Poruchy funkce imunitního systémuImunodeficityHypersensitivitaHypersensitivitaAlergieAutoimunita

1

Imunitní systém

2

Mechanismy imunity

NESPECIFICKÁ SPECIFICKÁ – NESPECIFICKÁ - vrozená

SPECIFICKÁ získaná, adaptivní

fylogeneticky starší mladší rychlost reakce minuty hodiny – dny imunologická paměť není ano angažované buňky fagocyty (PMN,

k fá ) APC (makrofágy, d d iti ké bb ) makrofágy)

NK buňky dendritické bb.) lymfocyty T a B

humorální faktory komplement protilátky

3

Poruchy imunitního systémuImunodeficity (ID)– klasifikace– klasifikace

ID primární (vrozené) – genetické (často monogenní) syndromy ID sekundární (získané) – důsledek jiného onemocnění

– projevy:neschopnost fyziologické imunitní reakce (časté, těžké a vleklé infekce)snížená obranyschopnost i proti málo patogenním mikroorganizmům

infekce někdy až život ohrožujícíabscesy, hnisající rány, průjmyy, j y, p j ykomplikace po očkováníčastější výskyt nádorů

“Nadměrné” reakce imunitního systému = reakce přecitlivělosti = imunopatologické reakce= imunopatologické reakce– rozeznáváme 5 typů (I. - V. typ)– reakce poškozuje organizmus, nemá charakter obranný, ale

autodestruktivníautodestruktivníalergiechronické zánětyautoimunitní nemoci

4

Primární imunodeficitySCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease) deficit T-lymfocytů

– di Georgův syndrom (porucha di Georgův syndrom (porucha vývoje thymu, srdce a příštitných tělísek)

deficit B-lymfocytů– X-chromozom vázaná

agamaglobulinemie g g(Brutonova)

– CVID (Common Variable Immunodeficiency Disease)

– selektivní deficit IgAporuchy komplementového poruchy komplementového systému

– hereditární angioedémporuchy fagocytózy

– chronická granulomatózní chorobachoroba

Leukocyte Adhesion Deficiency – porucha integrinů

Chediak-Higashi syndrom– porucha splynutí fagosomů s p p y g

lysozymyWiskot-Aldrichův syndromAtaxia telengiectasia

5

Sekundární imunodeficityinfekce HIVchronické infekcechronické infekcemalnutrice– primární malnutrice

zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění)– zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění)– nedostatečná syntéza

jaterní onem. (cirhóza)zvýšené ztráty proteinůzvýšené ztráty proteinů

z urogenitáůního traktu - nefrotický syndromz GIT

exudativní enteropatie (Menetrierova choroba)l k lceliakalni sprue

ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova chorobave stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie

6

aplastické anemienádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)

HIV (Human Immunodeficiency Virus)retrovirus (HIV1 a HIV2)napadá CD4+ buňky = Th lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb.)– CD4+ ničeny přímo virem,

ó ýapoptózou a cytotoxickými T lymfocyty

– vede postupně ke kritické poruše zejm cytotoxické imunity kvůli zejm. cytotoxické imunity kvůli neschopnosti aktivace T-helpery

– makrofágy a dendritické bb. jsou “rezervoáry” virůrezervoáry virů

4 cesty přenosu– krví a kr. deriváty, pohl. stykem,

transplacentárně a mateřským transplacentárně a mateřským mlékem

vysoká genetická variabilita viru!mutuje v organizmu velmi rychle

7

– mutuje v organizmu velmi rychle

HIV / AIDSchoroba probíhá ve 4 stadiích– akutní HIV infekce

množení viru, snižování CD4+ lymfocytů, produkce anti-HIV lymfocytů, produkce anti HIV protiláteknespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin)

ý– stadium latence (2 týdny – 20 let)

silná cytotoxická reakce CD8+ lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APCAPC

– stadium generalizované lymfadenopatie

pokles CD4+ kritický, znovu se objevuje virus v krviú á č íúnava, pokles váhy, noční pocení, zvětšení uzlin

– AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome)

manifestní onemocnění progresivní kachektizaceinfekce (zejm. tuberkulóza, bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus)

8

virus)nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom)neurologické a psychiatrické poruchy (deprese, demence aj.)

Reakce přecitlivělosti (hypersenzitivita)

f ká ( d í)Specifická (adaptivní) imunita = účelná!!

antigen-specifický

Hypersensitivita = patologická!!

imunitní systém antigen specifický obranný mechanizmus namířený proti specifickým patologickým

ti ů

imunitní systém poškozuje organizmus, avšak mechanizmy kvalitativně shodnými s d ti í i itantigenům

– humorální imunitakomplement

á

adaptivní imunitou:humorální buněčná (cytotoxicita)

říčiprodukce protilátek B-lymfocytyprodukce cytokinů (T-lymfocyty)

– příčinacharakter antigenu

příliš agresivníů bí dl h d bělymfocyty)

– buněčná imunitaprodukce cytotoxických T-lymfocytů

působí dlouhodoběautoantigen

imunitní systém –porucha autotolerance

9

y yaktivace makrofágůaktivace NK bb.

porucha autotolerancevrozená dispozicezískaná dispozice

Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse)T I T II T III T IV T VTyp I Typ II Typ III Typ IV Typ V

okamžitá, IgE-zprostředkovaná

Cytotoxické IgG(M)-protilátky

imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních

oddálená cytotoxicita

antireceptorové protilátky (IgG)

l ů bí lá k k l b l é l í í balergen působí vazbou na IgE-FcεR mastocytů a bazofilů →

l ě í

protilátky proti povrchovým anti-genům způsobují destrukci buněk k l

imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement →á ě

senzibilizované TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makro-fá b

stimulující nebo naopak blokující protilátky se váží na povr-h é b ěč éuvolnění

vasoaktivních mediátorů

komplementem, fagocyty nebo ADCC (NK-buňky)

zánět fágy nebo Tclymfocyty

chové buněčné receptory (anta-/agonisté)

(1) alergie resp. (1) post- (1) autoimunitní (1) kontaktní (1) Graves-(1) alergie resp. anafylaxe (rýma, astma, ekzém, potravinové)

(1) posttransfuzní reakce(2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické

(1) autoimunitníonem. (vaskulitidy, revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův

d )

(1) kontaktní dermatitida(2) granulomató-zní léze (TBC, lepra, syfilis)

(1) GravesBasedovova thyreoiditida (aktivace TSH-R)

(2) myasthenia (3) hemolytické anemie(4) jiné autoimunity

syndrom)

(2) chron. záněty(post-streptokokováglomerulonefritida)

lepra, syfilis)

(3) sarkoidóza (4) transplantační reakce(5) autoimunity

(2) myasthenia gravis (blokáda Ach-R)

(3) vzácné formy diabetu

10

(5) autoimunity (DM 1. typu, sclerosis multiplex)

formy diabetu typu 2 (blokáda Inz-R)

Hypersensitivita typu I hypersenzitivita v ypdůsledku patologicky ↑ produkce IgE p gprotilátekreakce mezi reakce mezi alergenem a IgE vázanými na vázanými na mastocytyzpůsobuje uvolněnízpůsobuje uvolněnígranul s histaminem a

11

histaminem a zánětlivou odpověď

Patogeneze IgE-zprostředkované hypersenzitivty (I. typ)

12

Mechanizmus hs-reakce I. typu

sensibilizace B lymfocytů a produkce IgEy y p gopsonizace mastocytů– vazba IgE na jejich receptory (FcεR I a II) vazba IgE na jejich receptory (FcεR I a II)

IgE-zprostředkovaná degranulace žírných buněk po opakovaném kontaktu s alergenembuněk po opakovaném kontaktu s alergenem– uvolnění mediátorů

primární (uskladněné) HISTAMIN (H receptory)primární (uskladněné) – HISTAMIN (H1 receptory)sekundární (tvořené) – PG, LTA, PAF, bradykinin, cytokiny, …

– efekty vazodilatace, kontrakce hladkých sval. bb. (vč. b h k t ik ) ↑ bilit k ilá h t

13

bronchokonstrikce), ↑permeability kapilár, chemotaxe, ↑sekrece hlenu, agregace destiček

Shrnutí patogeneze hs-reakce I. typu

14

Alergie vs. anafylaxe vs. atopie

Alergieg– neadekvátně zvýšená reakce na určitý antigen

(alergen) z prostředí, na který většina populace nereaguje

zpravidla lokalizovaná (dýchací trakt, kůže, GIT)

Anafylaxe– generalizovaná, život ohrožující alergická reakce

č ý ž í í á ýse současným postižením více orgánových systémů (změna tlaku a průsvitu průdušek)

A iAtopie– vrozená dispozice k rozvoji hypersenzitivní reakce

I t15

I. typu

Atopiefyziologicky se IgEprotilátky tvoří v určitém

IgEprotilátky tvoří v určitém množství, zejm. jako odpovědi na parazitární infekce

– normální poločas 2-3 dny– pokud vázany na žírné

buňky a bazofily pak ů

infekcepatologicky u atopie– geneticky podmíněná

dispozice k ↑ tvorbě IgE v

y y pněkolik týdnů

dispozice k ↑ tvorbě IgE v reakci na běžné patogeny nebo antigeny prostředí (tj. alergeny)↑ i k l jí í h i filů– ↑ cirkulujících eosinofilů

– pravděpodobně geneticky převaha Th2 odpovědi (IL-4 = stimulace k tvorbě 4 = stimulace k tvorbě protilátek) nad Th1 (IL-2, IFγ, TNF = stimulace cytotoxicity) h é h i

16

– hypotéza hygieny?

Projevy hs-reakce I. typuAnafylaxe (opak profylaxe)– závažná, systémová,

potencionálně život

Alergie– lokalizovaná reakce zpravidla

po slizničním kontaktu s potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenulék t i h

po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží

atopická rýmaastma bronchiale– léky, potraviny, hmyz,

alergenové extrakty, latex– projevy

sliznice kůže: zarudnutí

astma bronchialepotravinové alergieatopická dermatitida

sliznice, kůže: zarudnutí, vyrážka, svědění, kopřivka, otokyresp. trakt: bronchokonstrikce, rýma kýchání nosní obstrukcerýma, kýchání, nosní obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdleGIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjemstolici, průjemKV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmieurogenitální systém: inkontinence moče

17

inkontinence močeCNS: poruchy vědomí, křeče

18

Hypersensitivita typu IIv důsledku produkce protilátek (typu IgG protilátek (typu IgG nebo IgM) patologicky p g yreagujících s vlastními buněčnými antigeny– při poruše imunitní

tole ancetolerance– zkřížená reaktivita

protilátek proti protilátek proti ciozorodému antigenu s

t ti19

autoantigeny

Mechanizmus hs-reakce II. typulýza komplementem– aktivace klasickou drahou →– aktivace klasickou drahou →

membrane attack complex (MAC) → buněčnál lýza

opsonizace a aktivace Fc-nebo C3b-receptorů na

í í ň áfagocytujících buňkách– lysozymy → lýza buněkantibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)(ADCC)– vazba NK buněk na Fc →

perforiny & granzymy →

20

perforiny & granzymy →kaspázy → apoptóza

Příklad 1: Transfuzní reakceABO inkompatibilitap– anti-A, -B IgM– rychlá, dramatická y ,

reakce

další krevní antigeny g y(Rh, Kidd, Kell, Duffy)– IgGIgG

opožděná (IgG jsou méně aktivní při aktivaci komplement )komplementu)

– po mnohočetných ABO- kompatibilních

21

ABO kompatibilních kr. transfuzích

Příklad 2: Hemolytická nemoc novorozenců

má podobný průběh jako transfuzní reakce

anti Rh IgM produkované – anti-Rh IgM produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě

í í ě– po porodu prvního dítěte odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rh- matkyy

– paměťové anti-Rh B-lymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+

IgG během následující IgG během následující gravidity

IgG prochází placentou a poškodí plod (hemolýza plodu)plodu)

– nutná prevence podáním anti-Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu

ř d d b l

22

předejde se senzibilizaci matky

Hypersensitivita typu IIIvelká množství solubilních k l ů A I t jí komplexů Ag-Ig prostupují endotelovou vrstvou, jsou zadrženy na bazálních ad e y a ba ámembránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánětzpůsobují zánět– aktivace komplementu → lýza– chemotaxe neutrofilů →

proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …)

lokalizace– cévy, glomerulus, výstelka kloubů

(synovie) choroidální plexus

23

(synovie), choroidální plexus– hlouběji ve tkáních

Hypersensitivita typu IVv důsledku buněčné imunity ypoškozující organizmus– antigen prostřednictvím APC g p

(MHC-II) aktivuje Th1-typ (TDTH) T4 lymfocytů →

d k t ki ů (IL 2 IF produkce cytokinů (IL-2, IF-γ, TNF, ..)

aktivace makrofágů a monocytůaktivace makrofágů a monocytů

– fagocytující bb. prostřednictvím MHC-I aktivují prostřednictvím MHC I aktivují T8 lymfocyty → Tc-lymphocytes

24

25

Autoimunitaimunitní reakce proti vlastním antigenůmantigenům– fyziologické (poškozené,

opotřebované)p )– patologická = autoimunitní nemoci

etiologie: genetická predispozice (geny MHC) + spouštěcí faktory z prostředíMHC) + spouštěcí faktory z prostředípatogeneze:

porucha autotolerance (centrální a if í)periferní)

molekulární mimikry» zkřížená reaktivita na podobné

ti ( i dý l t í)antigeny (cizorodý a vlastní)zpřístupnění normálně “sekvestrovaného” antigenu

ř ti ká ft l i

26

» např. sympatická oftalmieoznačení haptenem

» např. polékové autoimunity

Autoimunitní nemocisystémové orgánově specifické

Sjögrenův syndromrevmatoidní artritida

Hashimotova thyreoiditisGraves-Basedovova nemocrevmatoidní artritida

dermatomyozitidasystémový lupus

Graves Basedovova nemocperniciozní anemiemyasthenia gravissystémový lupus

erythematodesmyasthenia gravis

DM 1. typusclerosis multiplexsclerosis multiplex

primární biliární cirhózaulcerativní kolitidaulcerativní kolitida

autoim. hemolytická anemie

27 28