Pneumo Radar - pneumowissen.de · DE/RESP/0434/16 August 2016 Newsletter 2016.02 2 5 7 6 A USGABE 2016.02 Pneumo Radar Effect of Endobronchial Coils vs Usual Care on Exercise Tolerance

1Newsletter 2016.02DE/RESP/0434/16 August 2016

AusgAbe 2016.02PneumoRadar

Blood eosinophil count and exacerbations in se-vere chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial

Lung Deflation and Cardiovascular Structure and Function in COPD. A Randomized Controlled Trial

Clinical Significance of Symptoms in Smokers with Preserved Pulmonary Function

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Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD


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AusgAbe 2016.02PneumoRadar

Effect of Endobronchial Coils vs Usual Care on Exercise Tolerance in Patients With Severe Emphy-sema. The RENEW Randomized Clinical Trial

Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma A Randomized Clinical Trial

Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfen-idone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-cont-rolled, phase 2 trial

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1 Prescott G. Woodruff, M.D., R. Graham Barr, M.D., Dr.P.H., Eugene Bleecker, M.D., Stephanie A. Christenson, M.D., David Couper, Ph.D., Jeffrey L. Curtis, M.D., Natalia A. Gouskova, Ph.D., Nadia N. Hansel, M.D., Eric A. Hoffman, Ph.D., Richard E. Kanner, M.D., Eric Kleerup, M.D., Stephen C. Lazarus, M.D., Fernando J. Martinez, M.D., Robert Paine, III, M.D., Stephen Rennard, M.D., Donald P. Tashkin, M.D., and MeiLan K. Han, M.D., for the SPIROMICS Research Group*, N Engl J Med 2016;374:1811-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1505971

Clinical Significance of Symptoms in Smokers with Preserved Pulmonary Function

Die Diagnose “Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)” wird derzeit anhand des Verhältnisses von Einsekundenkapazität (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) von < 0,70 nach Bronchodilatatorgabe gestellt. Allerdings haben viele Raucher, die dieses Kriterium nicht erfüllen, Atemwegssymptome.

In einer von der National Heart Blood and Lung Institute gesponserten multizent-rischen Beobachtungsstudie über 5 Jahre mit 2736 (Alter 40-80 J.) derzeitigen oder ehemaligen Rauchern (> 20 Packungsjahre) und einer Kontrollgruppe, die niemals geraucht hatte, wurden die Atemwegssymptome mit Hilfe des COPD Assessment Test (CAT; Score von 0-40, höhere Score-Werte stehen für stärkere Symptome) erfasst.

Die Patienten wurden in 4 Gruppen kategorisiert: Zuerst wurde in Raucher/Ex-Raucher mit erhaltener Lungenfunktion (FEV1:FVC ≥ 0,70 und FVC über dem unteren Normwert nach Bronchodilatation: 4 Hübe Salbutamol 90µg und Ipratropium 18 µg) versus Patienten mit leichter/mittelschwerer COPD (GOLD 1 oder 2) unterteilt. Beide Gruppen wurden dann wiederrum in Patienten mit CAT Score ≥ 10 (sympto-matisch) und CAT Score < 10 (asymptomatisch) unterteilt.

Es wurde untersucht, ob derzeitige/frühere Raucher mit erhaltener Lungenfunktion, aber bestehender Symptomatik, im Vergleich zu derzeitigen/früheren Rauchern mit erhaltener Lungenfunktion ohne Symptomatik, ein höheres Risiko für Exazerbationen haben. Exazerbationen waren definiert als notwendige Einnahme von Antibiotika,

systemischen Steroiden oder einer Kombination aus beiden bzw. Arztbesuchen; schwere Exazerbationen als Krankenhauseinweisungen oder Notfallbehandlungen wegen Atemwegsproblemen. Des Weiteren wurde untersucht, ob es Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der 6-Min.-Gehstrecke, der Lungenfunktion oder der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) des Thorax gibt.

50% der derzeitigen/ehemaligen Raucher mit erhaltener Lungenfunktion wiesen Symptome auf, nur unwesentlich weniger als bei Patienten mit GOLD 1+2 (65%, p<0,001), aber wesentlich mehr als bei Patienten, die nie geraucht hatten (16%, p<0,001).

Abb. 1: Symptomprävalenz und Risiko von ExazerbationenPr

ospe

ktiv

e, jä

hrl.

Exaz

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tions

rate

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Kontrollgruppe nie geraucht

*

* *

* *

*

*

**

* *

*

*

*

*

**

*

*

Raucher/ehem.Raucher

erh. LungenfunktionCAT<10


erh. LungenfunktionCAT≥10


leichte/mittelschwere COPD

CAT<10


leichte/mittelschwere COPD

CAT≥10

Antibiotika (AB) AB/GKGlukokortikoide (GK) Notfallbehandlung schwere Exaz. Alle Exaz.

* p<0,05


Die durchschnittliche Rate (±SD) an Exazerbationen war in der symptomatischen Gruppe mit erhaltener Lungenfunktion signifikant höher als in der asymptomatischen Gruppe oder der Kontrollgruppe (0,27 ± 0,67 vs. 0,08 ± 0,31 und 0,03 ± 0,21 pro Jahr; p<0,001 für beide Vergleiche).

Die Sensitivität und Spezifität des CAT Score, für mind. 1 Exazerbation im ersten Jahr, variierte nach dem Cut-off. Ein CAT Score von 10 zeigte eine Sensitivität von 75% und eine Spezifität von 54% für eine Exazerbation.

Außerdem hatte die symptomatische Gruppe mit erhaltener Lungenfunktion im Vergleich zur asymptomatischen Gruppe, unabhängig von einer Asthmahistorie, eine größere Aktivitätseinschränkung, geringfügig niedrigeres FEV1, FVC und Inspirati-onskapazität und eine stärkere Atemwandverdickung ohne Emphysem im HRCT. In der symptomatischen Gruppe verwendeten 42% einen Bronchodilatator und 23% inhalative Glukokortikoide.

Die Autoren schlussfolgerten, dass symptomatische Raucher/ehemalige Raucher mit erhaltener Lungenfunktion, Exazerbationen, Aktivitätseinschränkungen und Anhaltspunkte für eine Atemwegserkrankung aufweisen. Aufgrund dieser Symptome werden diese Patienten mit einer Reihe von nicht Evidenz-basierten Atemwegs-medikamenten behandelt. Das Stellen einer COPD-Diagnose nur anhand der Spirometrie-Ergebnisse, deckt evtl. nicht mehr alle symptomatischen Lungen-erkrankungen, die aufgrund des Rauchens entstehen, ab.

Die Studie hat allerdings eine wichtige Limitierung, da Patienten nicht randomisiert eingeschlossen wurden und daher nicht die Prävalenz von Symptomen bei Rauchern/Ex- mit erhaltener Lungenfunktion in der Bevölkerung eingeschätzt werden kann.

Einschätzung Expertenrat:Dies ist nun die zweite große Kohorte, die zeigt, dass (Ex-)Raucher ohne

Atemwegsobstruktion eine Fülle von Symptomen haben können und deshalb ärztlicherseits aufgrund der Symptomlast COPD-Medikamente außerhalb der Indikation verschrieben bekommen. Das frühere GOLD-Stadium 0 („at risk“) erscheint nun in einem völlig neuen Licht. Ob es wieder Eingang finden wird in die GOLD-Klassifikation wird sich zeigen.


Ian S. Stone, Neil C. Barnes, Wai-Yee James, Dawn Midwinter, Redha Boubertakh, Richard Follows, Leonette John and Steffen E. PetersenAm J Respir Crit Care Med Vol 193, Iss 7, pp 717–726, Apr 1, 2016

Lung Deflation and Cardiovascular Structure and Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized Controlled Trial2

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) entwickeln oftmals kardiovaskuläre Erkrankungen mit strukturellen Veränderungen. Dies ist unabhängig davon, ob es sich bei den Patienten um Raucher handelt oder andere Risikofaktoren vorhanden sind. Es wurden bereits verschiedene Mechanismen (wie z. B. Lungenüberblähung mit expiratorischer Flusslimitierung, assoziiert mit verminderter kardialer Kammergröße und -Funktion1-4) identifiziert, die die Ursache dafür sein kön-nen. Ob diese strukturellen Veränderungen durch Pharmakotherapie der Lungenüberblähung verbessert werden könnten, wurde nie untersucht. Mit der kardialen Magnetresonanz steht eine nicht-invasive, reproduzierbare Methode hoher Qualität zur Verfügung.

In einer monozentrischen, doppelblinden, Plazebokontrollierten, crossover-Studie wurde mit Hilfe der kardialen Magnetresonanz, der Effekt der Lungendeflation auf kardiovaskuläre Strukturen und -Funktion untersucht.

45 Patienten mit COPD (≥15 Packungsjahre, FEV1/FVC < 70%, mMRC Score > 1) im Alter von > 40 Jahren und Lungenüberblähung (Residualvolumen > 120%, Verbesserung um ≥ 7,5% nach 400 µg Salbutamol) wurden 1:1 randomisiert und erhielten für 7 Tage ein (max. 14 Tage) inhalatives Kortikosteroid mit einem lang wirksamen β2-Agonisten (Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI), 100/25 µg) oder Plazebo. Die Behandlungsperioden waren durch eine mindestens 7-tägige Washout- Phase getrennt). Der primäre Endpunkt war die Veränderung im rechtsventrikulären, enddiastolischen Volumenindex versus Plazebo.

Unter FF/VI-Therapie konnte eine signifikante Steigerung (5,8 ml/m2, 95% CI 2,74-8,91; p<0,001) im rechtsventrikulären, enddiastolischen Volumenindex und eine Reduzierung im Residualvolumen (429 ml; p<0,001) versus Plazebo beobachtet werden. Auch das linksventrikuläre, enddiastolische Volumen und das end- systolische Volumen des linken Vorhofs wurden durch die Anwendung von FF/VI um 3,63 ml/m2 (p=0,002) und 2,33 ml/m2 (p=0,002) gesteigert.

Abb. 2: FF/VI verbessert das rechtsventrikuläre, enddiastolische Volumen

- 30

- 25

- 20

- 15

- 10

- 5

0

5

10

15

20

25

30

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l/m2)

FF/VI 100/25Plazebo


Post hoc Analysen der Studie zeigten, dass das rechtsventrikuläre und das linksventrikuläre Schlagvolumen um 4,87 ml/m2 (p=0,003) bzw. um 2,99 ml/m2 (p=0,003) gesteigert werden konnten. Das Verträglichkeitsprofil von FF/VI war mit Plazebo vergleichbar.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die pharmakologische Lungenentblähung mit Verbesserungen der kardialen Füllungen und damit des Schlagvolumens einher-geht. Dies ist die erste randomisierte, Plazebokontrollierte Studie, die einen Effekt auf die kardiale Struktur und Funktion durch die Behandlung der Lungenüberblähung bei COPD zeigen konnte. Limitierungen dieser Studie sind die sehr kleine Patientenzahl und die kurze Therapiedauer. Zukünftige Studien sollten den Effekt einer anhaltenden Lungendeflation auf die intrinsische myokardiale Funktion untersuchen.

Einschätzung Expertenrat:Diese Studie ist hypothesengenerierend (nur 45 Patienten) bezüglich

der positiven Auswirkung der COPD Therapie auf die kardiale Funktion. Es wurden bisher nur die potentiellen kardialen Nebenwirkungen von LABA und LAMA diskutiert. Man wünscht sich noch eine ergänzende Studie mit längerer Studiendauer und der Kombinationstherapie bestehend aus LABA/LAMA, um die Lungen-entblähende Wirkung auf die kardiale Funktion noch besser einschätzen zu können.

Referenzen:1. Barr RG, Bluemke DA, Ahmed FS, Carr JJ, Enright PL, Hoffman EA, Jiang R, Kawut SM, Kronmal RA, Lima JA, et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N Engl J Med 2010;362:217–227.

2. Watz H, Waschki B, Meyer T, Kretschmar G, Kirsten A, Claussen M,Magnussen H. Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in COPD: role of hyperinflation. Chest 2010;138: 32–38.

3. Grau M, Barr RG, Lima JA, Hoffman EA, Bluemke DA, Carr JJ, Chahal H, Enright PL, Jain A, Prince MR, et al. Percent emphysema and right ventricular structure and function: the multi-ethnic study of atherosclerosis-lung and multi-ethnic study of atherosclerosis-right ventricle studies. Chest 2013;144:136–144.

4. Jörgensen K, Müller MF, Nel J, Upton RN, Houltz E, Ricksten SE. Reduced intrathoracic blood volume and left and right ventricular dimensions in patients with severe emphysema: an MRI study. Chest 2007;131:1050–1057.


Henrik Watz, Kay Tetzlaff , Emiel F M Wouters, Anne Kirsten, Helgo Magnussen, Roberto Rodriguez-Roisin, Claus Vogelmeier, Leonardo M Fabbri, Pascal Chanez, Ronald Dahl, Bernd Disse, Helen Finnigan, Peter M A CalverleyLancet Respir Med 2016;4: 390–98

Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial3

Die Bluteosinophilenwerte könnten bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Exazerbationen in der Anamnese, als Marker für das Ansprechen auf inhalative Steroide (ICS) dienen. In einer Post-hoc-Analyse wurde anhand der Daten der WISDOM-Studie untersucht, ob bei COPD-Patienten mit höheren Bluteosinophilenwerten vermehrt Exazerbationen auftraten, nachdem die ICS abgesetzt wurden.

Die WISDOM Studie1,2 ist eine randomisierte, Parallelgruppenstudie über 12 Monate. Patienten wurden über 6 Wochen mit Tiotropium (TIO) 18 µg, Salmeterol (SALM) 100 µg oder Fluticasonpropionat (FP) 1000 µg behandelt und erhielten dann randomisiert die gleiche Medikation oder ihr ICS wurde über 12 Wochen schrittweise reduziert (ClinicalTrials.gov, NCT00975195). Die Analyse der Gesamt-Population der WISDOM-Studie hatte gezeigt, dass der ICS-Entzug zu keiner signifikanten Änderung der Exazerbationsrate führte, jedoch zu einem Abfall der FEV1 um ca. 40 ml (Magnussen, NEJM 2014).

In dieser Post-hoc-Analyse wurde nach vollständigem Absetzen der ICS (Monat 3-12) die Rate an Exazerbationen und die Zeit bis zur Exazerbation, auf Basis von Buteosinophilen-Subgruppen mit steigenden Cut-off-Werten (2% - 6%, 150 – 400 Zellen pro µL), untersucht. Es zeigte sich, dass mit steigender Bluteosinophilen- Prozentzahl bzw. mit steigender Bluteosinophilen-Konzentration die Wahrscheinlichkeit von COPD-Exazerbationen zunahm. Der Parameter Bluteosinophilen-Konzentration (Zellen / µl) erbrachte konsistentere Ergebnisse als der Parameter Bluteosinophilen- Prozentzahl (%), da sich nur bei der Bluteosinophilen-Konzentration eine lineare

Beziehung mit der Exazerbationsrate fand. Ab einer Bluteosinophilen- Konzentration von 300 µl zeigte sich ein signifikanter Vorteil einer ICS-Gabe bezüglich der COPD-Exazerbationsreduktion. Der deutlichste Effekt (komplettes Konfidenzintervall im Bereich des ICS-Vorteils, auch bei Betrachtung der Patienten in den einzelnen Konzentrations-Gruppen) war ab einer Bluteosinophilen- Konzentration von 400 µl zu sehen.

Abb. 4: Rate an Exazerbationen nach Blut-Eosinophilen-Konzentration

n Ratio

0,5

Verringerung der Ratio nach Absetzen ICS Erhöhung der Ratio nach Absetzen ICS

1 2 4 8

P-Wert

TotalBaseline-Eosinophile

< 150 Zellen/µl

≥ 150 Zellen/µl

< 300 Zellen/µl

≥ 300 Zellen/µl

< 400 Zellen/µl

≥ 400 Zellen/µl

Baseline-Eosinophile

< 150 Zellen/µl

150 bis < 300 Zellen/µl

300 bis < 400 Zellen/µl

≥ 400 Zellen/µl

2296

1067

1172

1791

448

1992

247

1067

724

201

247

1,10

1,08

1,17

1,04

1,56

1,07

1,73

0,17

0,44

0,094

0,59

0,0055

0,39

0,0090

1,08

1,00

1,30

1,73

0,44

0,97

0,28

0,0089


Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Bluteosinophilenwerte bei Screening mit der Exazerbationsrate nach dem Absetzen der ICS, bei Patienten mit schwerer und sehr schwerer COPD sowie Exazerbationen in der Anamnese, assoziiert waren. Die Daten legen nahe, dass Werte von ≥ 300 Zellen pro µL, inbesondere aber ≥ 400 Zellen pro µL, evtl. eine Schwelle darstellen, bei der ein Absetzen von ICS bezüglich des Exazerbationsrisikos schädlich ist.

Die Studie hat im Vergleich zu den bisherigen Studien, in denen der Einfluss der Eosinophilenzahlen auf die ICS-Wirksamkeit bei COPD untersucht wurde, die Besonderheit, dass die Vergleichsgruppe mit LAMA und LABA therapiert wurde, und daher der heutigen COPD-Behandlungsrealität teilweise näherkommt. Diese Studie hat jedoch auch diverse Limitierungen: erstens war das Studiendesign relativ artifiziell, da die Patienten teilweise nur kurze Zeit auf eine Triple-Therapie (LAMA/LABA/ICS) eingestellt wurden, bevor die ICS-Therapie wieder ausgeschlichen wurde, zweitens wurden die Exazerbationsraten in einer relativ kurzen Beobachtungszeit von 9 Monaten analysiert, drittens wurde in dieser Studie die ICS-Behandlung abgesetzt und nicht initiiert: dies könnte eventuell das Ausmaß und den zeitlichen Verlauf des beobachteten Effektes beeinflusst haben.

Referenzen:1. Magnussen H, Watz H, Kirsten A, et al. Stepwise withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD patients receiving dual bronchodilation: WISDOM study design and rationale. Respir Med 2014; 108: 593–99.

2. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014; 371: 1285–94.

Einschätzung Expertenrat:Die Frage, welche Patienten mit COPD sich für eine Zusatztherapie mit

inhalativen Steroiden (ICS) qualifizieren, ist weiterhin sehr umstritten. Diese Post-hoc-Analyse von Watz et al. leistet einen wichtigen Beitrag zu dieser Diskussion, da sie die erste Studie ist, welche den Effekt eines ICS-Entzuges versus einer alleinigen dualen Bronchodilatation (mit langwirksamen Beta- Mimetika und Parasympathikolytika) anhand der Bluteosinophilen untersucht. Es zeigte sich, dass Patienten mit einer Bluteosinophilen- Konzentration von ≥ 300 Zellen pro µL, insbesondere aber Patienten mit einer Bluteosinophilen- Konzentration ≥ 400 Zellen pro µL, von einer ICS-Therapie bezüglich der Senkung der Exazerbationsrate profitieren. Bei Patienten mit wiederholten COPD-Exazerbationen kann daher die Anfertigung eines Differentialblutbilds einen Beitrag zur Entscheidungsfindung bezüglich der inhalativen Therapie leisten.


Jadwiga A. Wedzicha, M.D., Donald Banerji, M.D., Kenneth R. Chapman, M.D., Jorgen Vestbo, M.D., D.M.Sc., Nicolas Roche, M.D., R. Timothy Ayers, M.Sc., Chau Thach, Ph.D., Robert Fogel, M.D., Francesco Patalano, M.D. and Claus F. Vogelmeier, M.D., for the FLAME InvestigatorsN Engl J Med 2016;374:2222-34. DOI: 10.1056/NEJMoa1516385

Indacaterol–Glycopyrronium vs Salmeterol–Fluticasone for COPD4

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und einem hohen Exazerbationsrisiko empfehlen die meisten Guidelines als erste Medikation entweder ein langwirksames β2-Mimetikum (LABA) plus einem inhalativen Glukokortikoid oder einen langwirksamen Muscarin- Antagonisten (LAMA)1. Die Rolle der LABA-LAMA Kombination bei diesen Patienten ist bisher unklar.

In einer randomisierten, doppelblinden, doppel-Dummy-, Nichtunterlegenheits- Studie über 52 Wochen wurden COPD Patienten (≥40 J., mMRC Score ≥ 2, post Bronchodilatator FEV1 25% - <60% d. Norm, post Bronchodilatator FEV1/FVC < 0,70) mit mindestens einer Exazerbation im Jahr vor Studienbeginn (aufgrund die-ser die Einnahme von systemischen Glukokortikosteroiden, Antibiotika oder beides notwendig war) in die Studie eingeschlossen. In der 4-wöchigen Run-in Periode, in der alle Patienten von ihrer bestehenden Therapie auf einmal täglich Tiotropium 18 µg umgestellt wurden, wurden jene Patienten die in den 4 Wochen keine Exazerbation erlitten für die Studie randomisiert. Tiotropium wurde abgesetzt und 1680 Patienten erhielten LABA Indacaterol (IND, 110µg) plus LAMA Glycopyrronium (GLY, 50 µg) 1 x täglich und 1682 Patienten wurden mit LABA Salmeterol (SALM, 50 µg) plus dem inhalativem Glukokortikoid Fluticasonpropionat (FP, 500 µg) 2 x täglich behandelt.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate aller COPD-Exazerbationen. COPD-Exazerbationen wurden nach den Anthonisen-Kriterien2 klassifiziert: milde Exazerbation = Verschlechterung der Symptome für > 2 Tage, ohne Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden oder Antibiotika; mittelschwere Exazerbationen =

Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden oder Antibiotika, oder beidem; schwere Exazerbation=Krankenhauseinweisung oder Notfallbehandlung > 24 Std. plus systemische Glukokortikoide oder Antibiotika, oder beides.

Abb. 5: Rate COPD Exazerbationen

IND/GLY Vorteil SALM/FP Vorteil

Per Protokoll

modifizierte ITT

0,0 0,9 1,0 1,15

0,83 0,89

p<0,001

p=0,003

Überlegenheits-schwelle

Nicht-Überlegenheits-

schwelle

0,96

0,82 0,88 0,94


IND/GLY zeigte Nicht-Unterlegenheit gegenüber SALM/FP und führte zu 11% weniger COPD-Exazerbationen/Jahr (3,59 vs. 4,03; Ratio 0,89; 95% CI 0,83-0,96; p=0,003). Es konnte gezeigt werden, dass die ersten Exazerbationen bei Patienten unter IND/GLY später auftraten (71 Tage [95% CI 60-82] versus 51Tage [95% CI 46-57]; Ratio 0,84 [95% CI 0,78-0,91]) und sich daher das Risiko entsprechend um 16% reduzierte (p<0,001).

Die jährliche Rate an mittelschweren oder schweren Exazerbationen war um 17% niedriger in der IND/GLY-Gruppe als unter SALM/FP (0,98 versus 1,19; Ratio 0,83 [95% CI 0,75-0,91]; p<0,001) und die Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerbation war länger (Ratio 0,78 [95% CI 0,70-0,82]; p<0,001), ebenfalls die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation (Ratio 0,81 [95% CI 0,66-1,00]; p=0,046). Der Effekt von IND/GLY versus SALM/FP auf die Rate an COPD Exazerbationen war unabhängig von der Baseline-Eosinophilen-Zahl.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse oder Todesfälle war in beiden Gruppen vergleichbar. Die Inzidenz an Pneumonien war 3,2% in der IND/GLY-Gruppe und 4,8% unter SALM/FP (p=0,02). Eine potentielle Limitierung dieser Studie könnte sein, dass nur Patienten eingeschlossen wurden, die in der Run-in-Phase unter LAMA-Therapie keine Exazerbationen zeigten.

Die Autoren schlussfolgerten, dass IND/GLY wirksamer als SALM/FP in der Verhinderung von COPD-Exazerbationen, bei Patienten mit Exazerbationen im letzten Jahr, war (FLAME, ClinicalTrials.gov NCT01782326). Sie schlossen allerdings nicht aus, dass einige Patienten von der zusätzlichen inhalativen Kortikoidtherapie profitieren.

Einschätzung Expertenrat:Die Studie unterstützt die Einschätzung, dass eine optimale Broncho-

dilatation der wichtigste Baustein der COPD-Langzeit-Therapie ist. Ziel der Studie war jedoch nicht, welche Patienten zusätzlich von ICS profitieren, da es keinen Dreifachtherapiearm gab. Sicherlich wird es weiterhin Subgruppen von COPD-Patienten geben, die von einer zusätzlichen ICS-Therapie profitieren.

Referenzen:1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. December 2015, updated 2016 (http://goldcopd .org).

2. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204..


Frank C. Sciurba, MD; Gerard J. Criner, MD; Charlie Strange, MD; Pallav L. Shah, MD; Gaetane Michaud, MD; Timothy A. Connolly, MD; Gaëtan Deslée, MD; William P. Tillis, MD; Antoine Delage, MD; Charles-Hugo Marquette, MD, PhD; Ganesh Krishna, MD; Ravi Kalhan, MD; J. Scott Ferguson, MD; Michael Jantz, MD; Fabien Maldonado, MD; Robert McKenna, MD; Adnan Majid, MD; Navdeep Rai, MD; Steven Gay, MD; Mark T. Dransfield, MD; Luis Angel, MD; Roger Maxfield, MD; Felix J. F. Herth, MD; Momen M.Wahidi, MD; Atul Mehta, MD; Dirk-Jan Slebos, MD, PhD; for the RENEW Study Research Group, JAMA. 2016;315(20):2178-2189. doi:10.1001/jama.2016.6261

Effect of Endobronchial Coils vs Usual Care on Exercise Tolerance in Patients With Severe Emphysema The RENEW Randomized Clinical Trial5

Erste Daten wiesen darauf hin, dass das endobronchiale Einsetzen von Spiralen (sogenannten „Coils“) emphysematöses Lungengewebe einengen und evtl. die Lungenfunktion, Belastbarkeit und Symptome von Patienten mit Emphysem und schwerer Lungenüberblähung verbessern.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von endobronchialen Coils wurde in einer randomisierten klinischen Studie an 315 Patienten, mit Emphysem und großen Lufteinschlüssen, aus 21 nordamerikanischen und 5 europäischen Zentren, in der Zeit von Dezember 2012 und November 2015, untersucht.

Patienten erhielten randomisiert entweder die übliche, nach Guideline empfohlene Therapie, mit pulmonaler Rehabilitation und Bronchodilatatoren (n=157) oder die empfohlene Therapie, mit zusätzlicher bilateraler Spiralen Behandlung (n=158). Hierbei wurden in zwei aufeinander folgenden Sitzungen, mit vier Monaten Abstand, bronchoskopisch 10-14 Spiralen in einem Lungenlappen jeder Lungenseite plaziert.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die absolute Veränderung in der 6-Min.-Gehstrecke, im Vergleich zur Baseline, nach 12 Monaten (minimale klinisch bedeutsame Differenz (MCID), 25 m). Sekundäre Endpunkte waren die Differenz zwischen den Gruppen in der 6-Min.-Gehstrecke-Responderrate, der absoluten Veränderung der Lebensqualität, gemessen mit dem St George’s Respiratory Questionnaire (MCID, 4) und der Veränderung im FEV1 (MCID, 10%). Die primäre Verträglichkeitsanalyse verglich die Anzahl an Patienten, die mindestens eine von sieben vorher definierten Hauptkomplikationen erlitten.

Von 315 Teilnehmern (durchschnittliches Alter 64 Jahre; 52% Frauen) schlossen 90% den 12-Monats-Follow-up ab. Einschlusskriterien waren: FEV1 ≤ 45% der Norm, gesamte Lungenkapazität (TLC) > 100% der Norm, Residualvolumen (RV) mindestens 225% der Norm. (RV wurde nach 169 Patienten auf < 175% reduziert, um auch dieses Patientenkollektiv abzudecken).

Die mediane Veränderung in der 6-Min-Gehstrecke lag nach 12 Monaten in der Gruppe mit Spiraltherapie bei 10,3 m versus -7,6 m in der Gruppe mit Standard-therapie, mit einer Gruppendifferenz von 14,6 m (Hodges-Lehmann 97,5% CI 0,4 m - ∞, 1-seitig p=0,02). Die Verbesserung von mindestens 25 m wurde in 40,0 % der

Abb. 6: Wirksamkeit (ITT)

40 30-300

-200

-100

0

100

200Spirale (n=158) Kontrolle (n=157)

20 10 0 10 20 30 40Nummer

Verä

nder

ung

6-M

in-G

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reck

e, m

St. George´s Respiratory Questionnaire

40 30-50

-25

0

25

50Spirale (n=158) Kontrolle (n=157)

20 10 0 10 20 30 40Nummer

Verä

nder

ung

im S

GR

Q-S

core

6-Minuten-Gehstrecke

6-Min-Gehstrecke, mSt. George´s RespiratoryQuestionnaire, PunkteFEV1 d. Norm (%)Residualvolumen, L

≥ 25

≤ -4≥ +10 %≤ -0,35

MCID-SchwelleZunahme Abnahme

≤ -25

≥ +4≤ -10 %≥ +0,35


Patienten mit Spiraltherapie versus 26,9% mit Standardtherapie (Ratio 1,8 [97.5% CI, 1,1 - ∞]) erreicht; die nicht adjustierte Gruppendifferenz betrug 11,8% ([97.5% CI, 1,0 - ∞], 1-seitig p=0,01).

Die Gruppendifferenz im medianen FEV1 lag bei 7,0% ([97.5% CI, 3,4% - ∞], 1-seitig p<0,001) und in der St. George‘s Respiratory Questionnaire-Verbesserung bei -8,9 Punkten ([97.5% CI, -∞ - -6,3%], 1-seitig p<0,001) bei beiden Parametern schnitt die Gruppe mit der Spiralbehandelung besser ab. Die hauptsächlichen Komplikationen (inklusive Pneumonien, die einen Krankenhaus-Aufenthalt notwendig machten und andere potentiell lebensbedrohende oder tödliche Ereignisse) traten zu 34,8% in der Gruppe mit Spiraltherapie und zu 19,1% in der Gruppe mit Standard-therapie auf (p=0,002). Auch andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, wie Pneumonien (20% Spiraltherapie, 4,5% Standardtherapie) und Pneumothorax (9,7% Spiraltherapie, 0,6% Standardtherapie) traten in der Gruppe mit Spiraltherapie häufiger auf.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine 12-Monatige Behandlung mit endobronchialen Spiralen („Coils“) versus Standardtherapie bei Patienten mit Emphysem und starker Überblähung nur zu einer mäßigen Verbesserung der medianen Belastbarkeit mit unklarer klinischen Bedeutung, allerdings zu vermehrten schwerwiegenden Komplikationen, führte. Ein Follow-up ist notwendig, um mögliche Langzeiteffekte zu erfassen (clinicaltrials.gov: NCT01608490).

Einschätzung Expertenrat:Die endoskopische Lungenvolumenreduktion (ELVR) bei COPD- Patienten

mit schwerem Emphysem hat im klinischen Alltag in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen. Die Arbeit von Sciurba et al. zeigt, dass die Coil-Implantation nur einen geringen klinischen Effekt hat, bei einer erheblichen Komplikationsrate. Die Indikation zu einer Coil- Therapie muss daher sehr kritisch gestellt werden. Insbesondere muss das Nutzen-Nebenwir-kungs-Verhältnis dieser Therapie im Patientengespräch thematisiert werden.


Jürgen Behr, Elisabeth Bendstrup, Bruno Crestani, Andreas Günther, Horst Olschewski, C Magnus Sköld, Athol Wells, Wim Wuyts, Dirk Koschel, Michael Kreuter, Benoît Wallaert, Chin-Yu Lin, Jürgen Beck, Carlo AlberaLancet Respir Med 2016; 4: 445–53

Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfenidone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial6

In Europa wird orales Acetylcystein (N-Acetylcystein) oft zusammen mit Pirfenidon für die Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) verwendet. Bisher gibt es allerdings keine randomisierten Studien, die die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Kombination untersucht haben.

Die PANORAMA-Studie untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von Acetylcystein in Kombination mit Pirfenidon bei Patienten mit IPF. Wirksamkeits-parameter wurden explorativ bewertet.

In dieser doppel-blinden, 1:1 randomisierten Studie mit 48 Zentren aus 8 Ländern erhielten Patienten im Alter von 40-80 Jahren mit IPF, eingestellt auf Pirfenidon (mindestens 1602 mg/Tag für ≥ 8 Wochen) für 24 Wochen, entweder zusätzlich orales Acetylcystein (600 mg, 3x täglich) oder Plazebo. Es wurde eine Stratifizierung anhand der Pirfenidon-Dosierung in 2403 mg/Tag (maximale Dosis) oder < 2403 mg/Tag vorgenommen. Patienten, Ärzte, Studienpersonal und der Sponsor war(en) bzgl. der Behandlungs-Zuweisung verblindet.

Der primäre Endpunkt war die Bewertung der unerwünschten Ereignisse (AE). Diese wurden bei jedem Besuch sowie für die 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation, erfasst. Als Wirksamkeitsparameter wurden die forcierte Vitalkapazität (FVC), die CO-Diffusionskapazität und die 6-Min.-Gehstrecke explorativ ausgewertet. Die Auswertung erfolgte anhand der „Intention-to-treat (ITT)“- Population, die alle randomisierten Patienten einschloss, die mindestens eine Dosis der Studien-medikation erhalten hatten (Clinical Trials Database EudraCT 2012-000564-14).

Zwischen Juni 2013 und Februar 2015 wurden 60 Patienten mit Acetylcystein und 62 mit Plazebo behandelt. Mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE) trat bei 46 (77%) der Patienten in der Acetylcystein-Gruppe und 50 (81%) in der Plazebo-Gruppe auf. AEs in Zusammenhang mit der Studienmedikation (17 (26%) versus 16 (26%)) und die Anzahl an Patienten mit schweren unerwünschten Ereignissen (SAE) (3 (5%) vs. 2 (3%)) sowie lebensbedrohlichen AEs (1(2%) vs. 1 (2%)) oder Todesfällen (1 (2%) versus 3 (5%)), waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Ein Fall von Diarrhoe in der Acetylcystein-Gruppe im Zusammenhang mit der Medikation wurde als schwer eingestuft. 9 SAEs wurden von 7 Patienten berichtet. Dies waren Dyspnoe, Kopfschmerzen, zu hohen Blutdruck, Bandscheibenvorfall und Lungenkrebs in der Acetylcystein-Gruppe und Aortenaneurysma, Prellung, Unterarm-fraktur und Verschlechterung der IPF in der Plazebo-Gruppe.

Die häufigsten AEs waren Husten, Nasopharyngitis und Diarrhoe. Photosensitivität trat häufiger in der Acetylcystein-Gruppe auf (8 (13%)) als unter Plazebo (1 (2%), Differenz 11,7%; 95% CI 2,6-20,9; p=0,016), und war nicht durch Standort- Unterschiede, der Saison oder Zusatzmedikation verursacht. 4 (7%) der Acetylcystein- Patienten und 3 (5%) der Plazebo-Patienten nahmen wegen AEs nicht weiter an der Studie teil.

Mittels der explorativen Analyse der FVC zur Wirksamkeit konnte gezeigt werden, dass eine klinische Verbesserung durch die Zugabe von Acetylcystein zu Pirfenidon unwahrscheinlich ist. Gleichzeitig jedoch die zusätzliche Behandlung mit Acetylcy-


stein eine möglicherweise schädigende Wirkung auf IPF-Patienten hat (adjustierter Abfall 125,6 mL/6 Monate bei Acetylcystein versus 34,3 mL/6 Monate bei Plazebo; Differenz -91,3 mL; 95% CI -174,4 - -8,3; p=0,031).

Die Autoren schlussfolgerten anhand der Ergebnisse der PANORAMA- Studie, dass der Zusatz von Acetylcystein zu Pirfenidon das Verträglichkeitsprofil von Pirfenidon nicht wesentlich ändert, darüber hinaus eine Wirksamkeitsverbesse-rung durch ACC-Zugabe bei IPF nicht zu erwarten ist. In dieser kleinen Studie mit explorativen Wirksamkeitsendpunkten zeigten Patienten mit einer Acetylcystein– Zusatztherapie lungenfunktionell sogar einen schlechteren Verlauf, als Patienten ohne diese Ergänzung.

Einschätzung Expertenrat:Die Therapie mit Antifibrotika (Pirfenidon oder Nintedanib) ist aktueller

Therapie-Standard bei der Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF). Wenngleich keine Wirksamkeit einer Acetylcystein-Monotherapie bei IPF gezeigt werden konnte, galt eine Acetylcystein-Zusatztherapie (bei Antifibroti-ka-Basistherapie) als unbedenklich und billig („Vielleicht hilft es ja – schaden wird es nicht“). Behr et al. haben in dieser Studie mit 60 Patienten mit explo-rativer Wirksamkeits-Analyse gezeigt, dass die Acetylcystein-Zusatztherapie bei laufender Pirfenidon- Therapie, sogar zu einer Verschlechterung der FVC führen kann. Der Einsatz von ACC sollte daher sehr kritisch geprüft werden. Gleichzeitig ist diese Studie ein Plädoyer für evidenzbasierte Medizin: schein-bar unbedenkliche Therapie-Versuche in der klinischen Routine können sich in klinischen Studien als schädlich erweisen.

Abb. 7: Höhere Überlebensrate durch Atezolizumab

0

-20

-40

-60

-80

-100

-120

-140

-160

-180Alle PatientenDifferenz -91,3

(-174,4 zu - 8,3)p=0,031

FVC < 50 % oder DLCO < 35 % Differenz -142,8

(-263,0 zu - 22,6)p=0,022

FVC ≥ 50 % oder DLCO ≥ 35 % Differenz -73,9

(-181,0 zu - 33,3)p=0,17

Adj

ustie

rter

FVC

-Abf

all (

mL/

6 M

onat

e)

-165,6

-22,8

-110,8

-37,0

-125,6

-34,3

Pirfenidone + AcetylcysteinePirfenidone + Plazebo


J. Christian Virchow, MD; Vibeke Backer,MD, DMSci; Piotr Kuna, MD; Luis Prieto, MD; Hendrik Nolte,MD, PhD; Hanne Hedegaard Villesen, MSc, PhD; Christian Ljorring, MSc; Bente Riis, MSc, PhD; Frederic de Blay, MDJAMA. 2016;315(16):1715-1725. doi:10.1001/jama.2016.3964

Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma A Randomized Clinical Trial7

Die Hausstaubmilben (HDM) Tablette zur sublingualen Allergen- Immuntherapie (SLIT) ist eine potentielle neue Behandlungsoption bei HDM- induziertem allergischem Asthma.

In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit der HDM-SLIT- Tablette bei Reduzierung der inhalativen Kortikosteroide (ICS) in Bezug auf Asthma- Exazerbationen, im Vergleich zu Plazebo untersucht. Die doppel-blinde, randomisierte, Plazebo kontrollierte Studie wurde von August 2011 bis April 2013 in 109 europäischen Zentren durchgeführt (clinicaltrialsregister.eu: 2010-018621-19).

Es nahmen 834 Erwachsene mit HDM-induziertem, allergischen Asthma und HDM-induzierter allergischer Rhinitis, die unter ICS 400-1200 µg Budesonid oder Äquivalent oder einer Kombinationstherapie nicht gut kontrolliert waren, an der Studie teil. Einschlusskriterien waren des Weiteren HDM-spezifisches Serum- Immunglobulin E (IgE) und Pricktest, ein Score von 1-1,5 im Asthma-Kontroll-Fragebogen (ACQ, Score von 0-6; Werte unter 1 = kontrolliertes Asthma, Werte >1,5 = unkontrolliertes Asthma) und ein Ausschluss eines klinisch relevanten perenialen Asthmas oder einer Rhinitis durch andere Allergene. Ausschlusskriterien waren ein FEV1 < 70% der Norm oder ein Krankenhausaufenthalt wegen Asthma in den 3 Monaten vor Randomisierung.

Die Wirksamkeit wurde während der ICS-Reduzierungsperiode von 6 Monaten (50% für 3 Monate, dann komplettes Absetzen für 3 Monate) untersucht.

Die Patienten erhielten in einer Randomisierung von 1:1:1 entweder 1x täglich die

HDM-SLIT-Tablette mit der Dosierung 6 SQ (n= 275) oder 12 SQ (n=282) oder Plazebo (n=277), zusätzlich zu inhalativen ICS und dem kurzwirksamen β2- Agonisten Salbutamol. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten mittelschweren/ schweren Exazerbation, während der ICS-Reduzierungs-Periode. Exazerbationen wurden definiert anhand der ATS/ERS-Empfehlungen1,2. Sekundäre Endpunkte waren die Verschlechterung der Asthmasymptome, die Veränderung im allergen- spezifischen Immunglobulin G4 (IgG4), Veränderung in der Asthmakontrolle oder der Score im Asthma-Lebensqualität-Fragebogen sowie die unerwünschten Ereignisse. 834 Patienten (durchschnittliches Alter 33 J. (17-83); 48% Frauen) wurden randomisiert,

Abb. 8: Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Asthma-Exazerbation

Zeit während ICS-Reduktion, Tage

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)

0

5

10

15

20

25

30

35

30Beginn der Periode 3

60 90 120 150 180

50 % ICS Reduktion 100 % ICS Reduktion

Plazebo

HDM-Tablette 6 SQ HDM-Tablette 12 SQ


693 Patienten beendeten die Studie.

Im Vergleich zu Plazebo wurde sowohl mit der 6 SQ-HDM-Dosierung, als auch mit der 12 SQ-HDM-Dosierung eine signifikante Reduzierung des Risikos für mittelschwere/schwere Asthma-Exazerbationen erzielt (Ratio 0,72 (95% CI 0,52-0,99), p=0,45 für 6-SQ und 0,69 (95% CI 0,50-0,96), p=0,03 für 12 SQ). Die absolute Risiko-Differenz (Full analysis set) lag für 6 SQ bei 0,09 (95% CI 0,01-0,15) und für 12 SQ bei 0,10 (95% CI 0,02-0,16), verglichen mit der Plazebo- Gruppe. Zwischen den beiden aktiv behandelten Gruppen fand sich kein signifikanter Unterschied.

Es konnte ein reduziertes Risiko für Exazerbationen durch Verschlechterung der Asthmasymptome (Ratio 0,72 (95% CI 0,49-1,02, p=0,11 für 6 SQ und 0,64 (95% CI 0,42-0,96, p=0,03 für 12 SQ) im Vergleich zu Plazebo festgestellt werden. Außerdem wurde ein signifikanter Anstieg des allergen-spezifischen IgG4 gemessen. Hingegen gab es für beide aktiven Dosierungen keinen signifikanten Unterschied im Asthmakontroll- und Asthma-Lebensqualitäts-Fragebogen

Es wurden keine schweren systemischen allergischen Reaktionen berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer; oraler Pruritus (13% bei 6 SQ, 20% bei 12 SQ und 3% bei Plazebo), Oedeme im Mundraum und Rachenirritation.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass bei Erwachsenen mit HDM- induziertem allergischen Asthma, das durch ICS nicht gut kontrolliert ist, eine HDM-SLIT zusätzlich zur Asthmatherapie, trotz ICS-Reduzierung, die Zeit bis zur ersten mittel-schweren/schweren Asthma-Exazerbation verlängern kann. In der Studie wurde mittels der HDM-SLIT eine absolute Reduktion von 9-10 %-Punkten nach 6 Monaten erreicht, die primär durch einen Effekt auf mittelschwere Exazerbationen verursacht

Einschätzung Expertenrat:In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss einer Immuntherapie bei HSM

-Sensibilisierten auf die Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen untersucht. Es konnte ein reduziertes Risiko für Exazerbationen in der Verumgruppe im Vergleich zu Plazebo festgestellt werden. Die Autoren weisen selber auf einige Limitierungen der Studie hin: Die erstmalige Nutzung einer neuen Definition einer moderaten Asthma-Exazerbation; der Ausschluss von Patienten unter Kombinationstherapie und der kurze Verlauf der durchgeführten Immun-therapie. Hinzuzufügen ist, dass die klinische Relevanz der Sensibilisierung gegen HSM nicht durch einen spezifischen Provokationstest nachgewiesen wurde und das bei den häufigen lokalen Reaktionen bei SLIT die Frage einer wirklichen doppelblinden Studie kritisch zu diskutieren ist. Trotzdem ist die Studie als wichtig einzuschätzen, da diese Ergebnisse, sollten sie sich in anderen Studien bestätigen, geeignet wären, die Rolle der Immuntherapie bei Asthmapatienten, insbesondere bei HSM-Sensibilisierung, neu einzuschätzen.

wurde. Medikation-abhängige, unerwünschte Ereignisse waren bei beiden aktiven Dosierungen häufig. Es sind weitere Studien notwendig, um die Langzeit- Wirksamkeit und Verträglichkeit zu untersuchen.

Referenzen:1. Virchow JC, Backer V, de Blay F, et al. Defining moderate asthma exacerbations in clinical trials based on ATS/ERS joint statement. Respir Med. 2015;109(5):547-556.

2. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al; American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: Standardizing end points for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(1): 59-99.

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Stand der Information: August 2016

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