KIsA üntıN rİı,cİsİ

r. ırcşnnİ rrnnİ tıntıNtıN aııpıAVIx@ 75 mgfilm tablet

z. x,lr,İrı.rİr vn xaNrİrı.rİr nir,nsİır

Etkin madde: 75 mg klopidogrele eşdeğer 97.875 mg klopidogrel hidrojen sülfat içerir.

Yardımcr maddeler:Hidrojene hint yağı. .....3.3 mgLal<tozmonohidrat.............. 3 mg

Yardımcı maddeler için bakınız 6.1

3. FARMAsÖrİr FORM

Hafif bikonveks, yuvarlak, bir yüzü "'75'' bir yıd.zld *|171" baskılı, film kaplı pembetabletler.

4. KLİNİK ÖzBr,r,ixr,Bn

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olaylann önlenmesi :

. Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktiisü, Geçirilmiş İnme veya PeriferikArter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyktisü olan hastalarda (geçirilmis inme, geçirilmişmiyokard infarktiisü, periferik arter hastalığı gibi) vasktiler iskemik olaylann (miyokardinfarkttisü, inme, vaskiiler ölüm) önlenmesi.

o Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perktitan koroner girişim yapılan (stentli veyastentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak izereakut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokardinfarktiisü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktiisü) hastalardaki; kardiyovaskiilerölüm, miyokard infarkttisü Veya inme kombine sonlanım oranlnm yanl sırakardiyovaskiiler ölüm, miyokard infarktiisü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanrmoranlnın azaltılması.

o Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olaylann önlenmesi

Klopidogrel, vasktiler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti(VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atiyal fibrilasyonlu erişkinhastalarda, inme de dahil olmak ıdızerc aterotrombotik ve tromboembolik olaylannönlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

1|lıi

)

A.2.Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresiYetiskinler

ı Geçirilmis Miyokard infarktiisü, Geçirilmiş inme veya Periferik Arter HastalığıKlopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

ı Akut Koroner SendromST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokardinfarktiisü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozay|abaşlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir(günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte). Yüksek doz ASAkanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100 mg'dan fazla olmamasıönerilir. optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır. Klinik çalışma verileri 12 ayadek kullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştiir (Bkz. Bölüms.1).

ST elevasyonlu akut miyokard enfarkttisü olan hastalarda klopidogrel tedavisine,trombolitiklerle birlikİe veyayalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg'lık tek bir yüklemedozıy|a başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir. Kombinetedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı Ve en az dörthaftasüreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreylekullanımınm yaran araştınlmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özeilikler).

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA(75-100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devamedilmelidir (Bkz. Bölüm 5.l).

Uygulama şeklioral yoldan kullanılır.Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında ahnabilir.

ozel popülasyonlara ilişkin ek bilgilero Böbrek y etmezlıiğilKaraciğer yetmezliğiBöbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyimsınrrlrdrr. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).Kanama diyaİezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyimsınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmahdır (Bkz. Bölüm4.4). Ciddi karaciğer yetmezllği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm *4.3).

o PediyatrikpopülasyondaÇocuklarda Ve adolesanlarda güvenliliği Ve etkililiği tespit edilmemiş olduğundanklopidogrel kullanılmamalıdır.o Geriyatrikpopülasyon:ST elevasyonlu akut miyokard enfarkti.isü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogreltedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.o Farmakogenetik

2lr ti

)

CYP}CL9 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ileilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir(Bkz. Bölüm5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

- ilacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karsr aşın duyarlılık- Ciddi karaciğer hastalığı- Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4. oze| kullanrm uyarılarr ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi srrasında bu ttir şüphelisemptomlann ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı velveyadiğer gereklitestler yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarlaolduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağh olarakkanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa

inhibitörleri, Cox-2 inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamafuar ilaçlar veyatrombolitikler Ve selektif serotonin gerialım inhibitörleriyle birlikte alan hastalardadikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmakizere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyatsonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oralantikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer TıbbiÜrünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).

Bir hastaya elekİif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagıegan etki istenmediğitakdirde, klopidogrel cerrahi operasyond an 7 g1ın önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakrn zamanda geçici iskemik atak ya da inmegeçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığıgösterilmiştir. Bu yüzden, yarannm kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle birkombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli |ezyonlan (özelliklegastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogıel kullanımı sırasrnda (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya

çıkabilecek kanamalann her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangibir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiğisöylenmelidir. Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeniilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunubildirmesi gerekir.

PLAVIX ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir.Lansoprazol ve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre PLAVİX'inantitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

3|ı E

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogıel kullanımını takiben,

bazen krsa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hız|ı tedavigerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatikhemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmente eritrositler)görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımıtavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:Klopidogrel kullanımını takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veyakanamasız, doğrulanmış izole akİive Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzamasl

vakalarında, edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyitedilmiş hastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2Cl9 (CYP2C19):Farmakogenetik: CYPzClg zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundakiklopidogrel, klopidogıel aktif metabolitini daha az oluşfurur ve trombosit fonksiyonuüzerinde dahaazetkilidir. Hastanın CYP2CL9 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi krsmen CYPzC1.g aracılığı ile olduğundan, bu

enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımlntn klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde aza|maya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik önemi kesin değildir.Önlem olarak, CYP}CI9 enziminin kuwetli veya orta kuwetli inhibit<ırleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

Tiyenopiridinler arasın da çapraz reaksiyon:Tiyenopiridinler arasında çapraz reakİivite bildirildiğinden, hastalann başka birtiyenopiridine (ömeğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşın duyarlılık öykiisü olup olmadığıdeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadar

değişebilen alerjik reaksiyonlara (dökiintti, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni

gibi hematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjikreaksiyon velveya hematolojik reaksiyon gelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşı

ayru Veya farklı bir reaksiyonun gelişme riski daha yüksektir. Çapraz reaktivite açısındantakip önerilir.

Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyimsınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmahdır (Bkz. Bölüm4.2).

Karaciğer yetmez|iği:Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim

sınırlrdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm4.2).

Yardımcı maddeler:PLAVI{ |aktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransr, Lapp laktoz yetmez|iği ya da

glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

PLAVİX bileşimindeki hidrojene hint yağı mide bulantısı ve ishale sebep olabilir.

4lr3

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekillerioral antikoagülanlarKanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikteuygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).75 mgl gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalardaEnternasyonel Norma|ize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ileeşzamanlı uygulanması hemostaz izerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskiniartınr

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri:Klopidogıel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır(Bkz. Bölüm4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):Asetilsalisilik asit ADP-uyanmlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunudeğiştirmemiştir. Fakat klopidogıel asetilsalisilik asitin kollajen uyanmlı trombositaglegasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreylegünde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanmasl, klopidogrel kullanlmmınneden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogıelile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasrna yol açan farmakodinamik biretkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımındadikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yılsüreyle birlikte uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).Heparin:Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalısmada, klopidogrel heparin dozunundeğiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideğiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyanlan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogıel ile heparinarasında kanama riskinin artmasrna yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Trombolitikler:Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birliktekullanımı, akut miyokard infarktiisü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarakanlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımındagözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birliktekullanımı sırasrnda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAiİ' ler) :

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naprokseninbirlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğerNSAii'ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybıriskinin bütiin NSAiİ'ler iie anıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAiİ'ler(Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogıel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerialım İnhibltorıeri (SSRI) :

5|ıS

SSRI'ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSR['lerinklopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi krsmen CYP}CL9 aracılığı ile olduğundan, buenzimin aktivitesini inhibe eden ilaçlann kullanımının klopidogıel aktif metabolit kan

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir.Önlem olarak, CYP}CL9 enziminin kuwetli veya orta kuwetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP}C|}'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,moklobemid, vorikonazol, flukonazol,tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPDPLAVIX ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir.Lansoprazol ve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre PLAViX'inantitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat aray|a, günde 1 defa 80 mg omeprazol

uygulaması, klopidogrel akİif metabolitine maraziyeti %45 (yükleme dozu) veo/o40 (idame

dozu) azaltmıstır. Azalma,trombosit agIegasyonu inhibisyonundao/o 39 (ytikleme dozu) ve%2l (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer biretkileşim göstermesi beklenir.Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşiminmajör kardiyovaskiiler olaylar açrsından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.Önlem olarak, omeprazol Veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir.Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazmakonsantrasyonları %20 (yİiHeme dozu) ve Yol4 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombositagIegasyonu inhibisyonunda Yo 15 (yükleme dozu) ve Yoll (idame dozu) düşüşle ilişkiliolmustur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğinigöstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidiniazaltan diğer ilaçlann klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıtyoktur.

Diğer ilaçlar:Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılmasr amacıyla,klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çahsma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinikolarak anlamlı biçimde orİaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Aynca,klopidogıelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zaman|ı

uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımdadeğişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

6|ı lü

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler,klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin CYP2C9 aktivitesini inhibe edebileceğinigöstermiştir. Bu durum, CYPzCg tarafindan metabolize edilen fenitoin, tolbutamid,tamoksifen, torsemid, fluvastatin Ve NSAİi'ler gibi ilaçların plazma düzeylerininpotansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler,CYP2C9 tarafindan metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birliktegüvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermekİedir.Yukanda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarınrn yail sıra, klopidogrel ile ilgili klinikçalışmalara katılan ve aynl anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, betablokörler, anjiotensin dönüştiirücü enzim inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesteroldüşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi)klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon:Genel tavsiyeGebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğumkontrol yöntemlerinin kullanılmasl uygun olacaktır.

Gebelik dönemiKlopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak,elde edilecek yarann risklere baskın olduğu durumlar haricinde, PLAVIx'in gebeliksrrasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için, gebeliklerdemaruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonaVfetal gelişim/ doğum ya da

doğum sonrasl gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlıı etkiler olduğunugöstermemektedir.PLAVIX gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemiKlopidogrelin insan süttiyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilenfarmakokinetiVtoksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığınıgöstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, PLAVIX ile tedavi sırasrndaemzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/fertiliteSıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağh olarakfertilitede bozulma veya fettiste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkilerKlopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneğinde veya psikometrikperformansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar

araba ve makine kullanabilir.

7lr I

)

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyimKlopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalarolmak izere,44 000'den faz|a sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalısmasrnda,75 mglgin klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mglg1ınASA'ya beıızer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmalannda gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır.I(inik çalısmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazar|ama sonrasl deneyimde en yaygm bildirilenyan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanamainsidansı o/o9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogıel grubunda ve ASAgrubunda benzer bulunmuşfur (Klopidogr el o/ol.4, ASA %l .6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koronerbypass gıaft cerrahisinden sonraki 7 gan içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır.Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranıklopidogrel + ASA grubunda o/o 9.6, plasebo + ASA grubunda ise Yo 6.3 olarakbulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + AsA grubuna kryaslakanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasmda benzerbulunmuştur. insidans oranlan, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin

tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-gruplan genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranlandüşükttir ve her iki grupta dabenzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranl, klopidogrel+AsA grubunda (oh6,7)'

plasebo+AsL (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her ikigrupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda Yo5,3;

plasebo+ASA grubunda o/o3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıstır(Yo3,5'e kıyasla %|,8). Klopidogrel+AsA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyaslaintrakraniyal kanama daha fazla görülmüştiir (sırasıyla o/ol, 'e karşılık o^0,8). Gruplararasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda Yo|,I; plasebo +ASA grubunda

%0,7) ve hemorajik inme oranlan (sırasıyla o/o0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarakanlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasma Ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı

şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: >o/o1ll0' yaygln (>%Ilrc} ila <o/o|ll0), yaygın olmayan Q%1/1000 ila<o^1ll00), seyrek (>%1/10.000 ila <o/o|ll000), çok seyrek <%Il|0.000, bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) :

Kan ve lenfatik sistemi hastalrklarıYaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofi li

8|l lü

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTPXbkz bölüm 4.4), ap|astik anemi,

pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi.

Bilinmiyor: Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalrklarıÇok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığıBi|inmiyor: Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı

duyarlılığı (Bkz Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklarÇok seyrek: Konfiizyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: intrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş

ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalrklarrYaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oktiler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrek: Vertigo

Vasküler hastalıklarYaygın: HematomÇok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vasktilit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları Ye mediastinal hastalıklarYaygın: EpistaksisÇok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm'interstitiyel pnömoni, eozinofi lik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyareYaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenalülser

Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit, kolit(ülseratif ve lenfositik kolit dahi), stomatit

Hepato-bilier hastalıklarÇok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalrklarrYaygın: Ciltte ezikYaygın olmayan: Krzarıklık, kasıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Makiilopapüler, eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, kasıntr,

anjiyoödem, büllöz dermatit (eriythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akutjeneralize ekzantematöz püstiilozis(AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı

9ll I

)

duyarlıhk sendromu, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklı dökiintii(DRESS), egzema, liken planus

Üreme sistemi ve göğüs hastalrklarıSeyrek: Jinekomasti

Kas_iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, arİrit, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıklarıYaygın olmayan: HematiiriÇok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

AraştırmalarÇok seyrek: Kanama süresinde uzama' nötrofıl sayısında aza|ma, trombosit sayısındaazalma

Şüpheli advers reaksiyonlann raporlanmasıRuhsatland[ma Sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannm raporlanması büyük önemtaşlmaktadır. Raporlama yapılmasr, ilacın yararlrisk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

ee).

4.9.Doz aşlmt ve tedavisiKlopidogrel ile doz aşlml, kanama zamanında uzamaya Ve takiben kanamakomplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanmasıdüşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanamazamanlnl hız|a dizeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfiizyonutersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖzBr,r,İrr.rn

5.L. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit aglegasyonu inhibitörleriATC Kodu: BO1AC/04.Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır.Klopidogıel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafindan metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektifolarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2YI2 reseptörüne bağlanmasını inhibeederek ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu trombositagregasyonunu inhibe eder.

)

10lr s

ı

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruZ kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de

etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafindan indüklenentrombosit agregasyonu, sahverilen ADP tarafindan trombosit aktivasyonununamplifikasyonun bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazı|an polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruZ kalanCYP450 enzimleri tarafindan oluşturulmaktadır, dolayısıyla ttim hastalarda yeterlitrombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan doz|ar ilk günden itibaren ADP ileindüklenen trombosit aglegasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyonprogresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile Yo60 arasındadır. Trombositagregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gun içerisindekademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştiir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 88 000'den faz|a hastanın dahil edildiği 5 çift-körçalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştınldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştınldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmalan (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikteuygulanmıştır).

Yalan zamanda geçirilmiş miyokard enfarktiisü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veyayerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalrsması, yakrn zamanda geçirilmiş miyokard enfarktiisü (<35 gün), yenigeçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastahğı(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75

mg/gun klopidogrel veya 325 mglg1ın ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yılarasrnda izlenmiştir. Miyokard enfarktiislü hastalan kapsayan alt grupta yer alan hastalann

çoğu akut miyokard enfarktiisünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştınldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktalarımiyokard enfarktiisü, iskemik inme ve vasktiler ölüm) insidansını anlamlı düzeydedüşürmüştiir. ikincil sonlanrm noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8)

ile ASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktiisü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grupanalizinde, en yüksek yarar oraru (p : 0.003'de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmaküzere) çalısmaya PAH nedeniyle alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarkttisü öyktisüde bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktiir(ASA'dan istatistiksel anlamhlık düzeyinde farklı değil). Aynca, yaşla yapılan bir alt grup

analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığl yararln' <75 yaş

hastalarındakine göre daha az olduğunu göstermiştir.CAPRIE çalışması, tek tek a|t grupların etkililiğini değerlendirmek üzeregüçlendirilmediğinden, niteliksel durumları açısından rölatif risk azalmasrnda bir farkbulunup bulunmadığı açık değildir.

11 lrs

)

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokardenfarkttisü) Ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağınınbaşlamasından sonraki24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar, her iki gruba

da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileriverilmek izere, ya klopidogıel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75 mglg1ın dozda)ya daplasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tufulmustur.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovaskiiler (KV) ölüm, miyokard enfarkttisü (MI) veyainme ] ulaşan hastalann saylst, klopidogıel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo

alan grupta ise 719 (%II.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen gruptaoh20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28;p:0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17,

stentli veya stentsiz perkiitan koroner girişimi i|e o/o 29 ve koroner bypass graft cerrahisi(CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasktiler olaylarönlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasmda, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilenyarar artmallış, qpa kanama riski devam etmiştir. (Bkz. Balıınız 4.4 Kullanım için ÖzelUyanlar ve Ozel Onlemler.)

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta

saylsr, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise ll87(%1s.8) oranrnda bulunmuştur. Bu da klopidogıel ile tedavi edilen grupta yol4'|iik rölatifrisk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven ara|ığıo^6 - oA2l, p:0.0005).Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-da|gasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri,diyabet, revasktilarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogıelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg

günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güven|iliÇi, 2

randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarkttisünü takiben 12 saat içindebaşvuran ve trombolitik tedavi planlanan 349| hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150

325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan vegerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun

ardından 75 mğg1ın dozunda, n:|752) veya plasebo (n:1739) uygulanmıstır. Hastalar 30

gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilenanjiyogramda enfarktiise bağlı arter oklüzyonu Veya ölüm veya koroner anjiyografiöncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyenhastalarda, primer sonlanrm noktası ölüm veya 8. Gün'e kadar tel<rarlayan MI veyahastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel grubunda yer alanhastaların yo|5'i ve plasebo grubundaki hastaların Yo2|.7'siprimer sonlanım noktasına ulasmıs olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %o6.7 oranında birmutlak azalma ve 0/o36 oranrnda bir olasılık azalmasınr göstermektedir (GA: %o95: 0.53,0.76; p<0.001).

l2lrs

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklannın (ST elevasyonu, STdepresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarrnrn başlangıcını takiben24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veyahastaneden taburcu oluncaya kadar, |62 mglglın dozunda ASA ile kombine olarak,klopidogre| (75 mglgJn dozunda, n:22 96l) veya plasebo (ır22 891) uygulanmrstır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yenidenenfarkİiis oluşumu, stok veya ölümdür.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, o^7

(p:0.029) oranrnda azaltmıştır. Yeniden enfarkttis oluşumu, inme Veya ölümkombinasyonunun rölatif riskini ise o/o9 oranında (p:0.002) azaltmıştır.

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE progümma dahil iki ayn çahşma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışma|arına,vaskiiler olaylar açısından en azbir risk faktörü bulunan atiya| fibrilasyon hastaları dahiledilmiştir. Çalısmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitaminK antagonisti (VKA) tedavisi (ömeğin warfarin) adayı olan hastalan dahil etmiştir.ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkiin olmadığı veya bu tedaviyialmak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalrsması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+AsA tedavisinekıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-Açalışmasında (N:7554), 75 mglgun klopidogrel + ASA (N:3772) ile plasebo+AsA(N:3 782) karsılastırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuşfur. Hastalar 5 yılsüreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programma randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunanhastalardır (ya sürekli atiyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AFatağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en azbirine sahip hastalar: >75 yaş yada ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmişkoroner arter hastalığı olan 55 - 74yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisigörüyor olmak; inme, geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öykiisü;sol ventriktil ejeksiyon fraksiyonu <o/o45 olacak şekilde sol ventrikiil disfonksiyonu;belgelenmiş periferik vaskiiler hastalık. ortalama CHADSz puanr 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı;intraserebral kanama öykiisü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50 x ıo9/l);klopidogrel ya da oral antikoagülan (oAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birinekarşı intoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastalann o/o73'ij VKA tedavisi a|amayan hastalardır.Primer sonlanrm noktasına (inme, MI, MSS dısı sistemik embolizm Veya vasktiler ölümünilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların saylsl, klopidogrel+AsA ile tedaviedilen grupta 832 (%22,l), plasebo+AsA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur(rölatif risk aza|ması oAI I J' dir ;

o/o9 5 G A: o/o2,4 - Yol 9,1 ; p:0, 0 1 3 ).Klopidogrel+AsA ile tedavi edilen grupta majör vasktiler olay riskindeki azalma, öncelikleinme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alan hastaların

13ll t'i

296'sında (yo7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408'inde (%10,8) orİaya çıkmıştır (rölatifrisk azalmasıYo28,4;%95 GA:. ohl6,8 - Yo38,3; p:0,00001).

Pediyatrik popülasyon:Avrupa Sağlık otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla a|t grubundatromboembolik olayların önlenmesi için PLAVIX ile yapılan çalışmaların sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir ( pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrelhızla absorbe olur.Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonrayaklaşık 2.2-2.5 nglml'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika soffa ortaya çıkar.Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az o/o

50'dir.

Dağılım:Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro insan plazmaproteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla o/o 98 ve % 94). Bu bağlanma, İn

vitro geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilirdeğildir.

Biyotransformasyon:Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro ve in vivo, klopidogrel ikiana metabolik yola göre metabolize olur: biri esteraz|ar arucı|ığı ile olur ve inaktifkarboksilik asit ttirevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit ttirevi dolaşımdakimetabolitlerin %85'ini temsil eder). Diğeri multiple sitokrom p450 aracillğı ile olur.Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogıele metabolize olur. Takiben 2-oksoklopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol tiirevi olan aktif metabolit oluşur. lnvitro,bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C|9, CYPlA2 ve CYP2B6 aracllığı ile olur. 1n

vitro ortamda izo|e edilen aktif tiyol metaboliti hızlave geri dönüşümsüz olarak trombositreseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit p|azmadaizole edilememiştir.Aktif metabolitin C."rc değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan soffa, tek doz 300 mgklopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra C.uk. 'o30-60 dakikada ulasılır.

Eliminasyon:insanlarda, 'oC iı" işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık% 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atıIıır. 75 mg oral tek dozdansonra' klopidogıelin yan ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolasımdaki ana metabolitin eliminasyonyarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:FarmakogenetikCYP2C|9 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ileilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivotrombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP}CI9 genotipine göre farklılıkgösterir.

141 I lJ

]

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken,

CYP2CL9*2 Ve CYP2CI9*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2CL9*2 Ve

CYP2C19*3 gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) Ve Asya (%99)ırklanndaki azalmış fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsız 2 gen çifti olacakİır.Zayıf CYP2CI9 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşıkKafkasyalı|ardaYo2, Siyahlarda Yo4ve Çinlilerde o/ol{'tıır. Hastanın CYP2CI9 genotipinintespiti için testler mevcuttur.Dört CYP}CI9 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlr, orta ve zayıf) |0'argönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çaprazbir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandığı 300 mg ve 150 mglgün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeğerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agıegasyonu inhibisyonu (TAI) bakrmından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlımetabolize edicilere kıyasla %63-7| azalmıştır.300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıfmetabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki %

39 TAI (24 saat) , o/o58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TA| (24

saat) , %60 TAI (5. gun) ile karşılaştınldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24

saat) ve o/o37 (5. gun) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mğ150 mg rejiminialdıklannda, aktif metabolit maruziyeti 300 mğ75 mg rejimiyle olandan fazla olmuşfur.Aynca, TA| %32 (24 saat) ve Yo6| (s.gun) değerleri de 300 mgl75 mg rejimini alan zayıfmetabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP}C|9 metabolizeedicilerinkine benzer bulunmustur.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CyPzClg genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi,prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte,klopidogıelle tedavi edilen ve genotip sonuçlan olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmekiçin yapılmış retrospektif analıizler vardır.

TRITON _TIMI 38'de Ve kohort çalısmalannın üçünde (Collet, Sibbing, Giusti),metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte),kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovaskiiler olay (ö1üm,

miyokard enfrakttisü ve inme) veya stent trombozu görülmüşttir.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyaslaolay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolizeedicileri durumu esas alındığırrda, olay oraırıııda artış gözleıurreırıiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki Sonuç farklılıklarını tespit için yeterlibüyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75

mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalanndan sonra, ADP-indüklenmiş trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmustur. Kanamasüresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzet bulunmuştur.

15ll I'r

)

Böbrek yetmezliği:Günde 75 mgklopidogrelin tekrarlayan doz|arından Soflfo; ciddi böbrek hastalığı (kreatininklirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositaglegasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmaklabirlikte, kanama zamanınln uzamasl günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonlann farmakokinetiğibilinmemektedir.Cinsiyet: Kadın Ve erkekleri karşılaştıran ktiçük bir çalısmada, kadınlarda ADPindüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmişlir, ancak kanamasüresi uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (Iskemik olay riskiolan hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPR[E); klinik sonuç olaylannın insidansı,diğer advers klinik olaylar ve anofinal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde vekadınlarda beıızer bulunmuştur.Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı ( > 75 yaş) gönüllülerde, trombositaglegasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerekyoktur.

Etnik: orta ve zayıf CYP2CL9 metabolizmasına yol açan CYPzC1-g gen çiftlerininprevalansı etnik özelliklere göre farklıhk gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literattirde Asya popülasyonuna aitsınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çahşmalar srrasrnda en sık rastlanan etkilerkaraciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan7lmg/gün 'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrelalan insanlarda,karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, slçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolereedilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon velveya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mgkgdoz|arda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinikdoz olan 75 mglg1ın 'ün en az25katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro ça|ısmayla, genotoksik etkileri bakıırııııdaır test

edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış Ve slçan ya da

tavsanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuşfur. Radyoaktifmadde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bilesenin ya da

metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) yada dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasıhğı dışlanamaz.

16ll x

)

6. FARMAsörİx özrcr,r,İxr,rc'nİ

6. 1. Yardımcr maddelerin listesiMannitolMikrokristalize selülozMakrogol6000Hidroksipropil SelülozHidğene hint yağıOpadry 32K14834 tip **

Carnauba wax

** Lahoz, hipromelloz,titanyum dioksit, triasetin ve krrmızı demir oksit içerir

6.2. GeçimsizliklerGeçerli değil.

6.3. Raf ömrü36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirleroda sıcaklığında (25oc'nin altında) saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiPVC / PVDC blister içinde 28 film tabletPVC / PVDC blister içinde 90 film tablet (Her biri 30 tablet için 3 blister)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhasr ve diğer özel önlemlerKullanılmamrs olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği"ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmelik'' lerine uygun olarak imhaedilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİSanofi Sağlık Ürtınıeri Ltd. şti.Büyükdere Cad. No: l93 Levent 34394

Şişli - İstanbulTel: 021233910 00Faks: 0212 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASIr22 / 46

g. İLx RUHsAT TARİHi/ RUHsAT YENİLEME TARİHİilk ruhsat tarihi: 07.05.2007Ruhsat yenileme tarihi:

)

10. KtJB,ün yENİLENME r,Anİrrİ

17li s