Pharmacovigilance des essais cliniques - Bienvenue … · 2014-10-25 · – Essais Cliniques sur les médicaments – Essais Cliniques sur les dispositifs médicaux ... Etude «

Pharmacovigilance

des essais cliniques

Catherine Mouchel – CHU de Rennes

Visioconférence GIRCI – TEC

30/09/2014

Plan du cours

1- Principales définitions

2- Rôle de l’investigateur

3- Rôle du promoteur

4- Comité Indépendant de Surveillance

Préambule

• La vigilance des essais cliniques s’applique aux

recherches biomédicales (RBM) :– Essais Cliniques sur les médicaments

– Essais Cliniques sur les dispositifs médicaux

– Essais Cliniques « hors produits de santé »

• Les Recherches en Soins Courants et les Recherches

Non Interventionnelles ne relèvent pas du champ

d’application de la loi de 2004

1- Définitions

• Evènement indésirable (EvI) – Adverse Event (AE) :

toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à

un essai clinique traité par un médicament, et qui n’est pas

nécessairement liée à ce traitement

• Effet indésirable (EI) – Adverse Reaction (AR) :

toute réaction nocive et non désirée liée à un médicament

expérimental, quelle que soit la dose administrée. Cette

définition couvre également les erreurs de médication et les

utilisations non prévues dans le protocole, y compris la

mauvaise utilisation ou l’abus du produit.

1- Définitions

• Evènement indésirable grave (EvIG) - Serious Adverse Event (SAE)

Effet indésirable grave (EIG) - Serious Adverse Reaction (SAR)

événement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose :

1. entraîne la mort,

2. met en danger la vie du participant,

3. nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation,

4. provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables,

5. se traduit par une anomalie ou une malformation congénitales

6. est un évènement potentiellement grave (médicalement significatif)

1- Définitions

• Effet indésirable grave inattendu (EIGi) – Suspected

Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)

effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas

avec les informations relatives au produit

(par exemple, la brochure pour l’investigateur pour un produit

expérimental non autorisé ou, dans le cas d’un produit

autorisé, le résumé des caractéristiques du produit)

• Effet indésirable grave attendu (EIGa)

1- Définitions

• Médicament expérimental (ME) – Investigational Medicinal

Product (IMP)

� IMP = Médicament testé

Comparateur (médicament de référence)

Placebo

1- Définitions

Français Anglais

EvI AE

EvIG SAE

EIG SAR

EIGi SUSAR

+ grave

+ lié au ME

+ inattendu

+ serious

+ related to IMP

+ unexpected

1- Définitions

SAUF

- Si un effet est une interaction entre un NIMP et un IMP

- Si un effet peut être lié soit à l’IMP soit au NIMP et ne peut être attribué

uniquement à l’un deux

- Si un effet dû à un NIMP est susceptible d’affecter la sécurité des sujets

Circuit « Vigilance des essais cliniques » mis en place par le

promoteur

EvIG lié à un NIMP

EvIG liéà un IMP

Circuit « Vigilance des essais cliniques » mis en place par le

promoteur

Investigateur

Promoteur

Déclaration à

l’ANSM, au CPP, à

l’EMA… si c’est un

effet inattendu

• Fait nouveau

Données de sécurité ou fait nouveau qui pourrait modifier significativement

l’évaluation du rapport bénéfice/risque et pourrait conduire à des modifications

de la conduite de l’essai

• Augmentation significative de la fréquence d’un EI attendu

• Des SUSAR survenant chez des patients ayant terminé l’essai

• Tout fait nouveau concernant le déroulement de l’essai. Ex: EIG lié aux

investigations et aux procédures de diagnostic, des résultats significatifs

chez l’animal, un risque significatif pour la population (ex. manque

d’efficacité)

• Recommandation du comité de surveillance indépendant

• Tout EIGI transmis par un autre promoteur d’un EC dans un pays tiers

portant sur le même médicament

� à déclarer immédiatement et sous un délai de 15 jours

1- Définitions

2- Rôle de l’investigateur au cours de l’essai

2.1 Notification des EvI

2.2 Notification des EvIG

2.3 Notification des Grossesses


• Les investigateurs notifient tous les EvI (graves et non

graves) dans les cahiers d’observation (CRF) des patients �

le promoteur ne les récupère pas immédiatement

• Monitoring très important pour faciliter les réconciliations

entre la base de données clinique (EvI des CRF) et la base de

données de PV (EvIG)

• Les EvIG doivent constituer un sous-ensemble cohérent des

EvI


Description de l’événement (préférer le diagnostic aux symptômes) …………………………………………………………………………………………………………………………

Date de début : |___|___| |___|___| |___|___| Date de fin : |___|___| |___|___| |___|___|

ou en cours à la fin du suivi du patient 1

Evènement grave* ? 1 Non 2 Oui � Compléter et faxer le formulaire EvIG au promoteur

Date de gravité : |___|___| |___|___| |___|___|

Mesure prise : 1- Aucune

Intensité a: 1- Légère 2- Diminution dose mdt exp

2- Modérée 3- Augmentation dose mdt exp

3- Sévère 4- Arrêt transitoire mdt exp

5- Arrêt définitif mdt exp

Causalité : 1- Lié au(x) médicament(s) expérimental(aux) Traitement correcteur : 1 Oui 2 Non

2- Lié à une procédure expérimentale

3- Lié à la pathologie à l’étude

4- Lié à un médicament concomitant

5- Autre

Si lié au(x) médicament(s) expérimental(aux), précisez le(s)quel(s)b : |___| |___|

2.2 Notification des EvIG

• Les investigateurs doivent faxer au promoteur tous les EvIG*

dans les 24h de leur prise de connaissance de ces évènements

• Pendant la période de déclaration fixée

• Fax via un formulaire spécifique, complété, daté et signé par

l’investigateur

• Les informations minimales pour une déclaration initiale sont : – un numéro EudraCT valide - une évaluation de la causalité

– le numéro d’étude du promoteur - un SUSAR

– un code de participant identifiable - un médicament expérimental suspect

– un rapporteur identifiable

Logo promoteurDECLARATION D’EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE

(EvIG)

Etude « XXX »N° EudraCT

1- Patient

Numéro : |__|__|-|__|__|__| Initiales : |__|-|__| Centre : ………………………………

Sexe : � M � F Poids (kg) : |__|__|__| Taille (cm) : |__|__|__|

Date de naissance : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Date d’inclusion : |__|__| |__|__| |__|__|

Bras de randomisation : � A � B � C (autant de bras que nécessaire)

Antécédents / facteurs de risque en rapport avec l’évènement (préciser les dates de début et de fin) :

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

EvIG n° |__| � Déclaration initiale � Déclaration de suivi n °…….

Date de résolution : |__|__| |__|__| |__|__|

2- Evènement Indésirable grave

Critère de gravité de l’évènement

� Décès

� Mise en jeu du pronostic vital

� Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation*

* Date de début : |__|__| |__|__| |__|__|Date de fin : |__|__| |__|__| |__|__| ou en cours

� Incapacité ou invalidité importante ou durable

� Malformation / Anomalie congénitale

� Evènement potentiellement grave / Situation médicalement

significative

Description de l’évènement (⇒ Joindre lesCR et les résultats

d’examens complémentaires par fax)

………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………………..…

……………………………………………………………………………………………………..

………………………………………………………………………………………………..……

�Diagnostic retenu : ……………………………………….…………….…………

Intensité et/ou grade* : |__|* définition à écrire selon l’étude

Date de début de l’évènement (1ères manifestations) : |__|__| |__|__| |__|__|Date d’apparition du critère de gravité : |__|__| |__|__| |__|__|

Mesures prises – Traitements correcteurs :

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Evolution de l’évènement :

� Résolu sans séquelles

� Résolu avec séquelles : ……………………………………………………….…..

� En cours de résolution (amélioration)*

� Non résolu (état inchangé ou aggravé) *

� Evolution inconnue*

� Décès

Patient décédé : Date : |__|__| |__|__| |__|__| Cause : ……………………….…………….. En lien avec l’EvIG ? � oui � non

*Une déclaration de suivi devra être complétée

Rajouter :

- Erreur médicamenteuse

- Utilisation non prévue dans le

protocole (surdosage)

- Dysfonctionnement DM

(matériovigilance)

3- Traitements

� Noter tous les médicaments pris par le patient avant la survenue de l’événement.

� Indiquer, si applicable, les modifications de traitement suite à l’évènement.

� Donner votre avis sur le lien de causalité entre l’évènement et chaque médicament.

Préciser le n° de cure ou cycle du/des médicaments à l’étude : …………………………………………………………………

Médicaments et voies

d’administrationIndication Posologie

Date de

début

Action prise

0 : poursuite

1 : arrêt

2: � posologie

3: � posologie

4 : ne sait pas

Date de

L’action

Après l’action,

l’EvIG :

0 : a disparu

1 : s’est amélioré2 : est

inchangé/aggravé3 : inconnu

Causalité de l’EvIG

0 : non lié au

médicament

1 : lié au

médicament

2 : ne sait pas

Médicament(s) à l’étude � Non administré(s) Levée d’aveugle ? : � oui � non

Pré-rempli selon l’étude

Autant de lignes que

nécessaire

Médicaments concomitants

L’évènement est-il réapparu en cas de réintroduction d’un médicament arrêté ? � oui � non � non applicable

Si oui, de quel(s) médicament(s) s’agit-il ? : …………………………………………………………………………………………..……

4- Conclusion Investigateur

Au total, selon vous, l’évènement indésirable semble plutôt lié :

� au médicament à l’étude (préciser lequel): …………………………………………….…………………� à un médicament concomitant (préciser lequel) : ………………………………..………………………� aux procédures de l’essai clinique (préciser) : …………………………………………………….………� à la progression de la maladie

� à une autre maladie intercurrente : ……………………………………………………………………..…� autre : ………………………………………………………………………………………………………

5- Identification Investigateur

Nom - Prénom : ……………………………………………………………………………………….……….

Date de déclaration : |__|__| |__|__| |__|__| Signature :

Promoteur

Date de réception promoteur : |__|__| |__|__| |__|__| Numéro Safety Easy : |__|__|__|__| |__|__|__|__|__|

� Quelques règles :

› Suivre les indications du protocole :

� Période de notification

� Evènements graves ne nécessitant pas une déclaration immédiate

� Evènements non graves nécessitant une déclaration immédiate

� Hospitalisations ne devant pas être déclarées : � H prédéfinie par le protocole,

� admission pour raison sociale ou administrative,

� passage en hôpital de jour,

� H pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associé à une détérioration de l’état du patient,

� H pour traitement médical ou chirurgical programmé avant le début de la recherche.

� Quelques règles :

› Ecueil à éviter : Ne pas déclaration une hospitalisation (« à

tout prix ») mais bien un évènement indésirable ayant

conduit à une hospitalisation

Exemples d’hospitalisations ne devant pas être déclarées car en lien avec un antécédent médical :

• Opération de la cataracte

• Chirurgie – prothèse de genou gauche

• Bilan pré-transplantation

• Tendinoplastie

• H pour sevrage alcoolisme

• Bilan de surcharge pondérale

Exemples de cas trop imprécis :

• Intervention sur pouce

• Troubles digestifs

• Tuméfaction inflammatoire

• Diabète (1 patient avec 3 H pour diabète en 1 mois � écrire diabète déséquilibré)

• Leucopénie / Neutropénie

Exemples de cas à mettre en suivi d’un EvIG initial :

• Radiofréquence (suite à un CHC)

• Coelioscopie – recherche saignement actif (suite à une anémie)

• Intervention canal carpien (suite à un syndrome du canal carpien)

• Ttt radiologique (suite à un anévrysme de l’artère splénique)

• Coronarographie (suite à une douleur thoracique)

Exemples de cas à ne pas déclarer :

• Morsure de chat

• Piqure de guêpe

• Amélioration psoriasis

Notion de « Important Medical

Event » IME �guideline editée par

l’EMA

https://eudravigilance.ema.europa.eu/human/textforIME.asp

2.3 Grossesse

Grossesse et médicaments

– Thalidomide (début 50s) : phocomélies

– DES (début 70s) : cancer du vagin, malformations utérines,…

Souvent, exclusion des femmes en âge de procréer dans les

essais

Informations manquantes sur l’efficacité/sécurité du

médicament chez les femmes; or parfois sexe féminin =

facteur de risque de survenue d’EI

Incidence spontanée de malformations d’environ 3%

Introduction

2.3 Grossesse

Périodes à risque (1)

– J0-J6 : vie « libre »

– J6-J13 : implantation de l’œuf

� Loi du tout ou rien (Mort embryonnaire ou absence d’effet)

� ½ vie des mdts (96% de la dose éliminés en 5 ½ vies pour

cinétique linéaire)

– J14-J56 : organogénèse (embryon)

• Risque d’atteinte morphologique ++

• Importance de la période d’exposition, posologie, nature du

médicament,…

� Malformations ou mort

2.3 Grossesse

Périodes à risque (2)

– J56 – 9 mois : développement fœtal

Croissance et maturation des organes

� Mort, prématurité, malfo et/ou maladies, RCIU

– Risque néonatal : sevrage, imprégnation

– Risque à plus distance ?

– Risque de l’exposition paternelle

2.3 Grossesse

2.3 Grossesse

Médicaments à risque (1)

Prise en compte des données expérimentales (études bien

conduites) et cliniques (exposition +/- accidentelle)

Absence d’effet tératogène chez l’animal plutôt rassurante

Tératogène chez l’animal : prudence ++

2.3 Grossesse

Médicaments à risque (2)

Risque malformatif

– Certain : incidence malformations > incidence spontanée

– Tératogènes puissants : incidence > 20% (rétinoïdes, thalidomine, MMF,…)

Contraception efficace exigée et encadrée sinon contre-indication

– Tératogènes peu puissants : incidence entre 6 et 10% (AVK, VPA,…) Poursuite du ttt discutée en fonction du rapport B/R

– Médicaments non tératogènes : aucun risque malformatif attendu car données nombreuses et recul d’utilisation (amoxicilline,…)

– Autres médicaments : données insuffisantes. CAT différentes en fonction de la térato animale

2.3 Grossesse

• Si une femme débute une grossesse dans le cadre de la recherche, la

grossesse doit être déclarée au promoteur dans les délais qu’il aura défini.

• Déclaration sur feuillet standard « recueil des données initiales de la

grossesse » avec la date prévisible d’accouchement, les coordonnées de

l’obstétricien et de la maternité si la grossesse se poursuit.

• Suivi de la patiente jusqu’au terme de la grossesse ou de son

interruption, et notifier l’issue au promoteur grâce à la fiche de recueil

d’issue de grossesse.

• Si l’issue de la grossesse entre dans le cadre de la définition des

événements indésirables graves (avortement spontané avec

hospitalisation, mort fœtale, anomalie congénitale,...), alors l’investigateur

doit suivre la procédure de déclaration des EIG.

CAT de l’investigateur en cas d’exposition in utero

2.3 Grossesse

• SEP : maladie démyélinisante du système nerveux central

• Pathologie touchant surtout

– les femmes (2 femmes pour 1 homme)

– les sujets jeunes (âge moyen au début de la maladie : 20 à 40 ans)

•Médicament testé : natalizumab, biothérapie

•Rubrique grossesse (RCP)

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab

chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence

une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans

l'espèce humaine n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au

cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement

par Tysabri. En cas de grossesse débutant sous Tysabri, l'arrêt de Tysabri devra

être envisagé.

Exemple d’ un essai clinique dans la sclérose en plaques

2.3 Grossesse

Etude AFFIRM ayant pour objectif l’évaluation de l’efficacité/sécurité du

natalizumab pendant 2 ans dans la SEP rémittente-récurrente

2.3 Grossesse

2.3 Grossesse

3- Rôle du PV (promoteur) au cours de l’essai

3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés par les investigateurs

3.2 Saisie des EvIG dans une base de données

3.3 Déclaration des EIGi (SUSAR)

3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité / DSUR

3.5 Gestion des alertes de sécurité

3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés

Le promoteur doit détecter, parmi les EvIG notifiés par les

investigateurs, ceux qui, cumulativement :

� ont une possibilité raisonnable d’avoir un lien de causalité avec

un médicament expérimental;

� sont «graves» et

� sont «inattendus».

Introduction

« EIGi » ou « SUSAR »


Evaluation du lien de causalité entre la survenue de l’EI et

le(s) médicament(s) à l’étude

Résultat binaire en PV des essais : lié / non lié

Méthode utilisée (GIRCI Ouest) est dérivée de la méthode

d’imputabilité française (Bégaud et al. Thérapie 1985) s’appuyant

sur 2 critères essentiels :

– Critère chronologique

– Critère sémiologique

Imputabilité (1)


Chronologie :

– Délai d’apparition de la réaction après administration

du médicament

• Suggestif

• Incompatible

• Compatible

– Evolution de l’EI (à considérer en fonction de l’arrêt du

médicament, de la modification de sa posologie et de la

réversibilité de l’EI; recul temporel suffisant)

• Suggestive

• Non concluante

Imputabilité (2)


Sémiologie :

– Signes et symptômes évocateurs du rôle du

médicament dans la survenue de l’EI

– Facteurs favorisants (terrain ou situation)

– Résultats d’examens complémentaires spécifiques

fiables

– Recherche d’une autre étiologie non médicamenteuse

Imputabilité (3)


EI avec relation douteuse, possible, probable ou hautement

probable avec le médicament expérimental = EI lié (related)

Si EI grave et inattendu alors déclaration aux autorités

compétentes

Analyse de l’imputabilité est toujours complétée par une

analyse bibliographique : détermination du caractère attendu

/ inattendu de l’EI

Document de référence pour ce critère : BI ou RCP

Imputabilité (4)


– Essai en ouvert évaluant une procédure de prise en charge

d’un IDM

– Médicament expérimental : clopidogrel

– Déclaration d’un EIG par un investigateur : thrombopénie

isolée sévère après administration de clopidogrel

– J0 : date d’inclusion : survenue de l’IDM

Analyse d’un EIG : Exemple (1)


– Homme de 74 ans

– ATCDs : DNID, HTA, Hypercholestérolémie

– J0 : IDM

– J0-J17 : ttt par Calciparine puis relais Lovenox

Biologie : Plaquettes Nales (150 000 à 400 000/mm3)

– J23 : Dilatation avec pose d’un stent actif sur la coronaire D.

Réopro (abciximab), HNF, clopidogrel, aspirine

Biologie : Plaquettes ttes les 4 h : 250 000/mm3

–J27 : biologie : Plaquettes Nales



– J29 : Plaquettes à 90 000/mm3. Arrêt HBPM.

Administration d’un culot plaquettaire.

– J31 : Plaquettes à 17 000/mm3. Arrêt clopidogrel et aspirine +

un culot plaquettaire.

– Remontée spontanée des plaquettes à l’arrêt.

– Déclaration par l’investigateur : EI lié au médicament à l’étude

sans exclure d’emblée les ttt concomitants



– Recherche d’une thrombopénie induite à l’héparine (TIH)

– Chronologie non en faveur

– Biologie non en faveur

– Thrombopénie au Réopro

– Chronologie non en faveur

– Thrombopénie à l’AAS

– Pas d’argument biblio et rechallenge négatif par la suite

– Thrombopénie au Plavix

– Chronologie compatible

– EI listé dans le RCP mais arguments littérature peu nombreux (3 cas

publiés de thrombopénie isolée; sinon purpura thrombopénique

thrombotique). Mécanisme ?



– Patient sorti d’essai pour EIG

– Imputabilité PROBABLE

– EI attendu dans sa présentation (nature/sévérité ?)

– Conclusion = EIGa (pas de déclaration aux autorités

compétentes)



Par convention :

Produit suspect = mdt testé (RCP ou BI) � effet attendu � on ne lève pas l’aveugle

� effet inattendu � on lève l’aveugle

Mdt Expérimental(BI ou RCP)

Placebo

On déclare un EIGi Nouvelle analyse de la causalité

Passage en catégorie « sans

relation »

On ne déclare pas

Analyse des EvIG dans le cas des essais cliniques en aveugle contre placebo


Par convention :

Produit suspect = mdt testé (RCP ou BI) � effet attendu � on ne lève pas l’aveugle

� effet inattendu � on lève l’aveugle

Mdt Expérimental(BI ou RCP)

Comparateur(RCP)

On déclare un EIGi Nouvelle analyse de la causalité

Effet attendu

On ne déclare pas

Effet inattendu

On déclare un EIGi

Analyse des EvIG dans le cas des essais cliniques en aveugle contre médicament comparateur


Le promoteur, pour analyser un EvIG, peut demander des

informations complémentaires à l’investigateur :

- via la demande de documents sources anonymisés : comptes-

rendus d’hospitalisation, comptes-rendus opératoires, résultats

d’imagerie, résultats biologiques

- sous forme de questions ciblées posées à l’investigateur via un

formulaire qu’on appelle « query » que l’investigateur doit

renvoyer complété, daté et signé.

Demande d’informations complémentaires


Importance des informations complémentaires

Exemple

Infos complémentaires : exemple (1)

• Patiente de 67 ans

• Antécédents

– Hypercholestérolémie, HTA, EP post-op en 2009

– Cancer du 1/3 inférieur de l'oesophage traité par radiothérapie en

2009

• Histoire récente

– Janvier 2013 : récidive de son adénocarcinome oesophagien avec

présence de métastases ganglionnaires

– Introduction d’une chimiothérapie associant 5-FU, oxaliplatine et

panitunumab Vectibix* (essai clinique, 3 bras en ouvert)

– Dix cures au total et dernière cure de chimiothérapie le 03/06/2013.


• Suivi cliniques et radiologiques des cures

– Mars 2013 : scanner thoracique montrant une réponse satisfaisante

– Mai 2013 : scanner montre un foyer nodulaire en base droite

– Mi-mai 2013 : AEG avec perte de 12 kg en 1,5 mois avec troubles digestifs ++

– 11 juin 2013 : hospitalisation et annulation cure du 17/06/2013

– 16 juin 2013 : insuffisance respiratoire aiguë sans fièvre traitée par ATB; scanner montre une aggravation du foyer nodulaire et PET SCAN montre une progression des images interstitielles

• Fin juin 2013, patiente prise en charge en soins intensifs pour un pneumo-médiastin

• Biopsie pulmonaire en faveur d’une fibrose pulmonaire sans processus néoplasique

• Décès mi-août 2013

Au niveau des déclarations d’EIG, un SAE déclaré par l’investigateur : perte de poids, AEG


Ce qui est connu sur les EI pulmonaires

• Monographie Eloxatine* (oxaliplatine) : survenue possible defibroses pulmonaires.

Cet effet indésirable a été identifié dès le stade des essaiscliniques et apparaît bien décrit dans la littérature.

• Monographie 5-FU : ne rapporte pas de fibrose pulmonaire aveccette molécule.

Une observation publiée dans les années 1970 concernant unhomme de 55 ans ayant présenté une fibrose interstitielle dans lecadre d’un traitement par 5-FU et mitomycine C pour un cancer del’estomac.


Ce qui est connu des EI pulmonaires

• Monographie Vectibix® (panitumumab) : survenue possible de fibrosespulmonaires.

Ces cas ont été identifiés à partir des données post-marketing et nonpas au stade des essais cliniques initiaux.

• EI pulmonaires très suivis dans les essais

• Revue de la littérature concernant la toxicité pulmonaire induite parles thérapies ciblées : parmi les molécules responsables de fibrosespulmonaires, on trouve le rituximab, l’erlotinib, le cetuximab et lepanitumumab.

Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review.Targeted Oncology. 2011;6(4):235–243.


En pratique

• EIG

– Attendu / Fait nouveau (augmentation de fréquence ?)

– Essentiel pour évaluer le rapport B/R : documentation des cas doitêtre la plus exhaustive possible (importance des informationscomplémentaires pour l’évolution )

• Importance de remonter rapidement ces informations à la PV dupromoteur pour analyse, mise à jour de la déclaration et transmission auxautorités

• Modifications possibles des conditions de la recherche

3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données

� Enregistrement des observations recueillies et analysées par le

promoteur dans une base de données dédiée (Safety Easy)

� Format réglementaire avec champs obligatoires pour

renseigner les cas (E2B)

� Transmission électronique aux autorités (Eudravigilance)

� Codage via le dictionnaire MedDRA :

- des antécédents médicaux

- des résultats d’examens complémentaires

- de l’évènement indésirable

Introduction


Structure de MedDRA (Version 15.0)

System Organ Class (SOC) (26)

High Level Group Term (HLGT) (335)

High Level Term (HLT) (1 713)

Preferred Term (PT) (19 550)

Lowest Level Term (LLT) (70 177)

Codage MedDRA


Blood and lymphatic system disorders

Cardiac disorders

Congenital, familial and genetic disorders

Ear and labyrinth disorders

Endocrine disorders

Eye disorders

Gastrointestinal disorders

General disorders and administration site

conditions

Hepatobiliary disorders

Immune system disorders

Infections and infestations

Injury, poisoning and procedural complications

Investigations

Metabolism and nutrition disorders

Musculoskeletal and connective tissue

disorders

Neoplasms benign, malignant and unspecified

(incl cysts and polyps)

Nervous system disorders

Pregnancy, puerperium and perinatal conditions

Psychiatric disorders

Renal and urinary disorders

Reproductive system and breast disorders

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Skin and subcutaneous tissue disorders

Social circumstances

Surgical and medical procedures

Vascular disorders

Codage MedDRA : SOC


Exemple

Codage MedDRA

3.3 Déclaration des EIGi par le PV (promoteur)

• A qui ?

– à l’ANSM + au CPP + à l’EMA* (*pour les essais médicaments)

• Dans quels délais ?

– si critère de gravité = décès ou mise en jeu du pronostic vital � délai

de 7 jours à compter du jour de réception par le promoteur

– si autre critère de gravité � délai de 15 jours

• Comment ?

– ANSM et CPP : par courrier, sous la forme du « formulaire CIOMS »

– EMA : par déclaration électronique sur le portail européen

« Eudravigilance »

3.3 Déclaration des EIGi par le PV (promoteur)

• Dans quels délais transmettre un suivi d’EIG (« follow-up ») ?

– les informations complémentaires sont notifiées dans un nouveau

délai de 8 jours à compter du délai de 7 ou 15 jours mentionnés pour

la déclaration initiale

•Autres destinataires des EIGi ?

– les autres investigateurs

– les partenaires industriels

3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité /

DSUR

Une fois par an pendant toute la durée de l’essai clinique, à la date

anniversaire de l’autorisation de la RBM par l’ANSM, le promoteur fournit

une liste de toutes les informations de safety survenues au cours de cette

durée dans les essais cliniques menés avec le médicament expérimental,

ainsi qu’un rapport concernant la sécurité des participants :

- à l’ANSM

- au CPP

� C’est le RAS: Rapport annuel de Sécurité, progressivement remplacé

par le DSUR : Development Safety Update Report (ICH E2F)

Base Clinique

Base Vigilance

EI gravesEI non graves

EIGEI

3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité /

DSUR

• Effectuer un réconciliation des données entre la base clinique

(Clinsight) et la base de vigilance (Safety Easy) avant la

rédaction du RAS

Réconciliation annuelle

Identifiant Case Id Logiciel de PV

Description Date de

début

Date de fin Gravité Date gravité

N°01005/p1/EI1 201000027 Epanchement

péricardique

28/06/10 10/07/10 oui 28/06/10

N°01006/p1/EI1 Orthopnée 04/08/11 04/08/11 Non

N°01009/p1/EI1 201100098 Insuffisance

cardiaque

06/03/11 14/03/11 oui 09/03/11

N°01009/p2/EI2 201200064 Anémie 22/05/12 23/05/12 oui 22/05/12

� Le PV demande un autre export au DM et inscrit le

« Case Id » des EIG en face de chaque EI graves


� Plusieurs EI graves dans la base clinique peuvent avoir le

même Case Id

Raison n°1 :

• L’évènement est découpé en plusieurs lignes dans le CRF mais il s’agit

de la même hospitalisation et donc du même EIG


Description Date de

début

Date de

fin

Gravité Date gravité

N°01005/p1/EI1 201000027 Anémie 25/06/10 10/07/10 oui 28/06/10

N°01005/p2/EI2 201000027 Infection urinaire 27/06/10 10/07/10 oui 28/06/10

EIG n°201000027 = « hospitalisation du 28/06/10 au 10/07/10 pour anémie

nécessitant la transfusion de 6 culots globulaires et pyélonéphrite avec antibiothérapie

intraveineuse »


� Plusieurs EI graves peuvent avoir le même Case Id

Raison n°2 :

• Le PV a regroupé plusieurs EIG car il s’agit d’un évènement initial avec

des follow-up


Description Date de

début

Date de

fin


N°01005/p1/EI1 201000027 Péritonite 25/06/10 10/07/10 oui 25/06/10

N°01005/p2/EI2 201000027 Reprise chirurgicale/

éventration

25/07/10 29/07/10 oui 25/07/10

EIG n°201000027 = « hospitalisation du 25/06/10 au 10/07/10 : péritonite �

laparotomie »

Follow-up de l’EIG = « reprise chirurgicale pour cure d’éventration le 25/07/10 »


� Plusieurs EI graves peuvent avoir le même Case Id

Raison n°3 :

• Il s’agit du même évènement mais avec un grade de sévérité variable

dans le temps


Description Date de

début

Date de

fin


N°01005/p1/EI1 Anémie – grade 1 15/06/10 10/07/10 non

N°01005/p2/EI2 Anémie – grade 2 10/07/10 20/07/10 non

N°01005/p4/EI4 201000156 Anémie – grade 3 20/07/10 21/07/10 oui 20/07/10

N°01005/p6/EI6 201000156 Anémie – grade 4 21/07/10 29/07/10 oui 21/07/10

EIG n°201000156 = « hospitalisation pour anémie de grade 3-4 du 20/07/10 au 29/07/10

»


� Un EI grave dans la base clinique peut correspondre à un

EIG ayant plusieurs « Reactions » dans la base vigilance


Description Date de

début

Date de

fin


N°01035/p2/EI2 201000156 Déshydratation 20/07/10 29/07/10 oui 20/07/10

EIG n° 201000156 = « hospitalisation pour déshydratation ayant conduit à une

insuffisance rénale aigüe du 20/07/10 au 29/07/10 »

- dehydration

- acute renal failure


Base clinique

1 EI grave

1 EIGReaction 1

Reaction 21 EI grave

Base de vigilance

3.4 Rédaction des RAS / DSUR

Patient IDs Country Trial arm Age Sex Dates or durationDrug & dose LLT (verbatim) Onset date Outcome Source Result

Toxicodermia () InvestigatorSponsor

RelatedReasonable possibility

Pancytopenia () SponsorInvestigator

Reasonable possibilityRelated

Patient IDs Country Trial arm Age Sex Dates or durationDrug & dose LLT (verbatim) Onset date Outcome Source Result

11-002 201000040 FRANCE B3 Male73 year(s)

25-May-201022-Jun-2010

Taxotère No Renal failure (diarrhea, dehydration) 30-Jun-2010 Recovering InvestigatorSponsor

Not RelatedReasonable possibility

50-011 201100075 FRANCE A1 Male73 year(s)

13-Jul-2011 Carboplatine420 mg milligram(s) x / Cyclical

No Renal failure (dehydration) 18-Jul-2011 Unknown InvestigatorSponsor


Renal failure (anorexia, dehydration) InvestigatorSponsor


Febrile aplasia (E. Coli urinary infection)

SponsorInvestigator

Reasonable possibilityRelated

36-002 201100104 FRANCE B3 Male71 year(s)

10-Aug-2011 Taxotère76 mg milligram(s) x / Cyclical

No Renal failure (diarrhea, dehydration) 29-Aug-2011 Unknown InvestigatorSponsor


Recovered

Causality Assessment

07-013 201100076 FRANCE A1 Female72 year(s)

27-Jun-2011 Carboplatine700 mg milligram(s) x / Cyclical

No 30-Jun-2011

Patient & case id DRUG Unexpected EVENT / REACTION

Recovered

Renal and urinary disorders (10038359) [4]

Male79 year(s)

02-Jul-201021-Sep-2010

Taxotère No25-001 201000059 FRANCE A3

Skin and subcutaneous tissue disorders (10040785) [ 1]

Patient & case id DRUG Unexpected EVENT / REACTION Causality Assessment

27-Sep-2010

1er Exemple de tableau édité à partir d’une requête de la base de données de PV : Il s’agit d’une « line-listing » = liste des EIG classés par SOC (classe organe) avec différentes colonnes fixées dans les guideline des DSUR et RAS

3.4 Rédaction des RAS / DSUR

2ème Exemple de tableau édité à partir d’une requête de la base de données de PV : Il s’agit d’une « summary tabulation » = nombre de « reactions » par bras de traitement et par SOC (classe organe)

Investigations (10022891) [1] Body system / ADR Term Investigational

product Placebo Comparator

Blinded

Oxygen saturation decreased 0 1 0

Subtotal 0 1 0

Injury, poisoning and procedural complications (10022117) [1] Body system / ADR Term Investigational

product Placebo Comparator

Blinded

Intubation complication 0 1 0

Subtotal 0 1 0

TOTAL 0 2 0

Qui déclare et à Qui ?

* Si l’information est susceptible d’affecter la sécurité du patient

PromoteurGravité/Causalité

Caractère attendu/inattendu

Déclarations

des suspicions d’effets indésirables

graves inattendus (SUSAR)

Investigateurs*

Déclarations différéespour les autres types

d’effets indésirables graves(Rapport Annuel de Sécurité)

CPP

7 jours (décès + pronostic vital)15 jours (autres critères)

CPP

InvestigateursGravité/Causalité

EvIG

Promoteur

Fiches CIOMS Line-ListingSummary tabulations

Saisie et codage des EvIG

dans logiciel de Vigilance

Déclarations des SUSAR Rapport Annuel de Sécurité

GESTION DES DONNEES DE VIGILANCE


Un comité indépendant de surveillance (appelé en anglais Data Monitoring

Committee, DMC ou Data Safety and Montoring Board, DSMB) est un groupe

indépendant d’experts chargé de surveiller les données d'un essai clinique

concernant la sécurité des patients et l’efficacité du traitement.

Les membres du DSMB peuvent comprendre :

- un pharmacologue/pharmacovigilant,

- un méthodologiste ou un statisticien indépendant,

- des cliniciens spécialistes de la maladie en question,

- mais aussi des cliniciens spécialisés dans les effets indésirables les plus attendus

Ces personnes désignent entres elles un Président. Il est le principal interlocuteur

du Promoteur et est chargé de la rédaction des avis rendus et des CR de réunions.


Un Comité Indépendant de Surveillance peut être mis en place par le promoteur

pour évaluer de façon périodique :

- l’évolution d’une recherche biomédicale,

- les données relatives à la sécurité,

- et les événements déterminants en termes d’efficacité.

La constitution d’un DSMB est notamment importante pour les études :

- de phase I ou II portant sur des médicaments ou des DM

- en insu

- portant sur des médicaments particuliers (vaccins…)

- portant sur des populations sensibles (enfants, déficients mentaux, maladies

rares…)

- comportant des difficultés d’analyse prévisibles (taux de mortalité important,

impact majeur de la maladie, plan d’étude compliqué, risque d’EvIG complexes) .


Le DSMB doit analyser les données de l’étude, émettre un avis sur la balance

bénéfice/risque et proposer les mesures suivantes correspondantes :

- poursuite du protocole,

- besoin d’analyses complémentaires (statistiques, EvIG à documenter....),

- nécessité d’amendement (modifications majeures du protocole en termes de

sécurité ou d’analyse des données, ou faits nouveaux concernant la sécurité),

- arrêt de l’étude.

Trois causes peuvent classiquement requérir l’arrêt d’un essai :

1. des raisons de sécurité des patients,

2. une inefficacité par rapport au traitement de référence,

3. ou un bénéfice clinique très supérieur au traitement de référence.


Avant la réunion du DSMB, le chef de projet et/ou le vigilant de l’essai veille à

recueillir toutes les informations utiles :

- dernier état du protocole et des amendements, état du recrutement et du suivi

- liste des événements indésirables

- analyses intermédiaires éventuelles (si applicable)

- critère principal d’efficacité (si applicable), critère principal de tolérance (si applicable)

- caractéristiques de la population (critères d’inclusion)

- indicateurs de qualité de l’étude (sorties d’études, déviations au protocole)

Des données extérieures à l’essai (littératures médicales et scientifiques, données

sur d’autres essais en cours, nationaux ou internationaux) peuvent également

être fournies au DSMB le cas échéant.

Remarque : dans le cas d’un essai en insu, les données doivent être décodées par

le vigilant. Il est indispensable que le personnel du promoteur en charge du projet

n’aient pas connaissance des groupes de randomisation.


Diffusion de l’avis du CIS

L’avis sera transmis :

- par le Président du DSMB au promoteur et à l’investigateur coordonnateur,

- par le Promoteur au CPP et à l’ANSM dans le cadre des rapports annuels de

sécurité de l’essai.

Tous les comptes-rendus du DSMB sont classés et archivés par le Promoteur dans

le dossier de l’essai. Ils peuvent être consultés à tout moment par l’ANSM.

Prise en compte de l’avis du CIS

Dès réception du compte-rendu du CIS, le Promoteur délibère et prend sa

décision. Il est habituel qu’il se conforme à l’avis du CIS, mais il n’y est pas obligé

car cet avis est consultatif. Néanmoins, une forte divergence d’appréciations

suppose que les raisons en soient justifiées par écrit à l’intention du CIS, de

l’investigateur coordonnateur, de l’ANSM et du CPP concerné.


� Essai clinique de phase I en cancérologie, monocentrique, en

ouvert

� Evaluation du médicament expérimental par paliers de 3

patients : importance de la toxicité limitante du produit

� Evaluation de la sécurité par le CIS

– Avis favorable pour passer au palier de dose supérieur

– Inclusion de nouveaux patients au même palier de dose

– Nécessité d’un amendement au protocole

– Arrêt de l’essai

Exemple (1)

Administration du mdt expérimental


� EIG déclaré chez le 1er patient inclus dans le 1er palier de dose

� Syndrome hépato-rénal

� Encéphalopathie

� Décès

� Analyse de l’imputabilité

� EIGi (imputabilité douteuse car ATCD hépatiques chez le patient)

� Biologie conforme aux critères d’inclusion à la première visite (M-2)

mais non conforme à J0

Exemple (2)


� Avis du CIS

� Vérifier les critères de sélection au plus près du traitement : refaire

un bilan biologique dans les 24h ou 48h précédant l’administration.

� Inclure un nouveau patient au premier palier de dose, avant de se

prononcer sur un passage au palier suivant, le patient n°1 ne

répondant plus aux critères de sélection au moment du traitement.

� Amender le protocole sur un critère de non-inclusion « Altération

profonde des fonctions hépatiques (Child-Pugh B9 ou C) » et de

n’inclure que des patients en stade Child A.

Exemple (3)

La pharmacovigilance des essais cliniques

Que retenir ?

� Domaine réglementé et codifié

� Principes de documentation importants

� Evaluation de l’information au plus juste

� Constante remise en cause du rapport

bénéfice/risque

� Réactivité de tous les instants

Documents

Pharmacovigilance des essais cliniques - Bienvenue … · 2014-10-25 · – Essais Cliniques sur les médicaments – Essais Cliniques sur les dispositifs médicaux ... Etude «