Pharmacokinetics and pharmacodynamics

FARMACOLOGIA GERAL

Carlos Darcy Alves BersotTítulo Superior em Anestesiologia-SBA

Responsável pelo CET-Hospital Federal da Lagoa-SUSMédico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

What the body does to the drug?

The dose-concetration relationship

FARMACODINÂMICA FARMACODINÂMICA What the drug does to the body?

The concetration-efect relationship


• Absorção

• Distribuição

• Redistribuição

• Biotransformação

• Eliminação

ABSORÇÃO:

• Passagem do fármaco do seu local de administração até a corrente

sangüínea.

Plasma

Intestino

Pele

Músculo

Pulmão

Oral / retal

Intramuscular

Intravenosa

Inalação

Tópica

Fígado Ríns

GlândulasGlândulas

MetabólitosFezes

Urina

Ar expirado

Leite, suor

Placenta

Feto

Sistemaporta

Sistemabiliar

TECIDOS

F + Receptor

Vias de administração

Propriedades químicas do fármacoPropriedades químicas do fármaco

Natureza química Lipossolubidade / hidrossolubilidade Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio Tamanho das partículas e formulação farmacêutica

Fatores fisiológicosFatores fisiológicos

pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção Área de superfície disponível para absorção Tempo de contato com a superfície de absorção Espessura da membrana Eliminação pré-sistêmica = metabolismo de primeira passagem

Fatores relacionados ao pacienteFatores relacionados ao paciente

Obesidade Idade Doenças Uso de outros medicamentos

Fatores que influenciam a absorção

Grau de ionização e pH do meio

pKa pH no qual 50% do fármaco está na forma

ionizada e 50% na forma não-ionizada

pH= pKa + log I NI

pH= pKa + log I NI

Equação de Henderson-Hasselbalch

FÁRMACOS= ácidos e bases fracas

Moléculas ionizadas Moléculas não-ionizadas

Lipossolúveis

Difusão pela membrana celular

Grau de ionização e pH do meio

Maior absorção

Menor absorção

Grande

Pequeno

choque, insuficiência cardíaca...

Fluxo sanguíneo

EstômagoEstômago

IntestinoIntestino

Absorção

Esôfago

Velocidade de dissolução

Tempo de esvaziamento gástrico

Duodeno

Superfície do trato gastrintestinal

Efeito de primeira passagem


• Absorção

• Distribuição



• Eliminação

Fatores que influenciam a distribuição

Fluxo sanguíneo Lipossolubilidade Ligação a proteínas plasmáticas

albumina glicoproteína 1-ácida

Ligação tecidual

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICADistribuição

Fluxo Sanguíneo

Fatores que influenciam a distribuição


• Absorção

• Distribuição



• Eliminação

Citocromo P450

Citocromo P450

Fase 1 Fase 2

METABOLISMO DAS DROGASRepresentação esquemática

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.

A indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da

droga Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos Aumenta a depuração plasmática da droga Diminui a meia-vida sérica da droga Diminui as concentrações séricas da droga livre e total Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos

forem inativos. Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma

enzima O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas

drogas

INDUÇÃO ENZIMÁTICAINDUÇÃO ENZIMÁTICA

A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.

Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAINIBIÇÃO ENZIMÁTICAA inibição das enzimas microssomais:

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos

• Diminui a depuração total

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos

Inibidores da biotransformação de drogas: • Exposição aguda ao etanol • Cloranfenicol e alguns outros antibióticos • Cimetidina • Dissulfiram • Propoxifeno • Enzimas que sofrem interferência de inibidores:• - Colinesterases, • - Monoaminooxidase (MAO), • - Aldeído Desidrogenase, • - Álcool Desidrogenase • - Citocromo P450.


• Absorção

• Distribuição



• Eliminação

Eliminação

SuorSaliva

LágrimasLeite

Rins sistema hepatobiliar pulmões

urina bile/fezes ar expirado

• Clearance

• Volume de distribuição

• Half-life-Meia Vida-T1/2

• Biodisponibilidade

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

ClearanceClearance

• Quantifica a ELIMINAÇÃO

• É o volume de fluido(plasma) que é depurado por unidade de tempo.

• Unidade (L/h, mL/min)

• Geralmente constante

Depuração

Depuração: eficácia do organismo na eliminação do fármaco.

Cl = taxa de eliminação C

Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros

Cl = dose AUC

• Clearance

• Volume de distribuição e Half-life-Meia Vida-T1/2

• Biodisponibilidade

• Ligação as proteínas plasmáticas

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

Biodisponibilidade

Biodisponibilidade: fração do fármaco inalterada que alcança a circulação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via.

Via intravenosa: F = 1Outras vias: F < 1

Tempo (horas)

Cp

(mg/ml)

Tempo de Cmax

Concentração plasmáticaMáxima (Cmax)

Duração de Ação AUC

AUC: “area under the curve” – área sob a curva

Meia-vida (t1/2)

t1/2 = 0,693 x Vd Cl

t1/2: tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou a quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%.

Bioequivalência

Bioequivalência: Taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio ativo em dois produtos não são significativamente diferentes em condições adequadas de teste.

Eliminação

SuorSaliva

LágrimasLeite

Rins sistema hepatobiliar pulmões

urina bile/fezes ar expirado

Plasmavenoso renal

FiltraçãoFiltração

Excreçãourinária

Arteríolaaferente

Arteríolaeferente

Capilaresperitubulares

ReabsorçãoReabsorção

SecreçãoSecreção

Influxo pelaArtériaRenal

Excreção renal

pH urinário X excreção renal

Características dos efeitos dos fármacos

Terapia de doses repetidas

Terapia de doses repetidas

Teofilina Cp alvo=10 mg/ml

Infusão iv 28 mg/h

672 mg, 24/24 h

224 mg, 8/8 h

Modelos de Compartimentos

C

k k1

bolus

Modelo de uni compartimentalModelo de uni compartimental


C

k k1

bolus



C

k k1

bolus



CC

k k1

bolus

Modelo de bicompartimentalModelo de bicompartimental

CP


CC

k k1

bolus


CP


CC

k k1

infusão


CP


CC

k k1

infusão


CP


CC

k k1

infusão


CP

CONTEXTO-SENSITIVO

HALF-TIME= TEMPO DEPENDENTE DA

ELIMINAÇÃO

C3C3C2C2 C1C1

3 compartimentos. 3 compartimentos.

C3C3C2C2 C1C1

Quando infundimos uma droga no compartimento C1a Quando infundimos uma droga no compartimento C1a droga é removida desse compartmento por um processo droga é removida desse compartmento por um processo de eliminação e também por redistribuição. de eliminação e também por redistribuição.

C3C3C2C2 C1C1

Com infusão contínua mais droga move-se para o Com infusão contínua mais droga move-se para o compartimento 2 e 3compartimento 2 e 3

C3C3C2C2 C1C1

Curta DuraçãoCurta Duração

Considere uma situação onde Considere uma situação onde nós asministramos uma droga nós asministramos uma droga por um curto período de tempo por um curto período de tempo

C3C3C2C2 C1C1

Quando nós pararmos de infundir a droga se move do Quando nós pararmos de infundir a droga se move do compartimento central por eliminação, mas também por compartimento central por eliminação, mas também por processo de redistribuição parea os compartimentos processo de redistribuição parea os compartimentos periféricos 2 e 3periféricos 2 e 3

C3C3C2C2 C1C1

C3C3C2C2 C1C1

C3C3C2C2 C1C1

C3C3C2C2 C1C1

C3C3C2C2 C1C1

0

50

100

150

200

10 30 50 70 90 110

Infusão de Alfentanil por 10 Minutos

Concentração de 200ng por ml Concentração de 200ng por ml

0

50

100

150

200

10 30 50 70 90 110


Leva 10 minutos para cair a Leva 10 minutos para cair a concentração de 200 para 100ng concentração de 200 para 100ng ou seja T1/2ou seja T1/2

C3C2C2 C1C1

Longa DuraçãoLonga Duração

C3C3C2C2

Considere agora uma Considere agora uma situação em que a droga é situação em que a droga é infundida por um longo infundida por um longo periodo.periodo.

A droga não moverá A droga não moverá mais para os mais para os compartimentos compartimentos periféricos que já estão periféricos que já estão saturadossaturados

C3C2C2 C1C1 C3C3C2C2

Então quando desligamos a infusão a droga só é removida Então quando desligamos a infusão a droga só é removida por eliminaçãopor eliminação


C3C2C2 C1C1C2C2 C3C3

C2C2 C1C1C2C2 C3C3

C3C3C2C2 C1C1

C3C3C2C2 C1C1

0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350


0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350


40 minutos.40 minutos.

0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350

Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos

0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350

Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos

C3C2C2 C1C1

Longa Duração - Rápido ClearanceLonga Duração - Rápido Clearance

C3C3C2C2


A droga é rapidamente metabolizadaA droga é rapidamente metabolizada


C3C2C2 C1C1 C3C3C2C2C2C2


C3C2C2 C1C1 C3C3

C3C2C2 C1C1 C3C3

C3C2C2 C1C1 C3C3

C3C2C2 C1C1 C3C3

C3C2C2 C1C1 C3C3

Infusão de Remifentanil por 100 Minutos

0

5

10

100 105 110 115 120

concentração de 10ng per ml por for concentração de 10ng per ml por for 100 minutos100 minutos

Infusão de Remifentanil por 100 Minutos

0

5

10

100 105 110 115 120

Leva poucos minutos Leva poucos minutos para cair a metade de para cair a metade de sua concentraçãosua concentração

0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350

0

5

10

ALFENTANIL / REMIFENTANIL

0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350

0

5

10


0

50

100

150

200

100 150 200 250 300 350

0

5

10


CONTEXTO-SENSITIVO HALF TIMES

0

50

100

150

200

250

300

0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9

fentanilfentanil

tiopentaltiopental

propofolpropofol

remifentanilremifentanil

CT

hal

f ti

me

(min

)C

T h

alf

tim

e (m

in)

alfentanilalfentanil

duração da infusão (hr)duração da infusão (hr)

CONTEXTO-SENSITIVO HALF TIMES

020406080

100120140160180200

0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9

tiopentaltiopental

propofolpropofol

duração da infusão (hr)duração da infusão (hr)

CT

hal

f ti

me

(min

)C

T h

alf

tim

e (m

in)

Drug Receptors and Pharmacodynamics(how drugs work on the body)

The action of a drug on the body, including receptor interactions, dose-response phenomena, and mechanisms of therapeutic and toxic action.

FarmacodinâmicaFarmacodinâmica Estudo dos processos bioquímicos e

fisiológicos subjacentes à ação das drogas

Droga faz com o organismo – Mecanismo de ação da droga

• Interacção Droga - receptor

– Eficácia– Perfil de segurança

Ações da DrogaAções da Droga

A maioria das drogas ligam-se a

receptores celulares

– Iniciam reações bioquímicas– Efeito farmacológico é devido a alteração de

um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.

Receptores das DrogasReceptores das Drogas• Proteínas ou glicoproteínas

– Presentes na superfície celular, em uma organela dentro da célula ou no citoplasma

Ação das drogasAção das drogas

• Ação ocorre quando a droga se liga ao receptor e a ação pode ser:– Canal iónico (aberto ou fechado)– Segundo mensageiro é activado

• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.• Inicia uma série de reações químicas

– Normal função celular é fisicamente inibida– Função Celular é “ligada”

Log [F ]

% lig. ao receptor

100

50

Kd

AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIAAFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA

AFINIDADE AFINIDADE

É a propriedade que retrata a facilidade encontrada É a propriedade que retrata a facilidade encontrada pelo fármaco em se ligar ao receptor. pelo fármaco em se ligar ao receptor.

F + R FRF + R FRK1

K-1

Lei de ação das massasLei de ação das massas

Kd afinidade

EFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICAEFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICA

É a propriedade que o fármaco tem de após É a propriedade que o fármaco tem de após

se ligar ao receptor determinar nele as alterações se ligar ao receptor determinar nele as alterações

necessárias à sua ativação e ao efeito. necessárias à sua ativação e ao efeito.

Agonista Total = 1 Agonista Total = 1

Agonista parcial < 1Agonista parcial < 1

POTÊNCIAPOTÊNCIA

Dose necessária para produzir um determinado Dose necessária para produzir um determinado

efeito. Intimamente relacionada com a afinidade. efeito. Intimamente relacionada com a afinidade.

Afinidade Afinidade Potência Potência

ACh – Acetilcolina

PCh – propionilcolina

CONCEITOSCONCEITOS

• Agonista– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por

ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares

• Agonista Parcial– Uma droga que não produz o efeito máximo

mesmo quando todos os receptores estão ocupados

• Agonista inverso: reduz a atividade constitutiva do receptor (eficácia negativa)

......

• Antagonistas– Inibem ou bloqueiam respostas causadas

pelos agonistas

• Antagonista Competitivo– Compete com um agonista para os

receptores– Altas doses de um agonista podem

geralmente sobrepor-se ao antagonista

Receptores das DrogasReceptores das Drogas

• Antagonista Não Competitivo– Liga-se a um local diferente do domínio de

ligação do agonista– Induz uma mudança de conformação no

receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.

– Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação

• Antagonista Irreversível– Liga-se permanentemente ao local de ligação

do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista

AntagonistasAntagonistas

• Competitivo reversível e irreversívelCompetitivo reversível e irreversível

• Não competitivoNão competitivo

AntagonistasAntagonistas

Interação farmacodinâmica:Interação farmacodinâmica:

• Sinergismo: é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que simples soma dos efeitos isolados de cada um deles.

0 5 30 60 90 120

5

10

15

20

25

30

35

TRAMADOL 20mg/KgMAPROTILINA 20mg/KgTRAMADOL 10mg/Kg+MAPROTILINE 10 mg/Kg

Hot plate im mice

Time(min)

Lante

nce

(s)

CARLOS D A BERSOT,MD,PhD.ROBERTO TAKASHI SUDO, MD,PhD

– Aditivo: os fármacos apresentam o mesmo mecanismo de ação;

Ex: AAS + Diclofenaco Sódico ( Bloqueio enzimático da ciclooxigenase)

– Somatório: os fármacos agem por diferentes modos;

Ex: Meperidina + Cetoprofeno (Bloqueio receptores opiódes x Bloqueio enzimático da COX).

– Potencialização: fármacos que atuam em diferentes receptores ;

Ex: Codeína + Imipramina (Bloqueio receptores opióides x Ativação do sistema descendente serotoninérgico e bloqueio de recaptação das encefalinas)

Interação farmacodinâmica:Interação farmacodinâmica:

• Concentração Efetiva 50% (ED50)

– Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos

• Dose Letal 50% (LD50)

– Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos

Definições importantesDefinições importantes

• Índice Terapêutico– Medida de segurança de uma droga

– Calculado: LD50/ED50

• Margem de Segurança– Margem (≠) entre as doses terapêutica e letal

de uma droga

Definições importantesDefinições importantes

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Pharmacokinetics and pharmacodynamics