Perché usare farmaci bersaglio-specifici?

EFFICACIA LIMITATA

FINESTRA TERAPEUTICA

RISTRETTA

SVILUPPO DI RESISTENZA

L’ANGIOGENESI È UN PROCESSO ESSENZIALE

ALLO SVILUPPO TUMORALE

L’ANGIOGENESI È UN PROCESSO ESSENZIALE

ALLO SVILUPPO TUMORALE

Angiogenesi patologica

TumoreTumore

Fattori di

crescita

Fattori di

crescita

Vasi sanguigni

Vasi sanguigni

Figure 13.34b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Facilita la soparvvivenza dei vasi esistenti

Contribuisce alle anomalie vascolari che possono impedire l’accesso dei chemioterapici al tumore

Stimola la crescita di nuovi vasi, contribuendo alla progressione tumorale

IL VEGF È IL PRINCIPALE FATTORE CHE REGOLA L’ANGIOGENESIIL VEGF È IL PRINCIPALE FATTORE CHE REGOLA L’ANGIOGENESI

Il sistema del VEGF

3

2

ANGIOGENESIANGIOGENESI

VEGFR-2VEGFR-2

VEGFR-1VEGFR-1

VEGFR-3VEGFR-3

VEGF-AVEGF-A PlGFPlGF

VEGF-AVEGF-A

VEGF-C/DVEGF-C/D

VEGF-BVEGF-BLigandsLigands

RecettoriRecettori

ChinasiChinasi

VEGF-EVEGF-E

1

I recettori presenti sulle cellule tumorali sono suscettibili a mutazioni

L’instabilità delle cellule tumorali limita la possibilità di inbire in modo continuativo una via autocrina di trasduzione del segnale

PROLIFERAZIONE TUMORALE mediata principalmente attraverso vie autocrine di trasduzione del segnale

TumoreTumore

Vaso sanguigno

Vaso sanguigno

Fattori di crescita autocrini (p.e. PDGF)Fattori di crescita autocrini (p.e. PDGF)

STABILITÀ GENETICA DEI BERSAGLI ANTITUMORALISTABILITÀ GENETICA DEI BERSAGLI ANTITUMORALI

ANGIOGENESIvia di trasduzione del segnale

paracrina diretta

TumoreTumore

Fattori di crescita paracrini (p.e. VEGF)Fattori di crescita paracrini (p.e. VEGF)

Vaso sanguigno

Vaso sanguigno

IL VEGF è una proteina geneticamente stabile

La relativa stabilità di ligando e recettori fa sì che l’inibizione continuata del sistema del VEGF sia una strategia antitumorale praticabile

VANTAGGI DELLE TERAPIE ANTI-ANGIOGENICHE

facile accessibilità del bersaglio

selettività

minore probabilità di sviluppo di fenotipi resistenti

Espressione di fattori angiogenici durante il ciclo vitale di un tumore

L’ESPRESSIONE DEL VEGF È CONTINUAL’ESPRESSIONE DEL VEGF È CONTINUA

VEGFVEGFVEGFbFGFTGF-1

VEGFbFGFTGF-1 VEGF

bFGFTGF-1PIGF

VEGFbFGFTGF-1PIGF

VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGF

VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGF

VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGFPleiotrofina

VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGFPleiotrofina

STRATEGIE PER L’INIBIZIONE DEL SISTEMA DEL VEGF

Anticorpi contro il ligando

Anticorpi contro il ligando

TKI a basso peso

molecolare

TKI a basso peso

molecolare

1

2

VEGFVEGF

Cellula endoteliale Cellula endoteliale

VEGFR-1(flt-1)

VEGFR-1(flt-1)

VEGFR-3(fls-4)

VEGFR-3(fls-4)

VEGFR-2(KDE/flk-1)VEGFR-2

(KDE/flk-1)

EFFETTI DELL’INIBIZIONE CONTINUATA DEL VEGFEFFETTI DELL’INIBIZIONE CONTINUATA DEL VEGF

Regressione della rete microvascolare1-4 esistente

“Normalizzazione” dei vasi maturi sopravvissuti

Inibizione della ricrescita vascolare e della neovascolarizzazione 1

2

3

2

1

3

Jubb et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;published online 13 July 2006 | doi:10.1038/nrc1946

LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO anti-VEGF È SEGUITA DA UNA RAPIDA RICRESCITA VASCOLARE

Progressione attraverso vie non-mutazionali

TumoreTumore

Vaso sanguigno

Vaso sanguigno

VEGFVEGF

bFGFTGF-1 PIGF

bFGFTGF-1 PIGF

1

2

Chronic phase

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (CML)

Advanced phase

• Riconoscimento di lesioni a carico del DNA

• Progressione del ciclo cellulare

• Effetti trascrizionali

FUNZIONI DI c-Abl

Ras, Raf, MAPK PI3K, Akt/PKB STAT5 NFB

AUMENTO DELLA PROLIFERAZIONEINIBIZIONE DELL’APOPTOSI

SH3BCR SH2 KINASE DNA BD

ACTIN

BD

(Glivec; Gleevec; Imatinib)

Meccanismi di Attivazione dei recettori ErbB nei Tumori

• Mutazione (p.e., EGFRvIII— forma mutante di ErbB1 costitutivamente attiva per delezione della maggior parte del dominio extracellulare)

• Alterazioni genetiche risultanti nella sovraespressione di recettori normali o costitutivamente attivi

• Produzione di EGF o TGF-α da parte delle cellule tumorali: creazione di un circuito autocrino che causa l’ attivazione costitutiva di ErbB-1

Attivazione dellatrasduzione del

segnale

Circuito autocrino

Strategie per l’inibizione dei recettori ErbB

• MAbs in grado di bloccare l’interazione con il ligando o la dimerizzazione dei recettori

• Inibitori chinasici a basso peso molecolare

• Antagonisti competitividel recettore

• Coniugati ligando-tossina o Ab-tossina

• Oligonucleotidi antisenso• Vaccini

Inibitorechinasico

Ligando-tossina

AntagonistaMAb

+ Time

Death or failure to proliferate