37
PENDEKATAN RADIOLOGIS PADA PENYAKIT PARKINSON (David J. Brooks – Pusat Ilmu Pengetahuan Klinis dan Divisi Neurosains dan Kesehatan Mental, Fakultas Kedokteran, Universitas Imperial, Rumah Sakit Hammersmith, London, Inggris) Penyakit Parkinson dikaitkan dengan degenerasi substansia nigra dan defisiensi dopamin pada neostriatum. Melalui pemeriksaan sonografi transkranial atau diffusion-weighted MRI penyakit parkinson menunjukkan adanya kelainan struktural otak tengah, sementara melalui pemeriksaan Positron Emission Tomography (PET) atau Single-Photon Emission Computed Tomography (SPECT) dapat diketahui adanya disfungsi dopamin striatal. Pemeriksaan ini dapat digunakan untuk mendukung diagnosis dan sebagai acuan penggunaan obat dopaminergik secara rasional. Pada penyakit parkinson atipikal, pemeriksaan sonografi transkranial dapat mendeteksi hiperechogenisitas striatal, dan pencitraan diffusion- weighted MRI dapat mendeteksi peningkatan difusi air pada putamen, sedangkan melalui pemeriksaan F-FDG PET dapat menunjukkan berkurangnya metabolism glukosa pada nucleus lentiformis. PET dan SPECT dapat mendeteksi perubahan kadar dopamin striatal setelah pemberian levodopa dan hubungannya dengan respon motorik. Kehilangan dopaminergik kortikal dan fungsi kolinergik terjadi pada penyakit parkinson yang disertai dengan demensia. Pada kondisi ini simpanan amiloid dapat dideteksi. Hilangnya inervasi simpatis jantung pada

Penyakit Parkinson

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Penyakit Parkinson

PENDEKATAN RADIOLOGIS PADA PENYAKIT PARKINSON

(David J. Brooks – Pusat Ilmu Pengetahuan Klinis dan Divisi Neurosains dan

Kesehatan Mental, Fakultas Kedokteran, Universitas Imperial, Rumah Sakit

Hammersmith, London, Inggris)

Penyakit Parkinson dikaitkan dengan degenerasi substansia nigra dan defisiensi

dopamin pada neostriatum. Melalui pemeriksaan sonografi transkranial atau diffusion-

weighted MRI penyakit parkinson menunjukkan adanya kelainan struktural otak tengah,

sementara melalui pemeriksaan Positron Emission Tomography (PET) atau Single-Photon

Emission Computed Tomography (SPECT) dapat diketahui adanya disfungsi dopamin

striatal. Pemeriksaan ini dapat digunakan untuk mendukung diagnosis dan sebagai acuan

penggunaan obat dopaminergik secara rasional. Pada penyakit parkinson atipikal,

pemeriksaan sonografi transkranial dapat mendeteksi hiperechogenisitas striatal, dan

pencitraan diffusion-weighted MRI dapat mendeteksi peningkatan difusi air pada putamen,

sedangkan melalui pemeriksaan F-FDG PET dapat menunjukkan berkurangnya

metabolism glukosa pada nucleus lentiformis. PET dan SPECT dapat mendeteksi

perubahan kadar dopamin striatal setelah pemberian levodopa dan hubungannya dengan

respon motorik. Kehilangan dopaminergik kortikal dan fungsi kolinergik terjadi pada

penyakit parkinson yang disertai dengan demensia. Pada kondisi ini simpanan amiloid

dapat dideteksi. Hilangnya inervasi simpatis jantung pada penyakit parkinson dapat

dideteksi dengan baik dengan menggunakan F-dopamin PET atau I-

metaiodobenzylguanidine SPECT. Kesimpulannya, PET dapat mendeteksi luasnya

peradangan otak pada penyakit parkinson. Tinjauan ini membahas mengenai peranan

pencitraan struktural dan fungsional untuk mendiagnosa dan mengelola berbagai macam

sindrom parkinson.

PENDAHULUAN

Diagnosis pasti penyakit parkinson idiopatik/primer adalah melalui hasil pemeriksaan

histologis lewy bodies intraneuronal pada substantia nigra pars kompakta, dan pemeriksaan

ini biasanya dilakukan setelah pasien meninggal. Hilangnya proyeksi neostriatum pada

penyakit Parkinson berhubungan dengan defisiensi dopamin striatum pada putamen

Page 2: Penyakit Parkinson

posterior. Penelitian patologi klinik mengusulkan bahwa untuk mendiagnosis suatu

penyakit parkinson dapat dilakukan menurut kriteria U.K. Brain Bank, yang 90%

menggunakan kesan klinis dan gambaran lewy bodies pada substansia nigra.

Pada penyakit parkinson dini, tiga tanda dan gejala klinis (resting tremor, bradikinesia,

dan rigiditas) mungkin belum nampak. Beberapa diagnosis banding yang mungkin adalah

tremor distonik dan sindroma parkinson yang terkait dengan agen eksogen seperti

penggunaan dopamin reseptor-blocker. Kondisi ini tidak berhungan dengan degenerasi

pada substansia nigra atau kekurangan dopamin pada neostriatum. Pada lebih dari 15%

kasus diagnosis parkinson dini dilakukan berdasarkan pengamatan, dimana pada tahap ini

pencitraan menunjukkan fungsi terminal dopamin yang normal sehingga perlu dipikirkan

diagnosis alternatif. Berdasarkan data statistik tersebut, kemampuan deteksi noninvasive

untuk mendeteksi peningkatan struktur substansia nigra atau fungsi terminal dopamin pada

neostriatum dapat bermanfaat untuk menghasilkan suatu alat yang dapat membantu

meningkatkan spesifisitas diagnostik suatu sindroma parkinson dan merasionalkan

keputusan klinis pada tahap awal penyakit.

Sementara itu, pada penyakit parkinson atipikal terdapat defisiensi dopamin pada

neostriatum namun tidak terdapat kelainan patologis pada Lewy bodies seperti terjadinya

atrofi multisistem, kelumpuhan supranuclear yang progresif, dan degenerasi kortikobasal.

Keakuratan diagnosis pada kondisi ini meningkat berdasarkan lamanya penyakit dimana

tanda dan gejala penyakit menjadi jelas, namun pada tahap awal penyakit parkinson

atipical sulit untuk dibedakan dari penyakit parkinson idiopatik hanya berdasarkan atas

dasar klinis. Penyakit parkinson vascular juga dapat sulit dibedakan dari penyakit

Parkinson idiopatik, meskipun penyakit parkinson vaskular kurang responsif terhadap

levodopa dan karakteristiknya berkaitan dengan sindroma parkinson pada bagian bawah

tubuh dan gait apraxia.

Komplikasi nonmotorik dari penyakit parkinson dapat menyebabkan gangguan

kualitas hidup yang lebih besar dibandingkan kecacatan motorik. Demensia terjadi 2-6 kali

lebih tinggi pada penyakit parkinson dibandingkan dengan demensia yang terjadi terkait

usia dan yang berhubungan dengan penyakit kortikal lewy bodies dan, pada beberapa

kasus, diikuti dengan kelainan Alzheimer. Demensia dengan Lewy Bodies (DLB), seperti

pada penyakit Alzheimer, dikaitkan dengan gangguan ingatan, bicara, dan persepsi namun

di samping itu juga ditandai dengan adanya rigiditas, kebingungan, psikosis, dan halusinasi

visual. Saat ini, masih belum jelas apakah DLB, penyakit parkinson yang disertai demensia

Page 3: Penyakit Parkinson

(penyakit parkinson dengan demensia), dan penyakit parkinson tanpa disertai demensia

mempunyai kelainan pada spektrum lewy bodies. Degenerasi Nigral terjadi pada ketiga

kondisi ini, berbeda dengan penyakit Alzheimer, dimana fungsi dopaminergik masih baik.

Pada pemeriksaan postmortem, sebagian besar kasus DLB menunjukkan gabungan antara

inklusi Lewy bodies kortikal dan kelainan patologis Alzheimer. Pencitraan fungsional

dapat mendeteksi suatu disfungsi dopaminergik, hipometabolisme kortikal, dan gambaran

patologis amiloid pada sindrom demensia, sehingga dapat membantu dalam melakukan

klasifikasi.

Algoritma yang disajikan pada Gambar 1 merangkum peran pencitraan struktural dan

fungsional untuk mendiagnosa dan mengelola sindrom parkinson.

GAMBARAN RADIOLOGIS PERUBAHAN STRUKTUR SUBSTANSIA NIGRA

MRI

MRI konvensional dapat mencitrakan perubahan struktural otak sebagai akibat

pengurangan volume (atrofi) dan perubahan mekanisme pertukaran air dan proton melalui

gelombang T1 dan T2. Air biasanya mengalir sepanjang saluran saraf di otak. Diffusion-

weighted MRI dapat digunakan untuk mengukur kehilangan anisotropi (secara langsung)

atau peningkatan amplitudo difusi air dan menunjukkan gangguan saluran saraf.

Terdapatnya kelainan dari besi dalam bahan kimia paramagnetik akan mengakibatkan

berkurangnya waktu relaxation T2 akibat meningkatnya kepekaan magnetik.

T1 dan T2-weighted MRI konvensional menunjukkan struktur substansia nigra yang

normal pada penyakit parkinson primer sehingga tidak dapat digunakkan untuk membantu

diagnosa. Suatu penelitian dengan menggunakna volumetric T1-weighted MRI juga gagal

untuk mendeteksi penurunan volume substansia nigra pada penyakit parkinson,

kemungkinan hal ini terjadi karena kesulitan dalam menggambarkan secara akurat

perbatasan dari substansia nigra pars kompakta. Namun demikian, penggunaan MRI sangat

bermanfaat untuk menentukan adanya suatu lesi struktural seperti tumor ganglia basalis,

granuloma, dan kalsifikasi, penyakit pembuluh darah; perubahan sinyalemen basal ganglia

seperti pada penyakit Wilson atau pada keracunan efedrin, dan hidrosefalus dan

memungkinkan semua hal tersebut untuk disingkirkan sebagai penyebab sekunder dari

penyakit parkinson.

Page 4: Penyakit Parkinson

Inversi urutan pemulihan dapat dirancang untuk menekan sinyal materi abu-abu atau

putih. Inversi tersegmentasi rasio pemulihan pencitraan menghasilkan gambaran abu-abu

dan putih apabila sinyal ditekan pada tingkat voxel. Dengan pendekatan rasio pemulihan

inversi tersegmentasi, semua pasien parkinson yaitu 6 orang pasien dilaporkan

menunjukkan peningkatan perubahan sinyal nigral yang tidak ditemukan pada seorang

yang sehat. Sebuah penelitian lainnya melaporkan temuan serupa pada 7 dari 10 orang

pasien yang ditetapkan menderita penyakit parkinson, menunjukkan sensitivitas sebesar

70%. Pengurangan rasio sinyal materi abu-abu dan putih juga dapat dilakukan. Melalui

pendekatan ini, Minati et al. mendeteksi hipointensitas yang signifikan dari lateral nigral

pada pasien parkinson. Namun, terdapat tumpang tindih pada 50% kasus antara sinyal

nigral yang normal dengan pada pasien parkinson. Meskipun penggunaan materi abu-abu

dan putih yang menekan pemulihan inversi dapat mendeteksi perubahan dalam struktur

nigral pada penyakit parkinson, namun hal tersebut sulit untuk diterapkan dan saat ini tidak

cukup sensitif untuk digunakan menegakkan diagnosis.

Rangkaian T2-weight MRI dipengaruhi oleh kenaikan sensitifitas magnetik dari

kandungan besi pada daerah otak. Melalui pendekatan ini, Michaeli et al. telah mampu

mendeteksi peningkatan sensitifitas magnetic substansia nigra pada penyakit parkinson.

Namun, waktu relaksasi otak tengah perlu dipertimbangkan pada orang sehat.

Sebuah kemajuan potensial melibatkan penggunaan diffusion tensor imaging untuk

menentukan fraksi anisotrop dalam substansia nigra. Dalam penelitian terbaru, fraksi

anisotrop dalam substantia nigra ditemukan pada 14 pasien parkinson dan 14 orang

relawan sehat sebagai kelompok yang telah disesuaikan berdasarkan usia dan jenis

kelamin. Nilai fraksi anisotrop dalam substansia nigra pada pasien Parkinson lebih rendah

dibandingkan dengan kelompok kontrol (Gambar 2A). Perbedaan terbesar antara kedua

kelompok diamati pada bagian kaudal dari substantia nigra. Temuaan ini dilakukan pada

pemeriksaan postmortem, yang menunjukkan hilangnya sel terbanyak ditemukan pada

bagian ventrokaudal substansia nigra. Pasien Parkinson dibedakan dengan kelompok

kontrol dengan sensitivitas dan sensitifitas mencapai 100% berdasarkan nilai fraksi

anisotrop mereka dalam bagian kaudal substansia nigra. Apabila dikonfirmasi dalam

penelitian kohort yang lebih besar, temuan ini menunjukkan bahwa diffusion tensor

imaging dapat bermanfaat untuk menunjang diagnosis parkinson.\

Page 5: Penyakit Parkinson

Gambar 1. Algoritma pencitraan pada penyakit parkinson

Sonografi Transkranial

Sonografi transkranial mendeteksi pantulan gelombang ultrasound dari struktur otak.

Pada penelitian awal, 92% pasien parkinson dilaporkan menunjukkan peningkatan

echogenisitas dari dari bagian lateral otak tengah (Gambar 2B). Ukuran dari sinyal

sonografi transkranial, tidak behubungan langsung dengan nilai kecacatan pada pasien

parkinson dan tetap sama selama 5 tahun meskipun terdapat perkembangan gejala. Telah

dianjurkan bahwa hyperechogenisitas otak tengah adalah kondisi bawaan dari otak tengah

dibandingkan sebagai penanda untuk suatu penyakit parkinson dan mencerminkan

kandungan besi dari otak tengah. Untuk mendukung pandangan ini, hyperechogenisitas

otak tengah telah dilaporkan dalam manifestasi awal penyakit parkinson termasuk sifat

pembawa α-synuclein, lysine-rich repeat kinase kinase (LRRK2), Parkin, dan mutasi DJ1.

Sebuah studi prospektif terakhir telah menilai spesifisitas dan sensitivitas sonografi

transkranial untuk mendiagnosis penyakit parkinson. Enam puluh orang pasien dengan

Page 6: Penyakit Parkinson

tanda-tanda parkinson yang tidak terlalu jelas menjalani pemeriksaan sonografi

transkranial dan menjalani permeriksaan tersebut setiap 3 bulan selama 1 tahun. Pada akhir

masa follow up, 39 orang pasien didiagnosis memiliki penyakit parkinson, 10 orang pasien

didiagnosis mengalami sindroma parkinson atipikal (yang tidak menunjukkan

hyperechogenisitas otak tengah), dan 4 oranga pasien yang tidak termasuk keduanya.

Dibandingkan dengan diagnosis klinis akhir, sensitivitas sonografi transkranial untuk

mendeteksi penyakit parkinson adalah sebesar 91% dan spesifisitasnya sebesar 82%. Nilai

prediktif positif dari sonografi transkranial untuk pasien parkinson adalah sebesar 93%,

dengan nilai keakuratan sebesar 88%.

Meskipun hasil ini menjanjikan, namun penelitian lain dari penggunaan sonografi

transkranial melaporkan sonografi transkranial memiliki sensitivitas yang rendah yaitu

sebesar 50% untuk mendiagnosis suatu probable parkinson. Selain itu juga terdapat

kesulitan dalam penggunaan sonografi transkranial untuk keperluan diagnostik: Pertama,

echogenisitas otak tengah juga dilaporkan meningkat pada 17% pasien dengan esensial

tremor, 40% pasien depresi tanpa tanda-tanda parkinson, dan 10% relawan sehat. Hal ini

menunjukkan bahwa spesifisitas sonografi transkranial masih belum optimal. Kedua,

hanya 90% pasien yang memiliki tulang preauricular yang sesuai, dan sekitar 10% pasien

tidak mempunyai patulan gelombang yang dapat dideteksi. Akhirnya, pasien dengan

tremor berat harus disingkirkan dalam pemeriksaan karena akan menyulitkan interpretasi.

Gambar 2. (A) Gambaran fraksional anisotropi dari otak tengah. Fraksioanl anisotropi

substansia nigra menurun pada bagian rostral dan kaudal pada penyakit Parkinson. (B)

Sonografi transkranial menunjukkan hiperechogenisitas dari bagian lateral otak tengah

(substansia nigra) pada penyakit Parkinson.

Page 7: Penyakit Parkinson

GAMBARAN RADIOLOGIS PERUBAHAN STRUKTURAL PENYAKIT

PARKINSON ATIPIKAL

MRI dapat memainkan peran penting dalam menentukan suatu sindrom parkinson

atipikal, seperti terjadinya atrofi multisistem dan kelumpuhan tipe supranuklear yang

progresif dari penyakit parkinson. Atrofi dari nucleus lentiformis adalah gambaran dari

gangguan atipikal, namun MRI volumetric tidak terbukti cukup sensitif sebagai nilai

diagnostik. Sebaliknya, diffusion-weighted dan diffusion tensor MRI sangat sensitif

terhadap perubahan di dalam struktur neostriatum dan berpotensi untuk digunakan

membedakan gangguan Parkinson atipikal. Diffusion-weighted MRI telah dilaporkan dapat

mendeteksi peningkatan koefisien difusi air-proton dalam yang putamen pada 90-100%

pasien yang secara klinis mengalami atrofi multisistem dan kelumpuhan tipe supranuklear

yang progresif, sementara itu koefisien difusi dalam putamen pada penyakit parkinson

adalah normal (Gambar 3). Atrofi multisistem dapat dibedakan dari kelumpuhan tipe

supranuklear yang progresif oleh adanya perubahan difusi air dalam pedunculus serebri.

Hal yang harus dicermati adalah seberapa efektif diffusion-weighted MRI untuk digunakan

pada kasus yang masih belum jelas dimana ketidakpastian diagnostik klinis masih ada.

Menariknya, meskipun degenerasi substansia nigra terdapat pada sindrom parkinson

primer dan atipikal, sonografi transkranial tidak mendeteksi hyperechogenisitas otak

tengah pada penyakit parkinson atipikal. Pada penyakit parkinson atipikal terdapat

peningkatan echogenisitas dari nucleus lentiformis yang tidak ditemukan pada penyakit

Parkinson idiopatik. Gabungan gambaran otak tengah yang normal dengan terdapatnya

hiperechogenisitas dari nukleus lentiform membedakan penyakit parkinson atipikal dari

penyakit parkinson idiopatik dengan sensitivitas sebesar 59% dan spesifisitas sebesar

100% dan denga nilai prediktif positif sebesar 100%.

Page 8: Penyakit Parkinson

Gambar 3. Gambaran diffusion-weighted MRI pada subjek sehat, pasien dengan penyakit

Parkinson dan pasien dengan sindrom Parkinson atipikal yang mengalami atrofi

multisystem. Gambaran koefisien diffusion neostriatum dalam batas normal pada pasien

Parkinson namun meningkat pada pasien denga atrofi multisystem. MSA = Multiple-

system atrophy.

GAMBARAN RADIOLOGIS FUNGSI DOPAMINERGIK PRESINAPTIK PADA

PENYAKIT PARKINSON

Fungsi dari terminal dopamin pada penyakit parkinson dapat diperiksa secara in vivo

dengan 3 cara utama. Pertama, ketersediaan transporter dopamin presinaptik (DAT) yang

dapat dinilai dengan menggunakan PET dan SPECT, yang sebagian besar yang berbasis

tropane. Contohnya adalah 123I-(-)-2βcarbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane (123I-β-CIT)

(Dopascan; Guilford Pharmaceuticals Inc.), 123I-N-3-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-

iodophenyl)tropane (123I-FP-CIT) (DaTSCAN; GE Healthcare), 123I-altropane, dan 11C-2-

carbomethoxy-3-(4-18F-fluorophenyl)tropane (11C-CFT). Kedua, PET 18F-3,4-

dihydroxyphenylalanine (18F-dopa) memberikan penanda aktivitas terminal dopa

dekarboksilase dan pertukaran dopamin. Ketiga, ketersediaan vesikel monoamin

transporter pada terminal dopamin dapat diperiksa dengan menggunakan PET 11C atau 18F

dihydrotetrabenazine. Pasien hemiparkinsonian tahap awal menunjukkan penurunan fungsi

terminal dopaminergik putamen secara bilateral, putamen posterior kontralateral

mengalami penekanan yang lebih berat kearah anggota tubuh yang terkena (Gambar 4).

Gejala klinis parkinson terjadi ketika pasien penyakit parkinson telah kehilangan 40-50%

fungsi terminal dopamin pada putamen posterior. Jumlah uptake putamen 18F-dopa dan

DAT berbanding terbalik dengan terjadinya bradikinesia dan rigiditas pada pasien

Page 9: Penyakit Parkinson

parkinson, namun tidak dengan beratnya tremor. Hal ini menunjukkan bahwa terjadinya

tremor pasien parkinson bukan merupakan dampak langsung dari degenerasi neostriatum.

Tidak semua serabut dopamin rusak pada awal penyakit parkinson, pada beberapa

kondisi terjadi peningkatan pertukaran dopamin sebagai mekanisme adaptasi. Pada saat

terjadinya rigiditas dan bradikinesia, terjadi peningkatan uptake 18F-dopa pada globus

pallidus sampai 50%. Dengan semakin beratnya penyakit, penyimpanan 18F-dopa

mengalami kerusakan yang menyebabkan kadarnya menjadi di bawah normal. Kecacatan

kemudian bertambah berat dan terjadi komplikasi dari pengobatan. Hal ini menunjukkan

bahwa baik putamen dan globus pallidus membutuhkan pengiriman dopamin dari

substansia nigra sehingga gerakan ekstremitas dapat berlangsung, dan ketika tejadi

kerusakan pada kedua tempat tersebut maka penyakit parkinson menjadi bertambah berat.

Ketika pasien parkinson dan pasien dengan tremor esensial dibandingkan, pencitraan

DAT substansia nigra dengan 123I-FP-CIT SPECT dapat menunjukkan perbedaan kedua

kondisi ini dengan sensitivitas dan spesifisitas lebih dari 90%. Beberapa penelitian telah

meneliti peranan pencitraan DAT yang dapat menentukan hubungan kasus parkinson yang

belum jelas dengan defisiensi dopamin neostriatum. Dimana diagnosis klinis mempunyai

spesifisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan diagnosis menggunakan 123I-β-CIT

SPECT.

Sebuah kesimpulan serupa dicapai dalam penelitian di Eropa, melalui penelitian

longitudinal yang membandingkan diagnosis klinis dengan temuan 123I-FP-CIT SPECT.

Pengamatan dilakukan selama lebih dari 3 tahun pada pasien dengan diagnosis yang belum

pasti antara parkinson degeneratif dan gangguan tremor ringan. Pada 99 orang pasien yang

telah menyelesaikan penelitian, diagnosis klinis memiliki sensitivitas mencapai 93%

namun spesifisitasnya hanya sebesar 46%. Sementara itu 123I-FP-CIT SPECT menunjukkan

sensitivitas rata-rata sebesar 78% dan dengan spesifisitas 97%. Hal ini menunjukkan

diagnosis penyakit parkinson sulit ditentukan pada 15% pasien.

Sebuah penelitian yang berjudul “Impact of Dopamine Transporter SPECT on the

Diagnosis and Management of Patients with Clinically Uncertain Parkinsonian

Syndromes” (CUPS) dirancang untuk menentukan apakah suatu pengetahuan dasar

mengenai DAT neostriatum dipengaruhi pengelolaan berikutnya. Ketika hasil temuan FP-

CIT SPECT diungkapkan kepada dokter, diagnosis sindroma parkinson karena defisiensi

dopamin direvisi pada 52% pasien dari 118 pasien dan manajemen strategi telah diubah

pada 72% pasien. Sebuah penelitian yang dilaksanakan selama 2 tahun menemukan bahwa

Page 10: Penyakit Parkinson

90% diagnosis dari pasien parkinson masih dipertahankan setelah dokter mengetahui hasil

penemuan FP-CIT SPECT. Penelitian ini mendukung pandangan terhadap fungsi

dopaminergik neostriatum pada kasus parkinson yang belum jelas berperan dalan

perencanaan penanganan kasus tersebut. Namun, kendala yang ditemui dari penelitian

CUPS adalah tidak adanya kelompok kontrol tanpa pencitraan yang dimasukkan,

seseorang tidak dapat meyakini bahwa pengetahuan tentang DAT dapat memberikan hasil

yang lebih baik terhadap perbaikan kondisi pasien. Selain itu, gambaran patologi dari

pasien masih belum jelas sehingga follow-up klinis pasien tetap digunakan sebagai dasar

diagnosis.

Sekitar 15% dari kasus sindrom parkinson karena defisiensi dopamin menunjukkan

fungsi terminal dopamin yang normal melalui pemeriksaan PET atau SPECT. Makna

prognosis dari temuan ini masih belum pasti, namun serangkaian penelitian yang dilakukan

Marshall et al. telah membantu memberikan gambaran terhadap hal ini. Seratus lima puluh

pasien yang didiagnosis menderita parkinson namun mempunyai hasil pemeriksaan FP-

CIT SPECT normal difollow-up selama 2 tahun. Hanya 4 (3%) pasien menunjukkan

perkembangan klinis kearah penyakit parkinson dan masih diyakini menderita parkinson

setelah penelitian; sementara pasien lainnya dikatakan menderita tremor ringan atau

gangguan parkinson nondegeneratif. Temuan ini menyiratkan bahwa SPECT atau PET

temuan presinaptik yang normal fungsi dopaminergik dalam kasus penyakit parkinson

yang diduga terkait dengan prognosis yang baik apapun diagnosis akhir.

Salah diagnosis banding dari penyakit parkinson yang sering menimbulkan kesiulitan

dalam diagnosis adalah suatu tremor distonik, yang dapat terjadi sebagai resting tremor

yang bersifat asimetris pada lengan namun tanpa disertai bukti pasti adanya akinesia. Pada

pasien dengan kondisi ini, pencitraan fungsional harus dipertimbangkan untuk dilakukan,

hal ini untuk menghindari kesalahan pengobatan. Marshall et al. Melakukan penelitian

pada 11 orang pasien yang pada awalnya memenuhi kriteria diagnostik penyakit parkinson

dan telah mendapatkan pengobatan Parkinson namun karena adanya keraguan dalam

diagnostic maka dilakukan pemeriksaan dengan DAT FP-CIT SPECT dan ternyata

diperoleh hasil negatif sehinggan pemberian obat antiparkinson dihentikan. Penghentian

pengobatan tidak menyebabkan memburuknya gejala klinis, sehingga dapat dikatakan

pencitraan dopaminergik bermanfaat pemberian obat antiparkinson yang tidak perlu.

Page 11: Penyakit Parkinson

Gambar 4. Gambaran 123I-FP-CIT- SPECT pada subjek sehat dan pasien dengan penyakit

Parkinson dini. Pasien Parkinson menunjukkan kehilangan ikatan DAT putamen bilateral.

METABOLISME GLUKOSA OTAK DAN PENYAKIT PARKINSON

18F-FDG PET dapat digunakan untuk menilai metabolism glukosa otak pada saat

istirahat. Tingkat metabolisme glukosa pada nucleus lentiformis digunakan sebagai nilai

acuan pada penyakit parkinson. Tingkat profil metabolisme glukosa pada parkinson

berhubungan dengan keparahan penyakit secara klinis, sehingga dapat digunakan sebagai

penanda perkembangan penyakit. Keberhasilan pengobatan dengan menggunakan

levodopa atau stimulasi otak akan mengurangi profil metabolisme glukosa pada pasien

parkinson. Dalam hal ini, perubahan dalam pengobatan dapat menjadi faktor perancu

dalam penggunaan 18F-FDG PET untuk menilai perkembangan penyakit parkinson.

Eckert dkk. Melakukan pemeriksaan 18F-FDG PET pada 8 orang pasien yang dicurigai

menderita parkinson namun memiliki hasil pemeriksaan 18Fdopa PET normal. Tak satu pun

dari 8 orang pasien tersebut menunjukkan profil dari metabolisme glukosa, dan lebih dari 3

tahun tidak menunjukkan perkembangan klinis dari penyakit. Hal ini memperkuat sudut

pandang yang menunjukkan bahwa hasil pencitraan dopaminergik yang normal dapat

digunakan untuk menyingkirkan suatu sindroma parkinson degeneratif.

Page 12: Penyakit Parkinson

GAMBARAN RADIOLOGIS FUNGSIONAL DAN PENYAKIT PARKINSON

ATIPIKAL

Pencitraan fungsi terminal dopaminergik presinaptik dengan salah satu dari uptake 18F-

dopa neostriatum atau penanda SPECT DAT menunjukkan sensitivitas yang tinggi untuk

mendeteksi suatu sindroma parkinson atipikal namun memiliki spesifisitas yang rendah

untuk membedakannya dari Parkinson tipikal. Derajat kehilangan fungsi dopaminergik

pada penyakit parknson, tidak dapat digunakan untuk menilai kondisi kelumpuhan tipe

supranuclear yang bersifat progresif dan pada pasien dengan degenerasi kortikobasal. Pada

kelumpuhan tipe supranuklear yang bersifat progresif, terdapat tanda khas dari disfungsi

neostriatum dibandingkan pada sindroma parkinson lainnya.

Sebaliknya, pengukuran metabolisme glukosa istirahat dapat membantu untuk

membedakan sindrom parkinson atipikal dan tipikal. Pada penyakit Parkinson idiopatik,

tampak peningkatan metabolisme glukosa pada nucleus lentiformis dibandingkan dengan

sindrom Parkinson atipikal (Gambar 5).

Gambar 5. Gambaran 18F-FDG PET pada pasien Parkinson dan pasien atrofi multisystem.

Pasien atrofi multisystem menunjukkan penurunan metabolism glukosa pada neostriatum

DETEKSI PREKLINIK PENYAKIT PARKINSON

Untuk setiap pasien yang memperlihatkan gejala penyakit Parkinson, terdapat kira-kira

10 kasus subklinis dengan insidensi gangguan batang otak. Subjek yang beresiko terhadap

perkembangan penyakit Parkinson termasuk karier dari mutasi genetik yang berhubungan

dengan parkinsonisme (a-synuclein, parkin, LRRK2, glucocerebrosidase A), subjek dengan

hyposmia idiopatik, dan pasien dengan gangguan pergerakan bola mata saat istirahat.

Page 13: Penyakit Parkinson

Ketika dilakukan penelitian terhadap seorang dewasa asimptomatik dengan penyakit

Parkinson familial, 25% memperlihatkan penurunan level uptake 18F-dopa di putamen dan

sepertiganya memperlihatkan parkinsonisme klinis. Mutasi gen parkin merupakan

penyebab utama terjadinya parkinsonisme resesif onset dini. Parkin merupakan ubiquitin

ligase, dan mutasi dari gen ini telah dijelaskan. Sebagian besar kasus klinis campuran

karier gen heterozigot dibandingkan dengan homozigot pada mutasi yang sama. Secara

klinis campuran karier gen heterozigot memperlihatkan reduksi berat pada uptake 18F-

dopa striatal bahkan pada kecacatan yang ringan, memperlihatkan perkembangan proses

adaptasi untuk mengkompensasi defisiensi dopamin. Pola dari defisit dopaminergik pada

pasien parkin simptomatik hamper sama dengan pada penyakit parkinson idiopatik,

putamen menjadi sasaran, akan tetapi caudatus dan otak tengah relatif lebih terlindung.

Karier parkin heterozigot asimptomatik juga memperlihatkan penurunan uptake 18F-dopa di

putamen yang ringan namun signifikan. Defisit dopaminergik mungkin dapat

menyebabkan karier heterozigot lebih rentan terhadap penyakit Parkinson onset lambat.

Mutasi dari LRRK2 gene—PARK8 adalah penyebab utama yang diketahui dapat

menyebabkan penyakit Parkinson onset lambat yang dominan familial. Adams et al

menggunakan 18F dopa, 11C-dihydrotetrabenazine, dan 11C-methylphenidate PET untuk

menilai kapasitas penyimpanan dopamin striatal, ikatan transporter monoamin vesikular,

dan ikatan DAT dalam 15 anggota keluarga dengan LRRK2. Penelitian yang dilakukan

pada anggota LRRK2 memperlihatkan temuan imaging yang sama dengan penyakit

Parkinson idiopatik : hilangnya fungsi dopamin pada putamen. Dua karier mutasi

asimptomatik memperlihatkan reduksi 11C-methylphenidate di putamen tetapi ambilan

18F-dopa yang normal memperlihatkan reduksi selektif ikatan DAT. Temuan ini sama

dengan pada parkinson idiopatik, di mana ikatan DAT putamen diketahui relatif lebih

menurun dibandingkan ambilan 18F-dopa. 2 karier mutasi asimptomatik yang lain

memiliki ikatan DAT yang normal namun 4 tahun follow up setelah itu ambilan 18F-dopa

tetap normal. Penulis menyimpulkan bahwa fenotip neurochemical dari mutasi LRRK2

tidak dapat dibedakan dari penyakit Parkinson sporadis. Karier gen asimptomatik, dapat

memperlihatkan downregulasi dari ikatan DAT dan penjagaan aktivitas dopa

dekarboksilase, yang akan berperan dalam pemeliharaan level dopamin sinaps dan

menunda onset parkinsonisme.

Pasien Parkinson dengan hyposmia idiopatik relatif beresiko terhadap penyakit

Parkinson. Ponsen et al mengumpulkan 40 contoh relatif setelah dilakukan skrining 400

Page 14: Penyakit Parkinson

subjek dengan hyposmia, dan dengan 123I-b-CIT SPECT, menemukan bahwa 7 dari 40

contoh tadi memperlihatkan reduksi ikatan DAT striatal. 4 dari 7 kemudian

memperlihatkan klinis penyakit Parkinson dalam periode 2 tahun. Pasien dengan gangguan

pergerakan mata saat istirahat memiliki resiko tinggi terhadap perkembangan

parkinsonisme dan demensia. Menggunakan 123I-IPT SPECT, Eisensehr et al menemukan

penurunan ikatan DAT striatal pada 5 pasien dengan gangguan pergerakan mata saat

istirahat. Pada seri yang lain, 11 pasien dengan gangguan tidur telah diperiksa dengan FP-

CIT SPECT, dan 3 diantaranya ditemukan adanya reduksi ikatan DAT striatal, 1 dari

mereka terbukti memiliki klinis parkinsonisme. Peningkatan echogenisitas otak tengah

dilaporkan pada 5 dari 7 orang pasien karier gen parkin asimptomatik dan pada 11 dari 30

orang pasien hipormia idiopatik. Temuan ini menunjukkan bahwa sonografi transkranial

dapat digunakan untuk mendeteksi kelainan nondopaminergik pada pasien Parkinson

seperti terdapatnya peningkatan kanndungan besi.

MEKANISME UTAMA TERJADINYA FLUKTUASI DAN DISKINESIA

Pasien parkinson menunjukkan penurunan uptake 18F-dopa putamen, uptake rata-

ratanya menurun sebesar 20%. Namun, hilangnya fungsi terminal dopamine pada putamen

ini tidak dapat menjadi satu-satunya faktor yang bertanggung jawab yang menentukan

waktu dan onset dari komplikasi motorik.

Penelitian dengan menggunakan 11C-raclopride PET melaporkan bahwa ikatan

putamen D2 pada awalnya meningkat hingga 20% pada pasien Parkinson namun setelah 6

bulan pengobatan levodopa, jumlah reseptor D2 kembali normal. Pemeriksaan 11C-

SCH23390 PET menunjukkan ikatan D1 striatal pada pasien parkinson, sedangkan pasien

yang telah mendapatkan terapi levodopa menunjukkan penurunan sebesar 20%. Jumlah

reseptor dopamin D1 dan D2 telah dibandingkan pada kelompok pasien Parkinson

diskinetik dan nondiskinetik yang telah disesuaikan berdasarkan durasi penyakit dan

tingkat keparahan penyakit dimana telah menerima dosis harian levodopa yang sama.

Jumlah reseptor D1 dan D2 pada kedua kelompok adalah sama, hal ini menunjukkan bahwa

terjadinya fluktuasi motorik dan diskinesia pada pasien parkinson tidak dipengaruhi oleh

perubahan jumlah reseptor dopamin neostriatum postsinaptik.11C-raclopride PET mampu mendeteksi secara tidak langsung fluktuasi dopamin

sinaptik dengan memantau ketersediaan reseptor D2 striatal. Semakin tinggi kadar

dopamine ekstraseluler, maka semakin rendah kemampuan untuk memantau ketersediaan

Page 15: Penyakit Parkinson

reseptor dopamin D2. Penelitian Mikrodialisis pada hewan menunjukkan bahwa penurunan

sebesar 25% dari uptake 11C-raclopride pada putamen setara dengan kenaikan sebanyak 10

kali lipat kadar dopamin sinaptik. Ketika pasien parkinson mendapatkan pengobatan

levodopa, mereka menunjukkan terjadinya penurunan ikatan 11C-raclopride striatal. Pavese

et al. melaporkan bahwa respon bradikinesia dan rigiditas terhadap levodopa pada penyakit

parkinson berhubungan dengan peningkatan kadar dopamin striatal yang dideteksi dengan 11C-raclopride PET. Mekanisme kompensasi yang terjadi berupa peningkatan jumlah

dopamin pada terminal dopamin selanjutnya menyebabkan fluktuasi dan kegagalan

penyangga dopamin yang dihasilkan dari levodopa eksogen karena hilangnya DATs dan

vesikel.

Kegagalan penyangga dopamin striatum pada pasien parkinson mendorong berlebihan

internalisasi reseptor dopamin pada neuron, kemudian mekanisme normal pemisahan

reseptor dopamin menyebabkan respon pengobatan menjadi berfluktuasi dan tak terduga.

Untuk membuktikan hal ini, De la Fuente-Fernandez et al. Melakukan pengukuran ikatan 11C-raclopride striatal pada pasien Parkinson, 1 dan 4 jam setelah pemberian levodopa

secara oral. Penelitian ini menemukan bahwa fluktuasi menunjukkan peningkatan kadar

dopamine sinaptik sebesar 8 kali lipat sedangkan pada beberapa responden hanya terjadi

kenaikan 2 kali lipat, yang meningkat secara perlahan pada 4 jam berikutnya. Fenomena

ini menunjukkan bahwa terjadi perubahan jumlah reseptor dopamine D1 dan D2 pada pasien

Parkinson yang mendapat pengobatan levodopa oral.

Dalam penelitian dengan 11C-raclopride PET, Pavese dkk. mencatat semakin beratnya

diskinesia yang disebabkan pemberian levodopa pada pasien parkinson berhubungan

dengan kadar dopamin striatal yang dihasilkan. Temuan ini menyiratkan bahwa

overstimulasi pada reseptor dopamin menjadi faktor utama yang menyebabkan terjadinya

diskinesia. Namun, penelitian yang dilakukan pada hewan pada penyakit Parkinson

menunjukkan bahwa perubahan dalam transmisi peptida juga berperan dalam terjadinya

bradikinesia. 11C-diprenorphine PET merupakan penanda nonselektif dari μ-, κ-, dan δ-opioid site,

dan ikatannya sensitif terhadap kadar opioid endogen. Penurunan yang signifikan dari

ikatan 11C-diprenorphine pada kaudatus, putamen, thalamus, dan cingulate anterior

dilaporkan terjadi pada pasien diskinesia. Kadar uptake 11C-diprenorphine berbanding

terbalik dengan derajat berat ringannya diskinesia. Temuan ini sejalan dengan peningkatan

kadar enkepalin dan dinorpin dalam ganglia basalis pada pasien Parkinson dengan

Page 16: Penyakit Parkinson

diskinesia. 18F-SPARQ PET merupakan penanda selektif neurokinin 1. Dalam sebuah

penelitian, ditemukan bahwa terjadi penurunan kadar neurokinin 1 talamus pada pasien

Parkinson dengan diskinesia namun kadanya dalam batas normal pasien yang tidak disertai

diskinesia. Penelitian ini mendukung pandangan mengenai terjadinya peningkatan kadar

peptide endogen dalam ganglia basalis pada pasien Parkinson dengan bradikinesia.

GAMBARAN RADIOLOGIS FARMAKOLOGI DEPRESI PADA PENYAKIT

PARKINSON

Prevalensi depresi pada pasien parkinson dilaporkan berkisar antara 10-45%. Karena

gangguan Lewy bodies diketahui mempengaruhi serotonergik dan noradrenergik serta

neurotransmisi dopaminergik, disfungsi dari salah satu atau semua sistem ini menjadi

penjelasan yang masuk akal terhadap substrat fungsional depresi. Sampai saat ini,

pencitraan fungsional masih gagal untuk menunjukkan hubungan antara disfungsi

serotonergik dan depresi pada penyakit parkinson. 123I-β-CIT mengikat dopamin melalui

afinitas nanomolar, noradrenalin, dan transporter serotonin. Meskipun uptake 123I-β-CIT

neostriarum 24 jam setelah pemberian suntikan intravena terutama mencerminkan

pengikatan DAT, uptake 123I-β-CIT otak tengah 1 jam setelah pemberian mencerminkan

ketersediaan transporter serotonin. Kim et al. Melaporkan uptake normal 123I-β-CIT batang

otak pada penyakit parkinson. Mereka menemukan tidak terdapat perbedaan antara uptake

pada pasien depresi dan tidak depresi serta tidak terdapat hubungan antara uptake

radiotracer dan Skoring Skala Depresi Hamilton.

Serotonin 5-hydroxytryptamine reseptor 1A (5-HT1A) ditemukan sebagai suatu

autoreceptor dari 5-HT sel tubuh pada otak tengah, yang berperan untuk menghambat

pelepasan serotonin, dan juga pada serat saraf piramidal. 11C-WAY 100635 PET

merupakan penanda in vivo letak HT1A, dan pada pasien Parkinson terdapat penurunan

HT1A sekitar 25% pada otak tengah, dibandingkan pada individu yang sehat. Namun,

penurunan HT1A ini bernilai sama pada pasien Parkinson dengan riwayat depresi ataupun

tidak. Hasil dari penelitian 11C-WAY 100635 PET dan 123I-β-CIT Studi SPECT ini tidak

mendukung pendapat mengenai penurunan serotonergik berkaitan dengan depresi pada PP.

Penelitian tersebut juga tidak memberikan alasan mengenai penggunaan selektif serotonin

reuptake inhibitor untuk pengobatan pasien Parkinson dengan depresi.11C-methyl(1R-2-exo-3-exo)-8-methyl-3-(4-methylphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oktana-

2-karboksilat (11C-RTI 32) PET merupakan penanda DAT dan berperan mengikat

Page 17: Penyakit Parkinson

transporter noradrenalin. Pasien Parkinson yang tidak mengalami menunjukkan penurunan

uptake putamen 11C-RTI 32, namun pasien dengan riwayat depresi menunjukkan

penurunan yang lebih besar pada pengikatan 11C-32 RTI dalam lokus coeruleus

nonadrenergik, thalamus, dan limbik sistem (amigdala, ventral striatum, dan cingulate

anterior). Tingkatan beratnya kecemasan berbanding terbalik dengan pengikatan 11C-RTI

32 di wilayah ini. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa depresi dan kecemasan pada

penyakit parkinson berhubungan dengan hilangnya noradrenergik dan persarafan

dopaminergik limbik sehingga menyebabkan kekurangan dopamin striatal. Penggunaan

monoamine transporter nonselektif inhibitor dapat meningkatkan jumlah dopamine dan

noradrenalin sinaptik, sebagai, pendekatan rasional untuk mengobati depresi pada penyakit

parkinson dibandingkan penggunaan selectif serotonin reuptake inhibitor.

PENGOBATAN TERKAIT GANGGUAN PENGENDALIAN IMPULSE

Ketika pasien parkinson telah mendapatkan pengobatan dopaminergik, terutama

dopamine agonis, pada beberapa kasus tampak terjadi gangguan pengendalian impuls

seperti gangguan patologis dan hyperseksualitas. Gangguan pengendalian impuls ini

menurunkan kualitas hidup pasien Parkinson dan keluarga mereka. Mekanisme yang

mendasari gangguan ini sampai saat ini masih diteliti lebih lanjut.

Dengan menggunakan 99mTc-ethylcysteinate dimer bicisate SPECT, penanda aliran

darah serebri, dilaporkan bahwa pasien parkinson dengan gangguan patologis

menunjukkan peningkatan aktivitas jaringan hemisfer kanan yang meliputi korteks

orbitofrontal, hipokampus, amigdala, insula, dan ventral pallidum. Melalui penelitian

terbukti bahwa hiperstimulasi system dopaminergik mendasari gangguan pengendalian

impuls pada penyakit parkinson.

MEKANISME UTAMA DEMENSIA PADA PENYAKIT PARKINSON

Secara keseluruhan prevalensi demensia pada pasien Parkinson adalah sekitar 40%,

angka ini 6 kali lebih tinggi dibandingkan pada individu sehat, yang meningkat sesuai usia.

Jika pasien parkinson hidup selama 20 tahun, sekitar 80% mengalami demensia

komplikasi. Faktor yang berperan terhadap disfungsi kognitif ini adalah keterlibatan

langsung korteks dari kerusakan Lewy bodies, hilangnya proyeksi kolinergik dari nucleus

basalis Meynert degenerasi proyeksi dopaminergik mesofrontal dan mesolimbic dan

Page 18: Penyakit Parkinson

terdapatnya penyakit Alzheimer. Terdapatnya factor-faktor tersebut diatas dapat dideteksi

dengan menggunakan kombinasi pencitraan struktural dan fungsional.

MRI Volumetrik

Dengan menggunakan MRI volumetrik dengan aplikasi voxel-based morphometry

terjadinya atrofi pada hipokampus, thalamus dan cingulated anterior dapat dideteksi pada

pasien paskinson dengan demensia. Sementara pada pasien Parkinson tanpa demensia

penilaian subklinis dapat dilakukan apabila terdapat atrofi pada daerah tersebut. Pada

pasien Parkinson dengan demensia juga terjadi atrofi daerah asosiasi korteks. MRI

volumetric memungkinkan penilaian seluruh perubahan volume otak secara kuantitatif.

Melalui pendekatan ini, Burton et al. Melaporkan terjadinya kehilangan 0,31% dari volume

otak pada pasien Parkinson (mirip dengan orang tua yang sehat) setiap tahunnya,

sedangkan pada pasien Parkinson dengan demensia terjadi kehilangan volume otak sebesar

1,12% dan mendekati 2% pada pasien tang juga disertai penyakit Alzheimer. Para peneliti

menyimpulkan bahwa MRI dapat digunakan sebagai alat untuk menilai perkembangan

penyakit Parkinson dengan demensia.

Pencitraan Metabolik

Pada pasien parkinson yang mengalami demensia, 18F-FDG PET

menunjukkan terjadi penurunan metabolism glukosa otak pada daerah cingulate posterior,

parietal, temporal dan daerah presentralis. Sementara itu daerah motor, visual dan ganglia

basalis tidak mengalami penurunan metabolism glukosa. Pola penurunan metabolisme

glukosa ini serupa dengan yang dilaporkan pada penyakit Alzheimer. Hipometabolisme

pada daerah temporoparietal kortikal juga dapat diamati pada sebagian kecil pasien

parkinson tanpa demensia. Masih harus ditentukan apakah hipometabolisme glukosa hanya

terjadi pada demensia yang telah lanjut. DLB ditandai dengan timbulnya demensia yang

berhubungan dengan parkinson, halusinasi visual, psikosis, dan kebingungan yang

fluktuatif.

Pencitraan Dopaminergik

Meskipun kerusakan Lewy bodies mengenai substansia nigra, hal ini tidak terjadi pada

penyakit Alzheimer. Penelitian pendahuluan, Walker et al. menilai fungsi integritas

nigrostriatal dengan mengukur ikatan DAT dengan 123I-FP-CIT SPECT pada pasien

parkinson, Alzheimer, dan DLB. Pada pasien Parkinson dan DLB tampak penurunan

Page 19: Penyakit Parkinson

uptake 123I-FP-CIT striatal, sedangkan pada pasien Alzheimer uptake 123I-FP-CIT striatal

dalam kondisi normal (Gambar 6). Dilakukan pemeriksaan postmortem pada 10 orang

subjek yang mengalami demensia dengan menggunakan SPECT. Hasilnya, 4 orang subjek

yang terbukti menderita DLB pada pemeriksaan postmortem menunjukkan penurunan

uptake 123I-FP-CIT striatal. Empat dari 5 orang subjek terbukti menderita penyakit

Alzheimer menunjukkan uptake 123I-FP-CIT dalam kondisi normal, sedangkan subjek yang

kelima, didiagnosis dengan DLB saat masih hidup dan mengalami gangguan

serebrovaskular menunjukkan penurunan ikatan DAT. 123I-FP-CIT SPECT memberikan

sensitivitas 100% dan spesifisitas 83% untuk membedakan DLB dan Penyakit Alzheimer.

Hal ini memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan diagnosis klinis saat masih

hidup.

Penelitian lanjutan yang mengumpulkan data lebih dari 10 tahun, melaporkan

hubungan antara kondisi klinis, patologi, dan uptake 123I-FP-CIT striatal pada 20 orang

pasien demensia (8 orang telah terbukti DLB; 9 orang menderita penyakit Alzheimer,

seringkali disertai penyakit serebrovaskular; dan 3 orang lainnya didiagnosis demensia

frontotemporal, degenerasi corticobasal, atau patologi spesifik). Menggunakan

pemeriksaan patologi sebagai nilai acuan, Walker et al. menemukan bahwa diagnosis awal

DLB berdasarkan kriteria klinis memiliki sensitivitas sebesar 75% dan spesifisitas 42%.

Sebaliknya, sensitivita dari 123I-FP-CIT SPECT dalam menentukan diagnosis DLB adalah

sebesar 88% DLB dan dengan spesifisitas 100%.

Hasil penelitian yang sama juga telah dilaporkan,melalui penelitian longitudinal pada

44 individu yang dicurigai mengalami DLB dan telah menjalani pemeriksaan awal dengan 123I-FP-CIT SPEC. Para peneliti menyimpulkan bahwa pencitraan DAT dapat digunakan

untuk mengklasifikasikan kasus demensia yang belum jelas.123I-FP-CIT SPECT telah digunakan untuk menilai tingkat relativitas dan pola

penurunan uptake striatal pada pasien DLB, dibandingkan dengan pasien penyakit

parkinson dengan demensia. Uptake 123I-FP-CIT mengalami penurunan pada pasien DLB,

penyakit parkinson dengan demensia, dan penyakit parkinson namun normal pada pasien

dengan penyakit Alzheimer. Dibandingkan dengan pasien parkinson, pasien dengan DLB

dan penyakit parkinson dengan demensia menunjukkan penurunan uptake 123I-FP-CIT

striatal yang lebih mirip. Terdapat hubungan yang signifikan antara Skoring Pemeriksaan

Mini Mental State dan ikatan 123I-FP-CIT pada penyakit parkinson dengan demensia,

Page 20: Penyakit Parkinson

mendukung hipotesis bahwa penurunan dopaminergik pada neostriatum berperan dalam

pada penurunan kognitif pasien.

Peran proyeksi dopaminergik mesofrontal pada penyakit parkinson dengan demensia

telah diteliti dengan 18F-dopa PET menggunakan pemetaan parametrik statistik untuk

menilai penurunan kapasitas penyimpanan dopamin pada tingkat voxel. Dilakukan

pemeriksaan pada pasien Parkinson dengan dan tanpa demensia yang telah disesuaikan

berdasarkan usia, durasi penyakit, dan tingkat keparahan penyakit. Melalui pemeriksaan 18F-dopa tampak penurunan penyimpanan dopamine putamen pada kedua kelompok.

Namun, dibandingkan dengan pasien parkinson, pasien penyakit parkinson dengan

demensia menunjukkan juga peningkatan penurunan uptake 18F-dopa di kaudatus kanan,

striatum ventral bilateral dan cingulate anterior. Temuan ini mendukung konsep bahwa

demensia pada penyakit parkinson dikaitkan dengan gangguan frontalis gangguan dan

fungsi dopaminergik kaudatus. Penurunan uptake 18F-dopa frontal sebelumnya telah

dilaporkan pada pasien parkinson yang menunjukkan penurunan kinerja pada tes kefasihan

verbal, ingatan verbal, dan merentang angka.

Gambar 6. Gambaran FP-CIT SPECT pada subjek sehat dan pada pasien Parkinson,

Alzheimer dan DLB. Ikatan DAT striatal mengalami penurunan pada pasien Parkinson dan

DLB.

Fungsi Kolinergik

123I-iodobenzovesamicol SPECT merupakan penanda ikatan transporter asetilkolin

vesikular pada saraf kolinergik terminal. Penurunan ikatan 123I-iodobenzovesamicol telah

telah dilaporkan terjadi pada korteks parietalis dan oksipitalis pada pasien Parkinson yang

Page 21: Penyakit Parkinson

tidak disertai demensia, dan penurunan ikatan ini terjadi pada semua daerah kortikal pada

pasien parkinson dengan demensia. Penanda lain dari integritas kolinergik adalah tingkat

aktivitas acetylcholinesterase. Hal ini dapat dinilai dengan N-11C-methylpiperidin-4-il

asetat (11C-MP4A) atau 1-11C-methylpiperidin-4-il propionat (11C-PMP) PET, penurunan

ikatan pada daerah kortikal dilaporkan terjadi pada 11% pasien parkinson dan 30%

penyakit parkinson dengan demensia. 1-11C-methylpiperidin-4-il PET propionat

menunjukkan suatu hubungan yang signifikan antara aktivitas acetylcholinesterase kortikal

dan kinerja pada tes atensi pada kelompok penyakit parkinson dan penyakit parkinson

dengan demensia. Menariknya defisiensi acetylcholinesterase tidak berhubungan dengan

gejala motorik. Secara keseluruhan, penemuan ini menunjukkan bahwa penurunan

transmisi kolinergik berperan terhadap terjadinya demensia pada pasien parkinson dan

medukung penggunaan terapi kolinesterase inhibitor.

Efek terapi kolinesterase inhibitor pada metabolisme glukosa otak telah dinilai pada 12

orang pasien Parkinson dengan demensia. Terapi kolinesterase inhibitor menyebabkan

peningkatan metabolism otak yang signifikan pada girus kiri, girus superior kanan, dan

girus orbitofrontal kiri. Terdapat hubungan yang signifikan antara perbaikan dalam

Pemeriksaan Mini Mental State dan peningkatan metabolisme otak skor pada daerah

supramarginal kiri, orbitofrontal dan cingulate.

Mengukur Kadar β-Amyloid pada Pasien Parkinson dengan Demensia

Senyawa Pittsburgh B (PIB) merupakan thioflavin netral yang menunjukkan afinitas

nanomolar β-amiloid pada irisan otak pasien Alzheimer namun menunjukkan afinitas

rendah terhadap neurofibrilari intraseluler dan Lewy bodies. Telah dilakukan penelitian

menggunakan 11C-PIB PET yang melaporkan terjadi peningkatan retensi tracer pada

korteks asosiasi dan cingulate pada pasien Alzheimer, dibandingkan dengan individu sehat. 11C-PIB PET telah digunakan untuk menentukan peningkatan kadar amiloid pada pasien

DLB dan penyakit parkinson dengan demensia (Gambar 7). Sebelas dari 13 pasien DLB

dan hanya 2 dari 13 penyakit parkinson dengan demensia yang menunjukkan peningkatan

amiloid kortikal. Penemuan ini menunjukkan bahwa β-amiloid tidak berperan signifikan

terhadap patogenesis penyakit parkinson dengan demensia, sejalan dengan laporan

patologis. Sebaliknya, pada pasien DLB yang didahului demensia, peningkatan uptake 11C-

PIB terlihat pada kebanyakan pasien. Dapat dsimpulkan bahwa terdapatnya β-amiloid

Page 22: Penyakit Parkinson

mempercepat demensia pada pasien parkinson tetapi tidak mempengaruhi sifat

simptomatologi.

Singkatnya, demensia pada pasien parkinson bersifat multifaktorial, dapat

berhubungan dengan kerusakan Lewy bodies kortikal, deposisi amiloid, dan penurunan

dopaminergik dan transmisi kolinergik kortikal. Pencitraan fungsional dapat membantu

menentukan kontribusi relatif pada pasien dan berpotensi merasionalisasi penggunaan

antiamyloid sebagai pengobatan pilihan.

Gambar 7. Gambaran kadar β-amiloid melalui 11C-PIB PET. Pasien sehat lanjut usia dan

pasien Parkinson dengan demensia menunjukkan tidak adanya deposit plaque pada otak

dibandingkan pada 2 orang pasien DLB dimana deposit amiloid meningkat.

NEUROINFLAMASI DAN PENYAKIT PARKINSON

Mikroglia merupakan 10-20% dari sel darah putih yang terdapat didalam otak dan

normalnya berada dalam keadaan tidak aktif. Perubahan pada lingkungan otak, misalkan

disebabkan oleh luka atau degenerasi, menyebabkan microglia menjadi aktif dan

menyebabkan pelepasan sitokin. Mitokondria dari mikroglia yang aktif menggambarkan

translocator protein, yang dikenal sebagai reseptor benzodiazepine perifer. Hal ini dapat

dideteksi dengan berbagai macam ligan PET contohnya adalah isoquinoline 11C-PK11195.

Hilangnya neuron substantia nigra pada penyakit parkinson telah terbukti berkaitkan

dengan aktivasi mikroglia. Baru-baru ini, penelitian histokimia menunjukkan aktivasi

mikroglia yang luas pada tahap akhir penyakit parkinson, yang terlihat pada ganglia

basalis, cingulate, hipokampus, dan daerah korteks asosiasi. 11C-PK11195 PET telah

digunakan untuk mempelajari aktivasi mikroglia pada penyakit parkinson. Peningkatan

sinyal pada otak tengah dapat dideteksi, dan hal ini dilaporkan berhubungan terbalik

dengan tingkat uptake 11C-CFT putamen posterior. Peningkatan uptake 11CPK11195 juga

Page 23: Penyakit Parkinson

dilaporkan terjadi pada medula dan pons, striatum, pallidum, dan korteks frontal pada

penyakit parkinson, sejalan dengan kerusakan Lewy bodies (Gambar 8). Pada pasien yang

di follow-up selama 2 tahun, tampak hanya sedikit perubahan dari aktivasi mikroglia pada

penyakit Parkinson meskipun terjadi perburukan kondisi pasien secara klinis. Hal ini

menunjukkan bahwa aktivasi mikroglia hanyalah fenomena sesaat pada penyakit

parkinson, namun penelitian postmortem menunjukkan bahwa sel-sel mikroglia terus

mengekspresikan sitokin RNA messenger, menunjukkan bahwa sel-sel tersebut dapat

mengendalikan perkembangan penyakit walaupun jumlah sel microglia dalam jumlah

tetap.

Gambar 8. Gambaran 11C-PK11195 PET pada subjek sehat dan pasien Parkinson. Aktivitas

menengah dari microglia terlihat pada thalamus subjek sehat, dan meningkat pada otak

tengah dan neostriatum pada pasien Parkinson.

GAMBARAN RADIOLOGIS PERSARAFAN SIMPATIS JANTUNG PADA

PENYAKIT PARKINSON

Beberapa penelitian SPECT dan PET melaporkan bahwa sebagian besar pasien

Parkinson primer menunjukkan penurunan persarafan simpatis jantung namun tidak

ditemukan pada penyakit parkinson atipikal. Penurunan uptake simpatik miokardial

terhadap 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) dan 18F-fluorodopamine dilaporkan pada

pasien Parkinson bahkan pada tahap awal penyakit ketika reflex kardiovaskular masih

baik. Namun, 123I-MIBG SPECT bukan merupakan penanda sensitif dari pasien parkinson

tahap awal, dimana hampir 50% dari pasien Hoehn dan Yahr masih menunjukkan kesan

yang normal. 18F-dopamin dan 123I-MIBG menggunakan jalur metabolisme yang sama

dengan norepinefrin, dan uptake kedua senyawa tersebut pada miokardial tidak hanya

Page 24: Penyakit Parkinson

mencerminkan densitas neuron simpatik postganglionik tetapi juga menggambarkan

integritas fungsional.

Telah dikemukakan bahwa persarafan simpatis jantung memberikan kontribusi

terhadap timbulnya gejala kegagalan persarafan autonom seperti terjadinya hipotensi

ortostatik. Oka et al. meneliti hubungan antara uptake 123I-MIBG miokardial dengan

ortostatik hipotensi, nadi, dan perubahan tekanan darah selama manuver Valsava dan

konsentrasi norepinefrin pada pasien parkinson. Dalam peneltian ini tampak bahwa uptake 123I-MIBG miokard lebih rendah pada pasien parkinson dengan hipotensi ortostatik dan

hasil maneuver valsava yang abnormal. Namun, tidak ditemukan hubungan antara

penurunan tekanan darah sistolik pada perubahan posisi kepala dan sensitivitas baroreflex

atau konsentrasi plasma norepinefrin. Hasil ini menunjukkan bahwa disfungsi persarafan

simpatik jantung merupakan penyebab utama dari gangguan refleks kardiovaskular reflex

pada pasien parkinson.

KESIMPULAN

Perubahan struktural substansia nigra pada penyakit parkinson dapat dideteksi dengan baik

melalui pemeriksaan sonografi transkranial dan diffusion tensor MRI. Sonografi

transkranial tidak merefleksikan beratnya penyakit Parkinson namun bermanfaat untuk

menunjang diagnosis. Pengukuran dengan menggunakan PET dan SPECT dapat menilai

fungsi terminal dopamin untuk mendeteksi kekurangan dopamine pada subjek dengan

gejala Parkinson dan berisiko untuk terkena parkinson. Terjadinya kekurangan dopamin

pada neostriatum berhubungan dengan terjadinya bradikinesia dan rigiditas dapat

digunakan untuk pemantauan penyakit. Ikatan DAT normal pada neostriatum pada pasien

yang dicurigai menderita Parkinson dengan menyingkirkankan sindroma akibat defisiensi

dopamin dianggap sebagai prognosis yang baik. Sindrom parkinson atipikal dapat

dibedakan dari penyakit Parkinson tipikal dengan menggunakan diffusion-weighted MRI

atau 18F-FDG PET.

DLB dapat dibedakan dengan penyakit Alzheimer berdasarkan ikatan DAT pada

neostriatum. Kebanyakan pasien DLB menunjukkan peningkatan kadar amiloid yang

signifikan dengan menggunakan 11C-PIB PET, dan hal ini jarang ditemukan pada pasien

parkinson.

Page 25: Penyakit Parkinson

Aktivasi mikroglia pada pasien Parkinson dapat diperiksa dengan menggunakan

protein marker dari translocator 11C-PK11195 PET, hal dapat digunakan sebagai dasar

penggunaan anti-inflamasi sebagai neuroprotectant potensial.