PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON - Nadjeeb's Blog · PDF filepada orang yang mengalami gejala demensia secara pasti meningkatkan kemungkinan seseorang

Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson Page 1

PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON

Peningkatan kasus dari penyakit-penyakit yang biasa ditemui berhubungan langsung

dengan keluhan subyektif pada penderita, akan tetapi pola pewarisan penyakit sangat jarang

mengikuti hukum Mendel. Penyakit ini ditimbulkan oleh interaksi yang rumit antara

kecenderungan genetik dan faktor-faktor lain, termasuk lingkungan dan perubahan pola

hidup. Mengidentifikasi faktor genetik yang rumit merupakan sebuah tantangan untuk

pengobatan secara genomik. Kendatipun demikian hal ini telah ditelaah sejak 350 tahun yang

lalu oleh seorang dokter berkebangsaan Inggris bernama William Harvey, menemukan

adanya dasar genetika, pola hukum Mendel pada penyakit memberikan sebuah ilustrasi

proses etiologi dan patogenetik yang lebih umum dalam pola kompleks. Artikel ini

menguraikan tentang kemajuan dalam memahami penyakit Alzheimer dan Parkinson yang

masih jarang dilakukan dalam bentuk sebagai penyakit keturunan.

Penyakit Alzheimer

Merupakan penyakit neurodegeneratif yang paling sering terjadi, penyakit Alzheimer

merupakan penyebab dua pertiga dari keseluruhan gejala pikun (berkisar pada berbagai studi

dari 42 sampai 81%), dengan kasus lain sisanya disebabkan penyakit jantung dan

neurodegeneratif yang lain seperti penyakit Pick’s dan diffuse Lewy-body dementia.

Penyakit Alzheimer adalah penyakit pada syaraf yang sifatnya irreversible akibat

penyakit ini berupa kerusakan ingatan, penilaian, pengambilan keputusan, orientasi fisik

secara keselurahan dan pada cara berbicara. Diagnosa yang didasarkan pada ilmu syaraf akan

penyebab kepikunan hanya dapat dilakukan dengan cara otopsi. Tanda-tanda umum yang

muncul berupa hilangnya neuron, pikun, cairan ektraseluler yang mengandung peptida β

amyloid dan kusutnya neurofibril serta terjadinya hiperfosforilasi dari mikrotubular protein

tau. Amyloid pada senile plaques adalah hasil dari potongan-potongan protein yang lebih

besar, prekursor protein β-amyloid, tiga seri enzim protease yaitu α-,β- dan γ-sekretase. γ-

sekretase secara khas muncul dan bertanggung jawab dalam pembentukan peptida β-amyloid

-Aβ42- yaitu 42 gugus asam amino yang memiliki arti patogenetik penting karena berupa serat

toksik yang tak larut dan terakumulasi dalam bentuk senile plaques berupa massa serabut

amyloid pada korteks celebral yang diisolasi dari pasien Alzheimer.

Pengukuran prevalensi penyakit Alzheimer dapat berbeda tergantung dari kriteria

diagnosa yang digunakan. Kriteria ini dapat berupa umur populasi yang disurvey dan faktor

lain termasuk geografi dan etnik. Tidak termasuk pada pasien yang masih diragukan akan

tingkat kepikunannya kira-kira 1% pada usia 65-69 tahun dan meningkat 40-50% pada umur

95 tahun atau lebih (gambar 1).


Meskipun rata-rata umur serangan pikun

kira-kira 80 tahun, onset penyakit

menggambarkan bahwa hal ini sebenarnya

telah terjadi pada usia 60-65 tahun, ini

dapat terjadi akan tetapi jarang. Suatu

komunitas di Perancis telah diteliti bahwa

serangan terjadi pada usia sebelum 61

tahun dengan prevalensi 41 pasien tiap

100.000. Kira-kira 6-7% berhubungan

dengan faktor keturunan dengan pola

autosomal bawaan dan penetrasi yang

tinggi. Jadi, bentuk hubungan kekerabatan

pada penyakit Alzheimer yang diwariskan

pada autosomal secara dominan amatlah

jarang; akan tetapi demi untuk

memperluas kepentingan penyelidikan hal

ini masih dibolehkan sebagai bagian dari

upaya untuk mengenali jalur patogenik

pada penyakit.

Mutasi missense yang mengubah asam amino tunggal dan oleh karena itu dikenal

adanya tiga jenis gen dalam satu jalur kekerabatan tertentu memiliki potensi sebagai pencetus

timbulnya Alzheimer. Kajian mengenai hubungan kekerabatan dan DNA sequencing

menunjukkan bahwa mutasi yang bertanggung jawab atas pewarisan Alzheimer adalah

penyandian prekursor protein β-amyloid pada kromosom 21 (gambar 2.) dan dua gen yang

satu sama lainnya mirip yaitu presenilin 1 (PSEN1) pada kromosom 14 dan presenelin 2

(PSEN2) pada kromosom 1. Mutasi pada PSEN1 lebih banyak dibandingkan dengan mutasi

di PSEN2. Sebagai contoh penelitian pada sebuah keluarga di Perancis, separuh dari keluarga

yang menderita Alzheimer karena faktor keturunan disebabkan oleh mutasi pada PSEN 1,

16% oleh mutasi pada prekursor protein β-amyloid (βAPP). Mutasi pada PSEN 2 tidak

ditemukan dan sisanya 30% merupakan faktor genetik atau dalam beberapa kasus tidak

diketahui.

Mutasi pada PSEN dan βAPP ditemukan pada pasien Alzheimer yang disebabkan

oleh keturunan menunjukkan adanya peningkatan produksi Aβ42. Aβ42 merupakan bahan

neurotoksik penyebab Alzheimer secara patogen (gambar 3). Dalam bentuk penyakit

Alzheimer, mutasi terjadi pada βAPP atau PSEN dapat mengganti fragmen pada situs γ-

sekretase dan secara khusus meningkatkan produksi toksin peptida Aβ42 yang lebih pendek,

peptida Aβ40 yang kurang toksik. Presenilin 1 sebenarnya adalah γ-sekretase itu sendiri atau

kofaktor pada aktifitas γ-sekretase. Peptida toksik meningkat dalam serum penderita dengan

berbagai mutasi pada βAPP, PESN1 dan PSEN2 menyababkan timbulnya potensi Alzheimer.

Kultur transfeksi sel yang dapat menunjukkan aktifitas normal βAPP menghasilkan toksik

peptida Aβ42 mendekati 10%. Ekspresi dari berbagai mutan βAPP atau gen PSEN 1


berhubungan dengan potensi timbunya Alzheimer yang hasilnya dapat berupa meningkatnya

produksi Aβ42

yang nilainya lebih dari 10%. Identifikasi mutasi βAPP dan PSEN pada

potensi Alzheimer tidak hanya disarankan untuk menelaah pada mekanisme yang umum saja,

akan tetapi juga pada faktor gen yang memungkinkan timbulnya gangguan (sebagai contoh

meningkat atau menurunnya bersihan Aβ42 dan pembentukan agregat protein berupa amyloid

plaque) tapi juga dapat juga disebabkan oleh sifat Aβ42 dan PSEN secara patogenetik. Pada

kedaan sebaliknya, mutasi pada gen tau, yang melakukan pengkodean protein megandung

struktur neuropatologi Alzheimer yang lain, penanda serat neuron, tidak dapat mengenali

faktor pencetus Alzheimer melalui jalur hereditas, meskipun hal ini dilihat pada sisi yang

lain, jarang ditemukan kekeliruan neurodegeneratif seperti pada penderita Parkinsom yang

mengalami degenerasi fronto temporal (gambar 3)

Sama pentingnya seperti

penyakit Alzheimer bentuk

early-onset familial yang

jarang ditemui telah

digunakan untuk memahami

patogenesis penyakit,

mayoritas pasien berbagai

usia mengalami penyakit

secara sporadis (nonfamilial)

dimana tidak ada mutasi

pada gen βAPP atau

presenilin yang

teridentifikasi.

Bagaimanapun, faktor risiko

lain, variasi dari APOE,

yaitu gen yang menyandi

apolipoprotein E, sebuah

konstituen dari low-density

lipoprotein, telah

dihubungkan dengan

penyakit Alzheimer. Tiga

varian gen dan protein

ditemukan pada populasi

manusia dan hasil dari

perubahan asam amino

tunggal pada apolipoprotein

E (mengacu pada alel

APOEε2, ε3, dan ε4).

Memiliki satu alel APOEε4

menggandakan risiko waktu hidup penyakit Alzheimer (dari 15% menjadi 29%), sementara

tidak memiliki alel APOEε4 menurunkan risiko sebanyak 40%. Awalnya, kurva

Gb.2 Perubahan Residu Asam Amino pada Suatu Segmen Protein

Prekursor β-amyloid Berbatasan dengan Domain Transmembran

Dihasilkan dari Mutasi Missense dan Menyebabkan Penyakit

Alzheimer Familial Early-Onset.Huruf-huruf merupakan kode asam

amino huruf tunggal pada protein prekursor β-amyloid, dan angka-angka

menunjukkan posisi asam amino. Perubahan residu asam amino dekat

dengan sisi pemotongan β-, α-, dan γ-sekretase (segitiga merah). Residu

normal yang terlibat dalam mutasi missense diperlihatkan sebagai lingkaran

hijau, dimana residu asam amino yang merepresentasikan berbagai mutasi

missense diperlihatkan dengan kotak kuning. Mutasi menyebabkan

akumulasi peptida Aβ42 toksik dibandingkan peptida wild type Aβ40.


kelangsungan hidup menganalisa efek alel APOEε4 pada timbulnya penyakit Alzheimer

menyatakan 70-90% orang tanpa alel ini bebas penyakit pada usia 80 tahun, sementara 30-

60% orang dengan 1 alel APOEε4 dan hanya 10% orang homozygot yang bebas penyakit

pada usia 80 tahun.

Pada penelitian terkini juga membuktikan bahwa APOEε4 berperan pada penyakit

Alzheimer, tetapi efeknya kurang nyata, dengan rata-rata bebas penyakit sebanyak 70% pada

orang-orang homozigot.

Meskipun besarnya efek alel APOEε4 berbeda pada tiap penelitian, dimana

tampaknya merupakan efek dosis, pada kelompok bebas penyakit lebih rendah pada orang-

orang homozigot dibandingkan dengan orang-orang heterozigot. Penelitian ini telah

mengarahkan pada kesimpulan bahwa efek utama dari alel APOEε4 adalah untuk perubahan

usia pada onset rata-rata sekitar 5-10 tahun lebih cepat pada kemunculan 1 alel dan 10-20

tahun lebih cepat dengan adanya 2 alel pada orang yang rentan terhadap penyakit Alzheimer.

Mekanisme molekular dimana variasi alel APOE mengubah usia timbulnya penyakit dan,

bagaimanapun, risiko waktu hidup pada penyakit Alzheimer tidak diketahui. Sejumlah

Gb.3 Proses Normal Protein Prekursor β-amyloid Seperti Efek Pada Proses Perubahan Protein yang

Dihasilkan dari Mutasi Missense yang Berhubungan dengan Penyakit Alzheimer Familial Early-Onset.

Mutasi ini (disimbolkan dengan kuning terang) meskipun diganggu oleh α-sekretase atau peningkatan pemotongan

β-, atau γ-sekretase, menghasilkan peningkatan produksi peptida Aβ42 toksik dibandingkan dengan peptida wild type

Aβ40. Obat-obat dengan selektivitas untuk sekretase tertentu akan mengurangi atau menghilangkan proses protein

prekursor β-amyloid menjadi peptida Aβ42 toksik dan akan membantu mencegah penyakit Alzheimer atau

memperlambat perkembangan penyakit. Ketebalan panah memperlihatkan jumlah tiap peptida yang dibuat relatif terhadap peptida-peptida lain.


hubungan penyakit dengan variasi gen selain APOE juga telah dilaporkan tetapi masih perlu

untuk dikonfirmasi dan merupakan subjek pada penelitian yang sedang berlangsung.

Karena relatif jarangnya mutasi βAPP, PSEN1, dan PSEN2 pada pasien dengan

penyakit Alzheimer yang lambat muncul (late-onset), uji molekuler pada mutasi gen ini harus

dibatasi terhadap mereka yang memiliki probabilitas meningkat mendapatkan mutasi – yaitu,

orang-orang dengan penyakit early-onset atau memiliki sejarah penyakit dalam keluarga.

Kemungkinan, hubungan gejala orang-orang dengan dokumentasi mutasi pada βAPP atau

seseorang dengan presenilin juga dapat meminta uji untuk kepentingan keluarga, keuangan,

atau rencana pribadi. Uji orang presimtomatik harus dilakukan dengan sangat hati-hati dan

hanya dilakukan setelah konseling sebelum tes yang mendalam sehingga orang yang meminta

uji waspada terhadap potensial komplikasi fisiologis parah dari hasil uji positif terhadap

penyakit yang tak terobati dan menghancurkan ini. Terdapat pula masalah serius pada

pekerjaan dan dalam menyikapi hidup, perawatan jangka panjang, ketidakmampuan, atau

asuransi kesehatan. Juga penting bahwa hasil uji positif akan mengindikasikan anggota

keluarga lain, yang tidak berpartisipasi dalam konseling atau menyetujui uji, akan juga

teridentifikasi secara substansial meningkatkan risiko penyakit Alzheimer early-onset karena

hubungannya dengan orang yang hasil ujinya positif.

Kegunaan uji terhadap alel APOEε4 juga terbatas. Menemukan 1 atau 2 alel APOEε4

pada orang yang mengalami gejala demensia secara pasti meningkatkan kemungkinan

seseorang berhadapan dengan penyakit Alzheimer dan dapat digunakan sebagai tambahan

pada diagnosa klinis. Di sisi lain, 50% pasien yang terbukti dengan otopsi mengidap penyakit

Alzheimer tidak memiliki alel APOEε4, ini merupakan nilai prediksi negatif pada orang

dengan gejala sangat terbatas. Uji APOEε4 terhadap pasien tanpa gejala memiliki nilai

prediksi positif dan negatif yang sangat lemah dan tidak dapat digunakan.

Wawasan yang diketahui dari identifikasi mutasi pada keluarga yang jarang terjadi

dengan penyakit Alzheimer early-onset membuktikan kegunaan identifikasi target terapi dan

membuat model hewan untuk mengevaluasi terapi. Contohnya, inhibitor β-sekretase telah

dikembangkan dan terbukti berguna untuk pengobatan penyakit Alzheimer dengan

mengurangi produksi Aβ42. Tikus transgenik mengekspresikan protein prekursor β-amyloid

mutan memiliki peningkatan tergantung usia terhadap jumlah pembentukan Aβ42,

meningkatkan pembentukan plaque, dan defisit memori spasial; mereka bagaimanapun,

hanya kehilangan neuron minimal. Sebagai tambahan, tikus transgenik untuk mutasi βAPP

dan PSEN1 memperlihatkan akselerasi deposisi Aβ42, dibandingkan dengan tikus yang hanya

mengekspresikan transgen. Pada tikus transgenik dengan protein prekursor β-amyloid mutan,

imunisasi dengan Aβ42 menghasilkan penurunan pembentukan plaque dan perbaikan dari

kehilangan memori. Bagaimanapun, uji klinis fase 2 menyelidiki terapi imunisasi dengan

Aβ42 harus ditunda karena akan meningkatkan risiko aseptik meningoensefalitis. Sebagai

tambahan, obat-obat lain seperti statin, kliokuinol, dan obat-obat NSAID tertentu sedang

dievaluasi pada model tikus terhadap bentuk menurun dari penyakit Alzheimer.


Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif kedua terbanyak, setelah

penyakit Alzheimer. Dikarakterisasi secara klinis oleh parkinsonisme (resting tremor,

bradikinesia, rigiditas, dan ketakstabilan postural) dan secara patologis dengan kehilangan

neuron pada substantia nigra, dan dimana saja yang berhubungan dengan adanya deposit

protein ubiquinated pada sitoplasma neuron (Lewy bodies) dan inklusi pada proteinaseus

seperti benang dalam neurit (Lewy neurites). Kejadian penyakit Parkinson sekitar 0,5-1%

pada orang usia 65-69 tahun, meningkat 1-3% pada orang usia 80 tahun atau lebih. Diagnosa

secara klinis, meskipun gangguan lain dengan gejala menyolok dan tanda parkinsonisme,

seperti postencephalitis, drug-induced, dan parkinsonisme arteriosklerotik, dapat rancu

dengan penyakit Parkinson sampai diagnosa dipastikan dengan otopsi.

Komponen genetik pada penyakit Parkinson telah lama dibicarakan, karena

kebanyakan pasien memiliki penyakit sporadis dan penelitian awal pada orang kembar

memperlihatkan persamaan rata-rata rendah dari concordance pada kembar monozigot dan

dizigot. Pandangan bahwa genetik terlibat pada beberapa bentuk penyakit Parkinson telah

diperkuat, bagaimanapun, dengan penelitian bahwa kembar monozigot dengan onset penyakit

sebelum usia 50 tahun memiliki pembawa genetik yang sangat tinggi, lebih tinggi dari

kembar dizigot dengan penyakit early-onset. Lebih jauh, tanpa memperhatikan usia onset, hal

yang nyata terlihat antara kembar monozigot dapat ditingkatkan secara signifikan jika uptake

dopaminergik striatial abnormal pada kembar tanpa gejala dari pasangan yang tidak

harmonis, sebagai pernyataan oleh tomografi emisi positron dengan fluorodopa F18,

digunakan sebagai tanda penyakit Parkinson presimtomatik. Peningkatan risiko penyakit

Parkinson juga dapat dilihat pada hubungan tingkat-pertama pasien, biasanya ketika hasil

tomografi emisi positron hubungan asimtomatik diambil untuk dihitung, memenuhi bukti

lebih lanjut dari adanya komponen genetik terhadap penyakit.

Bagaimanapun, keuntungan nyata muncul ketika sejumlah kecil keluarga dengan

early-onset, Lewy body penyakit Parkinson didomiasi oleh faktor autosomal positif

teridentifikasi. Penelitian pada keluarga ini, dari Mediterania dan Jerman, mengarahkan

identifikasi dari 2 mutasi missense (Ala53Thr dan Ala30Pro) pada gen penyandi α-synuclein,

protein presinaps kecil yang tidak diketahui fungsinya. Meskipun mutasi pada α-synuclein

terbukti jarang pada pasien penyakit Parkinson, mereka telah memenuhi petunjuk pertama

bahwa protein ini dapat terlibat dalam rantai molekuler kejadian yang menyebabkan penyakit.

Pentingnya α-synuclein telah ditingkatkan oleh penemuan bahwa Lewy-bodies dan Lewy

neurit yang ditemukan pada penyakit Parkinson pada umumnya mengandung agregat α-

synuclein (gambar 4). Molekul protein α-synuclein cenderung untuk menjadi oligomer in

vitro; protein dengan mutasi missense Ala53Thr dan Ala30Pro tampaknya lebih cenderung

seperti ini.


M

Meskipun penelitian pada keluarga dengan penyakit Parkinson early-onset

membuktikan bahwa α-synuclein abnormal dapat menyebabkan penyakit, hal ini masih

belum jelas apakah fibril dari agregat α-synuclein, yang terlihat pada Lewy-bodies dan Lewy

neurit, berperan penting sebagai penyebab pada bentuk umum penyakit Parkinson atau hanya

merupakan penanda untuk proses patogenetik yang terjadi. Positif Lewy-bodies pada α-

synuclein tidak hanya ditemukan pada berbagai subnuklei pada substantia nigra, locus

ceruleus, dan brain-stem lain dan thalamic nuclei pada pasien penyakit Parkinson, tetapi juga

pada distribusi yang lebih menyebar, termasuk korteks pada beberapa pasien penyakit

Parkinson seperti pada pasien demensia jenis diffuse Lewy-bodies . α-synuclein teragregasi

pada glia juga merupakan gambaran atropi berbagai sistem, menyebabkan penciptaan

terhadap terminologi nosologic baru, “synucleinopathy”, untuk mengacu pada kelas penyakit

neurodegeneratif yang berhubungan dengan α-synuclein teragregasi.

Gb4. Analisis Immunohistochemical dari Belahan Substantia Nigra pada Pasien dengan Penyakit Parkinson

Sporadis, Mengindikasikan Keterlibatan α-synuclein dalam Pembentukan Lewy Bodies dan Lewy Neurit.

Kotak A memperlihatkan Lewy body diwarnai oleh antibodi terhadap ubiquitin (hijau) (x3000). Kotak B

memperlihatkan Lewy body yang sama yang diwarnai oleh antibodi terhadap α-synuclein (merah) (x3000). Kotak

C, menggabungkan gambar yang tampak pada kotak A dan B, memperlihatkan bahwa Lewy bodies mengandung

inti sentral protein ubiquinated dan α-synuclein dikelilingi oleh lingkaran material fibrilar positif α-synuclein

(x3000). Kotak D,E, dan F menunjukkan proses neuronal dari substantia nigra pasien penyakit Parkinson sporadis

dimana neurit mengembang dan dilatasi dan mewarnai α-synuclein (warna hitam). Kotak skala pada kotak D, E,

dan F adalah 10 μm.


Autosomal recessive juvenile parkinsonism adalah sindrom neurologi genetik lain

yang telah memenuhi pandangan penting terhadap penyakit parkinson. Autosomal recessive

juvenile parkinsonism merupakan sindrom yang relatif jarang yang memberikan banyak

gambaran parkinsonisme, termasuk ketidakresponsifan terhadap levodopa dan hilangnya

nigrostriatal dan neuron lokus ceruleus, tetapi ini memiliki onset yang sangat dini (sebelum

usia 40 tahun), penelitian klinis selama beberapa dekade menunjukkan tidak ada Lewy bodies

dan Lewy neurit pada otopsi. Pemetaan genetik sindrom pada 6q25-27 menutun untuk

identifikasi mutasi yang bertanggungjawab terhadap terhadap Autosomal recessive juvenile

parkinsonism pada gen penyandi protein yang disebut parkin. Parkin diekspresikan utamanya

di sistem saraf dan merupakan salah satu anggota keluarga protein yang dikenal sebagai E3

ubiquitin ligase, yang menempel pada rantai peptida ubiquitin pendek pada protein, suatu

proses yang disebut ubiquination, dengan cara demikian menandai mereka untuk degradasi

melalui jalur degradasi proteosomal.

Tabel 1. Mutasi gen tunggal yang mengarah pada penyakit Parkinson

Locus/letak Gen Lokasi Mode keturunan Dimana didapat

PARK1

PARK2

PARK3

PARK4

PARK5

PARK6

PARK7

PARK8

Α-synuclein

Parkin

Tdk diketahui

Tdk diketahui

Ubiquitin C-terminal Hydrolase

Tdk diketahui

DJ-1

Tdk diketahui

4q21

6q25-27

2p13

4p15

4p14

1p35

1p36

12p11.2-q13.1

Autosomal dominan

Autosomal recessive

mungkin juga yang

dominan

Autosomal dominan

Autosomal dominan

Mungkin autosomal

Dominan

Autosomal recessive

Autosomal recessive

Autosomal dominan

Yunani, Itali, dan Jerman

Ubiquitous

Jerman

United state

Jerman

Itali

Belanda

Jepang

Autosomal recessive juvenile parkinsonism yang dihasilkan dari hilangnya fungsi

pada kedua kopi gen parkin, mengakibatkan keturunan autosomal resesif, sebagai kebalikan

dari mutasi missense yang mengubah α-synuclein dan menyebabkan gangguan yang dominan

diturunkan. Saat ini, bagaimanapun, spektrum penyakit yang diketahui disebabkan oleh

mutasi parkin telah tersebar luas, dengan penyakit Parkinson rupanya muncul sporadis pada

orang dewasa, pada dekade ke-5 dan 6 kehidupan, yang berhubungan dengan mutasi gen

parkin. Telah ada beberapa pasien dengan penyakit Parkinson sporadis klasik dengan onset

pada orang dewasa yang hanya memiliki 1 alel parkin mutan, meskipun demonstrasi yang

lengkap bahwa alel lain normal dan tidak mengandung mutasi tidak biasa diluar sekuens

penyandian dan sekitarnya masih kurang. Tepatnya peran apa yang dimiliki oleh mutasi

parkin pada mayoritas kasus penyakit Parkinson dan adanya heterozigot (dimana lebih umum


pada populasi dibandingkan homozigositas terhadap 2 alel mutan) menunjukkan faktor risiko

penting yang tak dapat dipungkiri.

Bukti terkini menunjukkan bahwa ubiquinasi oleh parkin mungkin penting dalam

pergantian normal α-synuclein. Penemuan 1 keluarga dengan beberapa anggota mengidap

penyakit Parkinson yang memiliki mutasi missense mengganggu pada gen yang menyandi

neuron hidrolase ubiquitin c-terminal spesifik, yaitu gen lain yang terlibat dalam metabolisme

ubiquitin. Kesimpulan yang jelas dari bagian yang berbeda dari data ini adalah agregasi

protein abnormal, disfungsi ubiquitin yang memediasi mesin degradasi, atau keduanya

mungkin merupakan langkah penting dalam patogenesis penyakit Parkinson.

Demikian juga pada gen α-synuclein, parkin, dan ubiquitin C-hydrolase, setidaknya

lima tempat-tempat (lokus) lain sedang diusulkan untuk autosomal dominan dan autosomal

resesif pada penyakit Parkinson (tabel 1). Analisis genetik secara umum, bentuk sporadis

penyakit Parkinson menunjukkan bahwa ada suatu komponen yang dapat diturunkan dalam

bentuk yang tidak jelas diturunkan sebagai autosomal dengan sifat dominan atau resesif.

Sebagai contoh, alel tertentu pada suatu polimorfis kompleks pengulangan DNA yang

terletak sekitar 10 kilobase yang selalu digunakan bersama-sama ke hulu oleh gen α-

synuclein menunjukkan hubungan dengan penyakit Parkinson sporadis dalam beberapa

populasi, tetapi tidak pada yang lain. Identifikasi positif gen pada lokus/letak tersebut seperti

membuktikan gen tambahan dan protein yang dapat dipelajari perannya dalam patogenesis

suatu penyakit.

Karena mutasi α-synuclein yang amat sangat jarang didapat, tes genetik pada mutasi

ini seharusnya hanya dilakukan pada penelitian yang mendasar saat sejarah keluarga yang

kuat autosomal dominan penyakit Parkinson ditemui. Mutasi parkin yang homozigot

diperoleh pada hampir setengah dari pasien yang menunjukkan penyakit Parkinson pada

anak-anak dan masa remaja dan mungkin 5% orang dewasa muda dengan penyakit

Parkinson. Ada kejadian kecil yang mendukung suatu peran mutasi dalam gen parkin pada

jenis penyakit Parkinson late-onset, dan bahkan pengujian α-synuclein ataupun gen parkin

yang saat ini dilakukan dalam pelayanan klinis rutin.

Kesimpulan

Penyakit neurodegeneratif umumnya merupakan gangguan idiopatik pre-dominan yang tidak

diketahui patogenesisnya. Sebagai contoh, penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson

menunjukkan; bagaimanapun, pemetaan genetik dan tatacara isolasi gen yang dibuat oleh

Human Genome Project pada dekade terakhir secara luas telah mempercepat jumlah

identifikasi gen yang terlibat dalam bentuk turunan/warisan yang jarang dari penyakit ini dan

saat ini digunakan untuk menentukan kontribusi genetik yang lebih umum, bentuk-bentuk

multi faktorial dari penyakit ini. Pentingnya hipotesis konsensus – agregat Aβ42 dan α-

synuclein merupakan neurotoksik pada penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, berturut-

turut – dapat menjelaskan patogenesis tidak hanya bentuk keturunan dari penyakit ini tetapi

juga variasi idiopatik. Pengetahuan terhadap penyebab dan patogenesis dapat membantu

mengidentifikasi target-target pengobatan baru untuk gangguan yang debilitasi ini.


Referensi

1. Garrod A. The lessons of rare maladies. Lancet 1928;1:1055-1060.

2. Martin JB. Molecular basis of the neurodegenerative disorders. N Engl J Med

1999;340:1970-1980. [Erratum, N Engl J Med 1999;341:1407.]

3. Helmer C, Joly P, Letenneur L, Commenges D, Dartigues JF. Mortality with

dementia: results from a French prospective community-based cohort. Am J

Epidemiol 2001;154:642-648.

4. Aronson MK, Ooi WL, Geva DL, Masur D, Blau A, Frishman W. Dementia: age-

dependent incidence, prevalence, and mortality in the old old. Arch Intern Med

1991;151:989-992.

5. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical

diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under

the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's

Disease. Neurology 1984;34:939-944.

6. Clark CM, Ewbank D, Lee VM-Y, Trojanowski JQ. Molecular pathology of

Alzheimer's disease: neuronal cytoskeletal abnormalities. In: Growdon JH, Rossor

MN, eds. The dementias. Vol. 19 of Blue books of practical neurology. Boston:

Butterworth–Heinemann, 1998:285-304.

7. Hutton M, Perez-Tur J, Hardy J. Genetics of Alzheimer's disease. Essays Biochem

1998;33:117-131.

8. Iwatsubo T, Odaka A, Suzuki N, Mizusawa H, Nukina N, Ihara Y. Visualization of A

beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals:

evidence that an initially deposited species is A beta 42(43). Neuron 1994;13:45-53.

9. Esler WP, Wolfe MS. A portrait of Alzheimer secretases -- new features and familiar

faces. Science 2001;293:1449-1454.

10. Hy LX, Keller DM. Prevalence of AD among whites: a summary by levels of

severity. Neurology 2000;55:198-204.

11. Hendrie HC, Ogunniyi A, Hall KS, et al. Incidence of dementia and Alzheimer

disease in 2 communities: Yoruba residing in Ibadan, Nigeria, and African Americans

residing in Indianapolis, Indiana. JAMA 2001;285:739-747.

12. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, et al. Early-onset autosomal dominant

Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J

Hum Genet 1999;65:664-670.


13. Steiner H, Haass C. Intramembrane proteolysis by presenilins. Nat Rev Mol Cell Biol

2000;1:217-224.

14. Borchelt DR, Thinakaran G, Eckman CB, et al. Familial Alzheimer's disease-linked

presenilin 1 variants elevate Abeta 1-42/1-40 ratio in vitro and in vivo. Neuron

1996;17:1005-1013.

15. Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, Diehl TS, Kimberly WT, Selkoe DJ. Two

transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and

gamma-secretase activity. Nature 1999;398:513-517.

16. Scheuner D, Eckman C, Jensen M, et al. Secreted amyloid beta-protein similar to that

in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1

and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease. Nat Med

1996;2:864-870.

17. Murayama O, Tomita T, Nihonmatsu N, et al. Enhancement of amyloid beta 42

secretion by 28 different presenilin 1 mutations of familial Alzheimer's disease.

Neurosci Lett 1999;265:61-63.

18. Mehta ND, Refolo LM, Eckman C, et al. Increased Abeta42(43) from cell lines

expressing presenilin 1 mutations. Ann Neurol 1998;43:256-258.

19. Eckman CB, Mehta ND, Crook R, et al. A new pathogenic mutation in the APP gene

(I716V) increases the relative proportion of A beta 42(43). Hum Mol Genet

1997;6:2087-2089.

20. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and

problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353-356. [Erratum, Science

2002;297:2209.]

21. Lynch T, Sano M, Marder KS, et al. Clinical characteristics of a family with

chromosome 17-linked disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex.

Neurology 1994;44:1878-1884.

22. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, et al. Association of missense and 5'-splice-site

mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998;393:702-705.

23. Strittmatter WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease. Annu Rev

Neurosci 1996;19:53-77.

24. Seshadri S, Drachman DA, Lippa CF. Apolipoprotein E epsilon 4 allele and the

lifetime risk of Alzheimer's disease: what physicians know, and what they should

know. Arch Neurol 1995;52:1074-1079.

25. Meyer MR, Tschanz JT, Norton MC, et al. APOE genotype predicts when -- not

whether -- one is predisposed to develop Alzheimer disease. Nat Genet 1998;19:321-

322.


26. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the

association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-

analysis. JAMA 1997;278:1349-1356.

27. Myers AJ, Goate AM. The genetics of late-onset Alzheimer's disease. Curr Opin

Neurol 2001;14:433-440.

28. Saunders AM, Hulette O, Welsh-Bohmer KA, et al. Specificity, sensitivity, and

predictive value of apolipoprotein-E genotyping for sporadic Alzheimer's disease.

Lancet 1996;348:90-93.

29. Chapman PF, Falinska AM, Knevett SG, Ramsay MF. Genes, models and

Alzheimer's disease. Trends Genet 2001;17:254-261.

30. Citron M. Beta-secretase as a target for the treatment of Alzheimer's disease. J

Neurosci Res 2002;70:373-379.

31. Moechars D, Lorent K, De Strooper B, Dewachter I, Van Leuven F. Expression in

brain of amyloid precursor protein mutated in the -secretase site causes disturbed be-

havior, neuronal degeneration and premature death in transgenic mice. EMBO J

1996;15:1265-1274.

32. Holcomb L, Gordon MN, McGowan E, et al. Accelerated Alzheimer-type phenotype

in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1

transgenes. Nat Med 1998;4:97-100.

33. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates

Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177.

34. Morgan D, Diamond DM, Gottschall PE, et al. A beta peptide vaccination prevents

memory loss in an animal model of Alzheimer's disease. Nature 2000;408:982-985.

[Erratum, Nature 2001;412:660.]

35. Helmuth L. Alzheimer's congress: further progress on a beta-amyloid vaccine.

Science 2000;289:375-375.

36. Check E. Nerve inflammation halts trial for Alzheimer's drug. Nature 2002;415:462-

462.

37. Birmingham K, Frantz S. Set back to Alzheimer vaccine studies. Nat Med

2002;8:199-200.

38. De Strooper B, Konig G. An inflammatory drug prospect. Nature 2001;414:159-160.

39. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology

1967;17:427-442.

40. Pollanen MS, Dickson DW, Bergeron C. Pathology and biology of the Lewy body. J

Neuropathol Exp Neurol 1993;52:183-191.


41. Kuzuhara S, Mori H, Izumiyama N, Yoshimura M, Ihara Y. Lewy bodies are

ubiquitinated: a light and electron microscopic immunocytochemical study. Acta

Neuropathol (Berl) 1988;75:345-353.

42. Tanner CM, Goldman SM. Epidemiology of Parkinson's disease. Neurol Clin

1996;14:317-335.

43. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of

idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-184.

44. Tanner CM, Ottman R, Goldman SM, et al. Parkinson disease in twins: an etiologic

study. JAMA 1999;281:341-346.

45. Duvoisin RC, Johnson WG. Hereditary Lewy-body parkinsonism and evidence for a

genetic etiology of Parkinson's disease. Brain Pathol 1992;2:309-320.

46. Burn DJ, Mark MH, Playford ED, et al. Parkinson's disease in twins studied with 18F-

dopa and positron emission tomography. Neurology 1992;42:1894-1900.

47. Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, Sawle GV, Brooks DJ. Measuring the rate of

progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with

[18F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:314-319.

48. Marder K, Tang M-X, Mejia H, et al. Risk of Parkinson's disease among first-degree

relatives: a community-based study. Neurology 1996;47:155-160.

49. Payami H, Larsen K, Bernard S, Nutt J. Increased risk of Parkinson's disease in

parents and siblings of patients. Ann Neurol 1994;36:659-661.

50. Piccini P, Morrish PK, Turjanski N, et al. Dopaminergic function in familial

Parkinson's disease: a clinical and 18F-dopa positron emission tomography study.

Ann Neurol 1997;41:222-229.

51. Duvoisin RC. Recent advances in the genetics of Parkinson's disease. Adv Neurol

1996;69:33-40.

52. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene

identified in families with Parkinson's disease. Science 1997;276:2045-2047.

53. Kruger R, Kuhn W, Muller T, et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-

synuclein in Parkinson's disease. Nat Genet 1998;18:106-108.

54. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M. -

Synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388:839-840.

55. Mezey E, Dehejia AM, Harta G, et al. Alpha synuclein is present in Lewy bodies in

sporadic Parkinson's disease. Mol Psychiatry 1998;3:493-499. [Erratum, Mol

Psychiatry 1999;4:197.]


56. Conway KA, Lee SJ, Rochet JC, Ding TT, Williamson RE, Lansbury PT Jr.

Acceleration of oligomerization, not fibrillization, is a shared property of both alpha-

synuclein mutations linked to early-onset Parkinson's disease: implications for

pathogenesis and therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:571-576.

57. Louis ED, Fahn S. Pathologically diagnosed diffuse Lewy body disease and

Parkinson's disease: do the parkinsonian features differ? Adv Neurol 1996;69:311-

314.

58. Kosaka K, Iseki E. Dementia with Lewy bodies. Curr Opin Neurol 1996;9:271-275.

59. Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Cairns NJ, Lantos PL, Goedert M.

Filamentous alpha-synuclein inclusions link multiple system atrophy with Parkinson's

disease and dementia with Lewy bodies. Neurosci Lett 1998;251:205-208.

60. Galvin JE, Lee VM, Trojanowski JQ. Synucleinopathies: clinical and pathological

implications. Arch Neurol 2001;58:186-190.

61. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, et al. Localization of a gene for an

autosomal recessive form of juvenile parkinsonism to chromosome 6q25.2-27. Am J

Hum Genet 1997;60:588-596.

62. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal

recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998;392:605-608.

63. Abbas N, Lucking CB, Ricard S, et al. A wide variety of mutations in the parkin gene

are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe. Hum Mol Genet

1999;8:567-574.

64. Lucking CB, Abbas N, Durr A, et al. Homozygous deletions in parkin gene in

European and North African families with autosomal recessive juvenile parkinsonism.

Lancet 1998;352:1355-1356.

65. Lücking CB, Dürr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset Parkinson's

disease and mutations in the parkin gene. N Engl J Med 2000;342:1560-1567.

66. Farrer M, Chan P, Chen R, et al. Lewy bodies and parkinsonism in families with

parkin mutations. Ann Neurol 2001;50:293-300.

67. Shimura H, Schlossmacher MG, Hattori N, et al. Ubiquitination of a new form of

alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson's disease.

Science 2001;293:263-269.

68. Leroy E, Boyer R, Auburger G, et al. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease.

Nature 1998;395:451-452.

69. Farrer M, Gwinn-Hardy K, Muenter M, et al. A chromosome 4p haplotype

segregating with Parkinson's disease and postural tremor. Hum Mol Genet 1999;8:81-

85.


70. Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK, et al. A susceptibility locus for Parkinson's

disease maps to chromosome 2p13. Nat Genet 1998;18:262-265.

71. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Tsuji S, Obata F. A new locus for

Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol

2002;51:296-301.

72. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH, et al. Localization of a novel locus for

autosomal recessive early-onset parkinsonism, PARK6, on human chromosome 1p35-

p36. Am J Hum Genet 2001;68:895-900.

73. van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, et al. Park7, a novel locus for autosomal

recessive early-onset parkinsonism, on chromosome 1p36. Am J Hum Genet

2001;69:629-634.

74. Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, et al. Mutations in DJ-1 gene associated with

autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science 2003;299:256-259.

75. Scott WK, Nance MA, Watts RL, et al. Complete genomic screen in Parkinson

disease: evidence for multiple genes. JAMA 2001;286:2239-2244.

76. Pankratz N, Nichols WC, Uniacke SK, et al. Genome screen to identify susceptibility

genes for Parkinson disease in a sample without parkin mutations. Am J Hum Genet

2002;71:124-135.

77. Hicks AA, Petursson H, Jonsson T, et al. A susceptibility gene for late-onset

idiopathic Parkinson's disease. Ann Neurol 2001;52:549-555.

78. Sveinbjörnsdóttir S, Hicks AA, Jónsson T, et al. Familial aggregation of Parkinson's

disease in Iceland. N Engl J Med 2000;343:1765-1770.

79. Tan EK, Matsuura T, Nagamitsu S, Khajavi M, Jankovic J, Ashizawa T.

Polymorphism of NACP-Rep1 in Parkinson's disease: an etiologic link with essential

tremor? Neurology 2000;54:1195-1198.

80. Kruger R, Vieira-Saecker AM, Kuhn W, et al. Increased susceptibility to sporadic

Parkinson's disease by a certain combined alpha-synuclein/apolipoprotein E genotype.

Ann Neurol 1999;45:611-617.

81. Farrer M, Maraganore DM, Lockhart P, et al. Alpha-synuclein gene haplotypes are

associated with Parkinson's disease. Hum Mol Genet 2001;10:1847-1851.

82. Izumi Y, Morino H, Oda M, et al. Genetic studies in Parkinson's disease with an

alpha-synuclein/NACP gene polymorphism in Japan. Neurosci Lett 2001;300:125-

127.

Documents

PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON - Nadjeeb's Blog · PDF filepada orang yang mengalami gejala demensia secara pasti meningkatkan kemungkinan seseorang