PENGANTAR TOKSIKOLOGI

Gofarana Wilar

DEFINISIToksikologi : ilmu mengenai racun termasuk mendeteksi, mengisolasi,

memisahkan dan menganalisis secara kualitatif dan kuantitatif, cara kerja racun dalam tubuh dan bahan yang digunakan utk menetralkan.

Para ahli atau peneliti dalam bidang toksikologi disebut toksikolog atau toxicologist

Toksikan : Zat-zat yang menimbulkan efek biologis yang tidak diinginkan baik berupa bahan kimia atau fisik termasuk radiasi yang dapat menimbulkan efek akut atau kronis

Toksin : Protein tertentu yang dihasilkan oleh organisme hidup misalnya toksin jamur atau toksin tetanus ataupun dari toksikan yang dihasilkan oleh organisme hidup.

… con’t

• Racun : Toksikan yang dapat menyebabkan kematian cepat atau lambat atau menderita sakit bila terpapar dalam jumlah yang kecil

• Efek samping obat (ESO) : merupakan efek yang tidak dikehendaki ( = efek non terapetik) yang terjadi pada pemberian obat pada dosis terapetik

• Idiosinkrasi : adalah reaktivitas abnormal terhadap suatu zat kimia yang didapat secara genetik yang dapat berupa kepekaan ekstrem pada dosis rendah atau ketidak pekaan ekstrem pada dosis tinggi.

Bidang ilmu yang menunjang:

Ilmu murni Ilmu terapan

Biologi ImunologiKimia ForensikFisiologi KlinikPatologi Farmasi dan FarmakologiFisika Kesehatan MasarakatStatistik VeterinerLingkungan Pertanian

Toksikan: Bahan/agen yang dapat menimbulkan respon negatif pada sistem biologi

Efek negatif: Suatu perubahan biologi (fisiologi) yang tidak normal dari makhluk hidup dalam waktu tertentu

Analisis resiko: Resiko: Bahaya (hazard) + pemaparan (exposure)Yaitu: Perkiraan secara kuantitatif potensi /daya pengaruh negatif dari beberapa bahan kimia tehadap kesehatan manusia

TOKSIKOLOGI

TOKSIKOLOGI TERDIRI DARI :

• Toksikologi Klinis : menekankan pada penyakit-penyakit yang disebabkan oleh atau berhubungan khusus dengan zat-zat toksik serta mengembangkan dan menangani penderita yang keracunan obat dan bahan kimia lainnya dengan teknik-teknik baru untuk diagnosis dan penanganan intoksikasi tersebut.

• Toksikologi forensik : menggabungkan kimia analitik dan toksikologi dasar dengan menekankan pada aspek medikolegal bahan kimia serta membantu penyelidikan postmortem untuk menentukan penyebab kematian.

Prinsip uji toksikologi

1. Ada persamaan sistem biokimia pada spesies hewan uji dan mekanisme sistem biologi mamalia

2. Substansi uji dapat menyebabkan disfungsi dan kerusakan jaringan pada beberapa dosis pemaparan

3. Data toksikologi dari hewan coba dapat digunakan untuk mengukur dosis yang tidak menyebabkan efek negatif pada orang

4. Hubungan antara konsentrasi bahan kima pada lokasi kontakdengan pengaruh yang ditimbulkan adalah hal yang penting untuk diperhatikan

EFEK TOKSIK : OBAT / ZAT KIMIA DOSIS BERLEBIHAN

MERUSAK FUNGSI FISIOLOGIS/BIOKIMIA

GANGGUAN KESEHATAN SERIUS KEMATIAN

Adverse Drug

Reactions

Pharmacological side effects

Idiosyncrasy

Drug Inter-actions

Hypersensitivity Reactions – Drug

allergy

underlying mechanism

• genetic• enzymatic• receptor• immunologic

dosage form

Kurva dosis respon

0 1

2

3

4

resp

on

Dosis

0 – 1: tak ada efek

2 – 3: Efek kurva linear

4 : respon maksimal

Bila digunakan respon mortalitas -- LD50

Jum

lah

indi

vidu

Sedikit

Banyak

Individu resisten

Efek minimal

Individu sensitif

Efek maksimal

Ringan BeratRespon terhadap dosis yang sama

MayoritasIndividu

EfekRata-rata

Respon populasi terhadap dosis yang sama

1. SD (68%)

2. SD (96%)

Re s

pon

ind i

v idu

(%)

Respon rendah Respon Sedang Respon tinggi

SD=Standar deviasi

Respon individu terhadap toksikan

100

50

0

5 10 15 20 25 30 35

Res

pon

(%)

Dosis (mg)

Respon terhadap toksikan

aa

b

b

threshold

Toksikan A

Toksikan B

Slope a/b

0

10

50

100

Res

pon

(%)

Peningkatan dosis

Respon terhadap obat yang berbeda

Respon peningkatan dosis

0

10

50

90

100

Res

pon

(%)

Peningkatan dosis

ED10 ED50 ED90 TD10 TD50 TD90

Efektif dosis Toksik dosis

Daya toksisitas• LD 50: -- membunuh 50% hewan uji• ED50: - berpengaruh terhadap 50% hewan uji• TD50: ---- pengaruh toksik terhadap 50% hewan uji• IT: Index therapi: LD50 / ED50

0

50

100

Dosis

Res

pon

(%)

Lebih toksik Kurang toksik

ED LD

Tabel 1. Nilai LD50 dari beberapa bahan kimia serta rute pemberiannya

Chemical LD50 (mg/kg)

Chemical LD50 (with route and animal)

Ethyl Alcohol 10,000

Sodium Chloride

4,000

Caffeine 620mg/kg—oral mouse 192mg/kg—oral rat 105mg/kg—iv rat 68mg/kg—iv mouse

Ferrous Sulfate 1,500 Chlorine (LC 50) 293ppm/1hr—rat 137ppm/1hr—mouse

Morphine Sulfate

900

Strychnine Sulfate

150

THC (from marijuana)

175mg/kg—iv mouse 155mg/kg—iv rabbit 100mg/kg—iv dog

Nicotine 1 Mercury (I) Chloride 210 mg/kg—oral rat 8 mg/kg—iv mouse

Black Widow 0.55 Mercury (II) Chloride 37 mg/kg—oral rat 10 mg/kg—oral mouse

Curare 0.50 Arsenic acid (V oxidation state) 48 mg/kg—oral rat Rattle Snake 0.24 Arsenic trioxide (III oxidation

state) 20 mg/kg—oral rat

Dioxin (TCDD)

0.001

Botulinum toxin

0.0001

Dimethylarsenic acid (methylated arsenic form used as a cotton defoliant)

700 mg/kg—oral rat

Bahan obat dan LD 50

Kriteria dosis toksisitas

Tabel 2. Kriteria dosis urutan daya toksisitas suatu bahan

Kriteria Dosis Dosis lethal peroral orang (bb~70Kg)

Praktis tidak toksik >15g Seperempat galon

Sedikit toksik 5-15g/Kg 1/8 s/d ¼ galon

Toksik sedang 0,5-5g/Kg Satu sendok makan-1/8galon

Sangat toksik 50-500mg/Kg Satu sendok teh s/d 1 sendok makan

Amat sangat toksik 5-50mg/Kg 7tetes s/d 1 sendok teh

Super toksik <5 mg/Kg Kurang dari 7 tetes

Sumber: Gosseelin dkk(1976)

L D50 (LD = "lethal dose")

LD50 sampai saat ini masih merupakan standard untuk pemeriksaan bahan-bahan kimia yang dianggap membahayakan manusia

LD50 adalah dosis yang dapat membunuh 50 % dari binatang percobaan biasanya tikus atau mencit / rats or mice dan dapat juga kelinci, marmut, hamster ataupun anjing.

Rute pemberian

Ingesti/peroral ----- saluran pencernaanInhalasi ------ saluran pernafasan – paruDermal / topikal ------KulitParenteral ----- (intra venous—iv; intra muskular –im; intraperitoneal –ip)

Efektifitas obat dari rute pemberian

iv > inhalasi > ip > ingesti > topikal

Absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME)Toksikan akan melalui barier untuk mencapai target organ

Absorpsi: Kemampuan toksikan masuk kedalam peredaran darahIntravenous: Absorpsi yang tidak terbatas (100% diabsorpsi)Inhalasi: Berpenetrasi kedalam kantong alveolar kmd masuk kapiler darahIngesti: Absorpsi melalui dinding saluran pencernaan (efek fase 1)Intraperitoneal: mealui efek fase 1, tetapi tidak perlu absorpsi melaui ddg pencernaanDermal/topikal: Perlu absorpsi melaui kulit

Distribusi: Proses tranlokasi toksikan dari dan keseluruh tubuh, disimpan, biotransformasi dan dieliminasiDeposit – DDT dalam lemak

Pb dalam tulang dan gigi

Metabolisme: proses biotransformasi, dimana toksikan dimodifikasi melalui sistem enzim dirubah menjadi lebih mudah larut dalam air dan diekskresikan

Penurunan kelarutan dalam lemakmenurunkan jumlah toksikan mencapai target organPeningkatan ionisasipeningkatan ekskresipenurunan daya toksisitas

Ekskresi: Toksikan dibuang keluar tubuh melalui beberapa rute:Urinasi: toksikan mudah larut dalam airExhalasi : komponen mudah menguap di ekshalasi lewat pernafasanEkskresi cairan empedu melalui ekskresi fekal

Metabolime toksikan

Proses biotransformasi (metabolisme) toksikan dapat terjadi selama perjalanan obat dari mulai diabsorpsi Sampai diekskresikan

Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap laju pengeluaran obat

Obat tanpa tranformasi dengan transformasi

Ethanol 4 minggu 10 ml/hrPhenobarbital 5 bulan 8 jamDDT tidak terbatas hari sampai minggu

Organ penting dalam proses biotransformasi

Hati ( tinggi)Paru, ginjal, usus (sedang)Jaringan lain (rendah)

Jalur biotransformasi

Fase I enzim - merubah toksikan menjadi mudah larutFase II enzim : berikatan atau bergabung dengan bahan kimia yang mudah larut (konjugasi)

Kepekaan individu

Variasi individu sampai berbeda 10-30 kali:Genetik, gender, umur, status nutrisi, kondisi kesehatan, pengalaman terpapar

PILAHAN KERACUNANA. Menurut terjadinya keracunan : 1. Self poisoning : Penderita makan obat dengan dosis berlebihan tetapi mengetahui bahwa dosis tersebut tidak membahayakan, hanya untuk menarik perhatian lingkungan 2. Attemted suicide : penderita memang bermaksud bunuh diri yang dapat berakhir pada kematian, atau tertolong dan dapat sehat kembali

3. Accidental poisoning : merupakan faktor kecelakaan tanpa faktor kesengajaan untuk bunuh diri

4. Homicidal poisoning : keracunan akibat tindakan kriminal yaitu seseorang dengan sengaja meracuni orang lain.

• Accidental Poisoning :

• Anak-anak balita

• kebiasaan memasukan benda ke dalam mulut (termasuk obat-obat yang menarik warna dan rasanya, spt. Tablet berlapis gula, warna-warni tablet dan sirup, serta aromanya),minyak tanah dll.

• Pada anak muda

• biasanya golongan opiat yang disalahgunakan (untuk mencari kesenangan)

• Pada orang dewasa

• golongan barbiturat, gol. Hipnotik & sedatif lain dan Obat nyamuk cair merupakan pilihan utama bagi orang yang mengalami depresi berat untuk bunuh diri

… con’tB. Menurut mula waktu terjadinya keracunan :

1. Keracunan akut : terjadi mendadak, mengenai satu keluarga atau banyak orang atau satu kampung seperti muntah, pusing, konvulsi, koma dsb 2.Keracunan kronik : sukar dideteksi karena perjalanannnya lambat, dan dapat terjadi setelah pemajanan yang berkali-kali atau mengkonsumsi obat terlampau lama.

… con’tC. Menurut alat tubuh yang terkena :• Dapat hanya pada SSP (Neurotoksik), jantung

(Kardiotoksik), hati (Hepatotoksik) dan ginjal (Nefrotoksik) saja.

• Satu macam obat dapat mengenai beberapa organ. Misalnya : karbon tetraklorid sekaligus toksik terhadap hati, ginjal dan jantung.

D. Menurut jenis bahan kimia :Digolongkan berdasarkan jenis bahan kimia, misalnya :

golongan alkohol, fenol, organofosfat dan organoklorin, logam berat.

… con’tE. Menurut bentuk kimia obat yang menimbulkan keracunan :

1. Obat induk itu sendiri. Misalnya : obat kanker.2. Bentuk metabolit dari obat induk itu sendiri : 2.1. Metabolit toksik. Mis. Insektisida organofosfat

dibiotransformasi oleh enzim sitokrom P450 dan akan menjadi toksik a.l. Paration diubah menjadi paraokson yang akan mengikat dan meng- inaktivasi kolinesterase.

2.2. Reaksi fototoksik dan fotoalergik. Bahan kimia diakivasi menjadi metabolik toksik lewat kulit dengan bantuan sinar ultra violet. Misalnya tetrasiklin, sulfonamid, klorpromazin, asam nalidiksat.

2.3. Spesies oksigen reaktif. Misalnya Parakuat (suatu herbisid) menyebabkan cedera paru-paru yang parah.

28

Keracunan yang disebabkan oleh makanan sehari-hari yang mengandung racunMisal : Sianida dalam singkong

Muskarin pada jamur As.Jengkolat pada jengkol

penyumbatan tubuli ginjal hematuria dan anuria.

Keracunan Borax dan Formalin pengawetan makanan seperti bakso, ikan tahu dsb.

ER-10 29

1. Kesadaran2. Respirasi3. Tekanan darah4. Kejang5. Pupil mata6. Jantung7. Bising usus8. Dll

Yang perlu diperhatikan pada permulaan keracunan

ER-10 30

1. Kesadaran

Penurunan kesadaran merupakan petunjuk penting tentang beratnya keracunan. Makin dalam koma ,makin berat keracunan dan persentase kematian juga akan bertambah

Secara toksikologi penurunan kesadaran dibagi atas 4 tingkat

Tingkat I : Penderita mengantuk ,tapi masih bisa diajak bicara.

Tingkat II : Penderita sopor,bereaksi dengan rangsangan minimal

Tingkat III : Penderita sopor-komatus,bereaksi dengan rangsangan maks

Tingkat IV : penderita koma, tidak ada reaksi sama sekali

ER-10 31

2. Respirasi.

Salah satu penyebab kematian pada keracunan adalah terhambatnya aliran nafas oleh sekresi mukus seperti pada keracunan organo pospat Depresi pernafasan sering penyebab kematian pada keracunan obat-obat ssp.

3.Tekanan darah

Penurunan tekanan darah sering sering terjadi pada keracunan dan dapat pula timbul syok tapi tidak begitu berat, bisa diatasi dengan tindakan sederhana.Syok berat umumnya berhubungan dengan kerusakan pusat vasomotor dan prognosa yang jelek.

ER-10 32

4. Kejang.Kejang merupakan tanda adanya stimulansia pada ssp (mis,amfetamin) ,medula spinalis (striknin), hubungan saraf otot (insektisida organo pospat)

5.Pupil dan refleks ekstramitas

6. Bising usus Perubahan bising usus menyertai perubahan derajat

kesadaran.Pada derajat kesadaran tingkat III ,biasanya bising usus negatif,dan tingkat IV selalu negatif. dapat dipakai untuk pasien yang pura-pura pingsan.

7. Lain-lainGejala lain seperti gangguan keseimbangan asam basa,air, tanda kerusakan hati dan ginjal,retensi urin ,muntah dan diare dll.

ER-10 33

A. Terapi simtomatis,.B. Mencegah absorbsi selanjutnya dari racunC. Mempercepat pengeluaran racun dari

tubuh.

Terapi intoksikasi

Secara umum penanggulangan keracunan dengan cara :

ER-10 34

Hilangkan gejala-gejala keracunanPertahankan fungsi vitalBila perlu beri antidotum tertentu bila sudah diketahui jenis racunnyaMempercepat ekskresi obat.

Saliva dan sekret bronkus yang berlebihan sering menyumbat saluran nafas (terutama obat kolinergik). Tindakan pertama :

Lakukan pembersihan mulut dan jalan nafas, pasien dibaringkan dengan posisi miring bergantian kanan dan kiri.Bila perlu berikan bantuan pernafasan dengan respirator mekanik

A. Terapi simptomatik

ER-10 35

B. Pencegahan absorbsi racun

1. Keracunan melalui kulit : lakukan pencucian dengan sabun dan air (jangan gunakan pelarut organik)

2. Keracunan melalui inhalasi : segera pindahkan pasien ke tempat yang segar dan udaranya bersih

ER-10 36

3. Keracunan peroral :

Menimbulkan muntah (korek dinding farings belakang dengan spatel, atau memberikan apomorfin 5-8 mg secara s.c.)

Bilas lambung dengan pipa karet berdiameter besar (mengeluarkan tablet yang belum hancur)

Pemberian pencahar (meningkatkan peristaltik usus shg penyerapan lebih lama)

Pemberian bubur karbon aktif (untuk menyerap obat/racun)

ER-10 37

C. Mempercepat pengeluaran racun

Transfusi pengganti Dialisis peritoneal Diuresis paksa Hemodialisis Hemoperfusi

ER-10 38

• Racun yang bekerja lokal seperti zat korosif (asam dan basa kuat), menimbulkan nyeri hebat pada daerah yang terkena racun.

• Racun yang bekerja sistemik, menyerang organ vital seperti susunan syaraf pusat, jantung, paru-paru, ginjal dan hati yang mempengaruhi seluruh sistem tubuh seperti : narkotik yang menyerang ssp, as.oksalat menyerang kerja jantung, CO dan sianida menyerang sistem pernafasan, merkuri menyerang ginjal.

ER-10 39

• Sampel untuk mengetahui peristiwa keracunan adalah sisa racun, sisa makanan jika racun bercampur bahan makanan, bekas muntahan, urine dan feses.

• Sampel dari korban adalah darah dan jaringan tubuh (terutama jika korban telah meninggal) seperti lambung dan isi lambung, hati dan organ lain yang diperlukan.