Pemilihan Sel yang Tepat Untuk Penelitian Kanker Payudara

17

Pemilihan Sel yang Tepat Untuk Penelitian Kanker Payudara

LAILATUL QODRIA dan MARSYA YONNA NURRACHMA Pusat Penelitian Bioteknologi – LIPI Kompleks Cibinong Science Center Jl. Raya Jakarta Bogor KM 46, Cibinong, Kab. Bogor, Jawa Barat 16911 Tel. 021 – 8754587/ Fax. 021 8754588 Email: [email protected]; [email protected]

Pendahuluan

Kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker dengan prevalensi paling tinggi di dunia. Menurut WHO pada tahun 2020, sebanyak 2,1 juta wanita telah didiagnosis menderita kanker payudara setiap tahun. Oleh karena itu, penelitian dan penemuan obat kanker payudara menjadi sangat penting untuk dilakukan. Berbagai pemodelan kultur sel kanker payudara sering digunakan untuk penelitian laboratorium (in vitro). Pengujian in vitro menggunakan pemodelan kultur sel ini menjadi salah satu metode yang diandalkan untuk menemukan obat kanker. Beberapa keuntungan menggunakan pemodelan kultur sel antara lain penanganan yang mudah, pertumbuhan sel yang terus menerus dan tidak terbatas, derajat homogenitas yang tinggi, serta jika terjadi kontaminasi dapat diganti dengan stok sel beku atau

sel yang telah di-cryo (Burdall et al., 2003).

Berdasarkan profil ekspresi gen dan ekspresi imunohistokimia dari reseptor estrogen (estrogen receptor - ERα), reseptor progesteron (progesterone receptor – PR) dan Human Epidermal Receptor 2 (HER2), kanker payudara dapat diklasifikasikan menjadi lima subtipe, yaitu subtype luminal A, luminal B, basal (triple-negative), positif HER2, dan claudin-low (Perou et al., 1999; Perou et al., 2000); Tabel 1). Setiap subtipe kanker payudara ini memiliki prognosis dan respon pengobatan yang berbeda (Sorlie et al., 2001). Reseptor estrogen (ER) menjadi salah satu target dalam terapi kanker payudara sehingga subtipe luminal A dan luminal B bisa menerima terapi hormon, begitu pula dengan reseptor HER2 yang merupakan target dari terapi Trastuzumab. Namun demikian, subtipe basal tidak memiliki target terapi yang dikenali, sehingga subtipe tersebut

lebih sulit diobati. Lebih lanjut, kanker payudara subtipe basal diketahui lebih agresif secara biologis dan sering kali memiliki prognosis yang buruk (Badve et al., 2011). Di Indonesia, masing-masing subtipe basal (TNBC) dan HER2 memiliki prevalensi sebanyak 25,5% dan 19,4% (Goldhirsch et al., 2011; Rahmawati et al., 2018), sehingga studi pemodelan sel untuk kedua subtipe kanker tersebut menjadi sangat penting untuk dilakukan. Oleh karena itu, dalam review ini akan dibahas mengenai kedua pemodelan sel kanker payudara tersebut, dengan masing-masing menampilkan dua contoh pemodelan kultur sel yang paling sering digunakan dalam studi penemuan dan pengembangan obat kanker.

A. Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) Triple-Negative Breast

Cancer ditandai dengan kurangnya ekspresi ER dan PR, serta kurangnya ekspresi

BioTrends Vol.11 No.2 Tahun 2020

18

gen untuk HER2 (Burness et al., 2010; Seal & Chia, 2010). Oleh karena itu, subtipe TNBC juga digolongkan

sebagai sel kanker payudara basal (Toft & Cryns, 2011). Meskipun istilah TNBC dan basal digunakan secara

bergantian, penting untuk dicatat bahwa keduanya tidak sama (Alluri & Newman, 2014).

Tabel 1. Klasifikasi molekuler kanker payudara (Holliday & Speirs, 2011)

Klasifikasi Imunoprofil Contoh kultul sel (diadaptasi dari (Neve et al.,

2006; Prat et al., 2010))

Luminal A ER+, PR+/-, HER2- MCF-7, T47D, SUM185

Luminal B ER+, PR+/-, HER2+ BT474, ZR-75

Basal ER-, PR-, HER2- MBA-MB-468, SUM190

Claudin-low ER-, PR-, HER2- BT549, MDA-MB-231, Hs578T, SUM1315

HER2 ER-, PR-, HER2+ SKBR3, MDA-MB-453

Berdasarkan studi yang dilakukan Bertucci et al. (2008) ditemukan bahwa 71% kanker payudara triple-negative memiliki profil gen mirip basal, sedangkan 29% tidak memiliki profil gen tersebut. Disamping itu dilaporkan juga bahwa 71% dari TNBC ditemukan seperti basal, sementara 77% dari kanker mirip basal bersifat triple-negative (Bertucci et al., 2008). Kultur sel kanker payudara 4T1 dan MDA-MB-231 merupakan jenis sel yang sering digunakan sebagai model untuk pengujian in vitro, terutama untuk kanker payudara subtipe TNBC.

A1. Sel Kanker Payudara 4T1

Salah satu model sel kanker payudara yang paling banyak digunakan dalam

penelitian antikanker secara in vitro adalah sel kanker payudara 4T1(Gambar 1).

Gambar 1. Morfologi sel kanker payudara 4T1 (Čunderlíková et al., 2011) Sel kanker ini merupakan jenis adherent continuous cell line yang diisolasi dari kelenjar mammae mencit (Mus musculus) dari galur BALB/cfC3H. Sel kanker payudara 4T1 ini dapat tumbuh dalam media pertumbuhan DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) dengan penambahan 10% v/v Fetal Bovine Serum (FBS) dan 1x

antibiotik-antimikotik yang diencerkan dari stok 100x (Pulaski & Ostrand‐Rosenberg, 2000). Berdasarkan Yerlikaya (1998) sel 4T1 memiliki doubling time 22,9 jam.

Sel 4T1 ini merupakan salah satu model syngeneic xenograft mouse terbaik untuk studi perkembangan kanker pada manusia (Kuperwasser et al., 2004). Syngeneic xenograft mouse adalah pemodelan mencit yang dimanfaatkan untuk transplantasi jaringan tumor dari spesies yang sama (Li et al., 2019). Sel 4T1 sering digunakan dalam penelitian karena mempunyai kemiripan karakteristik dengan kanker payudara manusia stadium lanjut atau metastasis (Tao et al., 2008).

Beberapa karakteristik dari sel 4T1 yang membuatnya bisa digunakan


19

sebagai pemodelan kanker payudara manusia yaitu kemudahan transplantasi ke dalam kelenjar payudara sehingga sel tumor primer tumbuh pada lokasi yang sesuai secara anatomi dan dapat secara secara spontan bermetastasis dari tumor primer sebagaimana terjadi pada kanker payudara manusia. Selain itu, penyebaran 4T1 yang progresif ke nodus limfa dan organ lain sangat mirip dengan karakteristik pada kanker payudara manusia (Pulaski et al., 2000a; Pulaski et al., 2000b). Sel kanker

payudara 4T1 bersifat agresif, metastatik kuat, dan imunogenik rendah, (Zwolak et al., 2008). Sel 4T1 ini memiliki kemampuan metastasis yang tinggi ke jaringan lainnya seperti nodus limfa, darah, hati, paru-paru, otak, dan tulang (Lelekakis et al., 1999; Pulaski & Ostrand-Rosenberg, 1998; Kaur et al., 2012). Beberapa gen yang mengalami peningkatana ekspresi dan turut bertanggung jawab pada tingkat keparahan kejadian metastasis pada sel 4T1 antara lain adalah MMP-9,

Bmp1, Serpina3g, Serpine2, Plau, MMP-3, MMP-13, Agrn, dan Lama5 (Tao et al., 2008).

A2. Sel Kanker Payudara MDA-MB-231

Sel kanker payudara MDA-MB-231 (Gambar 2) adalah sel kultur mesenkimal yang diisolasi dari efusi pleura seorang wanita Kaukasia berusia 51 tahun dengan kanker payudara yang mengalami metastasis (Cailleau et al., 1978).

Sel MDA-MB-231 bersifat sangat agresif, invasif, dan digolongkan sebagai TNBC (Chavez et al., 2011; Liu et al., 2003). Seperti sel kanker invasif lain, sifat invasif dari sel ini dimediasi oleh kemampuan degradasi proteolitik dari matriks ekstraseluler. Lebih lanjut, sel MDA-MB-231 diketahui

memiliki kekurangan ekspresi ER dan PR, begitu pula dengan amplifikasi HER2, sehingga dimasukkan dalam subtipe basal. Namun, sel ini juga diklasifikasikan sebagai claudin-low molecular subtype karena mencirikan down-regulation dari claudin-3 dan claudinin-4, rendahnya ekspresi

penanda proliferasi Ki-67, peningkatan penanda epithelial-mesenchymal transition dan ekspresi penanda yang berhubungan dengan cancer stem cells (CSCs) payudara, seperti CD44+CD24-/low phenotype (Holliday & Speirs, 2011).

Kultur tiga dimensi (3D) sel MDA-MB-231

Gambar 2. Morfologi sel kanker payudara MDA-MB-231 (ATCC, 2020)


20

menunjukkan morfologi seperti endotel (Harrell et al., 2014) dengan fenotip yang invasif karena memiliki projeksi stellate yang menjembatani beberapa koloni sel (Kenny et al., 2007). Sel MDA-MB-231 ini telah digunakan dalam penelitian kanker yang mengalami metastasis ke tulang (Simmons et al., 2015). Subkloning sel MDA-MB-231 yang diinjeksi secara intraverikuler ke mencit yang kemudian mengalami metastasis ke tulang, otak, dan paru-paru, telah diisolasi. Hal ini menjadikan sel MDA-MB-231 relevan untuk digunakan dalam identifikasi gen dan jalur yang berpotensi menjadi mediator dalam metastasis ke tempat-tempat spesifik tertentu (Bos et al., 2009; Chavez et al., 2011; Kang et al., 2003; Minn et al., 2005a; Minn, et al., 2005b). Sel MDA-MB-231 dapat ditumbuhkan dalam media Leibovitz’s L-15 dengan suplementasi glutamin 2 mM dan 15% fetal bovine serum (FBS) di suhu 37°C. Media ini bisa mendukung pertumbuhan sel di lingkungan tanpa adanya penambahan gas CO2. Sel MDA-MB-231 sebaiknya ditumbuhkan dalam kepadatan 1-3 x 104 sel/cm2 dan disubkultur ketika sudah mencapai 70-80% konfluen (ECACC, 2017).

B. Kanker payudara overekspresi HER2

Human Epidermal

Growth Factor Receptor 2 (HER2) adalah transmembran tirosin kinase dari keluarga reseptor Epidermal Growth Factor (EGF) yang memiliki potensi onkogenik. Bentuk homo- dan heterodimer HER2 dengan anggota reseptor EGF lain menyebabkan fosforilasi dan aktivasi domain intraseluler HER2 yang dapat mengaktifkan jalur sinyaling yang meregulasi pertumbuhan, proliferasi, survival dan migrasi sel yang merupakan kunci dalam perkembangan kanker (Chung & Lam, 2013). Ekspresi HER2 pada sel-sel kanker payudara positif HER2 dapat mencapai 10 kali lipat dibanding sel normal (Wong & Hurvitz, 2014). Selain itu, overekspresi HER2 pada sel kanker diketahui berhubungan dengan malignansi (keganasan) berbagai macam kanker, termasuk kanker payudara.

Kanker payudara overekspresi HER2 merupakan bentuk penyakit agresif yang secara signifikan berhubungan dengan buruknya prognosis (Ross et al., 2009), resistensi terhadap kemoterapi (Yokoyama et al., 2006), pendeknya tingkat keselamatan dan tingginya mortalitas pasien (Incorvati et al., 2013; Mendes et al.,

2015). Sekitar 20% dari kasus kanker payudara memiliki karakteristik overekspresi HER2 dan lebih dari separuh pasien dengan karakteristik tersebut resisten terhadap terapi tertarget Trastuzumab (Ab monoklonal, inhibitor HER2) atau bahkan tidak menunjukkan respon terapi sama sekali (Sahlberg et al., 2013).

Fakta tingginya prevalensi kanker payudara overekspresi HER2 dan kecenderungan resistensi terhadap terapi membuat HER2 menjadi target menarik dalam penelitian dan pengembangan obat/terapi tertarget. Dalam hal ini, pemilihan jenis cell line menjadi langkah awal yang perlu dipertimbangkan sebelum melakukan penelitian in vitro. Berdasarkan sumber gennya, ekspresi gen HER2 pada sel kultur payudara dibedakan menjadi dua, yakni ekspresi secara endogen dan eksogen (hasil transfeksi gen HER2). Berikut adalah beberapa contoh sel kultur payudara overekpresi HER2 yang sering digunakan dalam penelitian kanker.

B1. Sel Kanker Payudara SKBR3

Sel kanker SKBR3 adalah

kultur sel yang diisolasi dari efusi pleura seorang wanita Kaukasia berusia 43 tahun dengan kanker payudara yang mengalami metastasis


21

(Neve et al., 2006). Sel SKBR3 memiliki fenotip seperti sel epitel dengan karakteristik molekuler berupa ekspresi gen untuk ER dan PR yang rendah serta HER2 yang tinggi (ER-, PR-, HER2+). Karena tingginya ekspresi HER2 secara endogen pada SKBR3, sel ini sering kali digunakan sebagai kontrol positif dalam

pengujian terkait ekspresi dan amplifikasi gen HER2 (Emlet et al., 2006). HER2 dapat memediasi aktivasi jalur sinyaling MAPK dan PI3K/AKT yang berperan penting dalam migrasi dan survival sel (Merkhofer et al., 2010).

Karakteristik pertumbuhan SKBR3 dalam sel kultur dua dimensi (2D)

berupa lapisan lapis tunggal (monolayer) yang adherent atau menempel pada dasar flask (Gambar 3), sedangkan dalam kultur sel 3D bentuk morfologinya seperti anggur dengan sedikit kontak antarsel (ATTC, 2020; Kenny et al., 2007).

Sel SKBR3 diketahui memiliki kemampuan adaptasi yang tinggi terhadap berbagai macam media pertumbuhan. Sel ini dapat tumbuh dalam media pertumbuhan DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) (Cognart et al., 2020; Mota et al., 2017); Roswell Park Memorial Institute (RPMI) – 1640 (Prat et al., 2013; Emlet et al., 2006) dan McCoy's 5a (Liu et al., 2015), masing-masing dengan 10% Fetal Bovine Serum (FBS). Berdasarkan Cell Line Service (CLS) GmbH, sel SKBR3 memiliki doubling time sekitar 30 jam.

Sel SKBR3 diketahui memiliki kemampuan metastatik yang tinggi. Kemampuan metastasis sel SKBR3 telah teruji berdasarkan kemampuan deformasinya, yaitu dengan cara memberikan tekanan mekanik melalui saluran microfluidic sebagai analogi pergerakan sel dalam aliran darah (Cognart et al. 2020). Selain itu, sel SKBR3 mampu melakukan perubahan morfologi yang dikenal dengan istilah epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Kemampuan EMT dari sel SKBR3 ini juga sejalan dengan peningkatan

kerusakan DNA serta tingginya ekspresi gen-gen regulator EMT, seperti E-cadherin, Snail1, Twist2, ZEB1 dan ZEB2 (Cognart et al. 2020).

Prevalensi pasien dengan kanker payudara overekspresi HER2 yang mengalami resistensi terhadap terapi tertarget dengan inhibitor HER2 seperti Trastuzumab diketahui cukup tinggi (Sahlberg et al., 2013). Oleh karena itu, penggunaan sel SKBR3 dapat bermanfaat untuk menjelaskan mekanisme resistensi terhadap Trastuzumab serta

Gambar 3. Morfologi sel kanker payudara SKBR3 (ATCC, 2020)


22

menemukan mekanisme target terapi alternatif. Selain HER2, beberapa marka biologis protein kanker payudara juga mengalami overekspresi pada sel SKBR3 dan berpotensi sebagai target terapi, antara lain cyclooxgenase-2 (COX-2), cytosolic phospholipase A2α (cPLA2α) dan ribosomal protein L19 (RPL19), ADP/ATP carrier protein (Wang et al., 2017; Chiorazzo et al., 2019; Leirdal et al., 2004).

Beberapa penelitian telah melaporkan target molekuler selain HER2 yang dapat menghambat pertumbuhan sel SKBR3. Sebagai contoh, perlakuan dengan inhibitor histone deacetylase berupa valproic acid (VPA) pada sel SKBR3 mampu menghambat pertumbuhan sel, salah satunya melalui induksi apoptosis (Mawatari et al. 2015). Selain itu, penghambatan pertumbuhan sel kanker overekspresi HER2 juga dapat dilakukan dengan cara co-silencing beberapa gen non-onkogenik, seperti STARD3, GRB7, PSMD3 dan PERLD1, pada sel HER2 (Sahlberg et al., 2013).

B2. Sel Kanker Payudara MCF7/HER2

Sel MCF-7 sudah

digunakan lebih dari 40

tahun dalam penelitian kanker payudara. Kultur sel tersebut diisolasi dari pasien kanker payudara yang mengalami metastasis ke pleura (Comşa et al., 2015). Sel MCF-7 termasuk dalam subtipe kanker payudara luminal A yang memiliki karakteristik molekuler ER+, PR+ dan HER2- (Kao et al., 2009; Subik et al., 2010; Mota et al., 2017). Sedangkan sel MCF-7/HER2 merupakan hasil transfeksi sel MCF-7 dengan gen HER2, sehingga memiliki karakteristik overekspresi HER2. Transfektan MCF-7/HER2 diperoleh dengan melakukan transfeksi cDNA HER2 ke dalam sel MCF-7 melalui plasmid pRK5 dan diseleksi menggunakan gen marker neomisin fosfotransferase, yang kemudian disebut sebagai MCF-7/HER-18 (Benz et al., 1992). Disamping itu, sel MCF-7/HER2 yang secara stabil memiliki kemampuan overekspresi HER2 juga diperoleh dengan melakukan transfeksi gen HER2 pada sel MCF-7/HER2 melalui plasmid pcDNA5/TO-HER2 dengan serangkaian seleksi antibiotik higromisin (Zhao et al., 2013).

Sel MCF-7/HER2 (Gambar 4) dapat tumbuh di media pertumbuhan RPMI 1640 dengan 10% FBS dan 500 mg/ml geneticin (Emlet et al., 2006) atau DMEM dengan 10% FBS (Amalina et al., 2017). Sel ini dilaporkan

memiliki laju pertumbuhan yang lebih lambat dibandingkan sel MCF-7 sebagai parentalnya (Huang et al., 2002; Emlet et al., 2006). Sel MCF-7/HER2 yang diperoleh dari hasil transfeksi tersebut menambah koleksi cell lines untuk model penelitian kanker payudara yang mengalami overekspresi HER2.

Gambar 4. Morfologi sel kanker payudara MCF-7/HER2 (Amalina et al., 2017)

Sampai saat ini ada beberapa jenis penggunaan sel MCF-7/HER sebagai model dalam penelitian kanker payudara, antara lain untuk studi mekanisme resistensi tamoksifen (Shou et al., 2004), modulasi apoptosis (Simeone et al., 2003), dan strategi tertarget HER2 menggunakan antibodi monoklonal anti-HER2 terkonjugasi nanosfer (Lee et al., 2009). Temuan lain yang dihasilkan dari penelitian menggunakan sel MCF-7/HER2 disajikan pada Tabel 2.


23

Tabel 2. Penggunaan sel MCF-7/HER2 sebagai model kanker payudara positif HER2

Referensi Temuan Penelitian

Adam et al., 1998

Stimulasi heregulin memicu interaksi fisik PAK1, aktin dan HER2 serta interaksi ketiganya bergantung pada aktivasi PI-3 kinase.

Tari et al., 2002

HER2/neu menginduksi resistensi all-trans retinoic acid (ATRA) pada kanker payudara dengan memanfaatkan protein Grb2 dan Akt.

Zhao et al., 2013

Peningkatan level ekspresi aryl hydrocarbon receptor (AhR) meningkatkan pembentukan mamosfer/struktur 3D sel MCF-7/HER2 dibandingkan sel parentalnya, MCF-7.

Liu et al., 2016

β2-AR memediasi cathecolamine melawan efek anti-proliferatif Trastuzumab secara in vitro.

Chung et al., 2016

Overekspresi HER2 menyebabkan deformasi membran sel dan secara terus-menerus menggangu sifat-sifat sel epitelial dengan mengganggu substrat dan kontak sel.

Overekspresi HER2 pada sel MCF-7 mengakibatkan adanya peningkatan ekspresi protein Bcl-2 (protein anti-apoptosis) yang diketahui dapat menstimulasi resistensi sel kanker terhadap agen kemoterapi (Siddiqa et al., 2008). Penelitian oleh Amalina et al (2017) menunjukkan perlakuan doksorubisin dengan dosis rendah terhadap sel MCF-7/HER2 memicu pembentukan lamelipodia yang mengarah pada migrasi dan malignansi sel.

Penutup

Berdasarkan paparan di atas, pemahaman karakteristik biologi dan molekuler model sel kultur dalam pengujian in vitro untuk pengembangan obat

kanker payudara sangat penting. Karakteristik molekuler berhubungan erat dengan mekanisme aksi dan target molekuler obat, sehingga pemilihan model sel kultur harus disesuaikan dengan target molekuler obat yang akan dikembangkan. Oleh karena itu, hasil penelitian menggunakan dua model sel kanker payudara masing-masing untuk kanker payudara triple-negative dan HER2 positif yang telah disebutkan di atas dapat menjadi gambaran dalam mendesain penelitian terkait kedua subtipe kanker payudara tersebut.

Daftar Pustaka

Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S. B., Chernoff, J., Mendelsohn, J., & Kumar, R. (1998). Heregulin

regulates cytoskeletal reorganization and cell migration through the p21-activated kinase-1 via phosphatidylinositol-3 kinase. Journal of Biological Chemistry, 273(43), 28238–28246.

Amalina DN, Nurhayati IP, Meiyanto IP. (2017): Doxorubicin Induces Lamellipodia Formation and Cell Migration. Indonesian Journal of Cancer Chemoprevention, 8(2): 61 -67

ATCC. (2020). MDA-MB-231 (ATCC® HTB-26™). https://www.atcc.org/products/all/htb-26.aspx.

ATCC. (2020). SK-BR-3 [SKBR3] (ATCC® HTB-30™) . https://www.atcc.org/products/all/htb-30.aspx#characteristics.

Alluri, P., & Newman, L. A. (2014). Basal-Like and Triple-Negative Breast Cancers. Surgical Oncology Clinics of North America, 23(3), 567–577.


https://www.atcc.org/products/all/htb-26.aspx

https://www.atcc.org/products/all/htb-26.aspx

24

Badve, S., Dabbs, D. J., Schnitt, S. J., Baehner, F. L., Decker, T., Eusebi, V., Fox, S. B., Ichihara, S., Jacquemier, J., Lakhani, S. R., Palacios, J., Rakha, E. A., Richardson, A. L., Schmitt, F. C., Tan, P.-H., Tse, G. M., Weigelt, B., Ellis, I. O., & Reis-Filho, J. S. (2011). Basal-like and triple-negative breast cancers: A critical review with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists. Modern Pathology, 24(2), 157–167.

Benz, C. C., Scott, G. K., Sarup, J. C., Johnson, R. M., Tripathy, D., Coronado, E., Shepard, H. M., & Osborne, C. K. (1992). Estrogen-dependent, tamoxifen-resistant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu. Breast Cancer Research and Treatment, 24(2), 85–95.

Bertucci, F., Finetti, P., Cervera, N., Esterni, B., Hermitte, F., Viens, P., & Birnbaum, D. (2008). How basal are triple-negative breast cancers? International Journal of Cancer, 123(1), 236–240.

Bos, P. D., Zhang, X. H.-F., Nadal, C., Shu, W., Gomis, R. R., Nguyen, D. X., Minn, A. J., van de Vijver, M. J., Gerald, W. L., Foekens, J. A., & Massagué, J. (2009). Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain. Nature, 459(7249), 1005–1009.

Burdall, S. E., Hanby, A. M., Lansdown, M. R., & Speirs, V. (2003). Breast cancer cell lines: Friend or foe? Breast Cancer Research, 5(2), 89.

Burness, M. L., Grushko, T. A., & Olopade, O. I. (2010).

Epidermal Growth Factor Receptor in Triple-Negative and Basal-Like Breast Cancer: Promising Clinical Target or Only a Marker? The Cancer Journal, 16(1), 23–32.

Cailleau, R., Olivé, M., & Cruciger, Q. V. J. (1978). Long-term human breast carcinoma cell lines of metastatic origin: Preliminary characterization. In Vitro, 14(11), 911–915.

Chavez, K. J., Garimella, S. V., & Lipkowitz, S. (2011). Triple negative breast cancer cell lines: One tool in the search for better treatment of triple negative breast cancer. Breast Disease, 32(1–2), 35–48.

Chiorazzo, M.G., Tunset, H.M., Popov, A.V., Johansen, B., Moestue, S, Delikatny, E.J. (2019): Detection and Differentiation of Breast Cancer Sub-Types Using a cPLA2α Activatable Fluorophore. Scientific Report, 9:6122.

Chung C. dan Lam MSH. (2013): Pertuzumab for The Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2-Positive Metastatic Breast Cancer. American Journal of Health-System Pharmacy, 70: 1579–1587.

Chung, I., Reichelt, M., Shao, L., Akita, R. W., Koeppen, H., Rangell, L., Schaefer, G., Mellman, I., & Sliwkowski, M. X. (2016). High cell-surface density of HER2 deforms cell membranes. Nature Communications, 7, 12742.

Cognart HA, Viovy JL, Villard C. (2020): Fluid Shear Stress

Coupled With Narrow Constrictions Induce Cell Type-Dependent Morphological And Molecular Changes In SK-BR-3 And MDA-MB-231 Cells. Scientific Report. 10:6386.

Comşa, Ş., Cimpean, A. M., & Raica, M. (2015). The story of MCF-7 breast cancer cell line: 40 years of experience in research. Anticancer Research, 35(6), 3147–3154.

Čunderlíková, B., Vasovič, V., Sieber, F., Furre, T., Borgen, E., Nesland, J. M., & Peng, Q. (2011). Hexaminolevulinate-mediated photodynamic purging of marrow grafts with murine breast carcinoma. Bone Marrow Transplantation, 46(8), 1118–1127.

ECACC. (2017). Cell line profile: MDA-MB-231 (ECACC catalogue no. 92020424). https://www.phe-culturecollections.org.uk/products/celllines/generalcell/detail.jsp?refId=92020424&collection=ecacc_gc

Emlet DR, Schwartz R, Brown KA , Pollice AA, Smith CA, Shackney SE. (2006): HER2 Expression As A Potential Marker for Response to Therapy Targeted to The EGFR. British Journal of Cancer, 94: 1144–1153.

Goldhirsch, A., Wood, W. C., Coates, A. S., Gelber, R. D., Thürlimann, B., & Senn, H.-J. (2011). Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology, 22(8), 1736–1747.


https://www.phe-culturecollections.org.uk/products/celllines/generalcell/detail.jsp?refId=92020424&collection=ecacc_gc





25

Harrell, J. C., Pfefferle, A. D., Zalles, N., Prat, A., Fan, C., Khramtsov, A., Olopade, O. I., Troester, M. A., Dudley, A. C., & Perou, C. M. (2014). Endothelial-like properties of claudin-low breast cancer cells promote tumor vascular permeability and metastasis. Clinical & Experimental Metastasis, 31(1), 33–45.

Holliday, D. L., & Speirs, V. (2011). Choosing the right cell line for breast cancer research. Breast Cancer Research, 13(4), 215.

Huang G, Hobbs S, Walton M, Epstein R (2002) Dominant Negative Knockout Of P53 Abolishes Erbb2-Dependent Apoptosis And Permits Growth Acceleration In Human Breast Cancer Cells. British Journal of Cancer 86: 1104 – 1109.

Incorvati, J. A., Shah, S., Mu, Y., & Lu, J. (2013). Targeted therapy for HER2 positive breast cancer. Journal of Hematology & Oncology, 6(1), 38.

Kang, Y., Siegel, P. M., Shu, W., Drobnjak, M., Kakonen, S. M., Cordón-Cardo, C., Guise, T. A., & Massagué, J. (2003). A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone. Cancer Cell, 3(6), 537–549.

Kao, J., Salari, K., Bocanegra, M., Choi, Y.-L., Girard, L., Gandhi, J., Kwei, K. A., Hernandez-Boussard, T., Wang, P., Gazdar, A. F., Minna, J. D., & Pollack, J. R. (2009). Molecular Profiling of Breast Cancer Cell Lines Defines Relevant Tumor Models and Provides a Resource for Cancer Gene

Discovery. PLoS ONE, 4(7), e6146.

Kaur, P., Nagaraja, G. M., Zheng, H., Gizachew, D., Galukande, M., Krishnan, S., & Asea, A. (2012). A mouse model for triple-negative breast cancer tumor-initiating cells (TNBC-TICs) exhibits similar aggressive phenotype to the human disease. BMC Cancer, 12(1), 120.

Kenny, P. A., Lee, G. Y., Myers, C. A., Neve, R. M., Semeiks, J. R., Spellman, P. T., Lorenz, K., Lee, E. H., Barcellos-Hoff, M. H., Petersen, O. W., Gray, J. W., & Bissell, M. J. (2007). The morphologies of breast cancer cell lines in three-dimensional assays correlate with their profiles of gene expression. Molecular Oncology, 1(1), 84–96.

Kumar, R., Mandal, M., Lipton, A., Harvey, H., & Thompson, C. B. (1996). Overexpression of HER2 modulates bcl-2, bcl-XL, and tamoxifen-induced apoptosis in human MCF-7 breast cancer cells. Clinical Cancer Research, 2(7), 1215–1219.

Kuperwasser, C., Chavarria, T., Wu, M., Magrane, G., Gray, J. W., Carey, L., Richardson, A., & Weinberg, R. A. (2004). From The Cover: Reconstruction of functionally normal and malignant human breast tissues in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(14), 4966–4971.

Lee, S., Chon, H., Lee, M., Choo, J., Shin, S. Y., Lee, Y. H., Son, S. W., & Oh, C. H. (2009). Surface-enhanced Raman scattering imaging of HER2

cancer markers overexpressed in single MCF7 cells using antibody conjugated hollow gold nanospheres. Biosensors and Bioelectronics, 24(7), 2260–2263.

Leirdal M, Shadidy M, Røsok O, Sioud M. (2004): Identification Of Genes Differentially Expressed In Breast Cancer Cell Line SKBR3: Potential Identification Of New Prognostic Biomarkers. International Journal of Molecular Medicine, 14 (2): 217-222.

Lelekakis, M., Moseley, J. M., Martin, T. J., Hards, D., Williams, E., Ho, P., Lowen, D., Javni, J., Miller, F. R., Slavin, J., & Anderson, R. L. (1999). A novel orthotopic model of breast cancer metastasis to bone. Clinical & Experimental Metastasis, 17(2), 163–170.

Li, E., Lin, L., Chen, C.-W., & Ou, D.-L. (2019). Mouse Models for Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma. Cancers, 11(11), 1800.

Liu, D., Yang, Z., Wang, T., Chen, H., Hu, Y., Hu, C., Guo, L., Deng, Q., Liu, Y., & Yu, M. (2016). Β2-AR signaling controls trastuzumab resistance-dependent pathway. Oncogene, 35(1), 47.

Liu, H., Zang, C., Fenner, M. H., Possinger, K., & Elstner, E. (2003). PPARγ Ligands and ATRA Inhibit the Invasion of Human Breast Cancer Cells in vitro. Breast Cancer Research and Treatment, 79(1), 63–74.

Mawatari T, Ninomiya I, Inokuchi M, Harada S,


26

Hayash H, et al. (2015): Valproic Acid Inhibits Proliferation Of HER2-Expressing Breast Cancer Cells By Inducing Cell Cycle Arrest And Apoptosis Through Hsp70 Acetylation. International Journal Of Oncology 47: 2073-2081

Mendes, D., Alves, C., Afonso, N., Cardoso, F., Passos-Coelho, J. L., Costa, L., Andrade, S., & Batel-Marques, F. (2015). The benefit of HER2-targeted therapies on overall survival of patients with metastatic HER2-positive breast cancer – a systematic review. Breast Cancer Research, 17(1).

Merkhofer EC, Cogswell P, Baldwin AS (2010) Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKK alpha. Oncogene 29: 1238–1248

Minn, A. J., Gupta, G. P., Siegel, P. M., Bos, P. D., Shu, W., Giri, D. D., Viale, A., Olshen, A. B., Gerald, W. L., & Massagué, J. (2005a). Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature, 436(7050), 518–524.

Minn, A. J., Kang, Y., Serganova, I., Gupta, G. P., Giri, D. D., Doubrovin, M., Ponomarev, V., Gerald, W. L., Blasberg, R., & Massagué, J. (2005b). Distinct organ-specific metastatic potential of individual breast cancer cells and primary tumors. Journal of Clinical Investigation, 115(1), 44–55.

Mota, A. de L., Evangelista, A. F., Macedo, T., Oliveira, R., Scapulatempo-Neto, C., Vieira, R. A. da C., &

Marques, M. M. C. (2017). Molecular characterization of breast cancer cell lines by clinical immunohistochemical markers. Oncology Letters, 13(6), 4708–4712.

Neve, R. M., Chin, K., Fridlyand, J., Yeh, J., Baehner, F. L., Fevr, T., Clark, L., Bayani, N., Coppe, J.-P., Tong, F., Speed, T., Spellman, P. T., DeVries, S., Lapuk, A., Wang, N. J., Kuo, W.-L., Stilwell, J. L., Pinkel, D., Albertson, D. G., Gray, J. W. (2006). A collection of breast cancer cell lines for the study of functionally distinct cancer subtypes. Cancer Cell, 10(6), 515–527.

Perou, C. M., Jeffrey, S. S., van de Rijn, M., Rees, C. A., Eisen, M. B., Ross, D. T., Pergamenschikov, A., Williams, C. F., Zhu, S. X., Lee, J. C. F., Lashkari, D., Shalon, D., Brown, P. O., & Botstein, D. (1999). Distinctive gene expression patterns in human mammary epithelial cells and breast cancers. Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(16), 9212–9217.

Perou, Charles M., Sørlie, T., Eisen, M. B., van de Rijn, M., Jeffrey, S. S., Rees, C. A., Pollack, J. R., Ross, D. T., Johnsen, H., Akslen, L. A., Fluge, Ø., Pergamenschikov, A., Williams, C., Zhu, S. X., Lønning, P. E., Børresen-Dale, A.-L., Brown, P. O., & Botstein, D. (2000). Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406(6797), 747–752.

Prat, A., Parker, J. S., Karginova, O., Fan, C., Livasy, C.,

Herschkowitz, J. I., He, X., & Perou, C. M. (2010). Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Research, 12(5), R68.

Pulaski, B. A., Clements, V. K., Pipeling, M. R., & Ostrand-Rosenberg, S. (2000a). Immunotherapy with vaccines combining MHC class II/CD80 + tumor cells with interleukin-12 reduces established metastatic disease and stimulates immune effectors and monokine induced by interferon γ. Cancer Immunology, Immunotherapy, 49(1), 34–45.

Pulaski, B. A., & Ostrand-Rosenberg, S. (1998). Reduction of Established Spontaneous Mammary Carcinoma Metastases following Immunotherapy with Major Histocompatibility Complex Class II and B7.1 Cell-based Tumor Vaccines. Cancer Research, 58(7), 1486–1493.

Pulaski, B. A., & Ostrand‐Rosenberg, S. (2000). Mouse 4T1 Breast Tumor Model. Current Protocols in Immunology, 39(1). https://doi.org/10.1002/0471142735.im2002s39

Pulaski, B. A., Terman, D. S., Khan, S., Muller, E., & Ostrand-Rosenberg, S. (2000b). Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically


27

Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, 60(10), 2710–2715.

Rahmawati, Y., Setyawati, Y., Widodo, I., Ghozali, A., & Purnomosari, D. (2018). Molecular Subtypes of Indonesian Breast Carcinomas—Lack of Association with Patient Age and Tumor Size. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 199(1), 161–166.

Ross, J. S., Slodkowska, E. A., Symmans, W. F., Pusztai, L., Ravdin, P. M., & Hortobagyi, G. N. (2009). The HER-2 Receptor and Breast Cancer: Ten Years of Targeted Anti-HER-2 Therapy and Personalized Medicine. The Oncologist, 14(4), 320–368.

Sahlberg KK, Hongisto V, Edgren H, Makela R, Hellstrom K, Due EU. et al. 2013. The HER2 Amplicon Includes Several Genes Required for The Growth and Survival of HER2 Positive Breast Cancer Cells. Molecular Oncology, 7: 392-401.

Seal, M. D., & Chia, S. K. (2010). What Is the Difference Between Triple-Negative and Basal Breast Cancers? The Cancer Journal, 16(1), 12–16.

Shou, J., Massarweh, S., Osborne, C. K., Wakeling, A. E., Ali, S., Weiss, H., & Schiff, R. (2004). Mechanisms of Tamoxifen Resistance: Increased Estrogen Receptor-HER2/neu Cross-Talk in ER/HER2-Positive Breast Cancer. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 96(12), 926–935.

Siddiqa A, Long LM, Li L, Marciniak RA, Kazhdan I. (2008): Expression of HER-2 in MCF-7 Breast Cancer Cells Modulates Anti-Apoptotic Proteins Survivin And Bcl-2 Via The Extracellular Signal-Related Kinase (ERK) and Phosphoinositide-3 Kinase (PI3K) Signalling Pathways. BMC Cancer, 8:129.

Simeone, A.-M., Broemeling, L. D., Rosenblum, J., & Tari, A. M. (2003). HER2/neu reduces the apoptotic effects of N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR) in breast cancer cells by decreasing nitric oxide production. Oncogene, 22(43), 6739–6747.

Simmons, J. K., Hildreth, B. E., Supsavhad, W., Elshafae, S. M., Hassan, B. B., Dirksen, W. P., Toribio, R. E., & Rosol, T. J. (2015). Animal Models of Bone Metastasis. Veterinary Pathology, 52(5), 827–841.

Subik, K., Lee, J.-F., Baxter, L., Strzepek, T., Costello, D., Crowley, P., Xing, L., Hung, M.-C., Bonfiglio, T., & Hicks, D. G. (2010). The expression patterns of ER, PR, HER2, CK5/6, EGFR, Ki-67 and AR by immunohistochemical analysis in breast cancer cell lines. Breast Cancer: Basic and Clinical Research, 4, 117822341000400000.

Tao, K., Fang, M., Alroy, J., & Sahagian, G. G. (2008). Imagable 4T1 model for the study of late stage breast cancer. BMC Cancer, 8(1), 228.

Tari, A. M., Lim, S.-J., Hung, M.-C., Esteva, F. J., & Lopez-Berestein, G. (2002). Her2/neu induces all-

transretinoic acid (ATRA) resistance in breast cancer cells. Oncogene, 21(34), 5224.

Toft, D. J., & Cryns, V. L. (2011). Minireview: Basal-Like Breast Cancer: From Molecular Profiles to Targeted Therapies. Molecular Endocrinology, 25(2), 199–211.

Wang G, Li J, Zhang L, Huang S, Zhao X, Zhao X. (2017): Celecoxib Induced Apoptosis Against Different Breast Cancer Cell Lines By Down-Regulated Wong, D. J., & Hurvitz, S. A. (2014). Recent advances in the development of anti-HER2 antibodies and antibody-drug conjugates. Annals of Translational Medicine, 2(12).

Wong, D.J. dan Hurvitz, S.A., 2014. Recent Advances in The Development of Anti-HER2 Antibodies and Antibody-Drug Conjugates. Annals of translational medicine, 2:

WHO. (2020). Cancer: Breast Cancer. https://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/breast-cancer/en/

Yerlikaya. (1998). Differential sensitivity of breast cancer and melanoma cells to proteasome inhibitor Velcade. International Journal of Molecular Medicine.

Yokoyama, H., Ikehara, Y., Kodera, Y., Ikehara, S., Yatabe, Y., Mochizuki, Y., Koike, M., Fujiwara, M., Nakao, A., & Tatematsu, M. (2006). Molecular basis for sensitivity and acquired resistance to gefitinib in


https://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/breast-cancer/en/



28

HER2-overexpressing human gastric cancer cell lines derived from liver metastasis. British Journal of Cancer, 95(11), 1504.

Zhao, S., Ohara, S., Kanno, Y., Midorikawa, Y., Nakayama, M., Makimura, M., Park, Y., & Inouye, Y. (2013). HER2 overexpression-mediated

inflammatory signaling enhances mammosphere formation through up-regulation of aryl hydrocarbon receptor transcription. Cancer Letters, 330(1), 41–48.

Zwolak, P., Jasinski, P., Terai, K., Gallus, N. J., Ericson, M. E., Clohisy, D. R., & Dudek, A. Z.

(2008). Addition of receptor tyrosine kinase inhibitor to radiation increases tumour control in an orthotopic murine model of breast cancer metastasis in bone. European Journal of Cancer, 44(16), 2506–2517.


Documents

Pemilihan Sel yang Tepat Untuk Penelitian Kanker Payudara