Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal

5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal

1/33

Pembuatan Lidokain HCl dan epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi

lokal

http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-

sebagai-anastesi-lokal/

Posted in Herbal| 0 comment

BAB I

PENDAHLAN

!"! Latar Belakang

Sediaan parenteral volume kecil atau Small Volume Parenteral (SVP adalah larutan dengan

volume kecil !ang digunakan untuk injeksi dan dikemas pada "adah #$$ ml atau kurang (%SP

&'. Salah satu contoh sediaan parenteral volume kecil adalah anastesi lokal.

Perkembangan anestesi lokal hampir sejalan dengan anestesi umum. Seperti haln!a anestesi

umum maka perkembangan anestesi lokal juga dimulai dari bentuk sederhana. )nestesi lokal

pertama adalah kokain !aitu suatu alkaloid !ang diperoleh dari daun suatu tumbuhan alang-

alang di pegunungan )ndes (Peru !ang pertama kali digunakan sebagai penghilang rasa n!eri

pada pengobatan mata kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun #*+' dikembangkananestetik lokal secara sintesis dan ditemukan prokain dan ben,okain pada tahun #+$ !ang

disusul oleh ban!ak derivat lain seperti tetrakain butkain dan chincokain. emudian muncul

anestetik lokal seperti lidokain (#+0 mepivakain (#+0 prilokain (#+1& dan bupivakain

(#+10 (2atterall and 3ackie '$$1.

S!arat untuk sediaan anestesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran gigi diantaran!a :

memiliki aktivitas !ang tinggi !ang dapat menjamin anastesi !ang komplit untuk seluruh

treatment gigi 4 memiliki onset (mula kerja !ang cepat4 masa kerja !ang adekuat dalam rentang

&$-1$ menit4 toksisitas sistemik !ang lemah4 memiliki perbadingan efikasi !ang lebih tinggi

dibanding toksisitasn!a4 dan reaksi efek samping !ang lemah (5ahn '$$#.

onsentrasi anastesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran gigi cukup besar karena

volume !ang dapat diinjeksikan ke mukosa terbatas. )nestesi lokal umumn!a dikombinasi

dengan vasokonstriktor terutama epinefrin dengan konsentrasi bervariasi mulai dari 6g/ml

(#:'$$.$$$ sampai '$6g/ml (#:$.$$$. ombinasi anatesi lokal dengan vasokonstriktor akan

memperpanjang masa kerja dari anestesi dan mengurangi laju absorpsi pada tempat pen!untikan

untuk mengurangi potensi toksisitas sistemik (5ahn '$$#.
http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/category/herbal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/#respondhttp://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/category/herbal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/#respond


2/33

7idokain adalah aminoeth!lamida !ang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan

maupun infiltrasi. 7idokain adalah anestetik lokal kuat !ang digunakan secara luas dengan

pemberian topikal dan suntikan. )nestesi terjadi lebih cepat lebih kuat lebih lama dan lebih

ekstensif daripada !ang ditimbulkan oleh prokain. (2atterall and 3ackie '$$1.

3utu daripada anestesi lokal dipengaruhi oleh bentuk formulasi obat penambahanvasokonstriktor penga"et dan antioksidan. ombinasi lidokain dengan epinefrin sebagai

vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari lidokain dan mengurangi potensi oksidasi

toksisitas. 8osis lidokain !ang digunakan pada bidang kedoteran gigi adalah '9 dengan

epinefrin # : *$.$$$.

S!arat dari sediaan parenteral adalah steril bebas partikel dan bebas pirogen. Sterilitas dapat

diartikan suatu kondisi !ang bebas dari mikroba viabel ()nonim #++. ondisi steril pada

sediaan tidak dicapai han!a dengan mengandalkan proses sterilisasi sediaan akan tetapi harus

ditangani sejak a"al mulai dari bahan baku dan pemba"a !ang memenuhi pers!aratan fasilitas

peralatan !ang digunakan ruangan !ang memenuhi s!arat personel !ang terlatih prosespembuatan dan pengendalian mutu produk !ang dihasilkan.

Proses produksi merupakan salah satu aspek !ang sangat mempengaruhi mutu dari produk !ang

dihasilkan. %ntuk itu setiap tahapan dari proses produksi !ang dilakukan haruslah dimonitor

dengan baik agar standar mutu !ang diinginkan dapat tercapai. una meminimalisir kontaminasi

pada saat pengisian dan pengemasan maka dapat digunakan metode pencucian kemasan

pengisian dan pengemasan sediaan injeksi ampul dalam satu line. 3etode ini memungkinkan

untuk menurunkan resiko kontaminasi larutan dari kemasan karena ampul !ang telah

disterilisasi langsung diisi dengan produk dan ditutup langsung.

Pada pengembangan produk kali ini akan dikembangkan sediaan kombinasi lidokain dan

epinefrin sebagai anastesi lokal pada bidang kedokteran gigi dengan tehnik produksi

menggunakan mesin pencucian kemasan dan pengisian cairan injeksi dalam satu line untuk

mengurangi resiko kontaminasi.

!"# $ujuan

3engembangkan produk sediaan farmasi !ang mengandung bahan aktif lidokain ;2l dan

epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi lokal

!"% &anfaat

3ahasis"a mendapatkan gambaran bagaimana obat dirancang scale up sampai dengan proses

registrasin!a.

BAB II

$IN'AAN P($A)A


3/33

#"! (ediaan Parenteral

#"!"! Definisi sediaan parenteral

Sediaan parenteral adalah sediaan steril !ang dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi infus

atau implan dalam tubuh.


4/33

Pemerian : serbuk kristalin ber"arna putih atau kristal bening tidak

?erbau (%SP &'4 S"eetman '$$+.

p; : $$ A (untuk larutan $9 dalam air bebas 2B'

Citik lebur : 0-0+D2 (%SP &'4 S"eetman '$$+

elarutan : sangat larut dalam air mudah larut dalam alkohol larut dalam

kloroform dan tidak larut dalam eter (S"eetman '$$+.


5/33

Peripheral nerve block : tergantung rute pemberian. %ntuk brachial peEus block ''-&$$ mg (#-

'$ ml dengan menggunakan larutan #9 untuk intercostals nerve block &$ mg (& ml larutan

#9 paracervical block #9 larutan #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi diulang tidak lebih dari +$

menit untuk paravertebral block #9 larutan digunakan dengan dosis &$-$ mg (&- ml larutan

#9 direkomendasikan untuk pudendal block pada dosis #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi. %ntuk

retrobulbar block dengan larutan 9 mungkin digunakan pada dosis #'-'$$ mg (&- ml.

S!mpathetic nerve block : dianjurkan dengan larutan #9 dosis $ mg ( ml untuk cervical

block dan $-#$$mg (-#$ ml untuk lumbal block.

Fpidural anastesi : '-& ml larutan dibutuhkan untuk masing-masing dermatome sebagai anastesi

tetapi dosis total umumn!a dan konsentrasi !ang dianjurkan adalah : lumbar epidural '$-&$$

mg ('-&$ml larutan #9 untuk analgesik (S"eetman '$$+.

Garmakokinetik :

7idokain diabsorpsi dari saluran cerna membran mukosa dan melalui kulit !ang terluka.

)bsorpsi melalui keseluruhan kulit sangat lemah. )bsorpsin!a sangat cepat dari tempat

pen!utikan termasuk otot. Setelah melalui pemberian intravena lidokain didistribusikan secara

cepat dan luas ke dalam jaringan perfusi !ang tinggi !ang diikuti dengan redistribusi kedalam

otot skeletal dan jaringan adipose. 7idokain terikat dengan protein plasma termasuk H#-acid

g!cloprotein ()). 7uas ikatan bervariasi sekitar 119.


6/33

mikrosomal en,im dapat berakibat pada clearance lidokain. agal ginjal tidak berakibat pada

clearance dari lidokain tetapi akumulasi dari metabolit aktif dapat terjadi (S"eetman '$$+.

Ffek samping : 2@S termasuk kebingunganm deprsi pernafasan dan konvulsi hipotensi dan

bradikardi (S"eetman '$$+.

#"% $injauan $entang Epinefrin

#"%"! (ifat fisika kimia

@ama imia : (#5-#-(&-8ih!droE!phen!l-'-(meth!lamino ethanol

Pemerian : Serbuk kristal putih ber"arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP

&' S"eetman '$$+

elarutan : Cidak larut dalam air etanol +19 dan meth!len klorida larut dalam

;2l (%SP &' S"eetman '$$+.

Citik lebur : '##-'#'D2 (%SP &'

Stabilitas : berubah "arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP &'

#"%"% $injauan farmakologi

Fpinefrin adalah substansi endogen !ang diproduksi oleh kelenjar adrenal dan memiliki efek

psikologis !ang penting. 8igunakan juga sebagai direct acting sympathomimetic. )gonis poten

pada H dan H adrenoreseptor efek pada H adrenoreseptor lebih tampak meskipun dengan dosis!ang kecil. Ffek utama dari epinefrin tergantung dosis dan termasuk :

- 3eningkatkan kecepatan dan kerja jantung : kontraksi (dengan dosis kecil meningkatkan

tekanan sistolik mengurangi tekanan diastole keseluruhan tegangan perifer menurun tetapi

dengan dosis besar tekanan sistole dan diastole meningkat sebagai stimulasi dari peningkatan

tegangan perifer reseptor alfa perifer.

- 3eningkatkan aliran darah ke otot (berkurang dengan dosis tinggi menurunkan aliran darah

ke ginjal mukosa dan kulit efek langsung terhadap aliran darah ke cerebral namun kecil.

- 5elaksasi otot polos bronki

- ;!perglikemi dan meningkatkan konsumsi oksigen karena efek metabolik

Fpinefrin sering ditambahkan pada anastesi lokal untuk memperlambat difusi dan absorpsi

untuk memperpanjang durasi efek dan mengurangi toksisitas. adar !ang biasa digunakan

adalah # dalam '$$.$$$ ( mcg/ml epinefrin tidak boleh ditambahkan ketika terkait jantung


7/33

telinga hidung penis atau scrotum karena resiko dari iskemi jaringan nekrosis. onsentrasi

lebih dari # dalam *$.$$$ (#' mcg/ml biasa digunakan oleh dokter gigi !ang mana dosis total

!ang diberikan kecil (S"eetman '$$+.

#"* $injauan $entang Ba+an $amba+an

#"*"! Asam sitrat

)sam sitrat secara luas digunakan pada formulasi sediaan farmasi atau pada produksi makanan

terutama untuk adjust p; pada larutan. Selain itu juga sebagai acidifying agent antioksidan

chelating agent dan penga"et. 8alam injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin asam sitrat digunakan

sebagai stabilisator (5o"e et al '$$+.

Sifat fisikokimia asam sitrat adalah:

- arakteristik : Serbuk kristal putih tidak berbau.

- pa # : & #'* pada 'o 2

- pa ' : 01# pada 'o 2

- pa & : 1&+1 pada 'o 2

- 3elting point : #&o 2

- 8ensitas : #1 g/cm&

- elarutan : larut dalam #: # etanol (+9 larut dalam # : # bagian air sedikit larut

dalam eter.

- Stabilitas : ?ila dipanskan hingga $D2 maka akan kehilangan airn!a. Pengenceran

dengan larutan aIua dapat men!ebabkan fermentasi. 8isimpan dalam "adah dingin dan kering

-


8/33

- arakteristik : Serbuk kristal putih kristal tidak ber"arna berasa garam pola

kristal berbentuk struktur kubus.

- p; : 10-0&

- ?oiling point : ##&D2

- 3elting point : *$D2

- 8ensitas : $+& g/cm& #$+ g/cm& (mampat

- elarutan : sedikit larut dalam etanol # : '$ dalam etanol (+9 #:#$

dalam gliserin #: '* dalam air #: '1 dalam air (#$$D2 .

- Viskositas : ##+ mPas (##+ cP untuk larutan #$9 b/v

- Stabilitas :7arutan @a2l dalam aIua stabil tetapi dapat men!ebabkan

peruraian pada partikel gelas tipe tertentu. 7arutan @a2l dapat disterilisasi dengan autoklaf atau

filtrasi. Pen!impanan material @a2l pada "adah tertutup sejuk dan kering.

-


9/33

men!ebabkan peruraian sulfur dioksida. 7arutan !ang disterilisasi dengan autoklaf harus di isi

kedalam "adah !ang udaran!a telah diusir dan diisi dengan gas inert. Seperti nitrogen.

Penambahan dekstrosa pada larutan @a metabisulfit berakibat pada penurunan stabilitas dari

metabisulfit. ?ulk harus disimpan pada "adah tertutup telindung dari caha!a sejuk dan kering.

-


10/33

?entuk sediaan : @ L M > ' L #$ > $$0&*

?3 '0$*

> $& A $$0&* > $''1'

onsentrasi @a2l > $''1' L * > 11# g/dl > $119 b/v

Gormula serta bahan bahan !ang digunakan untuk membuat injeksi 7idokain ;2l-epinefrin

$abel" %"! /ormula (ediaan Injeksi Lidokain HCl2Epinefrin ,Elakain3 -

@o omponen ?ahan 9 penggunaan# ampul #$$$$ ampul

# ?ahan aktif 7idokain

;2lFpinefrin' 9# : *$.$$$ $ mg# mcg

$$ g#$

mg


11/33

' Stabili,er )sam Sitrat $.$' 9 $. mg g

& Pengisotonis @a2l $119 #&' mg #&' g

)ntioksidan @a 3etabisulfit $$9 # mg #$ g

Pelarut MG< ad ' ml ad '$ 7

BAB I4

P1D)(I

*"! Prosedur pembuatan

Prosedur pembuatan Sediaan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin sebagai berikut:

*"!"! Penimbangan

7idokain ;2l : $$ g

Fpinefrin : #$ mg

)sam sitrat : g

@a2l : #&' g

@a metabisulfit : #$ g

*"!"# Pembuatan

Pembuatan larutan injeksi 7idokain ;2l A epinefrin dilakukan di area bersih dimana untuk

memasuki area bersih ini terlebih dahulu melalui ruang pen!angga. Produk larutan injeksi

7idokain ;2l A epinefrin disterilkan pada akhir proses. %ntuk proses pembuatan larutan dan

pen!iapan komponen sebelum pengisian dilakukan di kelas 8 sedangkan untuk proses pengisian

produk di ruangan kelas ).

a. Proses Mater Creatment

Sumber air !ang digunakan berasal dari sumur artesis !ang ditampung dalam storage tank. )ir

!ang digunakan untuk produksi harus memenuhi pers!aratan tingkat kesadahan !ang rendah.

Proses

pretreatmentbertujuan untuk menurunkan kesadahan air dari '$-' od; menjadi $ od;.


12/33

Raw water dari deep well diinjeksi dengan 2hlorine sebelum memasuki raw water tank

bertujuan untuk membunuh bakteri. Setelah itu dialirkan menuju multimedia filter untuk

menangkap partikel berukuran besar kotoran lain sehingga dihasilkan raw water!ang jernih.

Selanjutn!a rawwaterdimasukkan watersoftenerke kolom resin anionik berfungsi mengikat

kation 2a'K dan 3g'K . 8ihasilkan softenedwaterdengan hardness$ Dd;.

Softened water diinjeksi dengan ntiscalantuntuk mencegah timbuln!a endapan atau kerak4

ditampung ke dalam

filtered "ater tank. 3enggunakan

feed water

pump softened water

dinjeksi Sodium metabisulphite untuk menetralisir kandungan 2hlorine sebelum memasuki

cartridge

filterberukuran mm. 2hlorine dapat men!ebabkan kerusakan membran 5B (Reverse

!smosis. Feed water (softened water !ang sudah dinetralisir kandungan 2hlorine-n!a

dile"atkan membrane 5B# untuk menghasilkan

permeate!ang akan ditampung ke dalam"reak

tanksebagai

feedwaterBsmotron (5B'. Bsmotron menghasilkan

purifiedwaterdengan proses

softening 5B dan#lectro-$eioni%ation (F8


13/33

Persiapan bahan tambahan

- Cambahkan @a metabisulfit ke dalam miEing tank aduk hingga larut dan homogen

- Cambahkan @a2l ke dalam miEing tank aduk hingga larut dan homogen

- Cambahkan MG< sampai volume akhir

- 2ek p; sediaan &&-. Jika p; tidak memenuhi adjust dengan #$9 ;2l atau

#$9 @a2l

Giltrasi larutan dengan membran pen!aring ukuran $ 6m

Pengemasan Primer

- Periksa ampul !ang telah dicuci dan disterilisasi

- Periksa kebersihan

filling machine dan daerah disekitar

filling dan sealing machine

- 7akukan pengisian cairan injeksi ke dalam ampul

Sterilisasi akhir

- 7akukan sterilisasi akhir dengan autoklaf suhu ##D2 selama &$ menit

*"#)n Process *ontrol,IPC-

*"#"! Pemeriksaan pH pada 5/I

2ara kerja6

- ?ilas dan bersihkan elektrode p; dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue

- 2elupkan electrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasiln!a (p;s

- ?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue

- 2elupkan elektrode dalam MG< lalu catat hasiln!a.

- S!arat p; MG< adalah -0

*"#"# Pemeriksaan kondukti7itas 5/I

- %kur suhu dan konduktivitas MG< dengan menggunakan konduktiviti meter !ang

tidak tergantung suhu.

- Pers!aratan konduktivit tidak melebihi !ang ada pada tabel


14/33

Suhu Pers!aratan konduktivitas

$ $1

$*

#$ $+

# #$

'$ ##

' #&

&$ #

& #

$ #0

#*

$ #+

'#

1$ ''

1 '

0$ '

0 '0

*$ '0

* '0

+$ '0

+ '+

#$$

- S!arat konduktivitas MG< H #&6S/ cm pada 'D2


15/33

*"#"% Pemeriksaan endotoksin

Prosedur 6

3asukkan ke dalam tabung reaksi (#$ mm E 0 mm atau vial uji sejumlah volume !ang telah

ditentukan dari control negative kadar baku endotoksin spesimen dan kontrol sediaan positif.

ontrol positif berisi bahan !ang telah ditambahkan ?aku Pembanding Fndotoksin hingga H

tertentu. Cambahkan pereaksi 7)7 !ang telah dikonstitusi. 2ampur spesimen inkubasi dalam

tangas air selama 1$ menit N ' menit pada suhu &0D N #D 2 tidak boleh ada gangguan dan secara

hati-hati diangkat untuk diamati.

5eaksi positf ditandai dengan terbentukn!a gel !ang stabil dan akan tetap melekat pada dasar

tabung bila dibalik #*$D. 5eaksi negatif ditandai dengan tidak terbentukn!a gel atau terbentuk

gel kental !ang akan terlepas dari dasar tabung bila dibalik #*$D.

Cetapkan titik akhir (uji positif !ang terakhir dalam satu seri kadar !ang menurun dari

endotoksin spesimen atau spesimen !ang telah ditambah endotoksin. 2atat kadar titik akhir (e

tetapkan logaritman!a. ;itung rata-rata geometrik kadar titik akhir

Perhitungan kadar endotoksin (dalam unit per ml atau unit per g :

;itung kadar titik akhir (e untuk tiap seri pengenceran dengan mengalikan H dengan kebalikan

faktor pengenceran titik akhir. %ntuk MG< dipers!aratkan endotoksin O $.' Fu/m7

(Farmakope )ndonesia ed+, hal ./

*"#"*ji mikrobiologi


16/33

volume !ang tertera pada penandaan adalah '$ ml maka kelebihan volume !ang dianjurkan

seban!ak $# ml (Farmakope )ndonesia ed+, h+0..

*"% 8C Pada produk jadi

*"%"! ji sterilitas

Inokulasi Langsung )e dalam &edia ji

Pindahkan cairan dari "adah uji menggunakan pipet atau jarum suntik steril. Secara aseptis

inokulasikan sejumlah tertentu bahan dari tiap "adah uji ke dalam tabung media. 2ampur cairan

dengan media tanpa aerasi berlebihan.


17/33

- ?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue

- 2elupkan elektrode dalam sediaan lalu catat hasiln!a.

*"%"* ji kebocoran

)mpul diletakkan dengan posisi terbalik dalam boE karton !ang telah dilapisi karton tebal

kemudian divakum selama &$ menit. Jika terjadi kebocoran maka setelah divakum ampul akan

berada pada kondisi kosong akibat keluarn!a larutan pada saat proses vakum.

*"%". ji 9arna dan kejerni+an

Pemeriksaan visual: masukkan larutan sampel ke dalam tabung gelas uji !ang cocok dengan

latar belakang putih: larutan injeksi tidak ber"arna merah muda dan tidak ada endapan. Jika ada

"arna kuning !ang teramati dalam larutan sampel tentukan absorbansi larutan sampel dan

larutan baku dalam #-cm sel dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 1$ nm:

absorbansi larutan sampel tidak melebihi dari larutan baku.

*"%": ji pirogen

%ji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat !ang dapt diterima

oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pirogenitas dilihat dari peningkatan suhu tubuh

kelinci.

Prosedur :

# elinci ditempatkan satu ekor dalam satu kandang

'. )daptasi suhu '$D-'&D 2 tidak lebih dari 0 hari

&. ?eda suhu tak boleh &$2 dari suhu !ang ditetapkan

. Pengujian ulang untuk seekor kelinci harus H * Jam

. ?ila kenaikan suhu H $1D 2 maka istirahat kelinci selama ' minggu

1. Perbedaan suhu antar kelinci dalam satu kelompok H #D2

0. Suhu masing-masing maksimum &+D2

*. Suntikkan larutan uji #$ ml per kg bb melalui vena tepi telinga & ekor


18/33

+. 5ekam suhu pada jam ke # dan jam ke &

Penafsiran hasil:

enaikan suhu dianggap > nol

Cak satupun kelinci suhun!a naik H $D2

alau ada !g naik lebih H $D2 diulang lagi dengan kelinci jadi total * kelinci

Cidak lebih dari & kelinci !ang naik $D2 atau lebih

Cotal kenaikan * kelinci harus H &&D2

(Farmakope )ndonesia #disi , hal .1

*"*)nspection 3 Packaging

Setelah dilakukan proses sterilisasi dan proses vakum ampul !ang lolos uji vakum dan tidak

bocor dilakukan pemeriksaan partikel asing baik berupa benang beling atau kotoran hitam. Pada

tahapan ini juga dilakukan


19/33

asetonitril P hingga "aktu retensi lidokain lebih kurang -1 menit. Saring dengan pen!aring

membran (dengan porositas # 6m atau lebih kecil.

7arutan baku : * mg lidokain standar dalam $ ml labu ukur. 7arutkan dalam $ ml

;2l # @ jika perlu hangatkan dan encerkan dengan fase gerak ad tanda

7arutan uji : ?uat larutan uji dari sampel dengan konsentrasi lidokain ' mg/ml dalam

fase gerak

7arutan resolusi : 7arutan metilparaben dengan kadar ''$ 6g per ml campur ' ml dengan

'$ ml larutan baku.

ondisi 2C :

a. 8etektor : %V H ' nm

b. olom : &+ mm E &$ cm pengisi 7#

c. Suhu : '$D-'D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih

d. Glo" rate : # ml/menit

Prosedur : simpangan baku relatif dan pen!untikan ulang tidak lebih dari #9 . 7akukan

kromatografi terhadap lebih kurang '$ 6l. 7arutan resolusi: rekam respon puncak seperti tertera

pada prosedur: resolusi 5 antara puncak lidokain dan puncak metilparaben tidak kurang dari &$.

Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l 7arutan uji dan larutan baku ke dalam

kromatograf ukur respons puncak utama . ;itung jumlah dalam persentase dari 2 #;''@'B.;2l

dalam tiap ml injeksi !ang digunakan dengan rumus:

ru > respon puncak larutan uji

rs> respon puncak larutan baku

2s> konsentrasi larutan baku (mg/ml

2u> konsentrasi larutan uji (mg/ml

3r#> berat molekul lidokain ;2l ('0$*

3r'> berat molekul lidokain ('&&

riteria penerimaan +-#$9

."# Penetapan )adar Efinefrin 6 dengan kromatografi cair kinerja tinggi ,)C)$-


20/33

Gase gerak : buat campuran asam asetat glacial P A air (:+& atur p; hingga & dengan @aB;

# @. 7arutkan ## g natrium #-heptanasulfonat P ke dalam larutan ini dan tambahkan #$ ml

dinatrium edetat $# 3. 2ampur lebih kurang + bagian volume larutan ini dengan # bagian

methanol P. hingga "aktu retensi epinefrin lebih kurang -1 menit. Saring dengan filter mebran #

6m atau lebih kecil.

7arutan baku : Fpinefrin bitartrat standart larutkan dalam fase gerak dengan kadar + 6g per ml.

Pipet #$ ml larutan ini ke dalam labu ukur $ ml encerkan dengan fase gerak. (onsentrasi #*

6g/ml

7arutan uji : %kur volume setara dengan lebih kurang $ 6g lidokain ;2l encerkan dengan fase

gerak ad $ ml (konsentrasi #6gRml.

ondisi 2C

a. 8etektor : Flektrokimia (F28 dengan tegangan K1$ mV

b. olom : &+ mm E &$ cm pengisi 7#

c. Suhu : '$D-'D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih

d. Glo" rate : # ml/menit

Prosedur : suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l. ;itung jumlah dalam mg

2+;#&@B& dalam tiap ml injeksi dengan rumus :

."% 4erifikasi &etode Analisa

Verifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar. Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu

metode standar sebelum diterapkan di laboratorium 8idalam verifikasi metode kinerja !ang

akan diuji adalah keselektifan seperti uji akurasi (ketepatan dan presisi (kecermatan. 8ua hal

ini merupakan hal !ang paling minimal harus dilakukan dalam verifikasi sebuah metode.

Parameter !ang diuji meliputi:

Selektivitas

Presisi

)kurasi

7inieritas

Robustness dan ruggedness


21/33

."%"! (elekti7itas

Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara sen!a"a analit dengan derivat/

degradan/ metabolit atau sen!a"a pengganggu lainn!a.

2ara menguji dengan melakukan overla! antara spektra larutan baku standar 7idokain ;2l dan

Fpinefrin dengan spektra larutan sampel. emudian dilakukan perhitungan match factor (3G

dan resolusi.

3atch factor +$$ metode dikatakan selektif.

."%"# Presisi

%ji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran !ang diperoleh dari sampel !ang

homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan & tingkat

konsentrasi !aitu *$9 #$$9 dan #'$9 dengan replikasi & kali. Repeatability din!atakan

dengan nilai Simpangan ?aku 5elatif (S?5 dari & kali replikasi pada masing-masing tingkat

konsentrasi.

riteria penerimaan S?5 O '9.

."%"% Akurasi

8itimbang & macam kadar !aitu *$ 9 #$$ 9 dan #'$ 9 dari label masing A masing kadar

dilakukan replikasi seban!ak 1 kali

%ntuk perhitungan intermediate precision didapatkan dari V rata A rata persen recoveryper

hari.

%ntuk perhitungan repeatibility precision didapatkan dari perhitungan V dari tiap kadar *$ 9

#$$ 9 dan #'$ 9 untuk hari !ang berbeda sehingga didapatkan + data.

)kurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (9 recovery menggunakan rumus :

9 recovery

)kurasi dihitung untuk tiga hari !ang berbeda dihitung rata A rata persen recovery-n!a.

Pers!aratan 9 recovery> +* A #$' 9 dengan pers!aratan 9 V O '9


22/33

."%"* Linieritas

7inieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range !g diberikan dari suatu metode untuk

memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar analit

dalam sampel atau suatu metode !g harus diuji untuk membuktikan adan!a hubungan linier

antara konsentrasi analit respon detektor.

7inieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan konsentrasi berbeda. 8ibuat garis

regresi peak terhadap konsentrasi. riteria penerimaan !ang diterima jika nilai r lebih besar dari

r tabel atau VEo O 9.

."%". 1obustness dan ruggedness

Robustness

%ji kesesuaian hasil dimana dilakukan pada satu tempat laboratorium dengan analis !ang sama

tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu tetapi hasil anTlisis menunjukkan

hasil !angreprodusible.

5+ Ruggedness

3emberikan hasil !ang reprodusible pada penetapan kadar kadar dimana teradapat variasi

kondisi anTlisis antara lain laboratorium analis alat reagent dan hari !ang berbeda.

."* 4alidasi Proses

Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bah"a proses manufacturing atau

packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk !ang berkualitas.

Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter kritis pada proses pembuatan obat

!ang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sudah sesuai dengan kriteria

penerimaan !ang telah ditetapkan. 8ata !ang diperoleh harus dikumpulkan dan dicatat. 8eviasi

!ang terjadi !ang harus didokumentasikan kemudian dilakukan evaluasi sehingga didapatkan

suatu kesimpulan.

8alam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan injeksi 7idokain ;2l dan epinefrin ini

menggunakan pendekatan Prospective Validation !aitu untuk produksi baru !ang belum

dipasarkan dan divalidasi memerlukan & batch berturut-turut (;uber '$$0.

.". Cleaning 4alidation


23/33

2leaning validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk membuktikan bah"a

proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari

proses produksi sebelumn!a maupun sisa-sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Cujuan

validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adan!a cross contamination dan untuk

membuktikan efektifitas prosedur pembersihan.

Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk !ang sama berturut-turut terhadap alat-alat

produksi dan pengemasan primer terutama pada bagian !ang kontak langsung dengan produk.

BAB 4I

'I ($ABILI$A(

%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka "aktu tertentu dengan

pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu kelembaban dan caha!a. Selain itu ujistabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk.

3etode uji stabilitas !ang digunakan ada dua !aitu:

#. Pen!impanan "aktu dipercepat (ccelerated 6est'

Sediaan disimpan dalam climatic chamber pada suhu $H2 N 'H2 dan pada kelembaban

relatif/Relatif 7umidity0 9 N 9.


24/33

:"# 1encana Pengambilan (ampel

$abel :"# 1encana Pengambilan (ampel

ondisi Pen!impanan


25/33

- ?esi

- alsium

- 3agnesium

- )mmonium

-Sulfat

Produk din!atakan stabil apabila hasil uji memenuhi spesifikasi !ang telah ditetapkan.

BAB 4II

)E&A(AN


26/33

Pada kemasan umumn!a tercantum cara penggunaan indikasi pabrik pembuat tanggal

kadaluarsa dan harga.


27/33

kadaluarsa pabrik pembuat/logo pabrik tanggal pembuatan ;FC indikasi nomer registrasi

produk nomer bets aturan pakai dan petunjuk pen!impanan produk.

&. emasan tersier (6ertiary *ontainer

emasan tersier adalah kemasan !ang berada paling luar. emasan tersier di buat untukmemudahkan distribusi (dalam jumlah ban!ak memudahkan pen!impanan dan dapat juga

sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal !ang mungkin dapat terjadi terhadap

produk.


28/33

BAB 4III

1E>I($1A(I P1D)

8alam proses registrasi produk larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang dibuat termasuk

dalam kategori dengan nama dagang. 7angkah langkah !ang dilakukan dalam registrasi larutaninjeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin adalah sebagai berikut:

5egistrasi obat diajukan kepada epala ?adan PB3. 5egistrasi dilakukan dalam dua tahap

!aitu pra-registrasi dan pen!erahan berkas registrasi. Pen!erahan berkas registrasi dilakukan

dengan menggunakan formulir registrasi dan disket dilengkapi dengan dokumen-dokumen

penunjang sesuai ketentuan !ang berlaku. 8ata dan segala sesuatu !ang berhubungan dengan

penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaann!a oleh epala ?adan

PB3.

?"! Pra registrasi

Pra-registrasi adalah prosedur registrasi !ang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan

kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori kategori . Pengajuan pra-registrasi disertai

dengan pen!erahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat.

@ama obat merupakan nama dagang berdasarkan Pedoman %mum @ama Bbat. 8okumen pra-

registrasi digunakan untuk pertimbangan penetapan jalur evaluasi dan dilengkapi dengnan

laporan administratif. Jika diperlukan kriteria penetapan jalur evaluasi dilengkapi dengan rincian

laporan independen. ;asil pra-registrasi diberitahukan secara tertulis kepada pendaftar dan

bersifat mengikat.

8okumen pra-registrasi terdiri dari:

8okumen teknis

8okumen teknis !ang harus disertakan dalam pra registrasi larutan injeksi 7idokain ;2l-

Fpinefrin !ang merupakan prduk kategori adalah sebagai berikut:

5ingkasan produk !ang didaftarkan

8okumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi

elengkapan data mutu dan teknologi

Spesifikasi dan prosedur tetap metoda pengujian bahan baku dan obat

Protokol uji stabilitas obat

b. 8okumen administrasi


29/33

7arutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang akan didattarkan merupakan obat produksi dalam

negeri tanpa lisensi. 8okumen administrasi !ang harus disertakan adalah sebagai berikut.


30/33

%ntuk registrasi baru berkas !ang kita serahkan terdiri dari disket !ang telah diisi sesuai data

pada Gormulir ) Gormulir ?# Gormulir ?' Gormulir ?& Gormulir ? Gormulir 2# Gormulir 2'

Gormulir 2& Gormulir 8 dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori

sesuai 7ampiran #1 eputusan epala ?adan PB3 5< @o. ;.$$.$.&.#+$ tentang riteria

dan Cata 7aksana 5egistrasi Bbat. ?erkas registrasi obat cop! dengan ,at aktif !ang telah ada

Standar


31/33

n!aman saat dilakukan penginjeksian sediaan pada pasien. Penambahan antimikroba atau bahan

penga"et pada sediaan ini tidak perlu karena ditujukan untuk penggunaan single dose. Selain

itu cara sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu ##D2 selama &$ menit memiliki nilai

S)7 !ang tinggi.

Citik kritis dari pembuatan sediaan injeksi adalah pencampuran bahan aktif homogenitas p;dan sterilitas sediaan. Citik titik kritis tersebut akan sangat mempengaruhi kualitas sediaan !ang

dihasilkan sehingga dapat berpengaruh juga terhadap release tidakn!a produk ke pasaran.

Setelah dimiEing kemudiaan cairan injeksi di

filling ke dalam ampul !ang telah di washing dan

disterilisasi. @amun sebelum di

fillingke dalam ampul harus telah melalui uji p;. )mpul !ang

digunakan adalah ampul amber karena sifat dari epinefrin !ang tidak stabil terhadap caha!a.

8alam hal ini mesin washing dan

filling sealing ampul dibuat satu line sehingga dapat

mengurangi kontaminasi. @amun disisi lain harus diperhatikan kesinambungan kedua mesin

tersebut.

Penggunaan mesin washing dan filling memiliki beberapa kelebihan diantaran!a dapat

mengurangi resiko kontaminasi jaminan sterilitas !ang tinggi dan membutuhkan sedikit operator

dibandingkan bila dilakukan secara konvensional dimana pencucian "adah dan pengisian

dilakukan di mesin !ang berbeda.

arena merupakan sediaan steril maka harus diperhatikan pada saat pengisian cairan injeksi ke

dalam ampul. Fillingcairan harus tepat volume n!a dan jangan sampai mengenai dinding ampul

karena dapat men!ebabkan hitam pada saat sealing ampul dan !ang paling kritis adalah pada

saat sealingampul. )mpul harus tertutup sempurna sehingga tidak terjadi kebocoran.

Sterilisasi injeksi lidokain ;2l dan epinefrin dilakukan dengan sterilisasi panas basah dengan

autoklaf pada suhu ##D2 selama &$ menit. Cahapan proses !ang dilalui injeksi setelah di

sterilisasi adalah vakum kebocoran dan uji partikel asing.

Validasi pada pembuatan sediaan injeksi lidokain ;2l dan epinefrin ini adalah prevalidasi

validasi proses dan validasi metode analisis. Validasi merupakan hal !ang dipers!aratkan dalam

2PB? karena akan menjamin konsistensi dari produk !ang dihasilkan.

%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka "aktu tertentu dengan

pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu kelembaban dan caha!a. Selain itu uji

stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. %ji stabilitas dilakukandalam bentuk real term dan accelerated.

Sediaan injeksi merupakan sediaan steril karena itu perlu uji sterilitas sebelum sediaan tersebut

di releas. %ji sterilitas injeksi lidokain dan epinefrin ini dilakukan pada media pertumbuhan

bakteri dan media pertumbuhan jamur. Maktu inkubasi tergantung pada metode uji. 8alam hal

ini digunakan metode uji inokulasi langsung sehingga dibutuhkan "aktu inkubasi selama #


32/33

hari. Sediaan dapat di releaes bila hasil uji sterilitas menunjukkan tidak ada pertumbuhan

mikroorganisme maupun jamur.

BAB @

)E(I&PLAN DAN (A1AN

!0"! )esimpulan

!- ?erdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasis"a mampu mendapatkan gambaran

dan pengetahuan secara men!eluruh tentang tahap-tahap pengembangan produk produksi

sampai registrasi obat !ang dikembangkan sehingga obat mendapatkan ijin untuk edar.

#- ombinasi 7idokain ;2l dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama

kerja dari 7idokain ;2l.

%- Validasi dalam proses pembuatan sediaan dilakukan untuk menjamin produk !ang dihasilkan

memiliki konsistensi dalam hal kualitas.

!0"# (aran

8iperlukan suatu pengembangan formulasi sediaan 7idokain ;2l-Ffinefrin !ang lebih lanjut

untuk menghantarkan bahan aktif 7idokain ;2l dan Fpinefrin sehingga dapat meminimalkanefek samping !ang dihasilkan.

DA/$A1 P($A)A

)nonim #++. Farmakope )ndonesia #disi 0V. Jakarta: 8epartemen esehatan 5epublik


33/33

7ud"ig ;uber. Validation and anufacturing Formulations Sterile Product.

@e" =ork:

Documents

Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal