Pembuatan dan Karakterisasi Kompleks Inklusi Ketoprofen-β

Pembuatan dan Karakterisasi Kompleks Inklusi Ketoprofen-β-Siklodekstrin Menggunakan Metode Semprot Kering Untuk

Meningkatkan Laju Disolusi

Rio Bristian Putra, dan Sutriyo

Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Kampus Baru UI, Depok 16424, Indonesia

Email : [email protected]

Abstrak

Ketoprofen merupakan obat antiinflamasi non steroid digunakan untuk mengobati gangguan muskoskeletat dan sendi seperti Osteoarthritis. Kelarutan ketoprofen yang rendah dalam air menjadi masalah utama dalam adsorbsi obat didalam tubuh. Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan ketoprofen adalah membuat komplek inklusi dengan betasiklodekstrin dengan menggunakan metode semprot kering (spray drying) dengan perbandingan 1:1 dan 1:2. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peningkatkan laju disolusi ketoprofen dalam bentuk kompleks inklusi, dan karakterisasi komplek inklusi menggunakan FTIR, XRD dan DSC. Laju disolusi diuji dalam dua medium aquadest dan dapar fosfat 0,05 M pH 7,5. Hasil laju disolusi komplek inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:1) meningkat sebesar 17,6 kali pada menit ke-5. Komplek inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:2) meningkat 21,3 kali pada menit ke-5 dari laju disolusi ketoprofen murni. Medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 menunjukan peningkatan laju disolusi sebesar 1,15 kali pada kompleks inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:1), dan 1,17 kali pada komplek inklusi Ketoprofen- β- Siklodekstrin (1:2). Karakterisasi FTIR,XRD,dan DSC menunjukan penurunan derajat kristalin dan terbentuknya komplek inklusi.

Preparation and Characterization Inclusion Complexes of Ketoprofen--β-cyclodextrin Using Spray Dried Methods for Increase Rate of Dissolution

Abstract

Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflamatory drug that is used for treating muskoskeletat and joints disorders like Osteoarthritis. Low solubility ketoprofen in water becomes a major issue in the adsorption of drugs in the body. A way to increase the solubility of ketoprofen is to make an inclusion complex with betacylodextrin using spray dried methods with a ratio 1:1 and 1:2. This study is aimed to determine the increasing of the dissolution rate of ketoprofen in the form of inclusion complex and characterization od inclusion cosists of FTIR,XRD and DSC. Dissolution rate was tested in a medium distilled water and phosphate buffer 0,05 m pH 7,5. Results of the dissolution rate ketoprofen-betacyclodextrin inclusion complex (1:1) increased by 17,6 times in the 5th minute. ketoprofen-betacyclodextrin (1:2) increased by 21,3 times in the 5th minute of the dissolution rate of pure ketoprofen. In phosphate buffer 0,05 M pH 7,5 dissolution rate showed an increase of 1,15 times in ketoprofen-betacyclodextrin inclusion complex (1:1), and 1,17 times in ketoprofen-betacyclodextrin inclusion complex (1:2). Characterization FTIR, XRD and DSC showed a decrease in the degree of crystalline and formation of inclusion complex.

Pembuatan dan ..., Rio Bristian Putra, FF UI, 2016

Keywords : Ketopofen, Betacyclodextrin, Inclusion Complex, Spray Dryer, XRD, FTIR, DSC, Dissolution. Pendahuluan Kelarutan obat memiliki pengaruh terhadap laju disolusi obat serta terardsobsinya

obat dalam tubuh dan bioavaibilitas obat (Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014).

Sehingga apabila kelarutan obat rendah maka akan mempengaruhi bioavaibilitas obat

didalam tubuh (Lieberman, Lachman, & Schwartz, 1989; Talari, Mostafavi, &

Nockhodchi 2010). Berdasarkan Biopharmaceutics Classification System (BCS) Obat

kelas II mempunyai kelarutan rendah (Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014).

Ketoprofen merupakan obat anti-inflamasi non steroid (OAINS), turunan asam

propionat yang memiliki khasiat antiinflamasi, analgesik dan antipiretik. Ketoprofen

digunakan untuk mengobati gangguan muskoloskeletal dan sendi seperti

osteoarthritis dan pneumatoid arthritis (Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014).

Ketoprofen termasuk golongan obat dengan kelarutan rendah karena termasuk

golongan obat BCS kelas II. senyawa obat dengan permeabilitas membran tinggi dan

solubilitas rendah, sehingga laju disolusi ketoprofen merupakan faktor penentu dari

jumlah obat yang diabsorbsi (Allen, Popovich, & Ansel, 2010).

Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan dan disolusi Ketoprofen dapat

dikembangkan kompleks inklusi menggunakan siklodekstrin. (Hladon, Pawlaczyk, &

Szafran, 1999; Widjaja, Radjaram, & Widi, 2014). Pada kompleks inklusi terbentuk

molekul obat akan terjerap didalam rongga siklodekstrin yang bersifat hidrofobik.

Dan pada bagian luar siklodekstrin merupakan hidrofilik sehingga mudah larut dalam

air (Asyarie, Noerono, & Yenti, 2007). Ketoprofen memiliki gugus gugus fenil non

polar yang dapat masuk kedalam rongga siklodekstrin yang bersifat lipofilik

(Loftsson, Jarho, Masson, & Jarvinen, 2005). Sehingga dapat meningkatkan kelarutan

ketoprofen. Namun untuk saat ini masih belum ditemukan kompleks inklusi obat dari

zat aktif lain yang digunakan oleh industri farmasi.

Metode yang digunakan dalam pembuatan kompleks inklusi ketoprofen pada

penelitian ini menggunakan metode semprot kering (spray drying). Pada metode

semprot kering bahan inti terdispersi atau larut dalam polimer kemudian

disemprotkan dalam bentuk droplet melalui udara panas dan selama proses ini bahan


aktif akan terperangkap didalam matriks polimer.

Kompleks inklusi ketoprofen dengan β-siklodekstrin pada penelitian ini akan dibuat

menggunakan perbandingan molar 1:1 dan 1:2 menggunakan metode semprot kering

(spray drying) serta karakterisasi dengan, uji disolusi, differential scanning

calorimetry (DSC), fourier-transform infrared (FTIR), dan) x-ray dirractometer

(XRD).

Tinjuan Teoritis

Ketoprofen

Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propionat merupakan obat anti-inflamasi non

steroid (OAINS), turunan asam propionat yang memiliki khasiat antiinflamasi,

analgesik dan antipiretik. Ketoprofen digunakan untuk mengobati gangguan

muskoskeletat dan sendi seperti osteoarthritis dan pheumatoid arthritis (Widjaja,

Radjaram, & Widi, 2014). Ketoprofen praktis tidak larut dalam air. Ketoprofen

mudah diserap dari saluran pencernaan (Salman, Meryza, & Noviza, 2013).

Mekanisme anti-inflamasi ketoprofen dengan menghambat efek prostaglandin dan

sintesis leukotrien untuk mengaktifkan antibradikinin. Ketoprofen cepat diserap

dalam tubuh dengan puncak plasma terjadi pada waktu 30 menit. Penggunaan

ketoprofen dalam jangka panjang dapat menyebabkan Cardiovascular Thrombotic

Events, Hipertensi, Gagal Hati, Edema, Gagal Ginjal.

Beta-siklodekstrin

β-siklodekstrin atau beta-cyclodextrin memiliki rumus empiris C42H70O35. Bobot

molekulnya 1135, sedangkan titik lebur pada suhu 290oC. Kelarutannya sedikit larut

dalam air, praktis tidak larut dalam alkohol dan larut dalam propilen glikol.

Keistimewaan siklodekstrin terdapat pada struktur cincinnya dan kemampuan

menjerap molekul guest ke dalam rongga siklodekstrin (Nadya, 2014). Sehingga

siklodekstrin dapat dimanfaatkan dalam beberapa hal seperti memodifikasi sifat fisika

kimia molekul (misal: stabilitas, kelarutan, dan bioavailabilitas). (Nadya, 2014).

Kompleks Inklusi

Kompleks inklusi adalah komplek yang terbentuk dari molekul kimia yang

memperangkap molekul guest didalam rongga molekul host. Kompleks inklusi yang

terbentuk distabilkan oleh berbagai gaya intermolekuler. Setelah terbentuk kompleks


inklusi molekul guest akan mengalami perubahan sifat fisika dan kimianya. (

Setyawan, Isadiartuti, & Pamudji, 2009) Metode pembuatan juga mempengaruhi

kompleks inklusi. Terdapat berbagai metode pembuatan kompleks inklusi. Seperti viz

co-grinding, kneading, evaporasi pelarut, ko-presipitasi, spray drying, atau freeze

drying. Efektifitas metode tergantung pada sifat obat dan siklodekstrin (Challa, Ahuja,

Ali, & Khar, 2005).

Spray Drying

Spray Drying merupakan salah satu metode yang sering digunakan dalam dunia

farmasetika. Spray drying mengubah cairan menjadi media serbuk padat dengan

menyemprotkan bahan ke dalam medium pengering panas (Swati, & Wagh, 2014).

Bahan yang digunakan dapat berupa larutan, suspensi, dispersi, atau emulsi. Produk

yang dihasilkan dapat berupa serbuk, granul, atau agglomerat tergantung dari sifat

fisika-kimia bahan (Swati, & Wagh, 2014).

Disolusi

Disolusi adalah suatu proses perpindahan molekul obat dari bentuk padat ke dalam

larutan suatu media. Sementara laju disolusi dapat diartikan sebagai sejumlah zat aktif

dalam bentuk sediaan padat yang terlarut dalam unit waktu tertentu dibawah kondisi

terstandarisasi antarmuka cairan-padatan, temperatur, dan komposisi media (Hanson,

1991).

Karakterisasi Kompleks Inklusi

Fourier Transform Infrared (FTIR)

Spektroskopi FTIR (Fourier Transform Infrared) merupakan spektroskopi infrared

yang dilengkapi dengan transformasi Fourier untuk deteksi dan analisis hasil

spektrumnya. Inti spektroskopi FTIR adalah interferometer Michelson yaitu alat

untuk menganalisis frekuensi terhadap sinyal gabungan.


Differrential Scanning Colorimetry (DSC)

Differential Scanning Colorimetry digunakan untuk menentukan aliran panas ke

dalam dan keluar sampel serta menentukan temperatur termal selama perubahan

temperature secara terkontrol (Swarbrick, 2007).

Prinsip kerja analisi termal DSC didasarkan pada perbedaan suhu antara sampel dan

suatu pembanding yang diukur ketika sampel dan pembanding dipanaskan dengan

pemanasan yang beragam. Perbedaan suhu antara sampel dan zat pembanding yang

inert akan teramati apabila terjadi perubahan dalam sampel yang melibatkan panas

seperti reaksi kimia, perubahan fase atau perubahan struktur.

X-ray Diffractometry Powder (XRD)

Sinar-X digunakan untuk tujuan pemeriksaan yang tidak merusak pada material

maupun manusia. Sinar ini menghasilkan pola difraksi tertentu yang dapat digunakan

dalam analisis kualitatif dan kuantitatif material. XRD merupakan metode

karakterisasi paling tua dan paling sering digunakan hingga sekarang.

Teknik ini digunakan untuk mengidentifikasi fasa kristalin dalam material dengan

cara menentukan parameter struktur kisi serta untuk mendapatkan ukuran partikel.

Kelebihan penggunaan sinar-X dalam karakterisasi material adalah kemampuan

penetrasinya, sebab sinar-X memiliki energi sangat tinggi akibat panjang gelombang

yang pendek.

Metode Penelitian

Bahan

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini antara lain ketoptofen (Hubei, Xunda

Pharmaceutical, China) yang diberikan oleh PT. Interbat Pharmacetiucal Industry. β-

siklodekstrin (Rouquette, France) yang diberikan oleh PT. Signa Husada, etanol

96%(PT. Brataco Indonesia), kalium hidrogen fosfat (Merck, Germany), natrium

hidroksida, dan aquadest.

Peralatan

Alat yang digunakan dalam penelitian ini antara lain timbangan analitik (Adam AFA

– 210 LC, USA), alat spray dryer (tipe BUCHI Mini Spray Dryer B-290, Jerman),

magnetic stirrer (IKA C-MAG HS-4, Jerman), sonikator (Branson 3200), alat uji


disolusi (Electrolab TDT-08L, India), spektrofotometer UV-Vis (UV-1800 Shimadzu,

Jepang), spektrofotometer Fourier TransformIinfrared (FTIR-8400 S Shimadzu,

Jepang), X-ray Diffractometer (Philips Diffractometer PW 1710, Jepang), Differential

Scanning Calorimetry (DSC), dan alat-alat gelas

Pembuatan kompleks inklusi ketoprofen- β-siklodekstrin

Kompleks inklusi dibuat menggunakan metode semprot kering (spray drying) dengan

mengunakan perbandingan molar 1:1 dan 1:2. Pada rasio molar 1:1, ketoprofen

(6,3575 gram) dilarutkan dalam 60 ml etanol 96%. β-siklodekstrin (28,375 gram)

dilarutkan hingga 500 ml aquadest. Kemudian, kedua larutan dicampur dan dilakukan

sonikasi untuk menghasilkan larutan yang jernih dan dicukupkan volumenya hingga

1000 ml, yang akan dilakukan spray drying. Untuk rasio molar 1:2 ketoprofen

(3,1787 gram) dilarutkan dalam 30 ml etanol 96%. β-siklodekstrin (28,757 mg)

dilarutkan hingga 500 mL aquadest. Kemudian kedua larutan dicampur dan dilakukan

sonikasi untuk menghasilkan larutan yang jernih, dan dicukupkan volumenya hingga

1000 ml yang akan dilakukan spray drying. Masukkan campuran larutan ke dalam

spray dryer dengan kondisi alat: laju alir 25 mL/menit, temperatur inlet, 1400C, dan

aspirator 100%.

Penetapan panjang gelombang serapan maksimum ketoprofen

Serapan dari larutan 10 ppm ketoprofen dalam etanol 96%, dapar fosfat pH 7,5 , dan

aquadest. diukur pada panjang gelombang 220 nm sampai 380 nm kemudian

ditentukan panjang gelombang maksimum.

Pembuatan kurva kalibrasi ketoprofen

Ditimbang seksama ±50 mg ketoprofen dilarutkan dalam ±20 mL (etanol 96%, dapar

fosfat pH 7,5 ,dan Aquadest). untuk memperoleh larutan induk dengan konsentrasi

100 ppm. Kemudian, dilakukan pengenceran untuk memperoleh larutan dengan

konsentrasi 4, 5, 6, 8, 10, dan 12 ppm. Masing-masing larutan diukur serapannya pada

panjang gelombang maksimum yang diperoleh. Dibuat kurva kalibrasi dan persamaan

regresi dalam y = a + bx.


Penetapan kadar dalam kompleks inklusi

Sejumlah serbuk kompleks yang setara dengan ± 50 mg ketoprofen ditimbang dan

dimasukkan ke dalam labu ukur 100,0 mL kemudian dilarutkan dengan etanol 96%.

Larutan tersebut dipipet 2,0 mL ke dalam labu ukur 100,0 mL dan diencerkan hingga

garis batas sehingga diperoleh konsentrasi 10 ppm. Serapan diukur pada panjang

gelombang 250 nm dan kadar masing-masing larutan dihitung dengan menggunakan

persamaan regresi.

Pengukuran serapan beta siklodestrin

Sejumlah serbuk beta siklodestrin ditimbang ± 50 mg dimasukkan dalam labu ukur

100,0 mL kemudian dicukupkan dengan aquadest hingga batas Larutan tersebut

dipipet 2,0 mL ke dalam labu ukur 100,0 mL dan diencerkan hingga garis batas

sehingga diperoleh konsentrasi 10 ppm. Serapan diukur pada panjang gelombang

225,8 nm

Karakterisasi kompleks inklusi ketoprofen- β-siklodekstrin

Uji X-ray Diffractometry (XRD)

Perekaman pola XRD dilakukan terhadap ketoprofen dan kompleks inklusi

ketoprofen-hidroksipropil β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2

menggunakan alat difraktometer sinar X dengan Ni-filtered, radiasi CuKa, tegangan

40 kV, dan arus 25 mA (Vavia, & Tayade, 2006). Digunakan kecepatan pemindaian

1°/menit pada rentang sudut 2θ dari 0-50°.

Uji Differential Scanning Colorimetry (DSC)

Analisis termal dilakukan terhadap ketoprofen dan kompleks inklusi ketoprofen-β-

siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2. Sampel (2-4 mg) ditimbang, diletakkan

dalam silinder alumunium kemudian ditutup. Pengukuran dilakukan dengan kenaikan

suhu 10°C/menit pada rentang suhu 50°C-250°C, di bawah aliran nitrogen 40,0 mL/

menit (Vikesh, Rajashree, & Ashok, 2009).

Uji Fourier Transform Infrared (FTIR)

Perekaman spektrum dilakukan terhadap ketoprofen dan kompleks inklusi

ketoprofen-β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2 menggunakan


spektrofotometer FTIR dengan metode pellet KBr (2 mg sampel dalam 200 mg KBr).

Rentang pengukuran pada panjang gelombang 370-4000 cm-1 (Vikesh, Rajashree, &

Ashok, 2009).

Uji Disolusi

Uji disolusi dilakukan terhadap serbuk ketoprofen dan kompleks inklusi ketoprofen-

β-siklodekstrin dengan menggunakan alat disolusi tipe II (dayung) dengan kecepatan

50 rpm. Uji disolusi dilakukan dengam menggunakan dua media disolusi yaitu larutan

dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 dan aquadest masing-masing sebanyak 900 mL dengan

suhu 37 ± 0,5ºC. Pada uji disolusi, jumlah kompleks yang digunakan setara dengan

±50 mg ketoprofen. Sampel diambil pada interval waktu 5; 10; 15; 30; 45; dan 60

menit sebanyak 10,0 mL dan diukur serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis

pada panjang gelombang maksimum. Dilakukan penggantian media disolusi saat

setiap pengambilan sampel sejumlah volume sampel yang diambil. Uji disolusi serbuk

ketoprofen dan kompleks inklusi dengan kedua media disolusi masing-masing

dilakukan sebanyak tiga kali.

Hasil dan Pembahasan

Pembuatan Kompleks Inklusi

Pembuatan kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin dengan menggunakan

metode semprot kering (Spray Drying) dengan perbandingan rasio molar 1:1 dan 1:2.

Kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dibuat dengan

cara melarutkan sebanyak 6,3575 gram ketoprofen dalam 60 ml etanol 96%.

Betasiklodekstrin sebanyak 28,375 gram dilarutkan dalam dilarutkan hingga 500 ml

aquadest. Kemudian, kedua larutan dicampur dan dilakukan sonikasi untuk

menghasilkan larutan yang jernih dan dicukupkan volumenya hingga 1000 ml, yang

akan dilakukan spray drying. Untuk rasio molar 1:2 ketoprofen (3,1787 gram)

dilarutkan dalam 30 ml etanol 96%. β-siklodekstrin (28,757 mg) dilarutkan hingga

500 mL aquadest. Kemudian kedua larutan dicampur dan dilakukan sonikasi untuk

menghasilkan larutan yang jernih, dan dicukupkan volumenya hingga 1000 ml yang

akan dilakukan spray drying. Masukkan campuran larutan ke dalam spray dryer

dengan kondisi alat: laju alir 25 mL/menit, temperatur inlet, 1400C, dan aspirator

100%. Dalam pembuatan kompleks inkulsi tersebut didapatkan hasil kompleks inkulsi


ketoprofen-β-siklodekstrin 1:1 dari 34,7325 gram serbuk awal didapatkan kompleks

inklusi sebesar 60,35 % atau 20,961 gram. Kompleks inklusi ketoprofen-β-

siklodekstrin 1:2 dari 31,5537 serbuk awal didapatkan komplek inklusi sebesar 62,64

% atau 19,7658 gram.

(a) (b)

(c) (d)

Gambar 4.1. Gambar makroskopis dari serbuk ketoprofen (a), betasiklodekstrin

(b), kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1) (c), kompleks inklusi

ketoprofen-β-siklodekstrin (1:2) (d).

Kurva Kalibrasi

Kurva kalibrasi dibuat pada rentang konsentrasi 4; 5; 6; 8; 10; dan 12 ppm.

Didapatkan Dibuat kurva kalibrasi dan persamaan regresi dalam y = a + bx.

Tabel 4.1. Kurva kalibrasi ketoprofen

Medium Persamaan y = a + bx. Regresi

Etanol 96% y = -8070 x 10-3 + 0,0644

x 0,99969

Aquadest y = 0,00191 + 0,0635 x 0,99953

Dapar Fosfat 0,05 M pH y = -350877x10-5 + 0,99978


7,5 0,06035 x

Penetapan Kadar

Pengukuran dalam penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan Spektrofotometri

UV-VIS. Kadar yang diperoleh dari kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin

perbandingan molar 1:1 sebesar 78,11 % dan kadar pada ketoprofen-β-siklodekstrin

perbandingan molar 1:2 sebesar 96,90

Pengukuran serapan beta siklodekstrin

Hasil pengukuran serapan dari beta siklodekstrin pada panjang gelombang 225,8 nm.

Menunjukan bahwa beta siklodekstrin tidak mempunyai serapan berarti pada range

0,200 – 0,800 yang dapat mempengaruhi serapan dari ketoprofen.

Karakterisasi kompleks inklusi

Uji X-Ray Diffratometry (XRD)

Hasil karakterisasi ketoprofen murni menunjukan intensitas puncak- puncak peak

yang tinggi dan tajam pada sudut (2θ) di posisi 6,270, 14,280, 18,30, dan 22,830 ini

terlihat didalam difraktogramnya. Ketoprofen murni masih didalam bentuk kristalnya

sehingga memberikan puncak difraksi yang tinggi, dan tajam. Bentuk puncak tajam

dan tinggi menunjukan bahwa bahan padat tersebut dalam bentuk kristalinnya.

(Banchero, Ronchetti, & Manna, 2013). Hasil karakterisasi ketoprofen murni

menunjukan intensitas puncak- puncak peak yang tinggi dan tajam pada sudut (2θ) di

posisi 6,270, 14,280, 18,30, dan 22,830 ini terlihat didalam difraktogramnya.

Ketoprofen murni masih didalam bentuk kristalnya sehingga memberikan puncak

difraksi yang tinggi, dan tajam. Bentuk puncak tajam dan tinggi menunjukan bahwa

bahan padat tersebut dalam bentuk kristalinnya. (Banchero, Ronchetti, & Manna,

2013).


Gambar 4.2. Pola difraktogram XRD ketoprofen, betasiklodekstrin, komplek inklusi ketoprofen-β-

siklodekstrin (1:1) dan (1:2).

Hasil XRD kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin pola difrakrogram komplek

inklusi menunjukan penurunan intensitas puncak difraksinya. Terlihat terdapat dua

puncak pada sudut (2θ) di posisi 11,920 dan 23,180. Dapat kita lihat pada hasil XRD

komplek inklusi terlihat pada puncak pertama merupakan penurunan puncak

betasiklodekstrin sedangakan puncak kedua merupakan penurunan puncak

ketoprofen. Penurunan intensitas tersebut merupakan hasil pengurangan kisi kristal

ketoprofen yang telah mengalami proses kompleksasi dengan siklodekstrin. Komplek

inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin memberikan pola difraksi mendatar dan tidak

terlalu banyak peak yang tinggi yang menunjukan perubahan bentuk menjadi bentuk

amorf. Pembentukan sturktur amorf ini menyebabkan kelarutan ketoprofen lebih

tinggi dibandingan ketoprofen dalam bentuk kristal. (Asyarie, Noerono, & Yenti

2007).

Uji Differential Scanning Colorimetry (DSC)

Hasil termogram DSC pada ketoprofen murni pada rentang suhu 35oC – 300oC

menunjukan puncak endotermik ditunjukan dengan panah kearah bawah pada suhu

94,54oC. sesuai dengan titik lebur dari ketoprofen pada suhu 92oC - 97oC dengan ΔH

sebesar 85,8413 J/g .Pada termogram betasiklodekstrin pada rentang 30oC – 300oC

ditemukan titik endotermik yang luas dan kecil pada rentang suhu 50oC – 100oC hal

ini diduga terjadi karena transformasi reversibel betasiklodekstrin (Asyarie, Noerono,

& Yenti, 2007).


Gambar 4.3. Overlay termogram DSC ketoprofen, Betasiklodekstrin, ketoprofen-β-siklodekstrin 1:1,

dan ketoprofen 1:2.

Termogram kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin menunjukkan bahwa telah

hilangnya puncak endotermik pada ketoprofen. Hal ini menunjukkan interaksi

ketoprofen dengan betasiklodekstrin. Termogram kompleks inklusi ketoprofen-β-

siklodekstrin tidak ditemukan peak endotermik. Saat molekul guest (ketoprofen)

masuk kedalam rongga molekul host (betasiklodekstrin), titik lebur, titik didih dan

titik sublimasinya biasanya bergeser ke temperatur berbeda atau hilang pada dimana

betasiklodekstrin terdekomposisi. Dalam hal ini titik lebur ketoprofen hilang atau

tidak terdeteksi menandakan bahwa ketoprofen telah masuk kedalam rongga beta

siklodekstrin. Ketoprofen telah berubah bentuknya dari bentuk kristalin menjadi

bentuk amorf dimana zat dalam bentuk amorf tidak memiliki titik leleh tertentu

(Sinko, 2006). Hasil termogam DSC mendukung hasil XRD bahwa terjadi perubahan

bentuk kristalin menjadi bentuk amorf juga diduga menjadi salah satu alasan

hilangnya peak endotermik pada komplek inklusi. Dengan berubahnya bentuk

ketoprofen dari kristalin menjadi bentuk amorf sehingga meningkatkan kelarutan

ketoprofen.


3 Uji Fourier Transform Infrared (FTIR)

Hasil karakterisasi ketoprofen dengan kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin

menunjukan perbedaan serapan. Spektogram ketoprofen menunjukan dua serapan

karbon yang terlihat peaknya sangatlah jelas dan tajam yaitu pada 1697,41 cm-1 untuk

C=O karboksilat dan 1654,98 cm-1 untuk C=O keton, dan C=C aromatis pada panjang

gelombang 1444,73 cm-1 dan 1599 cm-1. Pada spektogram betasiklodekstrin, terlihat

peak OH pada bilangan gelombang 3647- 3016 cm-1 dan C-O alkohol pada bilangan

gelombang 1030 cm-1.

Gambar 4.4. Hasil overlay spectrogra m FTIR ketoprofen, betasiklodekstrin dan komplek inklusi

ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1).

Hasil overlay spektrogram ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1) dengan ketoprofen dan

betasiklodekstrin. Menunjukan telah terbentuk kompleks inklusi dilihat dari peak

gugus asam karboksilat pada panjang gelombang 1697,42 cm-1 dan gugus keton pada

1654,98 cm-1 mengalami perubahan intensitas peaknya menurun sehingga tidak

terlihat tajam. Pergeseran ini menunjukan lemahnya ikatan antara air dan β-

siklodekstrin. Sehingga air keluar dari rongga pada saat ketoprofen masuk ke rongga

β-siklodekstrin yang diikuti oleh terbentuknya ikatan hidrogen dengan

siklodekstrin.Gugus C=C aromatis pada panjang gelombang 1444,73 cm-1 dan 1599


cm-1 pada ketoprofen tidak terlihat lagi pada kompleks inklusi. Gugus OH pada

kompleks inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin (1:1) juga terlihat pada 3649,44 cm-1 –

3026,41 cm-1 mengalami sedikit pergesaran hal ini dimungkinkan karena masuknya

ketoprofen dalam rongga betasiklodekstrin.

Gambar 4.5. Hasil overlay spectrogram FTIR ketoprofen, betasiklodekstrin dan komplek inklusi ketoprofen-β-siklodekstrin (1:2).

Hasil overlay spektrogram ketoprofen-β-siklodekstrin (1:2) menunjukkan hasil yang

tidak berbeda dengan spectrogram (1:1) namun terdapat beberapa perbedaan

intensitas peak. Pada (1:2) gugus karbon karboksilat bergeser menjadi 1716,70 cm-1

dan gugus keton bergeser menjadi 1653,05 cm-1 selain itu intensitas peak 1:2 lebih

kecil dibandingkan dengan 1:1 ini dimungkinkan terjadi dikarenakan ketoprofen lebih

terjerap pada 1:2 dibandingkan dengan 1:1. Namun perbedaan peaknya sangat kecil.

Dari kedua hasil overlay dapat disimpulkan bahwa ketoprofen telah membentuk

komplek inklusi dengan betasiklodekstrin.

Pengujian pada medium aquadest antara serbuk murni ketoprofen, komplek inklusi

ketoprofen β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2 dengan interval waktu

menit ke 5;10;15;30;45 dan 60. Hasil yang diperoleh dalam pengujian ini

menunjukkan bahwa pembuatan kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin dapat

meningkatkan laju disolusi dibandingan dengan ketoprofen murni. Presentase


kelarutan ketoprofen murni sebesar 65,53%, kompleks inklusi perbandingan molar

1:1 sebesar 103,4 % dan pada perbandingan molar 1:2 sebesar 103,77 %.

Gambar 4.6. Grafik perbandingan laju kelarutan serbuk ketoprofenmurni dan komplek inklusi

Ketoprofen-β-Siklodekstrin 1:1 dan 1:2 dalam medium aquadest.

Hasil pengujian ini menunjukkan terjadi peningkatan laju disolusi ketoprofen dalam

bentuk komplek inklusi dibandingkan dengan ketoprofen murni. Peningkatan laju

disolusi dapat dilihat sejak menit ke 5. Komplek inklusi ketoprofen β-siklodekstrin

(1:1) meningkatkan laju disolusi sebesar 17,6 kali, sedangkan komplek inklusi

ketoprofen β-siklodekstrin (1:2) meningkatkan laju disolusi sebesar 21,3 kali

dibandingkan laju disolusi ketoprofen murni. Pada medium aquadest komplek inklusi

memberikan peningkatan laju disolusi yang sangat signifikan. Hal ini dimungkinkan

karena ketoprofen murni masih dalam bentuk kristalin sedangkan ketoprofen dalam

komplek inklusi sudah dalam bentuk amorf dengan betasiklodekstrin. Zat dalam

bentuk amorf memiliki tingkat kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan dengan zat

dalam bentuk kristalin.

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

Jumlah zat terdisolusi (%

)

Waktu (menit)

KP

KP-‐BCD 1

KP-‐BCD 2


Uji Disolusi

Pengujian pada medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 antara serbuk murni ketoprofen,

komplek inklusi ketoprofen β-siklodekstrin perbandingan molar 1:1 dan 1:2 dengan

interval waktu menit ke 5;10;15;30;45 dan 60. Hasil yang diperoleh dalam pengujian

ini menunjukkan bahwa pembuatan kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin

dapat meningkatkan laju disolusi dibandingan dengan ketoprofen murni. Presentase

kelarutan ketoprofen murni sebesar 95,18%, kompleks inklusi perbandingan molar

1:1 sebesar 109,91 % dan pada perbandingan molar 1:2 sebesar 111,85 %.

Gambar 4.7. Grafik perbandingan laju kelarutan serbuk ketoprofen murni dan komplek inklusi

Ketoprofen-β-Siklodekstrin 1:1 dan komplek inklusi Ketoprofen-β-Siklodekstrin 1:2 dalam medium

dapar fosfat pH 7,5.

Hasil pengujian ini menunjukan terjadi peningkatan laju disolusi ketoprofen dalam

bentuk komplek inklusi dibandingkan dengan ketoprofen murni. Komplek inklusi

ketoprofen β-siklodekstrin (1:1) meningkatkan laju disolusi sebesar 1,15 kali,

sedangkan kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin (1:2) meningkatkan laju

disolusi sebesar 1,17 kali. Terjadi peningkatan yang tidak signifikan antara ketoprofen

murni dengan ketoprofen komplek inklusi.

Efisiensi disolusi pada masing-masing sampel dapat dihitung. Pada ketoprofen murni,

ED60 yang diperoleh sebesar 38,71 % pada medium aquadest dan 92,78 % pada

medium daparfosfat 0,05 M pH 7,5. Pada komplek inklusi ketoprofen β-siklodekstrin

(1:1) ED60 terjadi peningkatan sebesar 2,13 kali menjadi 89,8 % pada medium

aquadest sedangkan pada medium daparfosfat 0,05M pH 7,5 terjadi peningkatan 1,10

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

Jumlah zat yang terdisolusi (%)

Waktu (menit)

KP

KP-‐BCD 1

KP-‐BCD 2


kali menjadi 102,35 %. Kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin (1:2)

memberikan hasil ED60 pada medium aquadest sebesar 92,22 % meningkat 2,38 kali.

Sedangkan pada medium dapar fosfat 0,05 M pH 7,5 meningkat 1,11 kali menjadi

103,16. Semakin besar nilai ED, menunjukan bahwa kecepatan suatu padatan melarut

dalam suatu pelarut semakin cepat. Penjelasan hasil disolusi dalam nilai efisiensi

disolusi lebih sering digunakan karena mampu mengambarkan seluruh proses yang

terjadi (Sulistyaningrum, Djatmiko, & Sugiyono, 2012).

Kesimpulan dan Saran

Laju disolusi komplek inklusi pada kompleks inklusi ketoprofen β-siklodekstrin 1:2

lebih tinggi dibandingkan dengan ketoprofen β-siklodekstrin 1:1 dan ketoprofen

murni. Karakterisasi menunjukan terbentuknya kompleks inklusi ketoprofen β-

siklodekstrin. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai uji stabilitas komplek

inklusi ketoprofen β-siklodekstrin. Serta uji in vivo untuk mempelajari bioavailabilitas

ketoprofen dalam tubuh.

Daftar Acuan Abdou, H.M. (1989). Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence. Pennsylvania:

Mark Publishing, 11, 53, 265.

Allen, L. P., Popovich, N.G., & Ansel, H.C. (2010). Ansel’s Pharmaceutical Dosage

Forms and Drug Delivery Systems Ninth Edition. Lippincott Williams &

Wilkins.

Asyarie, S. N., Noerono, S., & Yenti, R. (2007). Pengaruh Pembentukan Kompleks

Inklusi Ketoprofen dalam β-Siklodekstrin terhadap Laju Disolusi Ketoprofen.

Maj Kedokt Indon, 57 (1).

Awan, A., Nazir, T., Ashraf, M., (2011). Studies of Ketoprofen Toxicity In Avian

Species. Journal of Basic and Applied Sciences. 7 (2). 127-132.

Banchero, M., Ronchetti, S., Manna, L., (2013). Charaterization of

Ketoprofen/Methyl-b-Cylodextrin Complexes Prepared Using Supercritical

Carbon Dioxide. Journal of Chemistry.

British Pharmacopoeia Commission. (2013). British Pharmacopoeia. London: The

Stationery Office.

Challa, R., Ahuja, A., Ali, J., Khar, and R.K., (2005), Cyclodextrins in Drug Delivery:

an Updated Review AAPS PharmSciTech, 6(2), E329-E357.


Costa, P., & Lobo, J. M. (2001). Review : Modeling and comprasion of dissolution

profiles. European Journal Of Pharmaceutical Sciences, 123-133.

Depkes RI, Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Depkes RI.

Depkes RI, Ditjen POM. (2014). Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Depkes RI.

Gad, S. (2008). Pharmaceutical Manufacturing Handbook Production and Processes.

Canada: John Wiley & Sons, Inc.

Griffith, P., 1975, “Chemical Infrared Fourier Transform Spectroscopy”, John Wiley

& Sons, New York.

Hanson, W. (1991). Handbook of Dissolution Testing. Aster Publishing Corporation.

Harmita. (2006). Buku Ajar Analisis Fisikokimia. Depok: Departemen Farmasi

FMIPA Universitas Indonesia.

Hladon T, Pawlaczyk J, Szafran B, 1999. Stability of Mefenamic Acid in The

Inclusion Complex with b-cyclodextrin in the Solid Phase, Journal of

Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Vol. 35, p. 497-506.

Indrawati, S., Rohmah, N., Rahmawati, Y., & Sumarno.(2013). Penggunaan Karbon

dioksida Superkritis dalam Pembentukan Kompleks Inklusi Ketoprofen-β-

Cylodextrin.Jural Teknik Pomits, 1 (1).

Keshani, S., Ramli, W., Nourouzi, M.M., (2015). Spray Drying: An Overview On

Wall Deposition, Process and Modelling. Journal of Food Engineering. 146.

152-162.

Kurkov, S., Loftsoon, T., (2013). Review Cyclodexstrins. International Journal of

Pharmaceutics. 453. 167-180.

Lieberman, H.A., Lachman, L., & Schawatz, J.B. (Eds). (1989). Pharmaceutical

Dosage Forms: Tablets Volume 1 Second Edition, Revised and Expanded.

New York: Marcel Dekker, 5, 17.

Loftsson, Thorsteinn., Duchene, Dominique. (2007). Cyclodextrins and Their

Pharmaceutical applications. International Journal of Pharmaceutics.

Loftsson T., Jarho P., Masson M., Jarvinen T. (2005). Cyclodextrin in Drug Delivery,

Expert Opinion Drug Delivery. International Journal of Pharmaceutics.

Mura, P., (2015). Analytical Techniques for Characterization of Cylodextrin

Complexes in the Solid State : A Riview. Journal Of Pharmaceutical and

Biomedical Analysis. 113. 226-238.


Nadya, A. B. (2014). Penggunaan Siklodekstrin dalam Bidang Farmasi . Majalah

Farmaseutik, 10 (1), 197-201.

Nagabandi, V., Tadikonda, R., Jayaveera, K.N., (2011). Enchanment and

Micromeritics of Poorly Soluble Drug Ketoprofen by Liquisolid

Technique.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Science. 9 (9). 1-6.

Pandit, V., Gorantla, R., Devi, K., Pai R., Sarasija, (2011). Preparation and

Characterization of Pioglitazone Cyclodextrin Inclusion Complexes. Journal

of Young Pharmacists. 3 (4). 267-274.

Pandian, K, S., Mohamad, S., Muhamad, S, S., Atiqah N, I., (2013). Synthesis and

Characterization of the Inclusion Complex of-β-Cylodextrin and Azomethine.

International Journal of Molecular Sciences. 14. 3672-3682.

Passos, J., Sousa, F., Mundim, I., (2013). Double Continuous Injection Preparation

Method of Cyclodextrin Inclusion Compounds by Spray Drying. Chemical

Engineering Journal. 228. 345-351

Rachmawati, H., Juliana, E., Pamudji, J., (2011). Pengembangan formula Tablet

Hancur Cepat dari Kompleks Inklusi Ketoprofen dalam Beta siklodekstrin.

Majalah Farmasi Indonesia. 22 (3). 229-237.

Salman., Meryza., Noviza, D., (2013). Formulasi Granul Mukoadhesif Dispersi Padat

Ketoprofen-PVP K-30 Menggunakan Kitosan, Jurnal Sains dan Teknologi

Farmasi, 18 (1). 49-55.

Sambasevam, P., Mohamad, S., Muhammad, N., (2013). Syntesis and

Characterization od the Inclusion Complex of β-Siklodekstrin and Azomethine.

International Journal of Molecular Sciences. 14. 3671-3682.

Setyawan, D., Isadiartuti, D., (2009). Karakterisasi Komplek Inklusi Asam

Mefenamat-β-Siklodekstrin yang Dibuat dengan Metode Freeze Drying.

Surabaya: Departemen Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. 1

(1). 1-9.

Shargel, L., Pong-Wu, Y., & Andrew. (2005). Applied Biopharmaceutics and

Pharmacokinetics (5th ed.). Mc Graw Hill Companies.

Sinko, P. J. (2006). Martin's Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5th

Ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins.

Szejtli, J. (1988). Cyclodextrin Technology. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,

104-106.


Sulistyaningrum, I. H., Djatmiko, M., & Sugiyono. (2012). Uji Sifat Fisik dan

Disolusi Tablet Isosorbid Dinitrat 5 mg Sediaan Generik dan Sediaan dengan

Nama Dagang dan Beredar di Pasaran (Vol. 16). Semarang : Majalah

Farmasi dan Farmakologi.

Swasti, M. K., Wagh M.P. (2014). Review On Spray Drying Technology.

International Journal Of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences.

4 (2), 219-225.

Swarbrick, J. (Ed). (2007). Encylopedia of Pharmaceutical Technology 3rd edition

volume 6. USA: Pharmaceutech, 3726-3727, 4103.

Sweetman, S. C. (Ed.). (2009). Martindale: The Complete Drug Reference 36th ED.,

London: The Pharmaceutical Press.

Syofyan., Lucida, H., Bakhtiar, A., (2008). Peningkatan Kelarutan kuarsetin Melalui

Pembentukan Kompleks Inklusi dengan β-Siklodekstrin. Jurnal Sains dan

Teknologi Farmasi. 13 (2). 43-48.

Talari, R., Mostafavi, S.A., Nockhodchi, A. (2008). Dissolution Enchanment of

Gliclazide Using In Situ Micronization by Solvent Change Method. Powder

Technology, 187, 222-230.

Uekama, K., 2002, Recent Aspects of Pharmaceutical Application of Cyclodextrins,

Journal of Inclusion Phenomena and Macrocylic Chemistry.

Vasanthavada, M., Tong, W. & Serajuddin, A, (2008). Development of Solid

Dispersion for Poorly Water-Soluble Drugs. Dalam R. Liu, Water- Insoluble

Drug Formulation (2nd ed., hal. 499-531). United States of America: Taylor &

Francis Group, LLC.

Vavia, R., Tayade, P., (2006). Inclusion Complexes of Ketoprofen with β-

cyclodextrins: Oral pharmacokinetics in human, Indian journal

Pharmaceutical Sciences, 164-70.

Vehring, R., (2008). Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying.

Pharmaceutical Research. 25 (5). 999-1022.

Vikesh, S., Rajashree, M., Ashok, A., (2009) Influence of B-Cyclodextrin

Complexation on Ketoprofen Release from Matrix Formulation. International

Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. 1 (3). 195-202.

Widjaja, B., Radjaram, A., Widi, H., (2014). Studi Kelarutan dan Disolusi Kompleks

Inklusi Ketoprofen b-siklodekstrin (Dibuat dengan Metode Kopresipitasi). 1

(1). 31-33.


Documents

Pembuatan dan Karakterisasi Kompleks Inklusi Ketoprofen-β