384
Embrionalni razvoj Embrionalni razvoj bubrega odvija se kroz tri sukcesivna stadijuma: pronefros, mezonefros i metanefros. Pronefros počinje da se stvara krajem treće nedelje od koncepcije i sastoji se od pojedinačnih parnih tubula. Oni potiču iz solidne mase mezenhimnih ćelija (nefrogena vrpca) koja se nalazi između lateralne površine prapršljenova (somita) i celoma (jedinstvene telesne duplje) u cervikalnom nivou. Pronefros ima oko sedam tubula od kojih svaki po~inje tubulskim pupoljkom (koji se nefrotomom otvara u celomsku duplju) i raste u kaudalnom smeru dok se ne spoji sa sledećim, dajući zajednički pronefrosni duktus. Pronefrosni tubuli, prvo kranijalni, ubrzo degenerišu i nestaju do pete nedelje. Pronefros ne fukcioni{e kao ekskretoni organ ali je značajan za dalju organogenezu jer pronefrosni duktus zaostaje i pretvara se u Volfom ili mezonefrosni duktus iz koga potiče ureterni pupoljak, neophodan za stvaranje metanefrosa. Poremećaji organogeneze u ovom periodu (3-4 nedelje) mogu da dovedu do unilateralne agenezije bubrega sa homolateralnom agenezijom gonada nadbubrega i pluća ili do bilateralne agenezije bubrega; moguć je nedostatak duktusa deferensa i epididimusa odnosno Gartnerovog duktusa. Mezonefros se razvija sredinom četvrte nedelje, kaudalno od poslednjih pronefrosnih tubula. Po svojoj lokalizaciji je torakalni organ, koji se prostire od 9. do 29. prapršljena. On je veći i složeniji organ i sadrži oko 40 pari tubula. Svaki mezonefrosni tubul ima na proksimalnom kraju glomerulsku strukturu, proksimalni tubulski segment sa sekretornom 1

Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Embrionalni razvoj

Embrionalni razvoj bubrega odvija se kroz tri sukcesivna stadijuma:

pronefros, mezonefros i metanefros.

Pronefros počinje da se stvara krajem treće nedelje od koncepcije i sastoji

se od pojedinačnih parnih tubula. Oni potiču iz solidne mase mezenhimnih

ćelija (nefrogena vrpca) koja se nalazi između lateralne površine

prapršljenova (somita) i celoma (jedinstvene telesne duplje) u

cervikalnom nivou. Pronefros ima oko sedam tubula od kojih svaki po~inje

tubulskim pupoljkom (koji se nefrotomom otvara u celomsku duplju) i raste

u kaudalnom smeru dok se ne spoji sa sledećim, dajući zajednički

pronefrosni duktus. Pronefrosni tubuli, prvo kranijalni, ubrzo degenerišu i

nestaju do pete nedelje.

Pronefros ne fukcioni{e kao ekskretoni organ ali je značajan za dalju

organogenezu jer pronefrosni duktus zaostaje i pretvara se u Volfom ili

mezonefrosni duktus iz koga potiče ureterni pupoljak, neophodan za

stvaranje metanefrosa. Poremećaji organogeneze u ovom periodu (3-4

nedelje) mogu da dovedu do unilateralne agenezije bubrega sa

homolateralnom agenezijom gonada nadbubrega i pluća ili do bilateralne

agenezije bubrega; moguć je nedostatak duktusa deferensa i epididimusa

odnosno Gartnerovog duktusa.

Mezonefros se razvija sredinom četvrte nedelje, kaudalno od poslednjih

pronefrosnih tubula. Po svojoj lokalizaciji je torakalni organ, koji se prostire

od 9. do 29. prapršljena. On je veći i složeniji organ i sadrži oko 40 pari

tubula. Svaki mezonefrosni tubul ima na proksimalnom kraju glomerulsku

strukturu, proksimalni tubulski segment sa sekretornom funkcijom i

distalni tubulski segment, tako|e sekretornog karaktera, koji se završava u

mezonefrosnom duktusu (ranijem pronefrosnom duktusu). Glomerulska

struktura se stvara peharastim dvoslojnim proširenjem proksimalnog dela

tubula: iz spoljašnjeg se formira parijetalni sloj Bowman-ove kapsule a iz

unutrašnjeg epitelni sloj primitivnog glomerula. Ovaj glomerul

vaskularizuju kapilari poreklom iz grana malih arterija koje izlaze iz aorte.

Mezonefrosni nefroni su prve prave nefronske jedinice ali se od nefrona

definitivnog bubrega razlikuju po većem dijametru glomerula koji se

1

Page 2: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

snabdeva krvlju direktno iz aorte, po odsustvu Henleove petlje i

jukstaglomerulskog aparata.

Mezonefrosni nefroni su funkciono aktivni sve dok se ne uspostavi

funkcija metanefrosa a zatim podležu procesu regresije koji se završava

oko 11-12 nedelje. Kod fetusa ženskog pola mezonefros prestaje da postoji

kao ekskretorni organ posle tri meseca; kod muškog fetusa mezonefrosni

tubuli i mezonefrosni duktus prestaju da budu ekskretorni organi krajem

četvrtog meseca ali nastavljaju razvoj u pravcu formiranja komponenti

reproduktivnog sistema: eferentnih kanalića i duktusa epididimisa, duktusa

deferensa, semenih vezikula i ejakulatornog duktusa. Iz Milerovog duktusa,

koji se pojavljuje pored mezonefrosnog duktusa u osmoj nedelji, stvoriće

se vagina, uterus i jajovodi.

Metanefros predstavlja završni stadijum razvoja i ima dvojako poreklo:

glomeruli i tubuli su poreklom iz mezenhima nefrogene vrpce a ekskretorni

deo - sabirni kanalići, kaliksi, pijelum i ureteri potiču od ureternog

pupoljka, specijalizovane strukture mezonefrosnog duktusa. Razvoj

metanefrosa počinje u petoj nedelji a završava se oko 32. nedelje.

Ureterni pupoljak se stvara u obliku malog divertikuluma na kaudalnom

delu mezonefrosnog duktusa, neposredno uz kloaku. On zatim raste u

kranijalnom i dorzolateralnom smeru, prema kaudalnom delu nefrogene

vrpce u koju urasta svojim vrhom ili ampulom. Kontakt sa ćelijama

nefrogena blastema predstavlja stimulus za dihotomno grananje pupoljka,

slično grananju drveta. Prve grane stvaraju pijelum, grane 3-5. generacije

stvaraju velike a grane 3-6. generacije stvaraju male kalikse, dok grane 7-

12. generacije stvaraju papilarne (Belinijeve) a još distalnije grane

medularne sabirne kanaliće. Grananje ureternog pupoljka u

metanefrosnom tkivu kroz 20-38. generacija grana praćeno je stvaranjem

nefrona. Svaka grupa grana raste prema periferiji i stvara izbočine u

mezodermnom tkivu pa otuda embrionalni bubreg ima lobularni izgled.

Mezenhimne ćelije u neposrednom kontaktu sa vrhom ogranka sabirnog

duktusa se grupišu i transformišu u vezikulu obloženu epitelom. Vezikula

se zatim izdužuje u cevastu strukturu oblika slova S koja jednim svojim

delom (budu}i spojni segment distalnog tubula), komunicira sa sabirnim

2

Page 3: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

duktusom, srednji deo je osnov Henleove petlje i proksimalnog tubula a

donji krak je osnovica oba lista Bowman-ove kapsule.U slobodnom kraju

glomerula urastaju kapilari iz susednih arterija mezenhima. Glomerulsko

klupko je pokriveno epitelnim ćelijama koje se brzo diferentuju u podocite.

Proteini ekstracelularnog matriksa se javljaju posle diferencijacije a fuzijom

endotelnog i epitelnog dela stvara se glomerulska bazalna membrana.

Mezenhimne ćelije, morfološki različite od kapilarnog endotela postaju

mezangijumske ćelije. Urin se drenira u bešiku počev od 9-12 nedelje.

Neprekidni rast vezikule dovodi do uvijanja, uz razvoj proksimalnih i

distalnih vijugavih kanalića i Henleove petlje.

Prvi deo distalne vijuge ostaje u bliskom kontaktu sa arteriolama u hilusu

glomerula i formira jukstaglomerulski aparat: epitelne ćelije tubula se

diferentuju u makulu denzu a oko i u zidovima arteriola se razvijaju

specijalizovane ćelije jukstaglomerulskog kompleksa.

Nefrogeneza se odvija centrifugalno. Korteks uz medulu sadrži glomerule

koji su prvo stvoreni i na početku su većeg dijametra od perifernih; njihove

Henleove petlje se prostiru u spoljašnji deo medule a eferentne arteriole

daju prave arteriole medule. Periferni korteks sadrži najdocnije formirane

glomerule i tubule a njihove Henleove petlje prostiru se u pliće slojeve

medule. Tokom razvoja unutrašnjeg korteksa novi nefroni se formiraju na

ampularnim krajevima sabirnih duktusa u grananju. Pošto stariji nefroni

ostaju uz ampule duktusa dok se novi formiraju, oni formiraju arkade koje

se dreniraju periferno, obično u grupama od tri do sedam; krajnji segment

svakog sabirnog tubula najzad ulazi u sabirni duktus. Izvan te spojnice

terminalni delovi sabirnih duktusa rastu periferno bez grananja (20-22

nedelje) a i sledeći nefroni se sekvencionalno i direktno pripajaju sabirnim

duktusima perifernog korteksa.

Do trećeg meseca gestacije formirano je oko 20% nefrona a oko 50% do

5 meseca. Stvaranje nefrona prestaje izme|u 32 i 35 nedelje pa na kraju

gestacije svaki bubreg sadrži definitivni broj nefrona. Kod prematurusa

nefrogeneza se nastavlja još neko vreme po rođenju ali može da se

zaustavi ranije nego da je plod ostao in utero. Postnatalni rast bubrega

3

Page 4: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

posledica je hipertrofije postojećih nefrona i velična bubrega koreliše se

uzrastom i drugim parametrima somatskog rasta.

Prva pojava u stvaranju donjeg dela urinarnog trakta jeste formiranje u 6

nedelji gestacije poprečnog septuma koji deli kloaku na prednji

(urogenitalni) i zadnji (rektalni) segment. Iz tkiva prednjeg segmenta

potiče bešika, uretra i gornji deo vagine. Trigonum bešike vodi poreklo od

dela mezonefrosnog duktusa koji se u nju inkorporiše prilikom njenog

rastenja. Ženska uretra i donji deo vagine stvaraju se iz tkiva donjeg dela

urogenitalnog segmenta. Membranozni i penisni deo muške uretre stvara

se fuzijom lateralnih nabora preko uretralnog žleba.

Posledica disgeneze zavisi od vremena delovanja nokse u toku

nefrogeneze. Noksa u 5. nedelji gestacije može dovesti do agenezije

bubrega ali postoje homolateralno pluće, gonada, nadbubreg; urorektalne

anomalije govore za dejstvo nokse u 5. nedelji; ektopija ili atrezija uretera,

ureterocele, valvule zadnje uretre, multicistična displazija, nenormalnosti

pijeluma i uretera su posledica disgeneze tokom 8. i 9. nedelje; hipoplazija

bubrega sa normalnim pijelokaliksnim sistemom posledica je poremećene

nefrogeneze od 20 - 22. nedelje.

Anatomija i histologija

Bubreg je obavijen sjajnom fibroelastičnom kapsulom. Na preseku bubrega

razlikuje se bleđi spoljašnji deo - korteks i tamniji unutrašnji deo - medula.

Medula je podeljena u 8 -18 konusnih tvorevina - piramida, čije se baze

nalaze na kortikomedularnoj granici, a vrhovi okrenuti prema bubrežnoj

karlici, završavaju se papilama. Na svakoj papili se nalazi 10 - 25 malih

otvora koji predstavljaju završetke sabirnih kanalića (Belini) i formiraju

areu kribrozu.

Definitivni urin se iz tih otvora sliva u male čašice; 12 malih čašica tvori 2 -

3 velike čašice koje preko bubrežne karlice (pyelum) komuniciraju sa

ureterom. Zidovi čašice, karlice i uretera sadrže glatka mišićna vlakna

čijom se ritmičkom kontrakcijom potpomaže dreniranje urina u bešiku.

Konteks, debljine oko 1cm, pokriva kao plašt baze piramida i pruža između

njih produžetke koji tvore Bertinijeve kolumne. Od baza piramida pružaju

4

Page 5: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

se u konteks medularni zraci (Ferrein) koji, uprkos svome imenu, čine deo

korteksa i sastoje se od sabirnih kanali}a i pravih segmenata proksimalnih

i distalnih tubula.

Bubreg može da se podeli i u lobuluse: svaki lobulus se sastoji od

medularnog zraka u centru, okruženog susednim glomerulima i

tubulima .Nefron, funkciona jedinica bubrega, sastoji se od jednog

glomerula i tubula.

Glomerul je loptesta tvorevina sastavljena od razgranate mreže kapilara i

mezenhima, uvijena u epitelijalnu kesu - Bowman-ovu kapsulu. Epitel

unutrašnjeg lista kapsule je u neposrednom kontaktu s kapilarima i naziva

se viscelarnim, dok je epitel spoljašnjeg lista (parijetalni) formira prostor

(Bowman-ov prostor) koji se nastavlja proksimalnim tubulom i u koji se

drenira filtrat iz glomerula.

Glomerulski filter se sastoji iz tri sloja: 1) tanak sloj endotela u kome

postoje otvori fenestre, širine oko 90nm; 2) glomerulska bazalna

membrana (GBM), debljine oko 30nm, koji se na elektronskom mikroskopu

predstavlja kao troslojna tvorevina, sa jednim središnjim, gušćim slojem

(lamina denza) koji je u "sendviču" dva svetlija sloja (lamina gaga interna

et externa); 3) viscelarne epitelne ćelije, podociti, sa izukrštanim

prstastim produžetcima (nožicama) koji nalezu na GBM a međusobno su

odvojeni filtracionim prorezima (procentima) koje premošćuje nežna opna.

Osim navedenih otvora, čija veličina ograničava prolaz većih molekula, u

sva tri sloja glomerulskog filterase nalaze fiksni anjonski molekuli koji

predstavljaju elektrostatičku branu koja onemogućava prolaz većini

proteina plazme.

Mezangijum predstavlja potporu kapilarima i sastoji se od ćelija uronjenih

u matriks koji je sličan GBM. ]elije su specijalizovani periciti; one imaju

sposobnost kontrakcije pa tako mogu da utiču na proces filtracije, stvaraju

vazoaktivne agense i imaju "receptore" za mnoge faktore rasta. Produžeci

mezangijumskih ćelija su u neposrednom kontaktu s endotelom kapila a

često se vide i u njihovom lumenu.

Boumanov prostor se nastavlja proksimalnim tubulom, čiji cilindrični epitel

pokazuje mnogobrojne mikroviluse. Ispod kortikomedularne granice

5

Page 6: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

proksimalni tubul se sužava a epitel postaje pljosnatiji i na i na tom mestu

proksimalni tubul prelazi u Henleovu petlju. Henleove petlje koje pripadaju

glomerulima iz površinskog i srednjeg sloja korteksa prostiru se do

različitih dubina u meduli (kratke petlje) a petlje jukstamedularnih nefrona

prostiru se duboko u medulu, neke čak do papila (dugačke petlje).

Distalni tubul se sastoji od debljeg dela ushodnog kraka Henleove petlje,

intermedijarnog dela (macula densa) i distalnog vijugavog tela. U prvi od

ova tri dela čiji epitel ponovo postaje kockast, prolazi kroz spoljašnji sloj

medule i dospeva u konteks da bi u bliskom kontaktu sa sopstvenim

glomerulom, ćelije tubula formirale makulu denzu. Odatle počinje vijugavi

deo, distalnog tubula čije ćelije poprimaju cilindričan izgled i sadrže brojne

kratke mikroviluse. Ovaj deo se uliva u sabirni kanalić. Intersticijum se u

korteksu sastoji od osnovne supstance, fibrilarnog materijala i malog broja

ćelija sličnih fibroblastima. U unutrašnjem sloju medule intersticijum je

bogatiji u navedenim elementima a ćelije sadrže masne kapljice za koje se

smatra da služe kao izvor za sintezu prostoglandina.

U bubrege preko renalnih arterija dospeva oko 25% minutnog volumena.

Renalne arterije se granaju u interlobularne, koje se na kortikomedularnoj

granici savijaju i postaju arterije arkuate a od njih se perpendikularno

odvajaju interlobularne arterije. Ove arterije daju aferentne arteriole koje

se granaju u mrežu glomerulskih kapilara. Efektne arteriole, preko kojih

krv ispu{ta glomerul, granaju se u mrežu peritubulskih kapilara. Glomeruli

iz dubokog sloja korteksa daju vasa recta, koji snabdevaju medulu.

Na mestu gde aferentna arteriola ulazi u glomerul nalazi se

jukstaglomerulski aparat. On se sastoji od: (1) delova aferentne i eferentne

arteriole čije su ćelije medije modifikovane u mioepiteloidne

(jukstaglomerulske) koje sintetišu i luče renin; (2) makule denze,

specijalizovanog regiona distalnog tubula neposredno uz hilus glomerula,

čije su ćelije nagomilane i svojim bazama izukrštane sa ćelijama; (3)

ekstraglomerulskog mezangijuma, koje zauzimaju središnji deo prostora

između glomerula, makule denze i aferentne arteriole; ove ćelije su slične

mioepitelnim ali ne sadrže granule (tzv. lacis ćelije).

6

Page 7: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

3. F U N K C I J A B U B R E G A

Vesna Nikolić

3.1. PROTOK KRVI KROZ BUBREG

Količina krvi koja protiče kroz bubrege čini 20-30% minutnog volumena

srca. Protok krvi kroz bubreg određuju 2 faktora: 1) renalni perfuzioni

pritisak, koji je približno jednak sistemskom arterijskom pritisku i 2)

renalna vaskularna rezistencija (RVR) kojoj primarno doprinosi otpor u

aferentnim, a u manjoj meri i u eferentnim arteriolama. Protok krvi kroz

bubreg = TA / RVR

3.1.1.Renalni perfuzioni pritisak: koncept autoregulacije

U normalnim fiziološkim uslovima protok krvi kroz bubreg ostaje

konstantan kada renalni perfuzioni pritisak , odnosno srednji arterijski

pritisak varira između 80 i 180 mmHg.Ovaj fenomen naziva se

autoregulacija. Izgleda da je autoregulacija u potpunosti intrarenalni

mehanizam kojim bubreg lokalno podešava otpor u sopstvenim krvnim

sudovima i na taj način održava konstantnim protok krvi. Me|utim, iako

relativno neosetljiv na promene u sistemskom krvnom pritisku u

normalnim uslovima, renalni protok krvi ostetljiv je na promene u

određenim patološkim stanjima kao što su smanjenje minutnog volumena

u srčanoj insuficijenciji ili smanjenje cirkulišućeg volumena krvi.

Mehanizam autoregulacije nije tačno poznat. Pokazano je da promene u

7

Page 8: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

hidrostatskom pritisku indukuju direktan miogeni odgovor preglomerulskih

arteriola - kod povećanja pritiskao, odnosno protoka javlja se konstrikcija,

a kod smanjenja dilatacija aferentne arteriole i protok se vraća na

normalu. I tubuloglomerulski feedback mehanizam igra važnu ulogu u

autoregulaciji izgleda preko promena u protoku i sastavu tubulske tečnosti

koja stiče do makule dense distalnog nefrona.

3.1.2Renalna vaskularna rezistencija

Promene u rezistenciji u aferentnoj arterioli glavne su odrednice protoka

krvi kroz glomerule. Mnoge endogene supstance, lekovi i renalni nervi

utiču na vaskularnu rezistenciju i protok krvi.

Prostaglandini su snažni renalni vazodilatatori koji poboljšavaju perfuziju

bubrega; inhibitor sinteze prostaglandina, indometacin, smanjuje protok

krvi kroz bubreg. I neki lekovi, kao što je dopamin, selektivno

vazodilatatorno deluju na bubreg. Kada se primeni kod bolesnika sa

kongestivnom srčanom insuficijencijom ili sa hipotenzijom, dopamin

popravlja protok krvi kroz bubreg kao i diurezu i natriurezu. Međutim, kada

se daju visoke doze dopamina, predominira njegovo vazokonstriktorno

dejstvo i to je naročito izraženo kod novorođenčeta.

Krvne sudove bubrega inervišu adrenergična i holinergična simpatička

nervna vlakna. U normalnim uslovima neurološki mehanizmi imaju malo

uticaja na protok krvi kroz bubreg, ali u odre|enim patološkim stanjima

(kongestivna srčana insuficijencija i akutna teška hipoksija) simpatička

vazokonstrikcija može da smanji protok i da doprinese redukciji bubrežne

funkcije.

Vazoaktivne supstance koje se oslobađaju iz endotelnih ćelija utiču

lokalno na tonus krvnih sudova bubrega i protok krvi (endotelin – snažan

vazokonstriktor; faktor relaksacije poreklom iz endotela - vazodilatator).

Protok krvi kroz bubreg procenjuje se pomo}u klirensa para-amino hipurne

kiseline (PAH).

3.2. GLOMERULSKA FILTRACIJA

8

Page 9: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Primarna funkcija glomerula je ultrafiltracija plazme. Filtracija je

transudacija tečnosti kroz zid kapilara u Bovmanov prostor. Samo mali

molekuli slobodno prolaze kroz glomerulsku filtracionu barijeru i nalaze se

u ultrafiltratu koji stiče u proksimalne tubule.

Jačina glomerulske filtracije (JGF) je veoma velika u odnosu na volumen

ekskretovanog urina, jer se oko 99% glomerulskog filtrata reapsorbuje u

tubulima. Normalna JGF posle navršene 1. godine iznosi 100-140 ml /min/

1,73 m2.

Jačinu glomerulske filtracije odre|uje hidrostatski pritisak u glomerulskim

kapilarima kojem se suprotstavlja pritisak u Bovmanovom prostoru i

tubulima i onkotski pritisak, koji uglavnom zavisi od koncentracije proteina

u plazmi.Druge odrednice JGF su površina kapilara, permeabilnost

kapilarnog zida (bazalne membrane) i jačina protoka krvi. Jačina filtracije

tj. transudacije tečnosti kroz jedinicu površine kapilarnog zida – Jv data je

sledećom formulom: Jv = k (DP-Dp) u kojoj k predstavlja koeficijent

permeabilnosti glomerulskog kapilarnog zida; DP razliku hidrostatskih

pritisaka u glomerulskim kapilarima i Bovmanovom prostoru; Dp razliku

onkotskih pritisaka u glomerulskim kapilarima i Bovmanovom prostoru. DP

je relativno konstantana. Dp se progresivno povećava od aferentnog ka

eferentnom kraju: filtracijom tečnosti duž kapilarne mreže koncentracija

proteina progresivno raste prema eferentnom kraju glomerulskih kapilara,

neto ultrafiltracioni pritisak (P uf = DP – Dp) pada na 0 i filtracija prestaje.

Ovo se naziva ekvilibrijum filtracionih pritisaka.

Promene u razlici hidrostatskih pritisaka (DP) retko utiču na promene u

JGF jer autoregulatorni mehanizmi održvaju pritisak u glomerulskim

kapilarima uprkos velikih promena u sistemskom krvnom pritisku. JGF kod

bolesnika sa blagom i umerenom hipertenzijom obično je normalna. Me|

utim, promene u krvnom pritisku van raspona autoregulacije menjaju i

hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i JGF: u cirkulatornom

kolapsu JGF je znatno smanjena i obrnuto, kod ekstremne hipertenzije

hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i JGF se povećavaju uprkos

značajnom povećanju preglomerulske vaskularne rezistencije. Važno je da

9

Page 10: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

se naglasi da raspon autoregulacije nije fiksiran – autoregulacija je

smanjena kod kontrakcije volumena ekstraćelijske tečnosti; ovaj efekat

kao i smanjen volumen cirkulišuće tečnosti imaju značajnu ulogu u

redukciji JGF koja prati hipovolemijski šok. Renalna autoregulacija

modifikovana je i kod hronične teške hipertenzije, što ima za posledicu

smanjenje i protoka krvi i JGF. Izgleda da je ovo pre rezultat strukturnog

nego funkcionalnog suženja lumena arteriola koje se razvija kao posledica

dugotrajnog povećanja renalnog perfuzionog pritiska. Promene u razlici

hidrostatskih pritisaka mogu da se jave i kod akutne urinarne opstrukcije i

nekih oblika akutne insuficijencije bubrega.

Onkotski pritisak plazme odre|uje koncentracija proteina, naročito

albumina. Hipoptoteinemija udružena sa teškom malnutricijom često je

praćena sniženjem JGF.

JGF zavisi i od protoka krvi tj. plazme kroz glomerul. U normalnim

fiziološkim uslovima vazokonstriktorne (angiotenzin II, norepinefrin) i vazo-

dilatatorne (prostaglandini, bradikinin) supstance u maloj meri uti~u na

JGF i kod značajnog smanjenja, odnosno povećanja renalnog protoka krvi i

plazme, ali u patološkim stanjima one mogu da imaju važnu ulogu.

Kod smanjenja intravaskulatnog volumena tečnosti dolazi do hipoperfuzije

i to je praćeno smanjenjm JGF.

Jedna od odrednica JGF je permeabilnost glomerulskih kapilara.

Koeficijent ultrafiltracije (Kf) je proizvod propustljivosti glomerulskih

kapilara za vodu i površine kapilarnog zida preko koje se vrši filtracija. Kf

se menja samo u uslovima disekvilibrijuma filtracionih pritisaka koji odre|

uju i drugi faktori tj. renalni protok plazme. U mnogim patološkim stanjima

(nefrotski sindrom sa minimalnim promenama, akutna bubrežna

insuficijencija, akutno i hronično smanjenje volumena ekastraćelijske

tečnosti, kongestivna srčana insuficijencija) smanjenje Kf je glavni faktor

koji utiče na pad JGF, iako i drugi činioci tome doprinose.

Razni hormoni i vazoaktivne supstance (ADH, angiotenzin II, kateholamini,

prostaglandini, acetilholin i histamin) utiču na JGF uglavnom smanjujući Kf.

Ove supstance menjaju površinu kapilara preko koje se obavlja filtracija

direktnim dejsvom na kontraktilne elemente mezangijumskih ćelija, koji,

10

Page 11: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

kada su stimulisani, zatvaraju male kaplilarne kanale ("pore") i smanjuju

filtracionu površinu unutar glomerula.

Očuvanje JGF

Autoregulacija JGF

U toku sistemskih cirkulatornih poremećaja (kongestivna srčana insufi-

cijencija, smanjenje volumena ekstraćelijske tečnosti), naročito ako su

praćeni hipotenzijom, homeostatski mehanizmi nastoje da očuvaju JGF.

Jedan od ovih mehanizama je autoregluacija renalnog protoka krvi.

Autoregulacija renalnog protoka krvi je delom posredovana miogenim

odgovorom aferentne arteriole – dilatacija kao odgovor na smanjenje

renalnog perfuzionog pritiska. Ova dilatacija služi da se sačuva

hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima. Pokazano je da se kod

odraslih eksperimentalnih životinja hidrostatski pritisak u glomerulskim

kapilarima i JGF simultano održavaju stimulacijom oslobađanja renina i

selektivnim vazokonstriktornim dejstvom angiotenzina II na eferentnu

arteriolu. Kod mladih eksperimentalnih životinja sistem renin-angiotenzin

aktiviran je i u bazalnim uslovima i one imaju ograničenu sposobnost da ga

dalje aktiviraju pod dejstvom raznih stimulusa, a ograničeno je i reago-

vanje vaskularnih struktura na konstriktorno dejstvo angiotenzina II. Svi

ovi faktori mogu da ograniče njihovu sposobnost za autoregulaciju JGF kao

odgovor na hipotenziju ili hipoperfuziju.

Tubuloglomerulski feedback mehanizam

Tubuloglomerulski feedback mehanizam doprinosi autoregulatornom

održavanje renalnog protoka krvi i JGF. Glomerulske i tubulske funkcije su

blisko povezane: iznenadne promene u JGF praćene su simultanim,

paralelnim kompenzatornim promenama u tubulskoj reapsorpciji, tako da

ekskrecija urina ostaje relativno konstantna (glomerulskotubulski balans).

Jedan od mehanizama koji doprinosi glomerulskotubulskom balansu je

tubuloglomerulski feedback sistem. Funkcionisanje ovog sistema

omogućuju bliski anatomski odnosi Henleove petlje i aferentne i eferentne

11

Page 12: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

arteriole glomerula sa kojima čine jukstaglomerulski aparat. Promene u

protoku tj. prilivu tečnosti u Henleovu petlju ili u koncentraciji jona u

Henleovoj petlji registruje makula densa i kao signal prenosi na vaskularne

strukture glomerula koje, podešavajnjem vaskularne rezistencije,

u~estuvuju u kontroli JGF. Pokazano je da povećanje protoka kroz

Henleovu petlju dovodi do smanjenja JGF; ako se protok smanji, JGF se

povećava da bi se priliv u distalni nefron vratio na normalu. Uloga

tubuloglomerulskog feeback sistema je, dakle, da održava konstrantan

priliv vode i soli u distalne segmente nefrona, gde je reapsorpcija precizno

regulisana, da bi se odražao balans tečnosti u organizmu. Pošto se sve

komponente sistema renin – angiotenzin nalaze unutar jukstaglomerulskog

aparata, lokalno stvaranje angiotenzina II moglo bi da kontroliše tonus

aferentne i eferentne arteriole i na taj način reguliše protok krvi kroz

bubreg i JGF.

Broj funkcionalnih nefrona i JGF

JGF celog bubrega je proizvod ja~ine glomerulske filtracije po

pojedina~nom nefronu i broja nefrona preko kojih se vrši filtracija.

Nefrogeneza, tj.formiranje novih nefrona kod ljudi završava se do 36.

nedelje gestacije. Redukcija funkcionale renalne mase (na pr. hirurška

ekscizija) dovodi do pove}anja JGF u preostalim nefronima i to je u

potpunosti rezultat pove}anja JGF po pojedina~nom nefronu sa

hiperfunkcijom i hipertrofijom preostalih nefronskih jedinica. Kada je

nefrogeneza završena ne dolazi do pove}anja broja nefrona niti stavranja

novih nefrona.

Stimulus za kompenzatornu hipertrofiju posle gubitka renalnog tkiva još

nije poznat. Kod ljudi smanjenje funkcionalma renalne mase dovodi do

pove}anja JGF u preostalom renalnom tkivu i do njegove hipertrofije.

Kompenzatorno pove}anje JGF zapa`eno je i posle destrukcije renalnog

tkiva kod unilateralnog vezikoureteralnog refluksa i pijelonefritisa kod

dece, unilateralne agenezije ili posle nefrektomije. Ono mo`e da dovede do

oporavka od 70-100% ukupne bubre`ne funkcije. Kompenzatorna

12

Page 13: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

hipertrofija manifestuje se pove}anjem bubrega i lako se otkriva

ultrazvu~nim pregledom.

Kod `ivotinja sa razli~itim, eksperinetalno izazvanim bolestima, razvoj

nefrona s hiperfiltracijom ukazuje na mogu}nost da je i oporavak JGF, koji

prati inicijalni insult u humanim bolestima, delom rezultat kompenzatornog

pove}anja JGF po pojedina~nom nefronu u nezahva}enim , a ne samo

izle~enja ošte}enih nefrona.

Zna~i, iako akutno smanjenje broja nefrona dovodi do smanjenja JGF u

celom bubregu, ovo smanjenje je zna~ajno ubla`eno kompenzatornim

pove}anjem JGF po pojedina~nom nefronu u preostalim nefronima. Sa

daljim gubitkom funkcionalnih nefrona, kompenzarorno pove}anje JGF po

pojedina~nom nefronu opada i JGF celog bubrega se smanjuje. Znatna

kompenzatorna hipertrofija hiperfiltrišu}ih nefrona pra}ena je razvojem

fokalne segmentne glomeruloskleroze koja se klini~ki manifestuje

proteinurijom, hipertenzijom i hroni~nom bubre`nom insuficijencijom.

FUNKCIJA TUBULA

Primarna funkcija tubula je reapsorpcija glomerulskog filtrata. Procesima

reapsorpcije i sekrecije tubuli odr`avaju volumen ekstra}elijske te~nosti,

elektrolitnu i acidobaznu homeostazu, odr`avaju koncentracije supstrata

na normalnom nivou i ekskretuju razli~ite organske supstance i lekove.

U tubulima bubrega normalno se reapsorbuje 99% soli i vode filtrovane

preko glomerula i to oko 70% u prokismalnom tubulu. Proksimalni tubul

reapsorbuje vodu, Na, K, glikozu, amino kiseline, bikarbonate, fosfate, Ca i

organske supstance.

Primarna funkcija Henleove petlje je koncentrisanje i diluiranje urina. Oko

10-15% filtrovanog Na i vode se reapsorbuje u Henleovoj petlji, a ostatak

od 10-15% u distalnom tubulu i sabirnom kanali}u. Za razliku od

proksimalnog tubula, koji reapsorbuje veliku koli~inu glomerulskog filtrata,

u distalnom nefronu vrši se fino regulisanje ekskrecije soli i vode.

Proksimalni tubul

13

Page 14: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Proksimalni tubul reapsorbuje gotovo svu filtrovanu glikozu, amino

kiseline, fosfate i bikarbonate i više od polovine Na, Cl i vode.

Natrijum

Oko 60% filtrovanog Na i 50% filtrovanog Cl aktivno se reapsorbuje u

proksimalnom tubulu. Tri transportna sistema na apikalnoj membrani u

sadejstvu sa transportnim sistemom bazolateralne membrane (Na-K-ATP-

asa) u~estvuju u repasorpciji Na: 1. transport Na udru`en sa transportom

amino kiselina, glikoze, fosfata; 2. Na - H imenjiva~; i 3. natrijumovi kanali.

1.) Transport Na odigrava se uz utrošak energije koja nastaje iz ATP pod

dejstvom Na-K-ATP-ase na bazolateralnoj membrani tubulske }elija: 3 jona

Na transportuju se iz }elije u peritubulski prostor (kapilare) u zamenu za 2

jona K (primarni aktivni transport). Niska intra}elijska koncentracija Na

nastala aktivnim pumpanjem Na iz }elije stvara stalni elektrohemijski gra-

dijent za Na izme|u tubulske te~nosti i }elije, što omogu}uje difuziju Na iz

lumena u }eliju kroz apikalnu (luminalnu) membranu. Ulazak Na u }eliju

udru`en je sa reapsorpcijom amino kiselina, glikoze, fosfata, sulfata i

organskih kiselina (sekundarni aktivni transport; kotransport) pomo}u

razli~itih transportnih proteina (nosa~a) ~etkastog pokrova apikalne

membrane (Shema 1).

2.) U nekim segmentima tubula aktivni transport Na kroz apikalnu

membranu (iz lumena u }eliju) dešava se izmenom sa H jonima

(sekundarni aktivni transport, kontratransport). H joni sekretovani na ovaj

na~in u~estvuju u reapsorpciji bikarbonata. Transport Cl kroz apikalnu

membranu udru`en je sa Na- H izmenom (tercijarni aktivni transport).

3.) Selektivni natrijumovi kanali u odre|enim segmentima tubula

omogu}uju difuziju Na shodno njenovom koncentracionom gradijentu.

Transport neelektrolitnih supstanci (glikoze, amino kiselina) kroz

bazolateralnu membranu iz }elije u peritubulski prostor dešava se

uglavnom olakšanom difuzijom posredstvom nosa~a, bez utroška energije.

Kalijum

Kalijum se kompletno reapsorbuje iz glomerulskog filtrata i to 70-

75% u proksinalnom tubulu, oko 25% u Henleovoj petlji i ponekd malo i u

sabirnom kanali}u. Ukupna koli~ina koja se ekskretuje urinom je K

14

Page 15: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

sekretovan najve}im delom u distalnom tubulu i sabirnom kanali}u i nešto

malo u proksimalnom tubulu i Henleovoj petlji. Reapsorpcija K du`

proksimalnog tubula iz lumena u }eliju dešava paracelularnom difuzijom

(60%), aktivnim transprortom (20%) i prate}i reapsorpciju Na i vode

(20%). K izlazi iz }elije u peritubulski prostor kroz kalijumove kanale

kotransportom sa Cl (KCl kotransport). U Henleovoj petlji K se reapsorbuje

iz lumena u }eliju pomo}u Na/K/2Cl kotransportera koji funkcioniše

udru`eno sa Na/H izmenjiva~em i Cl/HCO3 izmenjiva~em; K izlazi iz }elije

kroz bazolateralne kalijumove kanale i kotransportom sa Cl.

Sekrecija K u distalnom tubulu i sabirnom kanali}u odigrava se u 2 faze: K

ulazi u }eliju kroz bazolateralnu membranu pomo}u Na-K-ATP-aze, a izlazi

iz }elije u tubulsku te~nost difuzijom kroz kalijumove kanale shodno

povoljnom elektrohemijskom gradijentu, a u distalnom tubulu i pomo}u

KCl kotranspotera. Sekrecija K dešava se kada je koncentracija K u

peritubulskoj te~nosti pove}ana tj. kod velikog unosa K, ekspanzije

volumena ekstra}elijske te~nosti i kao odgovor na aldostareon ili

vazopresin. K se reapsorbuje kada je pove}ana koncentracija K u lumenu i

kada postoji deficit K u organizmu.

Pove}ani unos K ili hiperkalijemija stimuli`e sekreciju K i osloba|anje aldo-

sterona. Metaboli~ka acidoza smanjuje sekreciju K.

Glikoza

Glikoza se skoro kompletno reapsorbuje iz glomerulskog filtrata u

proksimalnom tubulu sve dok se ne dostigne bubre`ni prag

(koncentracija glikoze u plazmi pri kojoj je reapsorpcija glikoze

maksimalna); tada, pri koncentracijama u plazmi iznad 180mg%, sve

ve}e koli~ine glikoze pojavljuju se u urinu. Transport glikoze iz lumena

u }eliju tubula kroz apikalnu membranu udru`en se sa aktivnim

transportom Na (sekundarni aktivni transport, kotransport) posredstvom

nosa~a, a izlazak iz }elije kroz bazolateralnu membranu u peritubulske

kapilare difuzijom, tako|e posredstvom nosa~a.

Amino kiseline

Amino kiseline se tako|e reapsorbuju kotransportom sa Na pomo}u

sistema trasportnih proteina koji mogu da budu specifi~ni za grupu amino

15

Page 16: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

kiselina i imaju visok kapacitet ali malu specifi~nost za pojedinu amino

kiselinu. Osim toga, postoje i specifi~ni, individualni transportni sistemi

koji imaju nizak kapacitet ali visoku specifi~nost.

Fosfati

U tubulima bubrega normalno se reapsorbuje 80-95% filtrovanih

fosfata; u proksimalnom tubulu preko 70%, a ostatak u Henleovoj petlji i

distalnom tubulu. Fosfati se reapsorbuju Na-zavisnim kotransportnim

sistemom lociranim na ~etkastom pokrovu apikalne membrane; izlazak

iz }elije u peritubulski prostor dešava se najverovatnije pasivnom

difuzijom shodno koncentracionom gradijentu. PTH inhibira reapsorpciju

fosfata u proksimalnom i distalnom tubulu i izaziva fosfaturiju. Promene u

ekskreciji fosfata paralelne su promenama u ekskreciji Na. Na ekskreciju

fosfata u velikoj meri uti~e koncentracija P u krvi i balans fosfata.

Pove}anje ili smanjenje unosa fosfata pra}eno je smanjenjem odnosno

pove}anjem njihove ekskrecije urinom. Kalcitonin, glikoza, glukagon i

glikokortikoidi pove}avaju, a hormon rasta i insulin smanjuju ekskreciju

fosfata.

Kalcijum

U normalnim uslovima 95-99% filtrovanog Ca reapsorbuje se u

tubulima bubrega: 60-70% u proksimalnom tubulu, 20% u Henleovoj petlji,

10% u distalnom i oko 5% u sabirnom kanali}u tako da se 1- 3% od

filtrovane koli~ine ekskretuje urinom. Reapsorpcija u proksimalnom tubulu

i Henleovoj petlji vezana je za reapsorpciju Na u vode; reapsorpcija u

distalnom tubulu nije zavisna od reapsorpcije Na. Ca se iz lumena

reapsorbuje u }eliju pasivno, shodno povoljnom koncentracionom

gradijentu, kroz kalcijumove kanale na apikalnoj membrani. Ca izlazi

iz }elije nasuprot koncentracionom gradijentu posredstvom jedog od 2

bazolateralna transportna sistema; a) Ca2 ATP-aza (Ca pumpa) ili b) Ca/Na

izmena. Osim što posti`u neto reapsorpciju Ca, ova dva bazolateralna

transportna mehanizma odr`avaju nisku intra}elijsku koncentraciju Ca.

Mnogi faktori mogu da uti~u na tubulsku reapsorpciju i time i na

ekskreciju Ca. Reapsorpcija Ca se smanjuje, a ekskrecija i Ca i Na se

pove}ava kod ekspanzije volumena eksta}elisjske te~nosti. Ekskrecija Ca

16

Page 17: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

se pove}ava i kod akutne infuzije NaCl, u metaboli~koj acidozi, kod

restrikcije fosfata, hiperkalcemije, pove}anog unosa NaCl hranom, davanja

furosemida,glikoze, insulina, hormona rasta, glukagona i kortikosteroida.

Ekskrecija Ca se smanjuje kod kontrakcije volumena ekstra}elijske

te~nosti , u metaboli~koj alkalozi, kod pove}anog unosta fosfata, prilikom

terapije tijazidima i amiloridom.

PTH je najva`niji hormonski ~inilac koji odre|uje ekskreciju Ca. PTH

smanjuje ekskreciju Ca delom smanjuju}i JGF preko smanjenja Kf, a delom

pove}avaju}i njegovu reapsorpciju stimulisanjem aktivnosti adenilne

ciklaze.

Magnezijum

Filtrovani magnezijum reapsorbuje se du` nefrona, najve}im delom u

Henleovoj petlji. Apsorpcija Mg u }eliju kroz apikalnu membranu je

pasivna, a izlazak iz }elije u peritubulski prostor dešava se ili izmenom sa

Na ili pasivnom difuzijom. Mg se tako|e transportuje paracelularnim

putem. Ovo paracelularno kretanje Mg zavisi od transporta NaCl i

povoljnog elektrohemijskog gradijenta, i zbog toga faktori koji uti~u na

transport NaCl, uti~u i na transport Mg. Deficit Mg i hipokalcemija, PTH,

kalcitonin i glukagon stimulišu reapsorpciju Mg, a hiperkalcemija i

hipermegnezijemija smanjuju. Diuretici koji deluju na nivou Henleove

petlje (furosemid, etakrinska kiselina) izazivaju ekscesivnu ekskreciju

Mg.

Organska jedinjenja

U proksimalnom tubulu nalaze se sekretorni transportni sistemi za

organske anjone i katjone, odnosno organske kiseline i baze. Endogene i

egzogene slabe kiseline aktivno se sekretuju preko sistema za organske

kiseline; one uklju~uju para – amino- huipurat, penicilin i druge lekove,

kreatinin i acidum uricum. Organske baze koje se aktivno sekretuju su

holin, gvanidin, histamin, razna kvaternerna amonijumska jedinjenja,

morfin, prokain i mnogi lekovi.

REGULACIJA VOLUMENA, SASTAVA I OSMOLALITETA

17

Page 18: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

EKSTRA]ELIJSKE TE^NOSTI

Natrijum je glavni katjon ekstra}elijske te~nosti. Koncentracija Na,

odnosno NaCl odre|uje osmolalnost ekstra}elijske te~nosti. U ve}ini

slu~ajeva osmolalnost se odr`ava konstantnom preko promena u unosu i

urinarnoj ekskreciji vode. Volumen ekstra}elijske te~nosti uglavnom zavisi

od koli~ine Na (NaCl) u organizmu. Promene u koli~ini Na dovode do

paralelnih promena u volumenu ekstra}elijske te~nosti: retencija Na

izaziva ekspanziju, a deficit Na dovodi do kontrakcije volumena.

Regulacija volumena ekstraćelijske tečnosti

K o n t r o l a n a t r i j u m a

Kontrola ekskrecije Na je deo kontrolnog sistema koji reguliše volumen i

distribuciju ekstra}elijske te~nosti izme|u plazme i intesticijumske

te~nosti.

Unos

Dnevni unos Na, najviše u obliku NaCl, zavisi od dijetnih navika i varira od

manje od 30 mmol (l,75g NaCl) do više od 300 mmol (17,5 g NaCl). Pri

unosu Na unutar raspona od 30–300mmol/ 24h, balans Na odr`ava se

odgovaraju}im promenama u renalnoj eliminaciji i mnogo manje u

nerenalnoj eliminaciji Na. Unos vode je uglavnom regulisan promenama u

osmolalnosti ekstra}elijske te~nosti; ako se koli~ina soli u ekstra}elijskoj

te~nosti menja, sadr`aj vode, a time i volumen, menja}e se u istom

pravcu. Kontrola prometa NaCl zato uti~e na promet vode, mada je

ekskrecija vode kontrolisana odvojenim sistemom.

Ekskrecija

Pri promenama u unosu, volumen ekstra}elijske te~nosti, a indirektno i

osmolalnost telesnih te~nosti odr`avaju se stabilnim zahvaljuju}i kontroli

ekskrecije Na i Cl. Kada unos Na varira u širokim tolerantnim granicama to

18

Page 19: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

se posti`e renalnom ekskrecijom viška unetog Na (tj. koli~ine koja

premašuje nerenalne gubitke i koli~inu Na koja je potrebna za rast).

Povezanost kontrole NaCl i vode

Generalno, promene u volumenu ekstra}elijske te~nosti kontrolišu

ekskreciju Na, dok promene u osmolalnosti kontrolišu ekskreciju vode.

Osmoregulatorni sistem odr`ava osmolalnost telesnih te~nosti u uskim

granicama dejstvom na `e| i na osloba|anje ADH. Pove}anje ili smanjenje

osmolalmosti ekstra}elijske te~nosti samo za 1-2% dovoljno je da izazove

produkciju urina maksimalne ili minimalne osmolalnosti. Pošto je Na

( NaCl) glavna osmotski aktivna supstanca u ekstra}elisjkoj te~nosti,

glavna odrednica volumena ekstra}elijske te~nosti je sadr`aj NaCl u

organizmu.

Sled doga|aja koji prate umerenu redukciju volumena ekstra}elijske

te~nosti ilustruju ovaj princip: primarni odgovor na smanjenje volumena

ekstra}elijske te~nosti je smanjenje ekskrecije Na što dovodi do

prolaznog pove}anja koncentracije Na, lake hiperosmolalnosti, `e|i i unosa

vode. Zna~i, sa pove}anjem Na Cl u organizmu dolazi do proporcionalne

retencije vode sve dok se ne povrati normalan volumen. Sli~no, stanja

abnormalne retencije NaCl pra}ena su proporcionalnom retencijom vode;

rezultat je ekspanzija volumena ekstra}elijske te~nosti koja mo`e da

dovede do edema.

Renalna kontrola ekskrecije NaCl i vode odigrava se interakcijom 2

povezana feedback mehanizma: 1) mehanizam koji reaguje na promene

volumena i koji je glavni regulator ekskrecije Na, ali koji tako|e direktno

uti~e na ekskreciju vode; i 2) mehanizam koji reaguje na promene u

osmolalnosti koji je u ve}ini slu~ajeva glavni regulator renalne ekskrecije

vode.

Sistemi koji regulišu renalnu ekskreciju NaCl i vode funkcionišu kao

negativni feedback (negativna povratna sprega) u kojem se odstupanja od

normalnog ili "`eljenog" stanja osete i izazivaju odgovore

suprotne od inicijalnog stimulusa.Feedback petlja ove vrste sastoji se od

aferentne (senzorne) komponente, eferentne komponente i efektornog

19

Page 20: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

organa. Senzori za ekskreciju NaCl locirani su na nekoliko mesta u

organizmu; neki su u samom bubregu, drugi udaljeni od njega

(intrarenalni, intratorakalni, atrijalni receptori, receptori u veni porte i

hepati~nim venama, u intersticijumskom prostoru, centralnom nervnom

sistemu). Termin eferentna komponenta odnosi se na procese koji prenose

signal efektornom organu da podesi ekskreciju Na kao odgovor na

odstupanje od normalnog. Postoje mnogi prenosioci signala uklju~uju}i

intrarenalne, nervne i hormonske.Efektorni organ je bubreg.

Ja~ina renalne ekskrecije Na predstavlja razliku izme|u ja~ine glomerulske

filtracije Na i ja~ine tubulske reapsorpcije Na. Ekskrecija Na regulisana je

tako da se odr`ava proporcionalni odnos izme|u koli~ine filtrovanog i

reapsorbovanog Na. Promene u volumenu ekstra}elijske te~nosti uti~u na

tubulsku reapsorpciju Na u tolikoj meri da nema potrebe da do|e do

istovremenih promena u JGF. Ekspanzija volumena ECT (ekstra}elijske

te~nosti) pra}ena je smanjenom reapsorpcijom Na u proksimalnom tubulu

(pove}anom ekskrecijom Na), dok kontrakcija volumena ECT dovodi do

pove}ane frakcione reapsorpcije Na u proksimalnom tubulu (smanjene

ekskrecije Na). Ekspanzija volumena tako|e inhibira reapsorpciju Na u

Henleovoj petlji i sabirnom kanali}u.

Pokazano je da fizi~ki faktori koji deluju u peritubulskim kaplilarima tako|e

uti~u na transport Na u tubulima. Balans izme|u hidrostatskih i onkotskih

pritisaka menja se u toku ekspanzije volumena ECT, tako da smanjen

onkotski pritisak u peritubulskim kapilarima dovodi do smanjenja

reapsorpcije Na. Pove}anje koncentracije proteina, koje dovodi do

pove}anog onkotskog pritiska, pove}ava aktivnu reapsorpciju Na u

proksimalnom tubulu.

Renalni nervi nemaju centralnu ulogu u regulaciji ekskrecije Na, odnosno u

svakodnevnom odr`avanju balansa Na, iako oni uti~u na renin-

angiotenzin sistem.

Humoralni faktori koji uti č u na ekskreciju Na

Renin-angiotenzin- aldosteron sistem (RAAS)

20

Page 21: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Aldosteron povećava reapsorpciju Na u sabirnom kanaliću stimulišuć}i Na-

K-ATP-azu na bazolateralnoj membrani i na taj način pove}ava izlazak Na

iz }elije u peritubulski prostor, a tako|e olakšava difuziju Na iz lumena u

ćeliju kroz apikalnu membranu. Sekreciju aldosterona stimuliše

angiotenzin II, ACTH i visoka koncentracija K u plazmi. Produkciji

angiotenzina II prethodi osloba|anje renina, što zavisi od perfuzije bubrega

odnosno od volumena ekstra}elijske te~nosti. Zato smanjenje volumena

ECF dovodi do osloba|anja renina, stvaranja angiotenzina II, produkcije

aldosterona i retencije Na od strane bubrega. Ekspanzija volumena

pra}ena je serijom suprotnih efekata.

Kateholamini

Norepinefrin smanjuje protok plazme kroz bubreg, JGF i ekskreciju Na, dok

dopamin ima suprotno dejstvo.

Atrijalni natriuretski peptid (ANP)

ANP je sistemski i renalni vazodilatator, pova}ava JGF i ima sna`no

natriuretsko dejstvo. ANP izaziva vazodilataciju arterije arkuate i

aferentne arteriole, što dovodi do pove}anja koeficijenta ultrafiltracije.

Smanjuje reapsorpciju Na u proksimalnom tubulu, a reapsorpcija u

sabirnom kanali}u je direktno inhibirana što najviše doprinosi fiziološkom

natriuretskom dejstvu ovog hormona.

Osim toga, ANP inhibira osloba|anje renina i antagonist je presornom

efektu angiotenzina II. Stimulus za osloba|anje ANP je dilatacija sr~anih

pretkomora, čiji je glavni fiziološki uzrok ekspanzija volumena

ECF.Kontrakcija volumena ima inhibitorno dejstvo na osloba|anje ANP.

Izgleda da postoji još nekoliko, verovatno bar još jedan fiziološki aktivan

natriuretski hormon čije je glavno mesto delovanja sabirni kanali}, a koji

se izgleda stvara u hipotalamusu.

Prostaglandini

Prostaglandini (PGE2 i PGI2) imaju vazodilatatorno i natriuretsko

dejsvo.Aktivnost sistema kalikrein-kinin se pove}ava kod ekspanzije

21

Page 22: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

volumena ECF- kao vazodilatatori i natriuretici oni pove}avaju JGF i

smanjuju tubulsku reapsorpciju Na.

Osmolalnost ekstraćelijske tečnosti

Kontrola volumena ekstraćelijske tečnosti u velikoj meri je rezultat

precizne kontrole balansa vode održavanjem osmolalnosti ekstra}elijske

tečnosti u uskim fiziološkim granicama (275 –300 mOsm/ kg H2O). Unos

vode je neophodan da bi se nadoknadili nerenalni i renalni gubici. Glavni

stimulus za žeđ je povećanje osmolalnosti ekstraćelijske tečnosti (obično

zbog porasta koncentracije Na u plazmi) koje izaziva osmotsku ekstrakciju

vode iz specijalizovanih }elija u prednjem hipotalamusu. Smanjenje

efektivnog volumena plazme tako|e stimuliše žeđ verovatno aktivacijom

baroreceptora u karotidnom sinusu, ali i direktnim dejstvom angiotenzina II

na centar za žeđ. Najveći deo vode gubi se preko bubrega. Nerenalne

gubitke čini uglavnom insensibilni gubitak (preko kože i pluća). Minimalna

količina vode ekskretovane preko bubrega je ona koja je potrebna za

dnevnu eliminaciju urinom rastvorenih supstanci pri masksimalnoj

koncentraciji urina (1200 mOsm/kg). Maksimalni toleranti unos vode je

volumen potreban za dnevnu eliminaciju rastvorenih supstanci pri

minimalnoj koncentraciji urina (40 mOsm/kg). Kod odraslih osoba da bi se

eliminisalo 720 mosm/dan urinarna ekskrecija vode treba da bude u

rasponu od 0,6 –18 litara.

Osmolalnost ekstraćelijske tečnosti odre|uje Na i Cl, a ponekad glikoza ili

supstance date i.v. (kontrastna sredstva, manitol). Regulacija balansa

vode preko žeđi i kontrole ekskrecije obično obezbeđuje sadržaj vode u

organizmu koji održava normalnu osmolalnost ekstraćelijske tečnosti.

Granice maksimalne odnosno minimalne ekskrecije vode odre|uju urinarna

ekskrecija rastvorenih supstanci i renalni mehanizmi koncentracije i

dilucije. Ekskrecija vode kontrolisana je feedback sistemom, sličnom onom

koji kontroliše Na, koji ima aferentnu, eferentnu i efektornu komponentu.

E f e k t o r n a k o m p o n e n t a

22

Page 23: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Sposobnost da se ekskretuje i koncentrovani i diluirani urin zasniva se na

tri karakteristike bubrega:

1. sposobnost da se reapsorbuju supstance bez vode u delu

nefrona

1. postojanje mehanizma koji održava i povećava osmolalnost

intersticiujuma medule

2. promenljiva propustljivost za vodu distalnog nefrona

Protivstrujna izmena i "umnožavanje"

Anatomski raspored različitih struktura u meduli-ascendentnog i desce-

ndentnog kraka Henleova petlje, sabirnog kanalića, ascendentnih i

descendentnih vasa recta – i njihovi me|usobni odnosi su takvi da oni

zajedno čine renalni protivstrujni "umnoživač", koji je bitan za proces

koncentrisanja urina i koji koristi isti izvor energije i za diliranje i za

koncentrisanje. Henleove petlje 1/3 do 1/5 svih nefrona uranjaju duboko u

medulu, a zatim se vra}aju u koru. Paralelno sa Henleovim petljama le`e

vasa recta (petlje peritubulskih kapilara) koje se tako|e spuštaju u medulu i

vra}aju u koru.

Da bi se izlu~io višak rastvorenih supstanci u mokra}i tj. da bi se

ekskretovala koncentrisana mokra}a potrebno je da se prethodno stvori

visoka osmotska koncentracija (hiperosmolalnost) u intersticijumskoj

tečnosti medule. Osmolalnost u meduli je mnogo veća nego u

ekstraćelijskoj tečnosti i progresivno se pove}eva od kore, gde je 300

mosm/l, do 1400mosm/l na vršku papile. Nekoliko procesa doprinose

primetnom pove}anju osmolalnosti u meduli: 1. aktivni transport jona u

intersticijum medule iz debelog segmenta uzlaznog kraka Henleove petlje,

2. aktivni transport jona (Na i Cl) iz sabirnog kanali}a u medularni

intersticijum i 3. difuzija velike koli~ine ureje iz sabirnog kanali}a u

intersticijum medule.

U debelom segmentu uzlaznog kraka Henleove petlje aktivno se

reapsorbuju Na, K koji ga prati i Cl u intersticijum medule gde se

koncentrišu, a zatim prenose krvlju koja prolazi kroz silazne krake vasa

23

Page 24: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

recta nani`e u unutrašnju zonu medule, a tako|e difuzijom u silazmi krak

Henleove petlje. Na taj način se povećava hipertoničnost medule, a

tečnost u uzlaznom kraku H petlje progresivno se diluira. Hipertoni~nost

intersticijuma medule dovodi do progresivnog koncentrisanja tečnosti u

silaznom kraku Henleove petlje zbog difuzije Na i Cl iz intersticijuma u

lumen i pasivnog izlaska vode iz lumena u intersticijum. Te~nost na zavoju

petlje je koncentrovana (pove}ane osmolalnosti) i dalji transport Na, K i Cl

iz uzlaznog kraka petlje je olakšan. Dakle, tešnost koja ulazi u Henleovu

petlju je izotoni~na, na zavoju (vrhu) petlje je hipertonična, a tečnost koja

izlazi iz petlje i ulazi u distalni tubul je hipotoni~na tj. diluirana (Shema 2).

Kao što je rečeno, veći deo Na i Cl koji izlaze iz uzlaznog dela Henleove

petlje difunduje u silazne krake vasa recta i silazne krake Henleovih petlji.

Veći deo zatim difunduje u intersticijum na nivou paplia i pove}ava

njegovu osmolalnost, dok se ostali deo vra}a do uzlaznog kraka petlje i

ponovo transportuje u intersticijum. Ovo stalno ponavljanje reapsorpcije

NaCl iz debelog segmenta uzlaznog kraka petlje, zajedno sa prilivom

novog NaCl iz proksimalnog tubula u H. petlju, naziva se pritivstrujni

"umnoživač" jer reapsorbovani Na Cl koji se dodaje novopristiglom NaCl

povećava – "umnožava" njegovu koncentraciju.

Međutim, kada u meduli ne bi postojao poseban vaskularni sistem brzo bi

se odstranio višak rastvorenih supstanci i onemogućilo povećavanje

koncentracije u intersticijumu. Protok krvi kroz medulu ima dve važne

odlike:

1.) protok je veoma mali (1-2% od ukupnog protoka kroz bubrege) i spor i

zato je odstranjivanje rastvorenih supstanci minimalno;

2.) vasa recta funkcionišu kao protivstrujni izmenjivač čiji je mehanizam

takav da u njemu tečnost protiće kroz dugu U-cev čiji su kraci veoma blizu,

a zidovi propustljivi, tako da je između njih moguća razmena rastvorenih

supstanci i tečnosti. Dok krv teče niz silazni krak vasa recta nadole, NaCl i

urea difunduju iz intersticijuma u krv, a voda iz silaznog kraka u

intersticijum - osmotska koncentracija krvi u kapilarima progresivno raste

i na zavoju vasa recta je maksimalno 1200mosm/l. Zatim se krv uzlaznim

krakom vasa recta vra}a nagore i gotovo sav višak NaCl i ureje difunduje

24

Page 25: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

lako iz krvi nazad u intersticijumsku te~nost medule, a voda iz

intersticijuma difundovaće nazad u krv. Zbog toga je osmolalnost krvi koja

napušta medula samo neznatno veća nego što je bila kad je krv ušla u

vasa recta.kraka

Ekskrecija i reapsorpcija slobodne vode

Urinarna ekskrecija supstanci kod odraslih obi~no iznosi 5oo-16oo

mosm/dan. Ako je V protok urina (ml/min), a Uosm osmolalnost urina

(mosm/ml vode), produkt U osm x V je urinarna ekskrecija supstanci. Ako

se uzme da vrednost Uosm x V iznosi 720mosm/dan, bi}e potrebna

dnevna urinarna ekskrecija vode od 2483 ml da se eliminiše ova koli~ina

supstanci urinom koji je izotoni~an sa plazmom (ekvivalentno sa 1,72 ml/

min). Zna~i kada je urin izotoni~an sa plazmom osmolarni klirens (Cosm)

je jednak jačini protoka urina (Cosm = V x Uosm/Posm). Kada je ekskrecija

vode veća od ovoga, urin je hipotoni~an i V je ve}e od Cosm. Razlika

izme|u njih je klirens slobodne vode: CH2O = V – Cosm ili CH2O = V x (1 -

Uosm/Posm).

Kada je vodena diureza maksimalna (Uosm = 40 mosm/ kg, C H2O je mera

sposobnosti bubrega da ekskretuje slobodnu vodu. Kada je izlučivanje

vode manje od one količine koja je potrebna za ekskreciju izotoničnog

urina, urin je hipertoničan u odnosu na plazmu i Cosm je veće od V, tj.

CH20 je negativan. Izraženo kao pozitivna vrednost (Cosm-V) naziva se

reapsorpcija slobodne vode - TcH2O. TcH2O = V (Uosm - 1/Posm).

Antidiuretski hormon

Eferentna komponenta sistema koji reguliše ekskreciju slobodne vode i

reapsorpciju vode je ADH. Tečnost koja napušta ascendentni krak H petlje i

ulazi u distalni tubul je hipotoni~na u odnosu na plazmu i u toku diureze i

antidiureze. Osmolalnost finalnog urina odre|uje ADH koji reguliše

propustljivost za vodu distalnog tubula i sabirnog kanalića. Oslobađanje

25

Page 26: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ADH kontrolisano je preko osmoreceptora u hipotalamusu i baroreceptora

(aferentna komponenta sistema). Fiziološka uloga osmoreceptornog

mehanizma je regulisanje osmolalnosti telesnih tečnosti regulisanjem

ekskrecije ili reapsorpcije slobodne vode pod dejstvom ADH. Kod

normalnih osoba ADH se sekretuje kada osmolalnost plazme pre|e

vrednost od 285 mosm / kg H20. Maksimalno koncentrovani urin produkuje

se kada je nivo ADH u plazmi 5 pg/ ml, što se dešava kada je osmolalnost

plazme iznosi 293mosm/ kg H2O. U prisustvu ADH voda se reapsorbuje iz

sabirnog kanalića difuzijom, shodno koncentracionom gradijentu u

koncentrovaniju tečnost intersticijuma. Ovo dovodi do stvaranja visoko

koncentrovanog urina. U odsustvu ADH hipotoni~na te~nost iz debelog

ascendentnog kraka dalje se diluira jer se supstance reapsorbuju u

distalnom tubulu i sabirnom kanali}u. Javlja se vodena diureza sa

minimalnom količinom supstanci.

ADH povećava propustljivost sabirnog kanalića za vodu i ovo njegovo

dejstvo posredovano je cAMP. ADH se vezuje za specifi~ne receptore na

membrani, aktivira adenilnu ciklazu koja je vezana za membranu. Adenilna

ciklaza zatim stvara povećanu intra}elijsku koncentraciju cAMP, što dovodi

do promena u propustljivosti epitela tubula za vodu. Kretenje vode

stimulisano antidiuretskim hormonom udru`eno je sa agregacijom

intramembranoznih partikula apikalne membrane. Smatra se da ovi

agregati partikula pove}avaju vodene kanale kojima voda difunduje kroz

apikalnu membranu. Osim povećanja propustljivosti za vodu sabirnog

kanalića, izgleda da ADH ima druga važna dejstva koja olakšavaju

koncentrisanje urina. ADH selektivno pove}ava propustljivost za ureu dela

sabirnog kanali}a u unutrašnjoj meduli i tako olakšava koncentrisanje

ureje u ovoj regiji. ADH povećava i transport NaCl u debelom delu

ascendentnog kraka što pove}ava hipertoni~nost medule. I najzad, ADH

povećava glomerulsku filtraciju u jukstamedularnim nefronima: ovo

povećava priliv NaCl u nefrone koji imaju duge tanke segmente

descendentnog kraka i na taj način povećava hipertoničnost medule.

26

Page 27: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

A C I D O B A Z N A R A V N O T E Ž A

Bubrezi učestvuju u regulisanju acidobaznog sastava ekstraćelijske

tečnosti odr`avaju}i koncentraciju bikarbonata u plazmi na normalnom

nivou pomo}u dva procesa: 1. reapsorpcije filtrovanih bikarbonata

(uglavnom u proksimalnom tubulu) i 2. ekskrecije H jona (kiselina) u

obliku titrabilnog aciditeta (TA) i NH4 jona (u distalnom nefronu).

U metaboli~kim procesima stvaraju se neisparljive kiselina-sumporna,

fosforna, organske kiseline. Ovom endogenom produkcijom kiselina od 1-3

mmol/kg/dan kod zdrave odojčadi i dece, odnosno 1 mmol/kg/dan kod

odraslih osoba na normalnoj ishrani višestruko se povećava koncentracija

slobodnih H jona u odnosu na normalnu koncentraciju (pH 7,4) u

ekstra}elijskoj te~nosti. H joni se jednim delom odstranjuju iz organizma

vezivanjem sa bikarbonatima pri čemu se stvara voda i CO2 koji se

eliminiše plućima. Koncentracija bikarbonata u plazmi se smanjuje, a u

cilju njihovog obnavljanja bubrezi ekskretuju višak H jona urinom.

Urinarna ekskrecija H jona (kiselina) pra}ena je stvaranjem novih

bikarbonata u koli~ini jednakoj onoj koja se troši na puferovanje

endogenih kiselina poreklom iz hrane i metabolizma. Osim toga, da bi se

koncentracija bikarbonata u plazmi odr`ala na normalnom nivou, tubuli

bubrega treba da reapsorbuju skoro celokupnu koli~inu bikarbonata koji

se filtruju preko glomerula (oko 4500 mmol/dan). Kada je koncentracija

bikarbonata u plazmi ispod renalnog praga od 24 mmol/l skoro 100%

filtrovanih bikarbonata se reapsorbuje; kada se koncentracija pove}a iznad

tog nivoa, višak bikarbonata ekskretuje se urinom. Reapsorpcija

bikarbonata (a time i acidifikacija finalnog urina) zavisi od sekrecije H jona.

Znači, osnovni mehanizam acidifikacije urina u kojoj učestvuju i

proksimalni i distalni tubuli je sekrecija H jona. I reapsorpcija bikarbonata i

ekskrecija H jona (kiselina) ostvaruje se sekrecijom H jona iz

tubulske }elije u lumen tubula.

27

Page 28: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U proksimalnom tubulu acidifikacija je primarno rezultat reapsorpcije

bikarbonata: Proksimalni tubul normalno reapsorbuje oko 85% (80-90%)

filtrovanih bikarbonata i acidifikuje tubulsku tečnost do pH 6,7. U lumenu

tubula filtrovani bikarbonati vezuju se sa sekretovanim H jonima

stvaraju}i ugljenu kiselinu (H2CO3) koja u prisustvu ugljene anhidraze

četkastog pokrova apikalne membrane brzo disocira na H2O i CO2. CO2 iz

lumena brzo difunduje u }eliju i u ravnoteži je sa peritubulskim CO2. Ugljen

anhidraza u citoplazmi tubulske ćelije katalizuje reakciju između

citoplazmatskog CO2 i H2O: stvara se ugljena kiselina koja disocira na H i

HCO3: HCO3 se zatim reapsorbuje u krv, a H joni se sekretuju u lumen

tubula. Sekrecija H jona u proksimalnom tubulu, debelom segmentu

uzlaznog kraka Henelove petlje i početnom distalnom tubulu odvija se

pomoću Na/H izmenjivača na apikalnoj (luminalnoj) membrani. Pod

dejstvon Na-K-ATP-ase na bazolateralnoj membrani Na se aktivno

transpotruje iz ćelije u peritubulski prostor (i krv) u zamenu za K.

Koncentracija Na u ćeliji se smanjuje i to dovodi do pasivne apsorpcije Na

jona stvorenih u lumenu tubula disocijacijom filtrovanih bikarbonata

(NaHCO3). Da bi se odr`ala elektroneutrlnost, jedan jon H se sekretuje u

tubulsku tečnost za svaki jon Na koji se iz lumena apsorbuje u ćeliju.

Izmena Na i H predstavlja sekundarni aktivni transportni mehanizam.

Drugi, manje značajan mehanizam sekrecije H jona u ovim segmentima je

elektrogena, Na nezavisna sekrecija H jona posredovana H-ATP-asom na

luminalnoj membrani (primarni aktivni transport). Energija potrebna za

pumpanje H jona protiv koncentracionog gradijenta potiče od razgradnje

ATP.

Izlazak HCO3 iz ćelije u ekstraćelijsku tečnost (krv) je primarno elektrogeni

i pasivan preko elektrogenog Na/HCO3 kotransportnog mehanizma (1 Na i

3 HCO3 izlaze iz ćelije u ekstraćelijsku tečnost). Energija se dobija

poserdstvom Na-K-ATP-ase na bazolateralnoj membrani koja istiskuje iz

ćelije 3 Na u zamenu za 2 K jona. Znači i sekrecija H jona i izlazak HCO 3 iz

ćelije su Na zavisni sekundarni aktivni procesi (Slika 1).

U distalnom nefronu, uglavnom u kortikalnom i medularnom sabirnom

kanaliću sekrecija H jona rezultira reapsorpcijom preostalih oko 15%

28

Page 29: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

bikarbonata smanjuju}i pH tubulske te~nosti ispod 6,4. Kada je

reapsorpcija filtrovanih bikarbonata kompletna, sekrecija H jona u urin i

vra}anje HCO3 u krv se nastavlja: disocijacijom H2CO3 u ćeliji produkuju se

H joni i HCO3. HCO3 difunduje u krv što rezultira stvaranjem novih

bikarbonata, a sekretovani H joni u lumenu tubula vezuju se sa glavnim

nebikarbonatnim puferima urina-fosfatima (HPO4 2) i NH3 stvarajući H2PO4

(titrabilni aciditet) i NH4 jon koji se zatim ekskretuju urinom. Samo oko 1%

sekretovanih H jona prenosi se u urin u slobodnom stanju. U normalnim

uslovima pH uina je nizak (ispod 6,0), a ekskrecija bikarbonata

zanemarljivo je mala.

Amonijak se stvara u bubregu primarno iz glutamina. NH4 se stvara

u }elijama proksimalnog tubula i sekretuje u lumen, a u završnom delu

proksimalnog tubula i Henleovoj petlji se reapsorbuje i akumulira u

intersticijumu gde u manjoj meri disocira na H i NH3. NH3 zatim difunduje

u lumen sabirnog kanalića gde se vezuje sa skretovanim H jonima i u

obliku NH4 ekskretuje urinom. Kod odraslih osoba normalno se ekskretuje

oko 40 mmol NH4 dnevno i ovom uirnarnom ekskrecijom NH4 stvara se oko

40 mmol novih bikarbonata dnevno. U hroničnoj metaboličkoj acidozi

ekskrecija NH4 može da se poveća i do 400 mmol/dan. I ekskrecija

titrabilnog aciditeta važna je u mehanizmu regeneracije bikarbonata.

Ekskrecijom TA stvara se oko 30 mmol novih bikarbonata dnevno.

U distalnom nefronu (kortikalnom i medularnom sabirnom kanali}u)

sekrecija H jona posredovana je H-ATP-asom (H pumpa) koja se nalazi na

luminalnoj membrani umetnutih ćelija (primarni aktivni transport).

Ove }elije sekrecijom H jona reapsorbuju preostale bikarbonate i titriraju

HPO4 u H2PO4 i NH3 u NH4. Glavne ćelije, koje se nalaze do umetnutih,

odgovorne su za reapsorpcija Na i sekreciju K. Elektrogenom

reapsorpcijom Na stvara se lumen-negativna transepitelna razlika

potencijala koja je pogodna za sekreciju H jona (Slika 2).

Iz izloženog se može zaključiti da proksimalni tubul reapsorbuje glavni deo

filtrovanih bikarbonata, distalni nefron mnogo manji deo, ali značajno

doprinosi ukupnoj reapsorpciji bikarbonata i važan je za finu regulaciju

29

Page 30: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

urinarne ekskrecije HCO3. U proksimalnom tubulu preovlađuje mehanizam

Na/H izmene, dok su H-ATP-ase vodeći mehanizmi u sabirnom kanaliću.

BUBREG KAO ENDOKRINI ORGAN

Prostaglandini

Prostaglandini su masne kiseline sa 20 atoma ugljenika. Prostaglandini

potiču iz arahidonske kiseline, koja se oslobađa iz fosfolipida ćelijske

membrane pod dejstvom enzima fosfolipaze A2, kao odgovor na različite

stimuluse. Intraćelijski enzimi koji metabolišu arahidonsku kiselinu su

lipoksigenaza, ciklo-oksigenaza i citohrom P450 epoksigenaza. Krajnji

produkti koji nastaju su leukotrieni, prostaglandini, tromboksani i

prostaciklin (PGI2). Glavno mesto sinteze prostaglandina je kortikalni i

medularni sabirni kanalić. Glavni renalni prostaglandin je PGE2, a u manjoj

meri sintetiše se PGE2a. Nestetroidni antiinflamatorni lekovi

(indometacin, ibuprofen, aspirin) smanjuju sintezu prostaglandina

inhibicijom ciklo-oksigenaze, a steroidi inhibicijom fosfolipaze. Antidiuretski

hormon i kinini stimulišu sintezu prostaglandina u medularnim

intersticijumskim ćelijama.

Prostaglandini izgleda nisu značajni u održavanju normalnog protoka krvi

kroz bubreg, ali ublažuju (moduliraju) smanjenje protoka koje nastaje pod

dejstvom vazoaktivnih agensa. Pokazano je da infuzija angiotenzina II,

norepinefrina ili stimulacija renalnih nerava dovodi do povećane sinteze

prostaglandina. Viši nivoi renina i angiotenzina II i relativno manja sinteza

prostaglandina verovatno su odgovorni za smanjen protok krvi kroz bubreg

novorođenčadi. Prostaglandini takođe utiču na renalnu ekskreciju vode i

Na smanjuju}i njihovu reapsorpciju.

PGE2 se suprotstavlja antidiuretskom efektu ADH: a) indirektno, smanjujući

reapsorpciju Na i Cl u ascendentnom kraku Henleove petlje i medularnom

segmentu sabirnog kanala i b) direktno, inhibirajući ADH stimulisanu

aktivnost adenilne ciklaze.

Uticaj prostalgandina na krvni pritisak nije jasan. Pošto je PGE2 vazodilata-

tor, moglo bi se pretpostaviti da njegov nedostatak ima ulogu u

30

Page 31: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

patogenezi hipertenzije. Kod osoba sa esencijalnom hipertenzijom manja

je sinteza prostaglandina nego kod normotenzivnih, a i mnogi

antihipertenzivni lekovi izgleda da povećavaju stvaranje prostaglandina.

Osim toga, prostaglandini verovatno imaju ulogu u nekoliko bolesti

bubrega u dece. Promene u ekskreciji prostaglandina na|ene su u

glomerulskim (hemolitičko-uremijski sindrom, imunološki posredovani

glomerulonefritisi) i tubulskim bolestima (Bartterov sindrom i

hiperkalciurija).

Kalikrein – kinin

Kinini su vazoaktivni parakrini peptidi koji učestvuju u nizu funkcija

uključujući lokalni protok krvi kroz organe, sistemski krvni pritisak,

transepitelni transport vode i elektrolita, rast ćelija, propustljivost kapilara

kao odgovor na inflamaciju i druge. Tkivni kalikrein – kinin sistem sastoji

se od kininogena (supstrat), porodice enzima kininogenaza (serinske

proteaze, od kojih je najvažniji kalikrein), receptora bradikinina i kininaza.

Kalikreini oslobađaju kinine (bradikinin) iz substrata kininogena. Plazmatski

i tkivni kalikreini kodirani su razli~itim genima i imaju različite biohemijske

i funkcionalne karakteristike.

U bubregu se nalaze sve komponente kalikrein - kinin sistema i to

uglavnom u distalnom nefronu; mesta vezivanja bradikinina su tako|e u

distalnom nefronu, ali i u glomerulu. Infuzija bradikinina u renalnu arteriju

pove}ava protok krvi kroz bubreg i natriurezu ne utičući na JGF.

Mineralokortikoidi (aldosteron) povećavaju, a spironolakton smanjuje

koncentraciju kalikreina u urinu. Postoje dokazi da endogena produkcija

bradikinina utiče na renalnu funkciju i krvni pritisak. Kod hipertenzivnih

osoba koncentracija kalikreina u urinu je smanjena. Osim toga, prošto

stimuliše produkciju prostaglandina, deficijencija kalikreina verovatno

smanjuje sintezu prostaglandina. Poreme}aji u sistemu kalikrein - kinin na|

eni su ne samo kod hipertenzije, već i kod nekih bolesti bubrega i u

Bartterovom sindromu.

31

Page 32: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Renin – angiotenzin sistem

Renin–angiotenzin sistem (RAS) ima ključnu ulogu u regulaciji krvnog

pritiska, renalne hemodinamike i voden -elektrolitne homeostaze. Renin je

enzim kojeg sintetišu i oslobađaju jukstaglomerulske ćelije (grupa

mioepiteloidnih ćelija u aferentnoj arterioli na ulsaku u glomerul). U

cirkulaciji renin deluje na angiotenzinogen, stvara se angiotenzin I, koji se

pod dejstvom angiotenzin konvertuju}eg enzima (ACE) konvertuje u

vazoaktivni oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin II (ANG II) je snažni

sistemski vazokonstriktor, ali ima i parakrina dejsva, deluje lokalno na

mestu stvaranja u bubregu (Slika).

Angiotenzinogen (cirkulišući glikoprotein), prekursor angiotenzinskih

peptida, sintetišu razne ćelije, najvećim delom hepatociti. Angiotenzin-

konvertujući enzim prisutan je u mnogim tkivima ukljućujući bubreg, pluća,

endotel, crevni epitel, testise i mozak. Cirkulišući ACE najverovatnije

potiče iz vaskularnog endotela. Pod dejstvom ACE i sistemski i intrarenalni

ANG I konvertuju se u bubregu u ANG II. Veći deo intrarenalno stvorenog

ANG II ne stiže u sistemsku cirkulaciju tako da su značajnija njegova

intrarenalna, parakrina dejsva. Kao i ANG II, i ACE koji je lokalizovan u

endotelu glomerula reguliše intraglomerulsku hemodinamiku, a ACE koji se

nalazi u tubulima i peritubularno verovatno ima važnu ulogu u regulaciji

apsorpcije tubulske tečnosti i postglomerulske i medularne hemodinamike.

Osnovni mehanizmi koji regulišu oslobađanje renina su: 1. renalni

baroreceptor (vaskularni receptor u jukstaglomerulskim ćelijama aferentne

arteriole) i 2. makula densa. Do aktivacije renalnog baroreceptornog

mehanizma, odnosno stimulacije oslobađanja renina dolazi kod

smanjenja perfuzionog pritiska, što se dešava kod smanjenja arterijskog

pritiska, smanjenja volumena ECT i konstrikcije renalne arterije. U ovom

mehanizmu osloba|anje renina javlja se kao odgovor na promene u tonusu

zida aferentne arteriole (promene u prečniku arteriole, transmuralnom

gradijentu pritiska, tonusu renalnih simpatičnih nerava, miogenim i

elastičnim komponentama zida).Ćelije makule dense u distalnom nefronu,

koje su u bliskom kontraktu sa jukstaglomerulskim ćelijama, reaguju na

32

Page 33: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

promene u sastavu tečnosti koja stiže do makule dense stimulišući ili

inhibirajući oslobađanje renina. Smanjenu koncentraciju Cl u lumenu

distalnog tubula "oseti" makula densa i to rezultira stimulacijom osloba|

anja renina. Međutim, stimulacija vaskularnog receptora je dominantan

faktor za oslobađanje renina.

Sekrecija renina regulisana je mehanizmom negativne povratne sprege.

Angiotenzin II inhibira oslobađanje renina direktnim dejstvom na

jukstaglomerulske ćelije, za razliku od indirektnih efekata ekspanzije

voluma ECT, koji su rezultat povećane sinteze aldosterona.

Razne endogene i egzogene supstance takođe utiču na osloba|anje renina.

Povećana sekrecija renina udružena je ne samo sa smanjenjem volumena,

hiponatrijemijom, hipokalijemijom, vazodilatacijom, stimulacijom renalnih

nerava, uspravnim položajem, već nastaje i pod dejstvom kateholamina,

prostaglandina, bradikinina. Mnogi lekovi, kao što su diuretici i

vazodilatatori, povećavaju osloba|anje renina, dok ga propranolol, metil–

dopa i klonidin smanjuju. ACE inhibitori pove}avaju renin, ali znatno

smanjuju nivoe ANG II. Reninska aktivnost u plazmi povećana je u trudnoći

i kod primene kontraceptiva (estrogeni), zatim kod srčane insuficijencije,

ciroze jetre, okluzije uretera i hroničnog deficita Na.

Kod stenoze renalne arterije može doći do perzistentnog osloba|anja

renina: kontinuitrana vazokonstrikcija kao posledica stvaranja ANG II

odražavaće hipertenzivno stanje.

Fiziološki efekti angiotenzina

Sva fiziološka dejstva renin- angiotenzin sistema (RAS) rezultat su

interakcije ANG II sa receptorom. Glavni fiziološki efekti angiotenzina su

vazokonstrikcija i regulacija ekskrecije Na. Stimulacija RAS (dehidracija,

hipovolemija, deficit soli, hipoperfuzija bubrega) rezultira stvaranjem ANG

II, čije dejsvo na razna tkiva rezultira očuvanjem ekstraćelijskog volumena

i krvnog pritiska. ANG II je najjači vazokonstriktor i deluje direktno na

ćelije glatkih miši}a krvnih sudova. ANG II može da utiče i na rast tih ćelija

i da dovede do hipertrofije.

33

Page 34: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Izgleda da cirkulišući RAS mehanizam odgovoran za brzu kontrolu krvnog

pritiska.

U bubregu ANG II deluje na krvne sudove, tubule i rast. Infuzija ANG II u

dozi koja ne utiče na sisemski krvni pritisak, dovodi do povećanja renalne

vaskularne rezistencije i smanjenog protoka krvi. Slične hemodinamske

promene posredovane RAS zapažene su kao odgovor na restrikciju soli u

hrani ili na pad renalnog perfuzionog pritiska. ANG II učestvuje i u

autoregulaciji JGF. Ako je renalni perfuzioni pritisak smanjen unutar

granica autoregulacije, ANG II povećava rezistenciuju eferentne arteriole

ne menjajući rezistenciju aferentne; krajnji efekat je očuvanje JGF. ACE

inhibitori kod bolesnika sa bilateralnom stenozom renalne arterije izazivaju

brzi pad JGF.

Efekti ANG II na postglomerulske krvne sudove indukuju promene

peritubulskih fizičkih faktora koji modifikuju reapsorpciju tečnosti u

proksimalnom tubulu. Kao rezultat ovih efekata ANG II, javlja se povećana

reapsorpcija vode i Na u proksimalnom tubulu. Ove efekte može da

izazove smanjenje volumena ili infuzija ANG II.

Iako u dozama koje ne utiču na krvni pritisak ANG II ima antinatriuretski

efekat, ako se da u koncentracijama koje povećavaju srednji arterijski

pritisak, on izaziva natrurezu.

ANG II deluje na ćelije zone glomeruloze nadbubrega stimulišući sintezu i

oslobađanje aldosterona. Hipernatrijemija i hipokalijemija inhibiraju, a

hiponarijemija i hiperkalijemija olakšavaju angiotenzinom stimulisanu

sintezu aldosterona. Osim toga, ANG II stimuliše produkciju glikokortikoida

i oslobađanje kateholamina iz nadbubrega.

ANG II izaziva hipertrofiju vaskularnih ćelija, mezangijumskih ćelija i

poveć}ava produkciju ekstraćelijskog matriksa. ACE inhibitori preveniraju

miointimalnu proliferaciju i vaskularnu hipertrofiju kod renovaskularne

hipertenzije. Osim toga, smanjuju proteinuriju, a na animalnom modelu je

pokazano da usporavaju razvoj glomeruloskleroze kod dijabetske

nefropatije i kod redukcije renalne mase.

Vitamin D

34

Page 35: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U bubregu se stvara biološki aktivni metabolit vitamina D3 : 1,25 dihidroksi

kalciferol – 1,25 (OH)2 D3. Prohormon, holekalciferol (vitamin D3) unosi se

hranom ili nastaje u koži iz 7-dehidroholesterola.

Vitamin D3 se akumulira u jetri i konvertuje u 25-OH D3 (25 - hidroksikalci-

ferol) pod dejstvom enzima 25-hidroksilaze. 25- OH D3 je glavni oblik

vitamina D3 u cirkulaciji. On stimuliše apsorpciju Ca iz creva, povećava

resorpciju kosti, a povećava i reapsorpciju Ca, P i Na u proksimalnom

tubulu. 25- OH D3 se zatim transportuje do bubrega gde se konvertuje u

1,25 (OH)2 D3 koji najsnažnije stimuliše apsorpciju Ca u crevima, utiče na

transport Ca u bubregu i povać}eva sadržaj Ca u kosti.

Kod hipokalcemije pove}ava se koncentracija parat hormona (PTH), koji

stimuliše enzim 1, 25-OH D3 hidroksilazu da produkuje 1,25(OH)2 D3 koji se

zatim transportuje do renalnih, intestinalnih i koštanih ćelija.

Eritropoetin

Intrarenalni hormon eritropoetin je glikoprotein koji reguliše produkciju

eritrocita od strane koštane srži. Eritropoetin se najverovatnije produkuje

u glomerulu. Pove}ana produkcija ertropoetina i policitemija javljaju se

kada je protok krvi kroz bubreg smanjen na 25-30% od normale, a to

može da se desi kod stenoze renalne arterije, hidronefroze, cista bubrega,

tumora različitih tkiva (najčešće hipernefroma) i odbacivanja

transplantata. Nasuprot tome, anemija u hroničnoj insuficijenciji bubrega

je posledica smanjene produkcije eritropoetina. Eritropoetin je izolovan i

prečišćen i humani rekombinantni eritropoetin danas se koristi za korekciju

anemije u hroničnoj insuficijenciji bubrega.

U fetalnom i neonatalnom periodu jetra je mesto ekstrarenalne produkcije

eritropoetina. U normalnim uslovima, posle neonatalnog perioda, ovim se

obezbeđuje malo hromona, ali kod anefričnih bolesnika verovatno su

niski bazalni nivoi ertitopoeze posledica ektrarenalne produkcije

eritropoetina.

35

Page 36: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Literatura

1. Lorentz W.B.: Metabolism and physiology of the kidney. In: Rudolph M.A.(ed): Pediatrics, Prentice Hall International, New Yersey, 1996; 1309-1304;1. Brouhard B.H.: The kidney as anendocrine organ. In: Rudolph M.A (ed). Pediatrics, Prentice Hall International, New Yersey, 1996; 1314-1316;2. Yared A., Ichikawa I: renal bood flow and glomerular filtration rate. In: Holliday M.A., Barrratt T.M., Avner W.D.(eds). Pediatric nephrology, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994 ; 62-78;3. Gomez R.A., El-Dahr S., Chevalier L: Vasoactive substances. In : Holliday M.A. Barratt T-M-, Avner E.D. (eds). Pediatric Nephrology, Williamns and Wilkins, Baltimore, 1994; 79-99;4. Celsi G., Aperia A. : Sodium chloride and water excretion. In: Holliday M.A., Barratt T.M., Avner E.D. (eds) Pediatric Nephrology, Williams and Wilkin, Baltimore, 1994; 99-116;5. Jones D.P., Chesney R.W.: Tubular function. In: holliday MA, Barratt TM, Avner ED(eds9). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins, baltimore 1994; 117-149;6. Guyton A.C.. Medicinska fiziologija. Savremana administracija- medicinska knjiga, Beograd 1996; 301-322;7. Schwartz G.J.: general principles of acid - base physiology. In: Holliday M.A., barratt T.M., Avner e.d.(eds) pediatric Nephrology. Williams and Wilkins, Baltimore 1994; 222-246;

Karakteristike morfologije i funkcija bubrega novorođenčeta

Anatomske odlike

Bubreg novorođenčeta se razlikuje od zrelog bubrega i po anatomskim

(makroskopskim) i po histološkim karakteristikama. Lobulisana površina

novorođenačkog bubrega odražava unutrapnju anatomsku organizaciju.

Stvaranje novih nefrona prestaje do 36. nedelje gestacije. Ono se kod

prevremeno rođenog deteta nastavlja u istom tempu. Poslednja generacija

nefrona nalazi se u donesenog novoro|en~eta supkapsularno i prepoznaje

se po nezrelosti. Vreme prestanka stvaranja novih nefrona je tako precizno

da se na osnovu postoje}e nefrogene aktivnosti u korteksu može odrediti

gestaciona zrelost.

Dimenzije i karakteristike nefrona u novorođenačkom bubregu nisu iste

kao kod odrasle osobe (Tabela 1).

36

Page 37: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 1. Prosečni prečnici glomerula i dužine proksimalnih tubula u tri

sloja korteksa (modifikovano prema McCroryju) (2)

Prosečni preč~nik glomerula Prosečna dužina proksima-

lnog tubula

Uzrast (mm) (mm)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

---------

spoljni srednji unutrašnji spoljni srednji

unutrašnji

Novorođenče

(doneseno) 0,015 0,115 0,129 1,26 1,73

2,46

12 meseci 0,124 0,177 0,132 6,38 6,01 6,37

14 meseci 0,168 0,168 0,173 7,16 7,98 7,86

18 meseci 0,196 0,207 0,197 11,68 12,78 11,53

35 meseci 0,287 0,280 0,283 21,50 19,40 17,80

Najupadljivija razlika je fizička nerazvijenost proksimalnog tubula u

odnosu na odgovarajući glomerul: srednji prečnik glomerula kod

novorođenčeta (0,11 mm) iznosi oko 1/3 prečnika glomerula odrasle osobe

(0,28 mm), dok je prosečna dužina proksimalnog tubula novorođenčeta

(oko 2mm) samo 1/10 prosečne dužine proksimalnog tubula odrsle osobe

(20 mm). Druga karakteristika novorođenačkog bubrega je heterogenost

pojedinih nefrona koji pripadaju istom sloju korteksa. Pored toga, varijacije

37

Page 38: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

u dužini između najkraćih i najdužih proksimalnih tubula (11 puta) mnogo

su veće nego kod odraslih (2 puta).

Glomeruli novorođenčeta se razlikuju i po veličini: oni najstariji (unutrašnja

zona kore) su i najveći. Dužina proksimalnog tubula srazmerna je prečniku

glomerula. Kod odraslih osoba glomeruli su približno podjednaki u svim

zonama, a najduži proksimalni tubuli pripadaju nefronima spoljašnjeg

korteksa. Ove razlike u dimenzijama izme|u nefrona na raznim nivoima

korteksa iščezavaju oko 12 - 14. meseca.

Pretpostavlja se da razlike u prečniku glomerula novorođenčeta mogu da

budu razlog za razlike u jačini glomerulske filtracije (JGF) u pojedinačnim

nefronima: više vrednosti JGF trebalo bi da se nalaze u najstarijim

nefronima. Iako je heterogenost nefrona očigledna, pojedinačni glomeruli i

njihovi korespondenti tubuli su usaglašeni u pogledu dimenzija: najmanji

(najmanje zreli) glomeruli u spoljašnjem korteksu imaju najkraće

proksimalne tubule dok je obrnuto u unutrašnjem korteksu. Postnatalnim

rastom nefrona heterogenost se smanjuje, pri čemu se veličina tubula

povećava više od veličine glomerula. Povećanje fizičkih dimenzija

pojedinačnih nefrrona praćeno je pove}anjem i JGF i jačine bubrežnog

protoka plazme (JBPP).

Heterogenost glomerula i nefrona kod novorođenčeta nastaje kao

posledica centrifugalnog stvaranja nefrona tokom fetalnog ž`ivota.

Najzreliji nefroni, u pogledu veličine glomerula, maturacije, duž`ine

proksimalnih i distalnih tubula i Henleove petlje, nalaze se u unutrašnjem

korteksu, a oni najnezreliji i sa najkrać}im Henleovim petljama nalaze se u

spoljašnjem korteksu.

U toku maturacije poveć}avaju se dimenzije svih delova nefrona ali se

najznačajnije promene sastoje od poveć}anja dužine Henleove petlje i

povećanja vijugavosti proksimalnih tubula.

Razvoj funkcija bubrega

Bubreg fetusa može da funkcioniše ali njegova funkcija nije bitna za

homeostazu, koja se obavlja preko placente. Od značaja je, međ|utim,

38

Page 39: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

lučenje i protok urina koje izaziva dilataciju i remodelovanje

metanefrosnog duktusa i njegovih grana i doprinosi stvaranju

pijelokaliksnog sistema. Izlučena mokraća, čija količina iznosi oko 12 ml/h

u 32. nedelji a 28 ml/h u 40. nedelji gestacije, znatno doprinosi povećanju

volumena amnionske tečnosti. Manji volumen amnionske tečnosti

(oligoamnios) postoji uvek kod agenezije bubrega a često kod težih oblika

poremećaja razvoja (displazije, cisti~ke bolesti, opstrukcije).

Razvoj funkcija bubrega se u humanoj vrsti odvija preko niza neprekidnih i

međuzavisnih morfoloških i funkcionih promena. Mada bubreg donesenog

novorođenčeta ima definitivni broj nefrona, proces maturacije nije završen

već se nastavlja više meseci po rođ|enju. U tom periodu normalno razvijeni

bubreg može da odgovori na većinu novih i rastućih zahteva

ekstrauterinog života ali je mogućnost adaptacije ograničena pa u težem

stresu mogu da se ispolje klinički poremeć}aji zbog nesposobnosti

bubrega da održi homeostazu. Bubreg prematurusa je i morfološki i

funkcionalno nezreliji pa su mu i sposobnosti za adaptaciju skromnije a

održavanje homeostaze teže.

Oko 90% zdrave novorođenčadi mokri tokom prvih 24 sata po rođenju a

99% do kraja drugog dana. Izostanak mikcije posle tog vremena

alarmantni je znak da se preduzmu ispitivanja kojima će se utvrditi da li je

u pitanju anurija ili retencija urina.

Bubrežni protok krvi

Bubrežni protok krvi (JBPK), koji je u fetalnom periodu mali i pretežno

usmeren ka jukstamedularnoj zoni i unutrašnjem korteksu, kod donesenog

novorođenčeta iznosi 35ml/min/m2, udvostruči se za dve nedelje a zatim

se postepeno povećava do druge godine života, kada dostiže vrednosti kao

u odrasle osobe. Povećanje protoka krvi je posledica sniženja renalne

vaskularne rezistencije koja je naročito ispoljena u spoljašnjem korteksu.

Postnatalna redistribucija paralelna je sa morfološkim promenama -

maturacijom glomerula u spoljašnjem korteksu.

39

Page 40: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Jačina glomerulske filtracije (JGF)

Jačina glomerulske filtracije iznosi oko 5ml/min/m2 kod prematurusa

rođenog u 28. nedelji a oko 12-15 ml/min/m2 kod donesenog

novorođenčeta. I u jednom i u drugom slučaju JGF se po rođenju vrlo brzo

povećava i kod donesenog novorođenčeta se udvostruči za dve nedelje (25

- 30ml/min/m2). Poveć}anje JGF je potom postepenije pa se vrednosti JGF

odrasle osobe dostižu izmeđ|u prve i druge godine života. Odskora postoji

konsenzus da apsolutna vrednost JGF logaritamski raste u odnosu na

koncepcionu starost na programirani način i da na nju ne utiče postnatalni

uzrast.

Povećanje JGF rezultat je maturacije nefrona u spoljašnjem korteksu,

povećanja glomerulskog kapilarnog pritiska i jačine protoka plazme i

povećanja površ{ine glomerulskih kapilara (udvostručenje od rođenja do

18. godine).

Koncentracija kreatinina u plazmi u prva dva dana odražava koncentraciju

kreatinina u plazmi majke a krajem prve nedelje se stabilizuje na oko

35mcmol/l (raspon: 12-62). Posle drugog dana života, koncentracije

kreatinina u serumu veće od 88 mcmol/l kod donesenog novorođenčeta i

veće od 132 mcmol/l kod prematurusa ukazuju na znalajno smanjenje JGF.

Isto značenje ima i povećanje koncentracije kreatinina za 44 -48 mcmol/l

za 24h, bez obzira na jalinu diureze.

Homeostaza natrijuma, hlorida i kalijuma

Homeostazu NaCl u periodu materacije karakteri{u: 1) pozitivan

bilans Na, 2) ograničena sposobnost tolerancije NaCl i 3) ograničena

sposobnost retencije Na kod prematurusa i donesenoga obolelog

novorođenčeta

.

Pozitivni bilans Na, karakterističan za novorođenčei odojče, održava se

ugradnjom Na u kosti i u druga tkiva zbog čega postoji stalni stimulus za

osloba|anje renina. Povećanom produkcijom aldosterona povećava se

40

Page 41: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

reapsorpcija Na u distalnom tubulu. Nagli porast JGF, koji nije praćen

odgovarajućim anatomskim i funkcionalnim promenama u proksimalnom

tubulu, dovodi do jačeg priliva Na u distalni tubul, čime se sistem renin-

angiotenzin dalje stimuliše za reapsorpciju Na. U završnom periodu

maturacije povećava se sposobnost proksimalnog tubula za reapsorpciju i

uspostavlja se glomerulsko-tubulska ravnoteža pa se progresivno smanjuje

stimulus za oslobađanje renina i produkciju aldosterona a time i

reapsorpcija Na u distalnom tubulu.

Novorođenče za dva časa izluči manje od 10% koli~ine izotonog slanog

rastvora datog u dozi koja je jednaka 10% telesne mase, dok odrasla

osoba izluči 50% ekvivalentne doze. To se tumači nesposobnošću

distalnog tubula da u odgovarajućem stepenu smanji reapsorpciju Na,

verovatno zbog visoke aktivnosti sistema renin-angiotenzin. Sposobnost

eskrecije viška NaCl progresivno se povešava tokom prve i definitivno stiže

u drugoj godini.

Kod zdravog prematurusa rđ|enog pre 30. nedelje FENa je na rođenju ve}a

od 5% a kod obolelog može da se poveća i na 15%. Poja~ana natriureza

se tumači smanjenom aktivnošću Na/K ATP-aze i smanjenom

reapsorpcijom Na i u proksimalnom i u distalnom tubulu. Zbog toga se kod

prematurusa koji uzimaju humano mleko, siromašno u natrijumu

(<10mmol/l), često postoji hiponatremija izmežu 2. i 6. nedelje pa je

uputno da im se dodaje NaCl u količini od 2-5 mmol/kg/24h. Zdravo

doneseno novorođenče može da održi pozitivan bilans Na i kad je unos soli

vrlo mali ali kod težih oboljenja (hipoksija, septikemija) dolazi do pojave

gubitka soli zbog malog rezervnog kapaciteta K/Na ATP-aze.

Sposobnost eskrecije kalijuma mala je na rođenju ali se povećava u ranom

postnatalnom periodu, što je u vezi sa povećanjem aktivnosti Na/K ATP-

aze i povećanjem unosa kalijuma. Kod zdravog novorođenčeta često

postoji prolazna hiperkalemija (> 6mmol/l) kojoj možda doprinosi i blaga

metabolička acidoza uobičajena u ovom uzrastu; prolazna hiperkalemija

najčešće ne predstavlja klinički problem. Novorođenče dobro toleriše nivo

kalijuma u serumu do 7 mmol/l.

Homeostaza vode

41

Page 42: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

I prematurus i doneseno novorođenčeta mogu da smanje osmolalnost

urina na 25 - 40mOsm/l što je manje od najnižih vrednosti kod starije dece

i odraslih (oko 50mOsm/l) i takvo stanje se održava do 13. meseca. Ipak,

sposobnost ekskrecije viška tečnosti je ograničena zbog male JGF. Većina

novorođenčadi toleriše unos vode do 165 pa i 200ml/kg/24h bez štetnih

posledica.

Sposobnost koncentrisanja urina je manja i dostiže nivo odrasle osobe do

kraja druge godine. U prva tri dana života prematurus posle žeđanja

koncentriše urin na 400 - 500 mOsm/l a doneseno novorođenče na 680 -

800 mOsm/l. Izme|u 1. i 3. nedelje, osmolalnost urina se po davanju

10mcg DDAVP kod prematurusa povećava na 360 mOsm/l a kod

donesenog novorođenčeta na 385 mOsm/l. Ograničena sposobnost

koncentrisanja posledica je kraćih Henleovih petlji i nerazvijene kapilarne

mreže oko njih, nezrelosti transportnog sistema za NaCl u Henleovoj petlji,

rezistencije sabirnih kanalića na ADH i manja ekskrecija ureje: sve ovo ima

za posledicu smanjen osmotski gradijent u meduli.

Acidobazna homeostaza

U drugoj polovini gestacije funkcionišu osnovne komponente mehanizma

acidifikovanja urina ali je bikarbonatni prag snižen i manja je ukupna

ekskrecija vodonika u oblika urinarnih pufera nego kod deteta i odrasle

osobe.

Acidobazni status novorođenčeta, naročito prematurusa, u prve 2-3

nedelje života, karakteriše blaga metabolička acidoza zbog sniženog

bikarbonatnog praga i smanjene sposobnosti ekskrecije kiselih

ekvivalenata. Ovaj prag je kod prematurusa 18-18,5 mmol/l a kod

donesenog novorođenčeta je oko 21 mmol/l; od 1 do 12 meseca i kod

jednog i kod drugog ostaje između 21,5 i 22,5 mmol/l, da bi tokom

detinjstva dostigao vrednosti 24-25 mmol/l. Na ro|enju je pH urina kod

prematurusa oko 6 a kod donesene novorođenčadi ispod toga ali se vrlo

brzo povećava i posle druge nedelje dostiže vrednosti koje se nalaze kod

odraslih osoba.

42

Page 43: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Sposobnost eskrecije jona vodonika u korelaciji je sa gestacionom zrelošću

poveć}ava se tokom prvog meseca i posle toga je sni`enje pH urina i

pove}anje ekskrecije jona vodonika kvalitativno slično kao kod starije

dece. Smanjena sposobnost novoro|en~eta da u prvom mesecu izluči

višak jona vodonika tumači se nedostatkom urinarnih pufera. Otuda je

razumljivo da novorođenčad hranjena kravljim mlekom, koje sadrži više

fosfata i prekursora amonijaka nego humano, imaju deset puta veći

titrabilni aciditet i veću ekskreciju jona amonijuma nego novorođenčad

koja sisaju. Prema tome, kod novorođenčeta postoje male funkcione

rezerve pa u stanjima kao što su hipoksija, septikemija ili bolesti bubrega

dolazi do kliničkog ispoljavanja acidoze, prvenstveno zbog daljeg

smanjivanja bikarbonatnog praga.

Kalcijum i fosfor

Ekskrecija kalcijuma urinom je minimalna ali postoji kalciurični odgovor na

furosemid i antikalciurični odgovor na tijazide. Prolazna hipokalcemija, koja

je izraženija kod prematurusa, viđa se izme|u 1. i 3. dana, a kalcemija se

normalizuje do 10. dana.

Izgleda da se kod novorođenčeta fosfor reapsorbuje i u proksimalnom i u

distalnom tubulu. U prvoj nedelji tubulska reapsorpcija fosfata je manja

kod prematurusa nego kod donesenog novorođenčeta, potom se

izjednačava ali ostaje veća kod odojladi nego kod veće dece a kod dece je

veća nego kod odraslih osoba.

Glukoza, amino kiseline i mokra}na kiselina

Transportni maksimum za glikozu (TmG) progresivno se povećava po

rođenju i odnos TmG/JGF praktilno je isti u svakom uzrastu, što govori za

paralelnu maturaciju glomerulske i tubulske funkcije. Kod prematurusa

može da se na|e glikozurija i kod glikemije 5,5 - 8,3 mmol/l, što verovatno

odražava heterogenost nezrelih nefrona.

Aminokiseline se pojačano izlučuju zbog manje reapsorpcije i to neke

(prolin, hidroksiprolin, glicin) više od drugih, što ukazuje na različitu brzinu

maturacije pojedinih transportnih sistema.

43

Page 44: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Mokraćna kiselina se kod odraslih osoba filtrira, reapsorbuje a zatim

sekretuje tako da je krajnji rezultat ekskrecija 6-12% filtrovane količine

(FE). FE kod prematurusa ro|enog izme|u 29. i 33. nedelje je 61% a kod

donesenog novorođenčeta je 38%. Postnatalno dolazi do povećanja

tubulske reapsorpcije i tek posle 14. godine "neto" tubulski transport se

približava onome kod odraslih osoba. Urikemija kod novorođenčeta, a

naro~ito kod prematurusa, proporcionalno je viša i povećava se u

perinatalnoj asfiksiji i hipoksiji pa je u tim stanjima povećan rizik za razvoj

uratne nefropatije.

METODI PROCENE BUBREGA I BUBREŽNE FUNKCIJE

Vesna Nikolić

KLINIČKA PROCENA

Oboljenje bubrega ili urinarnog trakta može da se ispolji promenama

u sastavu odnosno izgledu urina, volumenu urina, poremećajima mokrenja

i/ili sistemskim simptomima i znacima. Međutim, ponekad teška bubrežna

bolest, naročito kod odojčadi i male dece može da protiče asimptomski ili

da se prezentuje simptomima koji naizgled nisu vezani za urinarni trakt.

Zbog toga nespecifični simptomi, posebno nenapredovanje u težini, kod

sve bolesne dece, a naročito odojčadi, treba da pobude sumnju na

postojanje bolesti bubrega.

Promenjena boja urina (svetlo crvena ili crvenkasto - smeđa) može da

bude posledica prisustva eritrocita – makroskopska hematurija.

Crvenkastosmeđa boja urina postoji i kod hemoglobinurije, mioglobinurije,

porfirije, unošenja nekih lekova i namirnica, a narandžasta kod prisustva

većih količina urata. U takvim slučajevima mikroskopskim pregledom urina

isključuje se hematurija. Urin neprijatnog mirisa i zamućen ukazuje na

urinarnu infekciju koja treba da se potvrdi urinokulturom.

Anurija ili oligurija mogu da nastanu zbog smanjene perfuzije u odsustvu

oboljenja bubrega, kod parenhimskih bolesti bubrega ili kod opstrukcije

urinarnog trakta.

44

Page 45: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Poliurija može da bude posledica povećanog unosa vode, nedostatka

antidiuretskog hormona ili rezistencije bubrega na ovaj hormon, akutne

neoligurične ili hronične insuficijencije bubrega.

Poremećaji mokrenja – dizurija i učestalo mokrenje, najčešć}e su znak

urinarne infekcije. Noćna enureza je obično benigni poremećaj. Dnevna

enureza, inkontinencija ili retencija urina zahtevaju ispitivanje da bi se

isključile kongenitalne anomalije (ektopično ušće uretera, valvule zadnje

uretre) ili neurogena disfunkcija bešike.

Sistemski simptomi i znaci oboljenja bubrega kod odojčadi su često

nespecifični (anoreksija, povraćanje nenapredovanje) i javljaju se kod

urinarne infekcije ili hronične insuficijencije bubrega. Hronična

insuficijencija bubrega, renalna tubulska acidoza, nefrogeni insipidni

dijabetes i druge tubulske bolesti obično su udruženi sa zaostajanjem u

rastu, a neke od njih i sa renalnom osteodistrofijom. Međutim, najčešći

znaci koji ukazuju na bubrežno oboljenje su hipertenzija, edemi ili

dehidracija i palpabilna masa u abdomenu.

(Detaljnije u poglavlju: Simptomi i znaci oboljenja bubrega i urinarnog

trakta).

Anamneza

U opštoj anamnezi, osim na podatke o volumenu urina, poremeć}ajima

mokrenja, lumbalnom bolu i promeni boje urina, posebnu pažnju treba

obratiti na rastenje deteta, napredovanje u težini i probleme sa ishranom

(anoreksija, povraćanje, žeđanje). Kongenitalne anomalije bubrega i

urinarnog trrakta mogu da budu udružene sa anomalijama ili

poremeć}ajima drugih organa (kardiovaskularnog, gastrointestinalnog,

genitalija, skeleta, očiju, ušiju i dr.), a neke bolesti bubrega izazvane su

lekovima, te je važno da se o tome dobiju podaci.

U perinatalnoj anamnezi od značaja su podaci o antenatalnom

ultrazvučnom pregledu koji omogućuje otkrivanje hidronefroze ili

policistične bolesti fetusa. Edematozna placenta ukazuje na kongenitalni

nefrotski sindrom, oligohidramnion na bilateralnu ageneziju ili opstrukciju

urinarnog trakta.

45

Page 46: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Porodična anmneza veoma je važna za dijagnozu naslednih bolesti

bubrega kao što su Alportov sindrom, familijarna hematurija, cistične

bolesti, vezikoureteralni refluks i drugo.

Fizikalni pregled

Fizikalni pregled obuhvata procenu stanja uhranjenosti i rasta (merenje

težine i visine i upoređivanje sa normalnim vrednostima za hronološki

uzrast), inspekciju kože, procenu stanja hidracije (dehidracija ili edemi)

stanja i cirkulacije. Inspekcijom kože mož`e se otkriti makulopaulozna

hemoragična ospa, naročito na nogama tipična za Henoch-Schonleinovu

bolest, crvenilo u obliku leptira preko nosa i obraza karakteristično za

sistemski eritemski lupus, bolne purpurne lezije na prstima ruku i nogu kod

vaskulitisa, mrlje boje bele kafe koje ukazuju na neurofibromatozu, koja

može da bude udružena sa stenozom renalne arterije.Cirkulatorni status

može da se proceni merenjem krvnog pritiska i CVP - hipotenzija i loša

periferna perfuzija (hladni ekstremiteti) ukazuju na smanjen minutni

volumen srca; ako je CVP nizak uzrok tome je hipovolemija, a ako je CVP

povišen radi se o kardiološkom problemu. Pregled kardiovaskularnog

sistema podrazumeva osim auskultacije srca i šumova iznad velikih

arterija (karotidne, renalne), merenje pulsa, palpaciju femoralnih arterija i

merenje krvnog pritiska. Ako se utvrdi hipertenzija neophodan je pregled

očnog dna. Pri pregledu pluća treba obratiti pažnju na znake edema pluća

ili hiperventilaciju koja ukazuje na acidozu. Distenzija abdomena kod

oboljenja bubrega može biti posledica ascita, uvećanja bubrega ili

retencije urina u bešici. Bubrezi koji su normalne veličine mogu se palpirati

samo kod novorođenčadi. Ako se palpiraju kod starije dece, znači da su

uvećani bilo zbog tumora, hidronefroze ili cistične bolesti. Hepatomegalija

je udružena sa nekim bolestima bubrega (policistična bolesti i

kongenitalna fibroza jetre) ili sa sistemskim bolestima (SLE i dr.).

Anomalije na genitalijama ili anusu mogu da budu jedna od manifestacija

kongenitialnih anomalija bubrega i urinarnog trakta. Detaljan neurološki

pregled veoma je važan posebno kod bolesnika sa hipertenzijom,

multisistemskim poreme}ajima i onih čije stanje zahteva intenzivnu negu.

46

Page 47: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kako su neke nasledne bolsti udružene sa promenama na očima ili sa

oštećenjem sluha potrebno je da se učini oftalmološko i audiometrijsko

ispitivanje.

Pregled urina treba da bude deo rutinske evaluacije svakog deteta sa

suspektnom bolešću bubrega. Rutinski pregled urina obuhvata inspekciju,

testiranje na prisusvo proteina, krvi, glikoze, nitrita i drugih supstanci i

mikroskopski pregled sedimenta urina. Inspekcijom se može otkriti

promenjena boja ili zamućenost urina.Za detekciju proteina, krvi

(hemoglobina), glikoze, ketona, nitrita i dr. koristi se kolorimetrijski metod

sa indikatorom na papiru tzv. test-trake. Terst - traka treba na kratko da se

uroni u urin, višak urina otrese i u odre|enom intervalu pro~ita rezultat.

Promena boje na indikatoru pokazuje prisustvo, a približno i količinu

poteina, hemoglobina, glikoze. Mikroskopskim pregledom centrifugovanog

urina otkrivaju se cilindri (eritrocitni, leukocitni, granulirani, hijalini),

epitelne ćelije, kristali, bakterije, glivice, a u komori se broje eritrociti i

leukociti.

LABORATORIJSKA PROCENA

Funkcija bubrega moze da se ispituje : 1. rutinskim biohemijskim

testovima (krv i urin), 2. testovima za merenje glomerulske funkcije i

3.testovima za procenu tubulske funkcije.

Rutinski biohemijski testovi

Rutinska biohemijska ispitivanja podrazumevaju određivanje koncentracija

elektrolita u plazmi (Na, K, Cl, Ca, P, Mg), bikarbonata koji se obično mere

kao ukupni CO2 ( tCO2), pH i PCO2 i izračunavanje anjonske razlike,

proteina i albumina, ureje i kreatinina.

Normalna koncentracija Na u plazmi je 135-145 mmol/l. Hiponatrijemija

može da bude rezultat ili retencije vode ili gubitaka Na. Hipernatremija

znači da je količina vode u ekstraćelijskoj tečnosti smanjena u odnosu na

Na, a to je najčešće kod povećanih gubitaka vode. Ekskrecija Na u 24-

47

Page 48: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

časovnoj kolekciji urina kod zdravih osoba odraz je unosa Na

hranom.Bubreg ima značajnu sposobnost da smanjenom ili povećanom

ekskrecijom reaguje na promene u unosu Na i na taj način održava balans

Na u organizmu. Ekstremno niska koncentracija Na u urinu (ispod 10

mmol/l) u odsustvu vodene diureze sugeriše kontrakciju volumena

ekstraćelijske tečnosti. Za kliničku procenu najkorisnije je izračunavanje

frakcione ekskrecije Na (FE Na): FE Na ( %) = (U Na x P Cr / P Na x U Cr) x

100.

FE Na je deo od ukupno filtrovanog Na koji se ekskretuje urinom i ona se

može izračunati iz vrednosti dobijenih simultanim merenjem koncentracija

kreatinina (Cr) u plazmi i urinu i Na u plazmi i urinu. FE Na veća od 2,5%

ukazuje na akutnu bubrežnu insuficijenciju, dok FE Na manja od 1%

sugeriše prerenalnu insuficijenciju.

Normalne vrednosti K u plazmi su 3,5 – 4,5 mmol/l. Hiperkalijemija se

javlja u insuficijenciji bubrega, kod pojačanog katabolizma, acidoze i

primarnog hipoaldosteronizma. Hipokalijemija je rezultat povećanih

gubitaka gastrointestinalnim traktom ili preko bubrega (tubulopatije,

hiperaldosteronizam). Uzrok gubitka K može se obično utvrditi merenjem

K u jednom uzorku urina. Ako je koncentracija K u urinu veća od 20 mmol/l

u prisustvu hipokalijemije, znači da su povećani gubici K preko bubrega.

Normalna koncentracija Cl u plazmi je 100-107 mmol/l. Hiperhloremija

nastaje kod hipernatrijemije i metaboličke acidoze, a hipohloremija kod

hiponatrijemije i metaboličke alkaloze zbog retencije bikarbonata.

Normalna koncentracija Ca u plazmi iznosi oko 2,25-2,75 mmol/l, a

koncentracija jonizovanog Ca 1,15- 1,3o mmol/l. Ako postoji

hipoalbuminemija dobijena vrednost Ca u plazmi treba da se uveć}a za

0,023 mmol/l za svaki 1g/l albumina plazme ispod 45 g/l. Normalna

urinarna ekskrecija Ca je jednaka ili manja od 4mg/kg/ 24h. Hipokalcemija i

hiperfosfatemija odlikuju akutnu i hroničnu insuficijenciju bubrega.

Hipofosfatemija zbog smanjene tubulske reapsorpcije fosfata javlja se kod

poremeć}aja funkcije proksimalnog tubula.

Osim merenja koncentracije proteina i albumina u plazmi, (a kod bolesnika

sa hipoalbuminemijom i holesterola), značajna je procena ukupne urinarne

48

Page 49: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ekskrecije proteina merenjem koncentracije proteina u 24h kolekciji urina

ili odre|ivanjem odnosa proteina i kreatinina u jednom, obično jutarnjem

uzorku urina (vidi poglavlje: Simptomi i znaci oboljenja bubrega).

Urea i kreatinin u plazmi

Normalne koncentracije ureje u plazmi kod dece su 2,5 –7,2 mmol/l.

Koncentracija ureje je obrnuto proporcionalna jačini glomerulske filtracije

(JGF): kada se JGF smanjuje, koncentracija ureje u plazmi se povećava.

Povišeni nivou ureje u plazmi nalaze se i kod povećanog unosa proteina,

pojačanog katabolizma i u dehidraciji.

Kreatinin (Cr) je produkt metabolizma koji se isključivo ekskretuje preko

bubrega, glomerulskom filtracijom i sekrecijom u tubulima. Koncentracija

Cr u plazmi zavisi od JGF i mišićne mase i ona obično služi kao

najjednostavniji metod za procenu bubrežne funkcije. Kod zdarve dece Cr

u plazmi se povećava sa uzrastom tj. telesnom visinom i iznosi od 30 – 80

mmol/l ( Tabela 1).

Jačina glomerulske filtracije

Jačina glomerulske filtracije (JGF) je najvažniji pokazatelj bubrežne

funkcije.Za merenje JGF koriste se klirensi supstanci kao što su inulin,

kreatinin, urea,99m Tc- DTPA, 51 Cr- EDTA i drugi. Klirens se definiše kao

volumen plazme koji se u vremenskoj jedinici (minut ili sekund) oslobodio

neke supstance i izračunava se iz formule: C= (U x V) / P (U=

koncentracija supstance u urinu, P= koncentracija supstance u plazmi, a

V= volumen urina izlučen u jedinici vremana). Dobijeni rezultat množi se

sa 1,73 (površina tela odrasle osobe) i zatim podeli sa površinom tela

deteta. Supstanca koja služi kao marker JGF treba da bude biološki inertna

(da se ne sintetiše i ne metaboliše u bubregu), da se slobodno filtruje, a ne

reapsorbuje i ne sektretuje u tubulima. Inulin ispunjava sve ove

kriterijume. Klirens inulina daje najtačniju vrednost JGF i služi kao "zlatni

standard" sa kojim se upoređuju drugi metodi za merenje JGF, ali je

njegovo izvođenje komplikovano i nepraktično.U kliničkoj praksi JGF se

najčešće procenjuje merenjem klirensa endogenog kreatinina

49

Page 50: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

(CCr).Produkcija kreatinina je stabilna sa neznatnim varijacijama od dana

do dana i zavisi od mišićne mase odnosno od pola i uzrasta deteta.Dnevna

produkcija kreatinina kod dečaka je 15-20 mg/kg/dan, a kod devojčica i

odojčadi 10-15 mg/kg/dan.Kod bolesnika u stabilnom stanju urinarna

ekskrecija kreatinina jednaka je njegovoj produkciji. Klirens kreatinina je

približan klirensu inulina ako je bubrežna funkcija normalna (daje 10-30%

veću vrednost JGF od realne, zbog sekrecije Cr u tubulima). Normalna

vrednost CCr kod dece je 2±0,5 ml/sec/1,73m2. Kako za određivanje ovog

klirensa treba da se sakupi urin u toku 24 ~asa, što je teško izvodljivo kod

mlađe dece, a i CCr nije precizna mera JGF kada je bubrežna funkcija

smanjena, jer se tada povećava tubulska sekrecija kreatinina, JGF može da

se proceni iz koncentracije Cr u plazmi i telesne visine (TV) prema formuli

JGF= k x TV / Pcr (P Cr = koncentracija Cr u plazmi u mg/dl). K

(konstanta proporcionalnosti) je direktno proporcionalna mišićnoj

komponenti telesne mase koja dobro korelira sa dnevnom urinarnom

ekskrecijom kreatinina.Vrednosti k kod zdrave dece zavise od uzrasta i

pola (Tabela 2) .

Danas se često koriste izotopske metode za merenje JGF. JGF se procenjuje

na osnovu brzine smanjenja koncentracije u plazmi odre|ene supstance

obeležene izotopom date i.v., koja se odstanjuje bubrezima, ne sekretuje i

ne reapsorbuje u tubulima. Najčešće se određuje klirens 51Cr EDTA

(etilendiamintetraaceti~na kiselina). Dinamska scintigrafija sa 99m Tc

DTPA (tehnecium 99m dietilentriamin pentacetati~na kiselina) služi za

merenje diferencijalne jačine glomerulske filtracije

Protok krvi i plazme kroz bubreg meri se klirensom paraminohipurata

(PAH), ali kako je ova metoda vrlo komplikovana, danas se koristi klirens

hipurana obeleženog radioaktivnim jodom.

Funkcije tubula

Proksimalni tubul

U proksimalnom tubulu normalno se reapsorbuje veći deo vode i

elektrolita i gotovo sva filtrovana glikoza, aminokiseline i proteini male

50

Page 51: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

molekulske težine. Ispitivanjem krvi i urina i određenim testovima može se

otkriti poremećaj funkcije proksimalnih tubula. Prisustvo glikoze u

rutinskom pregledu urina uz normalnu glikemiju ukazuje na renalnu

glikozuriju koja je obično izolovana ali može da postoji i kod

generalizovane disfunkcije proksinalnog tubula (Fankonijev sindrom) uz

generalitzovanu aminoaciduriju, fosfaturiju i bikarbonaturiju.

Aminoacidurija se otkriva skrining testom (hromatografija), a za

kvantitativnu procenu koristi autoanalizator za aminokiseline. Poremećaj

reapsorpcije fosfata može da se potvrdi izračunavanjem tubulske

reapsorpcije fosfata (TRP) prema formuli TRP % = (1- Up x Pcr / Ucr x Pp)

x 100, Up i U Cr su koncentracije fosfata i Cr u urinu, a Pp i PCr su

njihove koncentracije u plazmi. Normalne vrednosti TRP su 85-95%.

Bikarbonati se skoro kompletno reapsorbuju i normalna frakciona

ekskrecija (FE) bikarbonata je manja od 3%. Izračunava se iz formule: FE

bic(%) = (U bic x P Cr / Ucr x P bic) x 100.

Distalni tubul

Funkcija distalnog tubula procenjuje se merenjem sposobnosti

koncentrisanja i acidifikacije urina.

Najjednostavnije ispitivanje koncentracione sposobnosti je odgovor na

blagu dehidraciju tj. test žeđanja. Detetu se obustavlja unos tečnosti, u

uzorcima urina na 2-3 h određuje se specifična težina, a na kraju testa

kada je dete izgubi najviše 3-5% telesne težine, određuje se pored

specifične težine urina, osmolalnost urina i plazme. Kod zdrave dece

specifična težina dostiže vrednosti preko 1024, a osmolalnost urina od

870- 1300mosm/ kg H2O. Za normalan nalaz kod dece iznad 2 godine

smatra se vrednost od 900, kod odoj~adi oko 700, a kod novorođenčadi

400. Ako se dokaže poremećaj koncentrisanja, da bi se isključio insipidni

dijabets, radi se test sa pitresinom.

Za procenu acidifikacije kod bolesnika sa metaboličkom acidozom

odnosno sumnjom na renalnu tubulsku acidozu (RTA) određuje se prvo pH

urina. Ako je pH urina ispod 5,5 isključena je distalna RTA, a ako je pH

urina iznad 5,5 dijagnoza distalne RTA treba da se potvdi testom

51

Page 52: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

opterećenja sa NH4Cl koji se daje u dozi od 3mmol/kg telesne težine per

os i nakon toga se u toku nekoliko sati u urinu odre|uje pH, bikarbonati,

NH4 i TA (titrabilni aciditet), a u plazmi pH i tCO2. U zdrave dece pH urina

se smanjuje ispod 5,5 , a ekskrecija TA i NH4 urinom se značajno povećava.

Kako je opterećenje kiselinom (NH4Cl) veoma neprijatno, za otkrivanje

defekta distalne acidifikacije može se koristiti određivanje razlike

parcijalnih pritisaka CO2 u urinu i krvi (U-P pCO2) koja kod zdravih iznosi

32,7 ± 3,1 mmHg, a znatno je smanjena kod distalne RTA. Test je

jednostavan: oralno ili iv daju se bikarbonati dok pH urina ne bude 7,5 –8,0

, a zatim se krv i urin uzimaju za određivanje pCO2.

Za otkrivanje poremećaja reapsorpcije biukarbonata u proksimalnom

tubulu koristi se test opterećenja bikarbonatima pri čemu se meri pH urina

i nivo bikarbonata u plazmi. Test je pozitivan ako je pH urina iznad 5,5 a

nivo bikarbonata u plazmi snižen.

METODI PRIKAZIVANJA BUBREGA I URINARNOG TRAKTA

Postoje mnogi metodi za prikazivanje bubrega i urinarnog trakta. Vodeć}i

princip u pedijatriji treba da bude izbor najmanje invazivne tehnike sa

najnižom dozom radijacije, a zatim, ako je potrebno, primena invazivnijih

tehnika kod kojih je obično i doza radijacije već}a. To praktično znači da

ispitivanje treba početi ultrazvukom u svim slučajevima, osim kod teške

povrede abdomena.

Indikacije za ispitivanje kod novorođenčeta su: nenormalnosti bubrega ili

urinarnog trakta nađene na antenatalnom ultrazvuku, urinarna infekcija

(IUT), bubrežna insuficijencija, abdominalna masa ili postojanje anomalija

drugih organa. Odojče i dete mogu se prezentovati istim znacima kao

novorođenče, ali i drugim kao što su abdominalni bol, hematurija,

nenapredovanje, poremećaji mokrenja ili hipertenzija. Kod svih navedenih

poremećaja indikovano je dijagnostičko prikazivanje bubrega i urinarnog

trakta.

Ultrasonografija

52

Page 53: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Ultrasonografija je neinvazivni i pouzdan metod za procenu anatomije

bubrega i urinarnog trakta, retroperitonealnih i intraabdominalnih

struktura i može da se koristi i kod bolesnika sa smanjenom funkcijom

bubrega. Indikovana je kod dece sa palpabilnom masom u abdomenu, sa

IUT, akutnom i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, hipertenzijom,

hematurijom, nekim parenhimskim bolestima bubrega, zatim kada se na

intravenskoj urorgafiji ne prikazuje jedan bubreg kao i za otkrivanje ano-

malija kod fetusa. Ultrazvučnim pregledom se odre|uje lokalizacija, oblik,

veličina bubrega i ehogenost bubrežnog parenhima, vizualizuje se

mokraćna bešika, debljina njenog zida, može da se otkrije divertikulum i

da se izmeri rezidualni urin. Ureteri se prikazuju samo kada su dilatirani.

Dopler ultrazvuk omogućuje procenu brzine protoka krvi u aorti i u

bubrežnim krvnim sudovima.

Radiografski metodi

Intravensku urografiju (IVU) danas je u velikoj meri zamenila

ultrasonofrafija, a za funkcionalnu procenu bubrega, radionuklidne

metode. IVU se danas koristi za dobijanje preciznih informacija o izgledu

kaliksa ili uretera, za analizu komplikovanih duplikatura pijelona i uretera,

za procenu prognoze u teškim anomalijama i za procenu rasta bubrega

(ultrazvuk daje sličnu informaciju). IVU je takođe indikovana kada se

ultrzvukom otkrije mali bubreg, a vezikoureteralni refluks je otsutan, zatim

u nekim sindromima, posle akutne bubrežne insuficijencije kod neonatusa,

ali tek u uzrastu od 3 meseca, kod sumnje na opstrukciju pijeloureteralnog

spoja. Nativan snimak urotrakta treba uččiniti pre IVU, da se ne bi

previdelo prisustvo kalkulusa ili nefrokalcinoza. Jodni kontrast se daje i.v. u

dozi od 2ml/kg telesne mase, a snima se posle 5 minuta, zatim posle 15 i

20-25 minuta.

Mikciona cistouretrografija (MCUG) je najbolji metod za procenu anatomije

donjeg dela urinarnog trakta i otkrivanje vezikoureteralnog refluksa (VUR).

Najvažnije indikacije za MCUG su urinarna infekcija, poremećaji mokrenja,

53

Page 54: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

dilatacija urinarnog trakta ili mali bubreg viđen na ultrazvuku. Kontrast,

obično u 20% koncentraciji uvodi se u bešiku pomoć}u katetera. Snimanje

se vrši kada je bešika napunjena, u toku i posle mikcije.

Aortografija i selektivna renalna arteriografija, invazivni metodi ispitivanja

sa visokom dozom iradijacije indikovani su kod sumnje na renovaskularnu

hipertenziju, kod tumora i tromboze renalnih arterija.

Radioizotopski metodi

Radionuklidni metodi za procenu strukture i funkcije bubrega sa malom

dozom iradijacije su dinamska scintigrafija (99m Tc- DTPA, 99m Tc MAG 3

ili jod-123 hipuran) i statička scintigrafija (99m Tc-DMSA). Ovi metodi često

se koriste u kombinaciji sa ultrazvukom. Supstance koje služe za

prikazivanje bubrega obeležene su radioizotopom, daju se i. v. a njihovo

vezivanje za tkivo bubrega i ekskrecija prati se pomoću gama-kamere.

Stati~ka scintigrafija pomo}u 99m Tc DMSA (tehnecijumom obeležena

dimerkaptosukcinična kiselina) omogućuje prikazivanje korteksa i daje

podatke o anatomiji, ali služi i za procenu funkcije. Koristi se kod ektopije

bubrega, sumnje na potkovičast bubreg, kada se ne vidi jedan bubreg i

najčešće za otkrivanje ožiljaka kod VUR-a i relativnu procenu diferencijalne

funkcije bubrega. Kod dece sa hipertenzijom, smanjeno vezivanje DMSA u

segmentima sa ishemijom ukazuje na renin zavisnu hipertenziju.

Dinamska scintigrafija pomo}u 99m Tc DTPA

(diaminotetraetilpentaceti~na kiselina) služi za procenu diferencijalne

renalne funkcije, odnosno izra~unavanje JGF svakog bubrega odvojeno,

dok 99m Tc MAG 3 (merkaptoacetiltriglicin) odražava diferencijalnu

ekskretornu funkciju proksimalnih tubula.99mTc DTPA je tako|e indikovana

kod sumnje na unilateralno renalno oboljenje ili opstrukciju.Slab odgovor

na stimulaciju diuretikom (furosemid) viđa se kod opstrukcije, ali i kod

značajne dilatacije sabirnog sistema ili smanjene funkcije bubrega. 99m Tc

DTPA sa ACE inhibitorom (kaptopril) mo`e da poslu`i kao koristan skrining

test za renovaskularnu hipertenziju.

54

Page 55: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Direktna radioizotopska cistografija zahteva kateterizaciju, kao i MCUG,

instilaciju 99m Tc pertehnetata i prać}enje cele procedure gama

kamerom. Kao manje invazivna od MCUG koristi se za praćenje bolesnika

sa VUR-om.

Kompjuterska tomografija (CT) i nuklearna magnetna rezonanca su

metode izbora kod sumnje na tumore bubrega, neuroblastom ili pelvični

rabdomiosarkom.

BIOPSIJA BUBREGA

Perkutana biopsija bubrega i ispitivanje uzorka bubrežnog tkiva optičkom,

imunofluorescentnom i elektronskom mikroskopijom omogućila je

diferenciranje različitih bolesti prema morfološkim karakteristikama, bolje

poznavanje patogeneze, predviđanje ishoda bolesti i praćenje efekata

terapije. Zahvaljujući poboljšanjima biopsijske tehnike, povećan je

procenat uspešnih biopsija i smanjen broj ozbiljnijih komplikacija. Biopsija

je opravdana kada se očekuje da će njen rezultat pomoći u postavljanju

etiološke dijagnoze, uticati na promenu terapije ili na pouzdanije

predviđanje prognoze. Najčešć}e indikacije kod dece su: rekurentna

makroskopska hematurija, mikroskopska hematurija sa proteinurijom ako

se isključi akutni poststreptokokni glomerulonefritis, izolovana

mikroskopska hematurija nepoznatog uzroka koja traje više od godinu

dana, naročito ako je familijarna, perzistentna mikroskopska hematurija

kod deteta sa pozitivnom porodičnom anamnezom (gluvoća, hronična

bubrežna insuficijencija u porodici); proteinurija, ako je perzistentna,

neortostatska, traje duže od 6-12 meseci i posebno ako je već}a od 1g/24h

ili ako je praćena, hematurijom, trajno sniženim C3 i smanjenjem JGF;

primarni nefrotski sindrom kod dece mlađe od 1 i starije od 8 godina,

kortikosteroid rezistentan nefrotski sindrom, nefrotski sidnrom udružen sa

hematurijom sniženim C3 i/ili smanjenom JGF; sekundarni nefrotski sindrom

da bi se procenila vrsta i obim lezija, rapidnoprogresivni glomerulonefritis i

ređe akutna ili hronična insuficijencija bubrega.

55

Page 56: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Perkutana biopsija je kontraindikovana kada postoji samo jedan bubreg

ili kada je bubreg ektopičan ili potkovičast, kada postoji hemoragična

dijateza ili nekontrolisana hipertenzija, zatim kod tumora ili velikih cista

bubrega, apscesa ili pijelonefritisa.

Prebiopsijska priprema obuhvata pored pregleda bolesnika sledeće

analize: krvna slika, trombociti, vreme krvavljenja, protrombinsko i

parcijalno trombopastinsko vreme, fibrinogen, rutinski pregled urina i

ultrasonografiju. Za određivanje mesta biopsije (obično donji pol levog

bubrega) koristi se direktna radioskopija sa davanjem kontrasta (IVU) ili

ultrazvuk. Jedan sat pre biopsije daju se blagi sedativi, a pred biopsiju i

analgetici i.v. ili lokalna anestezija. Posle biopsije bolesnik ostaje u postelji

24 časa, obezbe|uje se obilan unos tečnosti (infuzija prvih nekoliko sati),

kontroliše se krvna slika i urin, a sledeć}eg dana ultrazvuk bubrega. Ako

nema komplikacija bolesnik se otpušta drugog ili trećeg dana od biopsije.

Komplikacije su makroskopska hematurija ili perirenalni hematom (5-10%),

a veoma retko značajnije arteriovenske fistule, infekcija ili perforacija

drugih organa ili jače krvavljenje koje zahteva nefrektomiju. Mikroskopska

hematurija i blagi abdominalni bolovi postoje kod svih bolesnika prvih

24~asa. Smrtnost je ispod 1%.Uzorak dobijenog bubrežnog tkiva smatra

se adekvatnim, ako sadrži najmanje 10 glomerula. Hirurška (otvorena)

biopsija radi se u slučajevima kada je perkutana biopsija kontraindikovana

i kod odojčadi mlađe od 6 meseci kada pokušaj da se tkivo dobije

perkutanom biopsijom ne uspe.

Literatura 1. Dalton R,N., Haycock G.B: Laboratory investigation. In: Holliday M:A., Barratt TM., Avner ED (eds). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994; 397-420;1. Gordon I.: Imaging the kidneys and urinary tract. In: Holliday, MA, Barrat TM, Avner ED (eds). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994; 421-437; 2. Fogo A.: Renal pathology. In: Holliday MA, Barratt TM, Avner ED (eds). Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994; 438-456;3. Schwartz G.J.,Brion L.P.,Spitzer A.:The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents.Pediatr.Clin.N.Amer.1987; 34:571-590

56

Page 57: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

4. Rodriguez- Soriano J. ; Acid – base disturbances . In: Barakt Y (ed).: Renal Disease in Children, Springer - Verlag, New York, 1990; 234-268;5. EdelmannCM, Rodriguez-Soriano J. Boichis H et al.: Renal bicarbonate reapsorption and hydrogen ion excretion in normaln infants. J.Clin. Invest. 1967; 46: 1309-1317;6. R. Bogdanović: Perkutana biopsija kod dece: indikacije, rezultati i komplikacije. Srpski arhiv, 1990; 118:243

Tabela 1.

Normalne koncentracije kreatinina u plazmi kod dece

................................................................................................................

Uzrast ( godine) Koncentracija kreatinina u plazmi

devoj~ice de~aci

..................................................................................................................

....

£ 1 0,35 0,41

2 0,45 0,43

3 0.42 0,46

4 0,47 0,45

5 0,46 0,50

6 0,48 0,52

7 0,53 0,57

8 0,53 0,57

9 0,55 0,59

10 0,55 0,61

11 0,60 0,62

57

Page 58: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

12 0,59 0,65

13 0,62 0,68

14 0,65 0,72

15 0,67 0,76

16 0,65 0,74

17 0.70 0,80

18 –20 0,72 0,91

Tabela 2.

Normalne vrednosti konstante proporcionalnosti (k) kod dece

................................................................................................

Uzrast k

................................................................................................

£ 1godine (mala poro|ajna masa) 0,33

£ 1 godine ( doneseno odojče) 0,45

2-12 godina (devojčice i dečaci) 0,55

13-21 godina ( devojčice) 0,55

13-21 godina ( dečaci) 0,70

......................................................................................................

Tabela 3.

Normalne vrednosti JGF kod odojčadi i dece

(ml/min/1,73m2)

58

Page 59: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

..................................................................................................................

....

Uzrast Pol JGF

..................................................................................................................

.....

1 nedelja muški i ženski 40,6 ±

14,8

2-8 " " 65,8 ±

24,8

>8 " " 95 ±

21,7

2- 12 godina " 133 ±

27

13 –21 " muški 140 ±

30

13-21 " ženski 126 ±

22

SIMPTOMI I ZNACI OBOLJENJA BUBREGA I URINARNOG TRAKTA

Bolesti bubrega i/ili urinarnog trakta mogu da se prezentuju specifičnim

kliničkim simptomima i znacima kao što su hematurija, edemi, dizurija,

oligurija, poliurija ili lokalni znaci infekcije. Simptomi i znaci su, me|utim,

često neodređeni i nespecifični i to utoliko više što je dete mlađe i mogu

da se previde ili pogrešno protumače. Ozbiljna oboljenja bubrega mogu da

59

Page 60: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

protiču asimptomatski ili u simptomatologiji predominiraju ekstrarenalni

simptomi i znaci. To se najčešće dešava kada je funkcija bubrega značajno

smanjena pa sekundarno dolazi do poremećaja funkcija drugih organskih

sistema-kardiovaskularnog, gastrointestinalnog, hematopoeznog,

skeletnog i drugih.

Simptomatologija je naročito nespecifična kod novorođenčeta, odojčeta i

malog deteta kada odbijanje obroka, povraćanje i nenapredovanje mogu

da budu jedini znaci oboljenja uropoeznog sistema. Kada su ovi znaci

dužeg trajanja a pogotovo ako su praćeni epizodama dehidracije ili

acidoze, mora se uzeti u obzir renalni uzrok poremećaja. Zaostajanje u

rastenju i nizak rast u svakom uzrastu može da bude znak bolesti bubrega.

Na anomalije bubrega i urinarnog trakta treba posumnjati uvek kada

postoje drugi kongenitalni poremećaji: hipo - ili epispadija, malformacija i

nizak položaj ušnih školjki, atrezija anusa, nedostatak abdominalne

muskulature, spina bifida, aniridija, megakolon, katarakta i srčane mane.

Patologija bubrega može da se otkrije slučajno ili organizovanim

skriningom a kongenitalne anomalije se danas često dijagnostikuju na

rutinskom antenatalnom pregledu ultrazvukom.

Nenormalnosti volumena urina

Oko 90% novorođenčadi mokri u prvih 24 sata a 99% za 48 sati po

rođenju. U prvoj godini života mokrenje je češće, i danju i noću, zbog

relativno većeg unosa tečnosti i ograničene sposobnosti koncentrisanja.

Količina izlučenog urina u detinjstvu je promenjljiva i zavisi od uzrasta,

unosa tečnosti, ekstrarenalnih gubitaka tečnosti i sposobnosti

koncentrisanja urina. Na tabeli 1. su prikazane okvirne vrednosti 24 -

časovne diureze:

60

Page 61: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 1. Diureza za 24h prema uzrastu

Prematurus 1-3 ml/kg/24h

Novorođenče u terminu (1-2 d): 15-60 ml

Novorođenče, 4-12 d: 100-300

Novorođenče/odojče 15-60 d: 250-450

Odojče, 6-12 mes: 400-600

Dete, 2-4 god: 500-750

6-7 god: 650-1000

8-19 god: 700-1500

Poliurija

Poliurija označava obilnu diurezu, veću od 2000 ml/1,73m2/24h odnosno

diurezu već}u od 1litar kod predškolskog ili veću od 2litra kod školskog

deteta a kod odrasle osobe veću od 3litra/24h. Poliuriju treba razlikovati od

polakiurije (pollakiuria), učestalog mokrenja; prva je za razliku od druge

obično praćena polidipsijom - poveććanim unosom tečnosti dok kod

polakiurije ukupna 24-časovna diureza nije povećana.

Nikturija (nokturija; nycturia; nocturia) je pojava mokrenja u toku noć}i kod

deteta koje nema enurezu; starije dete se i samo budi radi mokrenja. Može

da postoji kod poliuričnog deteta ili kod deteta koje ima infekciju urinarnog

trakta, kada je nikturijapra}ena polikiurijom. Nikturija može da ukaže na

oslabljenu sposobnost koncentrisanja urina. Kada se poliurija nađe, treba

ispitati odnos između osmolalnosti urina i ekstracelularne tečnosti.

Poliurija uz diluiran urin (hipostenurija) je klasičan nalaz u

neurohormonskom insipidnom dijabetesu, u stanjima sa nereagovanjem

tubula na ADH (nefrogeni-primarni i stečeni insipidni dijabetes;

hiperkalcemija, hronična hipokalemija, opstrukciona uropatija, policistične

bolesti bubrega, hronična bubrežna insuficijencuja, dejstvo nekih lekova) ili

se nalazi kad nedostaje stimulus za lučenje ADH (primarna polidipsija). U

svim ovim stanjima specifična gustina urina (s) je manja ili oko 1,005 a

osmolalitet je retko veći od 200mOsm/kg.

61

Page 62: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Poliurija sa izotonim ili blago hipertonim urinom (izostenurija) nalazi se u

stanjima osmotske diureze ili kod parcijalnog reagovanja na ADH.

Osmotska diureza se odlikuje poveć}anjem jačine i diureze i ekskrecije

rastvorenih supstancija. Osmolalitet urina nikad nije manji od 300mOsm/kg

a može da bude i 450-500mOsm/kg; specifična gustina urina je varijabilna:

može da bude 1,008-1,010 ako su rastvorene supstance elektroliti i ureja

(kao u bubrežnoj insuficijenciji ili kod primene diuretika) ili pak 1,034-1,045

ako su rastvorene supstance velike molekulske mase (kontrastno sredstvo,

glukoza u dijabetesu).

Ispitivanje deteta s poliurijom počinje pažljivo uzetom anamnezom,

fizičkim pregledom i skupljanjem 24-časovnog urina radi potvrde poliurije.

Posle žeđanja od 4 do 6 sati (odojče i malo dete) ili od 8 do 12 časova

(starije dete) treba uzeti jutarnji uzorak urina za rutinski i bakteriološki

pregled, određivanje specifične gustine i osmolaliteta (ako je moguće). Ako

u rutinskom i bakteriološkom pregledu nema nenormalnosti, na osnovu

specifične gustine (osmolaliteta) je moguće podeliti decu u dve grupe: 1) s

< 1,006 (100 – 200 mOsm/kg); 2) s > 1,008 (> 300 mOsm/kg). Iz prve

grupe se zatim moraju isključiti deca koja piju velike količine tečnosti. Oni

posle žeđanja od 12 – 14 časova koncentrišu urin (s~1,015 ~ 500

mOsm/kg) i ne pokazuju znake dehidracije. Ako dete ne koncentriše

urin ili tokom žeđanja ima kliničke znake dehidracije potrebno je da se

uputi nefrologu. (O testovima za ispitivanje koncentracione sposobnosti

videti prethodno poglavlje.)

Oligurija

Oligurija se definiše kao diureza manja od 0,5ml/mg/h kod novorođenčeta

ili manja od 1ml/kg/h (300 ml/m2/24h odnosno < 500 ml/1,73m2/24h) kod

odojčeta i starijeg deteta. Anurija označava ili popuni prekid diureze ili

njeno smanjenje ispod 1ml/kg/24h odnosno ispod 50 ml/m2/24h

(oligoanurija). Kompletna anurija je vrlo retka i može se naći kod akutnog

glomerulonefritisa, bilateralne kortikalne nekroze i bilateralne venske ili

arterijske tromboze.

62

Page 63: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Oligurija se često nalazi kod odojčadi i dece ali retko označava ozbiljnu

bolest bubrega. Najčešći uzroci oligurije u ovom uzrastu su bolesti ili stanja

koja su praćena smanjenjem volumena ekstracelularne tečnosti. Običčno

su u pitanju povećani ekstrarenalni gubici (perspiracija, znojenje,

povraćanje, dijareja) koji nisu adekvatno kompenzovani. Volumen

ekstracelularne tečnosti se smanjuje uz povećanje njene osmolalnosti što

dovodi do aktivacije mehanizama kojima treba da se sačuvaju telesne

tečnosti: smanjuje se JGF, pojačava reapsorpcija iz proksimalnog i

distalnog tubula uz pojačanu sekreciju aldosterona i ADH. Iako ovi

mehanizmi nisu specifični za odojčad i decu, kod njih su mnogo češće

aktivisani zbog veće površine u odnosu na masu tela (veća perspiracija),

zbog smanjene mogućnosti da se obezbedi unos tečnosti i pored očuvanog

osećaja žeđi i zbog veće učestalosti dijareje, povraćanja i anoreksije u

ovom u odnosu na stariji uzrast. Zbog toga se u razmatranju oligurije

moraju prvo uzeti u obzir prerenalni uzroci a mere da se osigura normalan

volumen ekstracelularne tečnosti moraju biti prvi korak u dijagnozi i

terapiji. Oligurija može biti znak oštećenja parenhima bubrega i opstrukcije

sabirnog sistema. Za diferentovanje prerenalne, renalne i postrenalne

oligurije videti poglavlje o akutnoj insuficijenciji bubrega.

ETIOLOGIJA POLIURIJEVodena diureza Osmotska diureza

(Uosm < 250mosm/kg) (Uosm > 300mosm/kg)Povećan unos tečnosti Glikozurija          primarna polidipsija     diabetes mellitus  hipotalamusna polidipsija   ishrana putem NG sonde

  Hiperreninemija    totalna parenteralna ishrana

       

   Glikozurija i aminoacidurija

             Fankonijev sindrom               Centralni dijabetes insipidus Indukovana ureom       Kongenitalni     HBI        opstruktivna uropatija

63

Page 64: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

  autozomno-dominantni   hiperkatabolička stanja

  autozomno-recesivni  posle transplantacije bubrega

       Stečeni        jatrogeni; posttraumatski      infektivni; vaskularni      neoplazma; granulom      idiopatski                 Nefrogeni dijabetes insipidus Natriureza     

Kongenitalni  nefropatije sa gubitkom soli

    opterećenje solju    X-vezani recesivni    

  autozomno-recesivniNatriureza i bikarbonaturija

     Stečeni   tip II ili proksimalna RTA  metabolički; mehanički   tip I ili distalna RTA    vaskularni; infektivni   Fankonijev sindrom  displastični; infiltrativni      indukovan lekovima      HBI      proteinska malnutricija                        

Nenormalnosti mikcije i mikturicije

Deca oba pola, uzrasta izme|u 5 i 14 godina, mokre oko 4-8 puta dnevno.

Polakiurija označava veću učestalost mikcija i retko je izolovan simptom.

Može da bude u sklopu poliurije, ili je prouzrokovana smanjenim

kapacitetom mokraćne bešike, kao što je u slučaju infekcije, kada je

praćena dizurijom (dysuria) – bolnim mokrenjem i nesposobnošću da se

urin voljno zadrži uobičajeni period vremena (“urgency”).

Dizurija je najčešće znak infekcije, naročito one lokalizovane u donjem delu

urinarnoga trakta, ali može da bude prouzrokovana i pasažom kalkulusa,

hiperkalciurijom ili kristalurijom druge etiologije. Vulvovaginitis (infektivni i

iritativni), balanitis i ulceracije meatusa i nadražajni (“amonijačni”)

dermatitis takođe su razlozi za pojavu dizurije. Dizuriju mogu da

prouzrokuju i neki lekovi, najčešće ciklofosfamid, amitriptilin i izonijazid.

64

Page 65: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Dizurija je skoro uvek praćena polakiurijom, uz izmokravanje malih količina

urina a često i urgentnom potrebom za mokrenjem.

Kontrola mokrenja tokom dana postiže se do treće godine; oko 85% dece

ne mokri noću posle 5 rođendana, a posle 10 godine 7% dece i dalje mokri

u postelju. Noćna enureza (enuresis nocturna) sama po sebi je najčešće

benigni, po sebi ograničeni poremećaj, dok je enureza tokom dana

(enuresis diurna) najčešće “poremećaj” ponašanja. Pojava enureze kod

deteta koje je prethodno bilo kontinentno upućuje ili na organski ili na

psihogeni uzrok. Dnevna enureza zahteva ispitivanje zbog mogućnosti

neuropatske bešike, naročito ako je praćena hroničnom konstipacijom.

Neprekidno vlaženje rublja, uz naizgled normalnu mikciju, ukazuje na

ektopično ušće uretera ispod vrata bešike.

Retko ili otežano izmokravanje je najčešće znak neuropatske bešike. Kod

muškog deteta sa sumnjom na poremećaj urinarnog trakta obavezno je

posmatrati mlaz urina – teškoće pri započinjanu mikcije, nepravilan i

isprekidan mlaz urina, naročito pri punoj bešici ukazuje na opstrukciju,

najčešće na valvulu zadnje uretre.

Retencija urina je retka kod dece i zahteva hitno ispitivanje da bi se

isključila kongenitalna anomalija, neuropatska bešika ili kalkuloza.

Bol poreklom iz urinarnog trakta

Mnoge bolesti bubrega nisu praćene bolom. Bol se najčešće javlja kod

akutnih oboljenja, inflamacije ili distenzije šupljih organa i može da vodi

poreklo iz bubrega, sabirnog sistema i bešike.

Bol u slabini renalnog porekla najčešće je posledica inflamacije parenhima

bubrega, koja prouzrokuje rastezanje kapsule. Najčešći uzrok je infekcija

(pijeonefritis) ali bol često postoji i u epizodama makroskopske hematurije

kod IgA nefropatije i ponekad u postinfekcijskom glomerulonefritisu. Po

karakteru je tup, obično bez iradijacije, ali postoji bolna osetljivost pri

65

Page 66: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

perkusiji. Bol zbog distenzije sabirnog sistema nastaje kod akutne

hidronefroze, oštar je ili je grčevit (kolika). Hronična hidronefroza nije

praćena bolom.

Grčeviti bol je najčešće prouzrokovan kalkulusom u ureteru. Iradira u

preponu ili duž uretera. Kalkuloza kod mlađe dece češće je praćena

generalizovanim bolom u trbuhu nego tipičnom renalnom kolikom. Često

se urolitijaza prezentuje anoreksijom, nauzejom, povraćanjem i

simptomima infekcije. Značajan uzrok bola poreklom iz uretera su i ugrušci

krvi.

Bol poreklom iz bešike je lokalizovan suprapubisno i prouzrokovan je

distenzijom ili inflamacijom. U prvom slučaju često je u pitanju

neuropatska bešika a bol je tup. Inflamacioni bol je oštar, često

spazmodičan i tipično je praćen polakiurijom i “urgentnim” mokrenjem i

suprapubisnom osetljivošću. Cistitis može da bude virusne ili bakterijske

etiologije i često je praćen hematurijom.

Hematurija

Hematurija je čest znak oboljenja bubrega i/ili urinarnog trakta. Može da

bude makroskopska, kada boja urina može da varira od svetlo-crvene do

braonkaste ili mikroskopska, kada se eritrociti nalaze mikroskopskim

pregledom. Pojava krvi na početku mikcije ukazuje na oboljenje uretre a na

kraju mikcije na oboljenje bešike. Po trajanju može da bude prolazna

(tranzitorna), intermitentna (rekurentna) i perzistentna. Pojava hematurije

može da bude praćena drugim simptomima i znacima (zavisno od

osnovnog uzroka) ili može da bude asimptomska. Urin može da bude crven

i kod uzimanja nekih vrsta hrane, nekih lekova, usled hemoglobinurije i

mioglobinurije ali se u tim slućajevima na pregledu sedimenta urina ne

nalaze eritrociti.

Pošto se urinom i normalno izlučuje mali broj eritrocita, definicija

hematurije je arbitrarna. Prihvata se normalan nalaz do 5 eritrocita u

jednom vidnom polju sedimenta urina (10 ml svežeg urina centrifugovanog

5 minuta na 1500 obrtaja /min, resuspendovani sediment se posle

66

Page 67: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

dekantovanja 9,5 ml gleda pod uvećaanjem od 400 puta, tj. na “velikom

uvć}anju”). Hematurija se definiše nalazom više od 5 eritrocita na jednom

vidnom polju velikog uvećanja u najmanje dva uzorka urina.

Veoma je značajno da se utvrdi poreklo hematurije, tj. da li je glomerulska

ili neglomerulska . U prvom slučaju eritrociti su nejednaki po veličini, obliku

i sadržaju hemoglobina (anizomorfni), što se može bolje uočiti na

mikroskopu s faznim kontrastom. Nalaz eritrocitnih cilindara i/ili

proteinurije obično označava glomerulsku hematuriju. Kod neglomerulske

hematurije eritrociti su skoro uniformnog oblika i veličine i imaju jasnu

crvenu boju (izomorfni).

Makroskopska hematurija nije česta kod dece i najčešće se javlja u

akutnom glomerulonefritisu, IgA nefropatiji, benignoj rekurentnoj

hematuriji, hereditarnom nefritisu i idiopatskoj hiperkalciuriji. Dijagnoza

akutnog glomerulonefritisa verovatna je kad postoji anamneza o

prethodnoj infekciji a hematurija je često praćena edemima i

hipertenzijom.

Rekurentna makroskopska hematurija (obično asimptomska, mada

ponekad može da se javi tup bol u slabinama ili u trbuhu) u toku ili do 5

dana posle respiratorne infekcije može da bude manifestacija IgA

nefropatije ili benigne rekurentne hematurije. Pojava makroskopske

hematurije u prve tri godine života, naročito ako je perzistentna ili

rekurentna, ukazuje na hereditorni nefritis. Ako je porodična anamneza

negativna, takva hematurija može da bude prouzrokovana traumom

(anamneza, koagulumi, druge povrede), urolitijazom (lična i porodična

anamneza, bol, mikturacione smetnje), hemoragičkim cistitisom (dizurija,

polakiurija), hiperkalciurijom (bol ili asimptomska pojava , polakiurija i

dizurija kod male dece), koagulopatijom (ekstrarenalna krvavljenja),

kongenitalnim anomalijama (bol, masa u abdomenu ali i asimptomska

pojava), retko tumorom (Willms), nekim lekovima (ciklofosfamid,

polusintetski penicilini, aspirin i drugi nesteroidni antiinflamacioni lekovi,

amitriptilin i drugi) i ekstremnim fizičkim naporom.

Mikroskopska izolovana hematurija (mikrohematurija) se nalazi u oko 1-3%

klinički zdrave dece kada se izvrši pregled jednog uzorka urina;

67

Page 68: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ponavljanim pregledima taj procenat se smanjuje za više od 50% pa se

hematurija posle mesec dana nalazi u 0,5-1% dece; posle godinu dana

samo trećina dece koja su na početku imala hematuriju u dva ili tri od tri

pregledana uzorka urina i dalje će imati hematuriju. Prema tome, pri

nalazu asimptomske mikrohematurije u jednim uzorku urina, prvi

neophodni postupak biće da se nalaz potvrdi u još 2-3 uzorka urina i da se

zatim izvrši više pregleda u toku jedne godine. Sledeće je da se utvrdi

poreklo hematurije, tj. da li je glomerulska ili neglomerulska (morfologija

eritrocita, ultrazvučni pregled, odre|ivanje kalciurije, bakteriološki pregled

urina) i kakva je funkcija bubrega. Ako je hematurija izolovana i

perzistentna i nije udružena sa proteinurijom, periodične preglede urina

treba nastaviti na 6-12 meseci a funkciju bubrega treba proveriti za 3

godine; za 5-7 godina može se razmotriti biopsija bubrega. Ako, pak,

postoji i proteinurija treba odrediti kreatinin i C3 u serumu: ako su

normalni nadzor je sličan opisanom, a ako se nađu nenormalnosti dolazi u

obzir biopsija bubrega.

Na tabeli 2. – su navedeni uzroci i druge odlike izolovane hematurije koje

su od pomoć}i u dijagnozi.

Tabela 2. Diferencijalna dijagnoza izolovane hematurije

Glomerulska (dizmorfični eritrociti) Neglomerulska (izomorfni eritrociti)

Sa hipokomplementemijom

Akutni glomerulonefritis

Membranoproliferativni GN

Lupusni nefritis

Šantni nefritis

Bakterijski endokarditis

Sa normalnim komplementom

Nenormalnosti na pregledu

ultrazvukom

Infekcija urinarnog trakta

Kalkuloza

Trauma

Cistične bolesti

Hidronefroza

68

Page 69: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Pozitivna porodična anamneza

Alportov sindrom

Benigna familijarna hematurija

Negativna porodična anamneza

IgA nefropatija

Benigna rekurentna hematurija

Henoch-Schonleinov nefritis

Membranski glomerulonefritis

Malformacije bubrega

Tumor

Normalan nalaz na pregledu

ultrazvukom

Infekcija urinarnog trakta

Hiperkalciurija

Trauma

Lekovi

Koagulopatija

69

Page 70: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

NEFRITIČKI SINDROM

Termin “nefritis” ili, preciznije , “glomerulonefritis” odnosi se na specifičnu

bolest bubrega u kojoj su glavne nenormalnosti inflamacija i proliferacija u

glomerulu. Ove promene su prouzrokovane prvenstveno imunskim

mehanizmima. Oštećenje bazalne membrane glomerula i različiti stepeni

proliferacije i inflamacije dovode do smanjenja filtracione površine i

redukcije JGF. Zbog toga nastaje retencija soli i vode sa kliničkim

posledicama – oligurijom, ekspanzijom volumena ekstracelularne tečnosti

(edem) i hipertenzijom. Pregledom urina se nalaze glomerulska hematurija

i proteinurija. Prema svome početku i toku, nefritički sindrom može da

bude akutni, rapidno progresivni i hronični.

Akutni nefritički sindrom se odlikuje naglim početkom simptoma:

hematurije sa proteinurijom, hipertenzije, edema i azotemije različitog

stepena. Ovakvom kliničkom slikom se najčešće ispoljava akutni

poststreptokokni glomerulonefritis ali se i brojne druge primarne i

sekundarne glomerulske bolesti mogu da ispolje na isti način. Nekada

akutni nefritički sindrom može da označi početak hronične bolesti (IgA

nefritis, membranoproliferacioni glomerulonefritis, Henoch-Schonleinov i

lupusni nefritis i druge) ili je znak njene egzacerbacije (akutizacije).

Rapidno-progresivni nefritički sindrom se odlikuje naglim ili podmuklim

početkom hematurije, anemije i brzom progresijom bubrežne

insuficijencije. Morfološki supstrat je, osim intraglomerulske, proliferacija u

Bowmanovim prostorima većine glomerula sa stvaranjem “polumeseca”.

Ovom klinićkom slikom može da se ispolji niz primarnih glomerulskih

bolesti (primarni rapidno-progresivni glomerulonefritis različite

patogeneze, IgA nefropatija, membranoproliferacioni i poststreptokokni

glomerulonefritis) a takođe i niz sekundarnih glomerulopatija (Henoch-

Schonleinov i lupusni nefritis, poliarteritis, Vegenerova granulomatoza,

šantni nefritis i drugi).

Hronični nefritički sindrom se karakteriše postepenim razvojem hronične

insuficijencije bubrega uz hematuriju, proteinuriju i hipertenziju. On je

manifestacija evolutivnog toka hroničnih, primarnih i sekundarnih

glomerulskih bolesti kao što su: difuzni proliferacioni glomerulonefritisi,

70

Page 71: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

membranska nefropatija, fokalna segmentna glomeruloskleroza,

hereditarni nefritis, lupusni i Henoch-Schonleinov nefritis i druge.

Proteinurija

U urinu zdrave dece nalaze se male količine proteina koje ne mogu da se

otkriju rutinskim laboratorijskim testovima. Kod afebrilne dece ta količina

ne prelazi 100 mg/m2/24h ili 150 mg/24h. Prevalencija proteinurije u

populaciji zdrave dece varira u zavisnosti od uzrasta, pola i kriterijuma za

dijagnozu. Ona je kod školske dece u rasponu od 0,5% (dečaci) do 2%

(devojčice) kada se kao kriterijum uzme nalaz 10 - 50 mg/100ml proteina

u tri uzastopna uzorka urina. Sledećih godina prevalenca proteinurije se

smanjuje po stopi od oko 25% godišnje. Ako je kriterijum za proteinuriju

nalaz više od 50mg/100ml proteina u tri uzastopna uzorka urina incidencija

je 0,5-1% kod devojčica i 0,2% kod dečaka uz iščezavanje po stopi od 5-10

% godišnje.

Oko dve trećine proteina u urinu kod zdrave dece čine albumini a jedna

trećina je mešavina Tamm-Horsfallovog glikoproteina (sekretuje se u

debljem delu uzlaznog kraka Henleove petlje) i globulina.

Proteinurija se u kliničkoj praksi otkriva i meri na nekoliko načina.

Semikvantitativno se može odrediti: a) precipitacionim testom pomoću

sulfosalicilne kiseline, sa osetljivošću od 15-30 mg/100ml; b) bojenom

reakcijom pomoću reagensa na papiru, sa osetljivošću od

30-100mg/100ml; c) određivanjem odnosa koncentracije proteina (mg/lit) i

kreatinina (mmol/lit): posle druge godine života odnos manji od 20

mg/mmol u slučajnom uzorku urina označava normalnu (fiziološku)

proteinuriju (do druge godine je do 50), odnosi 20-50 mg/mmol, 50-

200mg/mmol i veći od 200 mg/mmol označavaju blagu, odnosno umerenu

ili jaku (nefrotsku) proteinuriju. Određivanje proteina u 24-časovnom urinu,

precipitacionim ili kolorimetrijskim metodama najpouzdanije je u proceni

jačine proteinurije.

Indeks selektivnosti proteinurije jeste odnos klirensa nekog od proteina

velike (obično IgG) i manje molekulske mase (albumina ili transferina).

Kada je indeks veći od 0,2 (20%) albuminurija se označava neselektivnom

71

Page 72: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

a kada je manji od 0,1 (10%) proteinurija je selektivna. Selektivna

proteinurija najčešće ukazuje na senzitivnost prema kortikosteroidima dok

je neselektivna po pravilu znak rezistencije. Predviđanje nije, međutim,

pouzdano i sada se ovaj indeks koristi mnogo ređe nego ranije.

Prema svome poreklu, patološka proteinurija može da bude glomerulska,

tubulska i mešovita. Glomerulska proteinurija nastaje zbog (1) pojačane

filtracije proteina prouzrokovane povećanjem glomerulske filtracije ili

povećanjem koncentracije proteina plazme ili zbog (2) poremećaja u

propustljivosti glomerulske bazalne membrane. Povećana propustljivost

može da bude prouzrokovana smanjenjem ili gubitkom negativnog naboja

bazalne membrane (primer: nefrotski sindrom s minimalnim promenama)

ili njenim strukturnim oštećenjem (primer: glomerulonefritisi).

Tubulska proteinurija nastaje zbog smanjenja reapsorpcije proteina u

proksimalnom tubulu prouzrokovanog njihovim oštećenjem. Pojačano se

izlučuju molekuli male molekulske mase -lizozim, beta-2 mikroglobulin i

"retinol binding protein". Proteinurija je retko kad veća od 1gr/24h.

Etiološka klasifikacija proteinurije, data na tabeli 3, polazi od činjenice da

je konstantna (perzistentna) proteinurija najvažniji znak bolesti bubrega.

Posturalna (ortostatska) proteinurija se nalazi samo u urinu koji je izlučen u

uspravnom položaju. Može da se nađse samo u nekima (prolazna ili

intermitentna) ili u svim uzorcima urina (konstantna ili fiksna).

Ukupna količina proteina retko prelazi 1,5gr/1,73m2/24h. Pre 16 godine je

češća kod devojčica, potom kod mladića. Mehanizam nastanka nije tačno

poznat a većina smatra da je u pitanju poremećaj renalne ili glomerulske

hemodinamike. Treba imati u vidu da većina pacijenata sa glomerulskim

bolestima imaju ortostatsku komponentu svoje proteinurije.

Dijagnoza ortostatske proteinurije može se postaviti samo ako je

proteinurija u mirovanju normalna (<100mg/m2/24h). Kod osoba s

ortostatskom proteinurijom rutinskim pregledom urina koji je skupljen u

mirovanju proteinurija se ne nalazi.

Za dijagnozu ortostatske proteinurije potrebno je da se izvrše pregledi

uzoraka urina skupljenih u mirovanju (noću) i u uspravnom položaju

(tokom stajanja ili šetnje).

72

Page 73: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Prognoza ortostatske proteinurije je odlična - kao izolovan nalaz ona je

benigni poremećaj.

Perzistentna (fiksna) proteinurija znači da se proteini nalaze u svakom

uzorku urina, mada njihova količina može da varira od jednog do drugog

uzorka. Može da bude trajna ili da se povuče, što zavisi od osnovnog

uzroka. Perzistentna proteinurija je jedan od najvažnijih znakova bolesti

parenhima bubrega. Kod dece je obično glomerulske etiologije mada i

neglomerulski uzroci mogu da budu razlog značajne proteinurije.

Ispitivanje je stoga neophodno, bilo da postoje ili ne drugi simptomi i znaci

bolesti bubrega.

Ako se proteinurija nađe u jednom, potrebno je da se pregledaju još dva

uzorka urina: nalaz je siguran ako je pozitivan u najmanje dva od tri

uzorka. Potom treba isključiti ekstrarenalne uzroke, što obično nije teško.

Ako postoje i drugi znaci bolesti bubrega (hematurija, edemi, hipertenzija,

sistemski poremećaji) treba preduzeti niz ispitivanja da se utvrdi specifični

poremećaj. Ako takvi znaci ne postoje u pitanju je asimptomska

proteinurija. Ortostatskom probom treba utvrditi da li je proteinurija

posturalna.

Kada je proteinurija neposturalna, ponovljenim pregledima treba da se

odredi da li je interminentna ili perzistentna. U prvom slučaju pregledi

urina će se nastaviti jednom mesečno a u drugom će biti neophodno

obuhvatno ispitivanje koje će sprovesti dečji nefrolog.

Tabela 3. Etiologija proteinurije kod dece

INTERMITENTNA PROTEINURIJA

Neposturalna

Kontaminacija urina

Lažno-pozitivan test: penicilini, kontrastno sredstvo

Slučajni nalaz: nepoznat uzrok

73

Page 74: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Funkcionalna, ekstrarenalna: febrilnost, fizički napor, stres, hladnoća,

konvulzije

Anatomske nenormalnosti urotrakta

Glomerulske lezije : IgA nefropatija

Posturalna (ortostatska)

PERZISTENTNA PROTEINURIJA

Glomerulski poremećaji

Glomerulonefritis

Kongenitalni i idiopatski nefrotski sindrom

Hemodinamski poremećaji: hiperfiltracija u rezidualnim nefronima, hiperre-

ninemija, rani stadijum dijabetesa

Izolovana asimptomska proteinurija

Neglomerulski poremećaji

Tubulsko-intersticijumske bolesti i oštećenja: Fankonijev sindrom,

pijelonefritis,

teški metali, analgetici,

hiperkalcemija

"Prelivna" proteinurija: infuzije velikih količina plazme, ponavljane transfuzije

krvi; multipli mijelom; infuzija albumina u nefrotskm

sindromu

Sekretorna proteinurija: Tamm-Horsfall-ov protein u pijelonefritisu i kod

Novorođenčadi

Nefrotski sindrom

Nefrotski sindrom predstavlja kliničko stanje koje se odlikuje jakom

(obilnom) proteinurijom, hipoalbuminemijom i hipoproteinemijom,

74

Page 75: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

hiperlipidemijom i edemima. Osnovni poremećaj u nefrotskom sindromu

jeste jaka proteinurija (prvenstveno albuminurija) koja je veća od

40mg/m2/h ili od 1g/m2/24h; koncentracija proteina i kreatinina u urinu

veća je od 200mg/mmol. Hipoalbuminemija i hipoproteinemija su

definisane koncentracijama manjim od 25g/l odnosno 50g/l.

Hiperlipidemija i edem po pravilu postoje ali su razlićito izraženi. Uz

navedene poremećaje mogu da postoje i hematurija i/ili hipertenzija i/ili

smanjena jačina glomerulske filtracije.

Kliničkom slikom nefrotskog sindroma mogu da se ispolje brojne i raznolike

glomerulske bolesti i poremećaji. Kod dece je nefrotski sindrom najčešće, u

oko 90% slučajeva, manifestacija primarnih glomerulskih bolesti pa se

otuda naziva primarnim; znatno ređe se javlja kao deo kliničke slike

sistemskih ili drugih primarnih bolesti ili poremećaja ili je posledica dejstva

lekova, alergena, toksina ili drugih poznatih uzroka (sekundarni nefrotski

sindrom). Nefrotski sindrom u prvoj godini života se zbog brojnih

specifičnosti izdvaja kao posebna kategorija (videti docnije). Na Tabeli 4.

su navedeni najčešći uzroci nefrotskog sindroma i njihova procentualna

zastupljenost.

Oko 90% dece s primarnim nefrotskim sindromom ima tzv. idiopatski

nefrotski sindrom, koji obuhvata tri morfoloćke kategorije: minimalne

promene (MCNS, od engleskog: minimal change nephrotic syndrome),

fokalnu segmentnu glomerulsku sklerozu (FSGS) i difuznu mezangijumsku

hipercelularnost (proliferaciju ili glomerulonefritis - DMH/DMP/MesPGN).

Ova tri histološka oblika se danas smatraju delom spektra istog

poremećaja ili različitim stadijumima odnosno varijantama u težini iste

bolesti. Kada u toku inicijalne intenzivne terapije kortikosteroidima nastupi

remisija govori se o kortikosteroid-senzitivnom (KSS) a izostanak remisije

znači da je u pitanju kortikosteroid-rezistentni (KSR) nefrotski sindrom.

Klinički značaj ove podele jeste u činjenici da je reagovanje na

kortikosteroide bolji pokazatelj prognoze nego histološki nalaz.

75

Page 76: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 4. Uzroci nefrotskog sindroma kod dece

Primarni

Idiopatski (oko 90%)

MCNS (75-85 %)

FSGS (7,5-10 %)

DMP (2-5 %)

Membranoproliferacioni GN (~ 7,5%)

Membranozni GN (1-2%)

Ostali GN (~ 3%)

Sekundarni

Multisistemske bolesti: Henoch-Schonleinova purpura, SLE, vaskulitisi,

Goodpasture-ov sindrom, ostale;

Heredofamilijarne i metaboli~ke bolesti: Alportov sindrom, nail-

patella

sindrom, deficit alfa-1 altitripsina, dijabetes, amiloidoza;

Infekcije:

Bakterijske: šantni nefritis, bakterijski endokarditis, kongenitalni

sifilis;

Virusne: virus hepatita B, CMV, HIV;

Izazvane protozoama: toksoplazmoza, malarija;

Neoplazme: leukemije, limfomi, karcinomi;

Lekovi (toksini): kaptopril, D-penicilamin, probenecid, organsko zlato,

jedinjenja žive;

Alergija (imunizacija): poleni, ubod insekta, DTP vakcina;

Cirkulatorni i drugi poremećaji: srčana insuficijencija, tromboza renalne

vene, kongenitalne srčane mane,

papilarna

nekroza, hronično odbacivanje

grafta;

76

Page 77: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U prvoj godini života

Primarni

Sekundarni

Edem je glavna klinička karakteristika nefrotskog sindroma. On je najpre

izražen periorbitalno i posle buđenja i povlači se posle nekoliko sati. Kod

nelečenih bolesnika edem se lokalizuje po sili teže a docnije se

generalizuje. Mogu da se jave ascites i izlivi u pleuru i perikard. Druge

kliničke manifestacije su znaci komplikacija: kardiovaskularnog kolapsa,

infekcija, tromboembolija ili akutne bubrežne insuficijencije.

Klasični koncept patogeneze edema, koji može da se primeni na većinu

dece sa MCNS, tumači nastanak edema na sledeći način: jaka albuminurija

dovodi do hipoalbuminemije, smanjenja intravaskularnog volumena

(hipovolemije) i smanjenja onkotskog pritiska. Zbog toga se remeti

Starlingova ravnoteža u kapilarima sa posledičnim nakupljanjem vode i

elektrolita u intersticijumu. Hipovolemija je stimulus za aktivaciju sistema

renin-angiotenzin-andosterin i pojačano oslobađanje ADH i noradrenalina.

Dejstvom ovih hormonskih sistema dolazi do pojačane retencije soli i vode.

Poremećaj Starlingove ravnoteže u peritubulskim kapilarima može da

pojača reapsorpciju soli i vode u proksimalnom tubulu. U fazi kada su

stimulisani vazoaktivni hormoni perfuzija bubrega se održava

prostaglandinima pa primena inhibitora njihove sinteze može da dovede

do značajnog smanjenja JGF. Infuzija albumina dovodi do višestrukog

povećanja atrijumskog natriureznog peptida (ANP) uz istovremeno

smanjenje renina, ADH i noradrenalina. Oslobađanje ANP infuzijom

albumina je glavni "trigger" za terapijsku indukciju natriureze i diureze.

Hiperlipidemija u nefrotskom sindromu se odlikuje povećanjem ukupnog,

LDL- i VLDL holesterola i triglicerida, dok je HDL holesterol normalan ili

snižen. Ovi poremećaji se tumače pojačanom sintezom lipoproteina u jetri

koja je indukovana sniženjem onkotskog pritiska u sinusoidima jetre i

77

Page 78: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

usporenom transformacijom lipida zbog smanjene aktivnosti lipoproteinske

lipaze.

Arterijske i venske tromboze se viđaju u oko 2% dece sa nefrotskim

sindromom. Prokoagulantnom stanju doprinosi povećanje koncentracije

nekih činilaca koagulacije (fibrinogen, V, VII), gubitak inhibitora

koagulacije urinom (antitrombin III), pojačana agregacija trombocita i

hemokoncentracija.

Edem

Edem je povećanje volumena intersticijumske tečnosti koje može da se

utvrdi pri fizičkom pregledu. Blagi generalizovani edem može da se otkrije

povećanjem telesne mase. Daljom retencijom tečnosti dolazi do pojave

periorbitalnih a potom i do edema u drugim područjima, zavisno od

položaja pacijenta.

Edem može da se javi kod bolesti bubrega koje se ispoljavaju nefritičkim i

nefrotskim sindromom ili dovode do bubrežne insuficijencije. Kod

nefrotskog sindroma i bubrežne insuficijencije primarni poremećaj je

nesposobnost bubrega da izluči so i vodu, što dovodi do ekspanzije

cirkulatornog volumena, poremećaja kapilarne ravnoteže, tj. povećanja

kapilarnog hidrauličnog pritiska i stvaranja edema.

U nefrotskom sindromu sa minimalnim promenama primarni poremećaj je

sniženje kapilarnog koloidno-osmotskog pritiska zbog hipoalbuminemije;

pojačan prelazak tečnosti u intersticijum dovodi do kontrakcije

intravaskularnog volumena a aktivacija hormonskih sistema je odgovorna

za sekundarnu retenciju soli i vode od strane bubrega. Međutim, ispitivanja

kod odraslih bolesnika sa MCNS su pokazala da u aktivnoj fazi bolesti

postoji povećanje volumena i plazme u krvi i da ne postoji korelacija

između volumena plazme i aktivnosti renina, niti između koncentracije

albumina u serumu i volumena krvi. Objašnjenje za održavanje normalnog

ili čak povećanog volumena plazme, uprkos značajnom smanjenju

onkotskog pritiska plazme, jeste da se proteini iz intersticijuma, pojačanim

protokom limfe, brže vraćaju u plazmu pa se razlika u onkotskim pritiscima

skoro ne menja.

78

Page 79: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U stvaranje edema u nefrotskom sindromu uključena su dva paralelna

procesa (dijagram 1.) Hipoalbuminemija će dovesti do pojave edema tek

kada je izražena u toj meri da ne može da bude kompenzovana

pojačanjem limfotoka i smanjenjem onkotskog pritiska u intersticijumu.

Drugi proces je rezultat smanjene sposobnosti bubrega da izlučuje so i

vodu u odgovoru na ekspanziju volumena plazme ili na atrijumski

natriureznio peptid. Ovo je intrizična odlika "nefrotskog" bubrega i

nezavisna je od potreba za regulacijom volumena u sistemskoj regulaciji.

Prema tome u kapilarnom sistemu hidrostatski pritisak je povećan

istovremeno kada su iscrpeni mehanizmi kojima se prevenira edem -

pojačan limfotok i smanjenje onkotskog pritiska u intersticijumu.

Hipertenzija

Renalne parenhimske i vaskularne bolesti su najčešći uzroci sekundarne

hipertenzije kod dece. Akutno nastala hipertenzija često se ispoljava

određenim simptomima.

Hronična hipertenzija može dugo da ostane asimptomska i da se otkrije

prilikom sistematskih pregleda ili može da se prvi put registruje kada se

ispolji komplikacijama (encefalopatija, akutna insuficijencija levog srca).

Merenje krvnog pritiska treba da bude sastavni deo sistematskog pregleda

u rutinskom radu pedijatra.

(Za sve aspekte hipertenzije videti odgovarajuće poglavlje)

Anomalije razvoja bubrega

Radovan Bogdanović

Anomalije razvoja bubrega i urinarnog trakta su najčešće anomalije kod

dece i često su udružene sa anomalijama drugih organa i/ili organskih

sistema. I pored toga, mnoge anomalije bubrega ostaju

nedijagnostikovane do kraja života jer se klinički ne ispoljavaju. Iz tog

razloga je teško proceniti njihovu pravu učestalost. Prema nekim

podacima, anomalije bubrega i urinarnog trakta se nalaze kod 3-6 od 1000

79

Page 80: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

novorodjenčadi a u strukturi smrtnosti odojčadi učestvuju sa oko 6%. One

su uzrok terminalne insuficijencije bubrega kod dece u oko 50% slučajeva.

Kliničko ispoljavanje ovih anomalija je različito a najčešće u vidu infekcije,

hematurije ili urolitijaze. Klinički nalazi koji upućuju na neophodnost

ispitivanja bubrega i urotrakta jesu: oligohidramnios, nedefinisana masa u

abdomenu, nenormalnosti genitalija, aniridija, hipertenzija, neperforisani

anus, promene u lumbosakralnom predelu kičme koje ukazuju na

poremećaj fuzije. Dijagnoza se postavlja ispitivanjem funkcija bubrega u

kombinaciji sa metodima kojima se procenjuje anatomski integritet–

ultrasonografijom, radiografskim i radionuklidnim ispitivanjima, a retko

biopsijom bubrega. Za prenatalnu dijagnozu se koristi ultrasonografija a za

neke od hereditarnih bolesti i metodi molekularne genetike.

Klasifikacija anomalija razvoja nije laka, kako zbog njihove brojnosti, tako i

zbog neujednačenosti u terminologiji. Klasifikacija Svetske zdravstvene

organizacije (SZO), izneta u tabeli 1, zasniva se prvenstveno na

morfološkim odlikama ali uključuje i kliničke, fiziološke, genetske i

radiografske podatke.

1. O nenormalnostima oblika i položaja, naročito onima koje su

prać}ene opstrukcijom, videti više u odgovarajućem poglavlju. Ovde ćemo

najsažetije navesti definicije nekih entiteta i njihove karakteristike.

Ektopija znači stalnu poziciju bubrega izvan mesta na kome se normalno

nalazi. Kod izolovane ektopije bubreg (bubrezi) je na odgovarajućoj strani ali

na nenormalnom mestu a kod unakrsne bubreg je na jednoj a orificijum

njegovog uretera na kontralateralnoj strani pa su oba bubrega locirana na istoj

strani u odnosu na srednju liniju pri čemu je ektopični bubreg ispod

ortotopnog i skoro uvek s njim spojen (fuzija). Fuzija označava spojene

bubrege, sa kontinuitetom parenhima. Svaki bubreg ima poseban sabirni

sistem i ureteri se ulivaju posebno, na svakoj strani trigonuma. Najčešći oblik

fuzije je "potkovičasti" bubreg (ren arcuatus) u kome su donji polovi spojeni

preko srednje linije parenhimskim ili fibroznim tkivom. Kod udvajanja

(duplikacije) pijelum se sastoji od dva posebna dela (gornji i donji) koji ne

80

Page 81: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

komuniciraju i nastavljaju se posebnim ureterima. Ureteri mogu da se spoje u

donjoj trećini ili se ulivaju posebnim ušćima, od kojih je jedno ektopično.

2. Nenormalnosti mase. Bilateralna agenezija (kompletni

nedostatak oba bubrega) je retka anomalija (1:4000 rodjene dece; dvaput

češća kod dečaka), inkompatibilna je sa životom. Dete se radja sa tzv.

Poterovim (Potter) sindromom, koji je posledica oligohidramniosa: nisko

položene i deformisane ušne školjke, kljunast nos, mikrognagija,

"pljosnato" i izbrazdano lice, deformiteti ekstremiteta, hipoplazija pluća.

Unilateralna agenezija je češća (1:1000) i često je asimptomska. Solitarni

bubreg postaje kompenzatorno hipertrofičan. Može da bude ektopičan i/ili

malrotiran i dostupan palpaciji. Kod dela ovih osoba docnije u životu može

da dodje do razvoja glomerulske skleroze sa pojavom proteinurije i

hronične insuficijencije bubrega. Ova anomalija je često udružena s

anomalijama genitalnog trakta i skeletnog, gastrointestinalnog i

kardiovaskularnog sistema.

Hipoplazija bubrega je najčešće unilateralna i "obična", što označava

kongenitalno mali bubreg (više od -2SD) ali očuvanog oblika i histološke

gradje. Obično je asimptomska, mada se često navodi da postoji

predispozicija za nastanak hipertenzije, hroničnog pijelonefritisa i

urolitijaze. Često je udružena sa drugim kongenitalnim anomalijama.

Bilateralna hipoplazija je veoma retka. Može da se nadje kod dece sa

mentalnom retardacijom ili sa kongenitalnim anomalijama CNS ali tada

nije udružena sa drugim anomalijama urinarnog trakta.

Oligomeganefronska hipoplazija (oligomeganefronija) je poseban,

sporadični oblik bilateralne hipoplazije koji se karakteriše ekstremnim

smanjenjem mase bubrega i broja lobusa; histološki se nalazi drastična

redukcija broja nefrona (~20% normalnog) ali su postojeći glomeruli i

tubuli hipertrofični (3-4 puta većih dijametara nego normalni). Vremenom

se progresivno razvijaju glomeruloskleroza, fibroza intersticijuma i atrofija

tubula. Klinički se ispoljava znacima nesposobnosti koncentrisanja urina:

poliurijom, polidipsijom i epizodama dehidracije, naročito u prvoj godini.

Izraženi i konstantni nalazi su zaostajanje u rastu i anemija. Proteinurija je

81

Page 82: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

blaga ili umerena a sediment urina "prazan". Globalna funkcija bubrega

može da bude smanjena u ranom uzrastu ali često ostaje godinama

stabilna. Bolest, medjutim, progredira u terminalnu insuficijenciju bubrega

do 10. ili, eventualno, do 14. godine života. Dijagnoza se postavlja

histološkim pregledom a na oligomeganefroniju treba posumnjati kada se

kod deteta sa navedenim kliničkim odlikama nadju veoma mali bubrezi,

bez anomalija mokraćnih puteva. U diferencijalnoj dijagnozi najvažnija je

nefronoftiza, koja ima brojne slične kliničke odlike, naročito zaostajanje u

rastu i nesposobnost koncentrisanja urina ali je histološka slika

oligomeganefronije vrlo karakteristična.

4. Renalna displazija je nenormalan razvoj parenhima bubrega uslovljen

patološkim diferentovanjem metanefrosa. Poremećaj može da bude

lokalizovan u korteksu i meduli (kortikomedularna displazija) ili samo u

meduli; može da bude generalizovan, segmentalni ili fokalni. Histološki

pregled tipičnog displazičnog tkiva pokazuje konglomerate

neorganizovanih nefronskih struktura. Čest je nalaz cista koje, ako su

velike, potilu od ogranaka ureterskog pupoljka koji nisu indukovali

stvaranje nefrona ili, ako su male, predstavljaju dilatirane strukture

nefrona. Primitivni duktusi (zaostatak ogranaka ureterskog pupoljka) su

obloženi cilindrilnim, lesto trepljastim epitelom i okruženi fibromuskularnim

ćelijama. U korteksu mogu da se nadju plaže metaplazilnog hrskavilnog

tkiva. Pelvikalicealni sistem je rudimentaran ili nedostaje a ureter je

najčešće atrezičan. Ekstremni primer je tzv. multicistični bubreg koji se

sastoji od brojnih cista koje okružuju displazično tkivo; on je afunkcionalan

a ureter je uvek atrezičan. Može da se otkrije na ultrazvučnom pregledu

prenatalno ili posle rodjenja ili se palpira kao masa u abdomenu. Kod

unilateralne lokalizacije, na kontralateralnoj strani često postoje anomalije

bubrega i uretera. Bilateralna displazija se ispoljava Poterovim sindromom

a unilateralna anomalija je asimptomska i neprogresivna. Ciste se često

smanjuju i ponekad nestaju. Suprotstavljena su mišljenja o tome da li treba

hirurški intervenisati.

Aplastička displazija (unilateralna ili bilateralna) je težak oblik

kortikomedularne displazije koji se odlikuje ekstremno malim bubregom,

82

Page 83: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

samo sa tragovima tkiva ili kolekcijom sićušnih cista; ureter može da bude

prolazan ili atrezičan. Manje izražena displazija, koja se nalazi u nekim

slučajevima kongenitalne opstrukcije donjeg dela urinarnog trakta, može

da zahvati samo parenhimske elemente u spoljašnjem korteksu koji su

formirani po prestanku grananja ureterskog pupoljka. Stepen izraženosti u

korelaciji je sa prirodom i težinom opstrukcije; unilateralne anomalije

uretera su udružene s ipsilateralnom, a anomalije donjeg dela urinarnog

trakta (valvula zadnje uretre, neurogena disfunkcija bešike i druge) sa

bilateralnom displazijom. Segmentne anomalije, kao u slučaju udvajanja

uretera sa ektopičnom ureterocelom, praćene su segmentnom displazijom.

Udruženost displazije sa opstrukcijom verovatno je uzročno-posledična.

4. Cističke bolesti bubrega predstavljaju heterogenu grupu naslednih i

stečenih poremećaja koje se odlikuju nalazom cista – prostora ispunjenih

tečnošću. Kod hereditarnih i razvojnih poremećaja ciste su uvek rezultat

dilatacije nekog dela nefrona. Termin "policistička bolest" koristi se samo

za dva glavna tipa hereditarnih cističkih bolesti - autozomno-recesivnu

(ARPB) i autozomno-dominantnu (ADPB). Ostali značajni cistički poremećaji

u detinjstvu su renalna displazija i difuzne cističke bolesti u

malformacionim sindromima.

Autozomno-recesivna policistička bolest (ARPB) je hereditarni poremećaj

koji se odlikuje distalnom dilatacijom sabirnih kanalića bubrega i u

različitom stepenu izraženom bilijarnom disgenezom i periportnom

fibrozom. Incidencija se procenjuje na 1:10 000 - 1:40 000. To je tipična

autozomno-recesivna bolest a odgovorni gen je lociran na hromozomu 6

(6p21). Za sada, medjutim, nema pouzdanog testa za prenatalnu

dijagnozu. Raniji naziv "infantilna" PBB nije adekvatan jer se bolest ne

ispoljava samo u ranom detinjstvu. Moglo bi se reći da se ARPB sastoji od

najmanje dve podgrupe – teži oblik bolesti sa difuznim cistama i

uvećanjem bubrega kod novorodjenčeta i odojčeta i lakši oblik, sa sporijom

evolucijom i manje izraženim cistama kod starije dece. Izraženost promena

u jetri je obrnuto srazmerna promenama u bubrezima i češće se nalazi kod

83

Page 84: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

starije dece ali i kod njih, sa dužim trajanjem bolesti, može da dovede do

portne hipertenzije.

Masivna nefromegalija fetusa može da prouzrokuje distociju. ARPB može

da se dijagnostikuje prenatalno ultrasonografijom ali se karakteristične

promene (oligohidramnios, uvećani bubrezi) u nekim slučajevima zapažaju

tek u drugom ili trećem trimestru. Novorodjenčad imaju respiratorni distres

i to je razlog smrti u ovom periodu a ne insuficijencija bubrega. Deca koja

prežive ovaj period, što zavisi od stepena prateće hipoplazije pluća,

docnije imaju sniženu JGF i postepeno progresivno slabljenje funkcije

bubrega, po pravilu komplikovano razvojem hipertenzije i eventualno

kongestivne slabosti srca. Na ultrasonografiji u novorodjenačkom uzrastu

se vide uvećani hiperehogeni bubrezi a docnije i ciste. Često se u docnijem

toku bolesti opisuje smanjenje veličine bubrega zbog razvoja procesa

fibroze i skleroze. Jetra je na ultrazvučnom pregledu hiperehogena, često

sa dilatacijom žučnih kanalića. U prvoj godini života i docnije bolest se

otkriva preko uvećanja bubrega ili komplikacija bubrežne insuficijencije.

Većina smrtnih ishoda nastupa u neonatalnom uzrastu. Preživljavanje dece

koja su doživela prvi rodjendan pokazuje da 82% doživi 10 a 79% 15

godina. Sa produžavanjem života sve značajnija postaje bolest jetre: oko

50% dece koja prežive treći mesec imaju splenomegaliju a kod 25% od tog

broja je neophodan portokavalni šant zbog portne hipertenzije. Kod dece

čija se bolest otkrije posle prve godine može da predominira oštećenje

jetre – stanje koje se često, mada nepravilno, označava kao kongenitalna

fibroza jetre.

Autozomno-dominantna PBB jeste sistemski hereditarni poremećaj koji se

odlikuje pojavom cista u kanalikularnim organima, naročito u bubrezima i u

jetri, kao i nenormalnostima kardiovaskularnog, gastrointestinalnog,

muskuloskeletnog i drugih organskih sistema. Prevalencija ADPB se

procenjuje na 1:200 do 1:1000. Većina (oko 85%) obolelih ima bolest tipa

1 (ADPB1) koji je posledica mutacije gena na kratkom kraku hromozoma

16 (16p 13.3), manji broj ( 15%) ima ADPB2, čiji gen je na dugom kraku

hromozoma 4 (4q 13-23), dok kod malog broja obolelih odgovorni gen još

84

Page 85: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

nije identifikovan. ADPB2 ima kasniji početak i benigniji tok. Kod odojčadi i

male dece ciste su male i u nepravilnim grupama, za razliku od tipičnog

nalaza velikih, neravnomerno rasporedjenih cista kod odraslih,

adolescenata i starije dece. Dilatacija može da zahvati bilo koji deo

nefrona. Lezije jetre su kod dece retke.

ADPB može da se ispolji kod novorodjenčeta kliničkom slikom kao u ARPB.

U prvoj godini se najčešće manifestuje nefromegalijom, hematurijom i/ili

hipertenzijom a docnije u detinjstvu i u adolescenciji hipertenzijom,

abdominalnim i/ili lumbalnim bolom, nefromegalijom, hematurijom i/ili

proteinurijom. Ekstrarenalne manifestacije su u detinjstvu retke (ciste

jetre, pankreasa i ovarijuma i hernije).

Standardni metod za dijagnozu je ultrazvučni pregled. Kod deteta sa

pozitivnom porodičnom anamnezom dijagnoza je skoro pouzdana ako se

nadje i samo jedna cista na pregledu ultrazvukom. Ako je porodična

anamneza negativna obavezan je pregled roditelja. Nalaz kod

novorodjenčadi i odojčadi može da bude istovetan kao u ARPB. Prenatalna

dijagnoza u rizičnoj trudnoći je moguća primenom genskih proba.

Prognoza je lošija kada se bolest ispolji u prvoj godini, naročito na rodjenju,

jer se vremenom ispolji hipertenzija, zaostajanje u rastu i insuficijencija

bubrega. Starija deca obično imaju normalnu funkciju bubrega ali je

hipertenzija prilično česta.

6. Hereditarne tubulsko-intersticijumske nefropatije. U ovu grupu spadaju

uglavnom (familijarna) juvenilna nefronoftiza (JN) i medularna cistična

bolest (MCB) koje se danas označavaju kao "kompleks JN-MCB". Kompleks

JN-MCB je poseban kliničko-patološki entitet koji se sastoji od bolesti koji

kod dece i mladih odraslih osoba neizbežno dovode do terminalne

insuficijencije bubrega zbog hronične sklerozantne tubulsko-

intersticijumske nefropatije. Iako u genetskom pogledu različite, JN i MCB

imaju istovetne ili vrlo slične morfološke promene i funkcione poremećaje

bubrega koji prouzrokuju slične kliničke manifestacije. Kompleks JN-MCB se

smatra odgovornim za oko 5-10% slučajeva terminalne insuficijencije

bubrega kod dece.

85

Page 86: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Nefronoftiza je autozomno-recesivna bolest koja počinje u ranom

detinjstvu i dovodi do terminalne insuficijencije bubrega u prvoj ili drugoj

deceniji. Genski lokus za JN je lociran na 2. hromozomu (2q 12-13)

a u humanom genomu postoje još dva lokusa (9q22-q31 i 3q21-q22) za JN

sa izolovanom afekcijom bubrega. U prvom slučaju reč je o juvenilnom

(NPH1) a u druga dva o infantilnom (NPH2) i adolescentnom (NPH3) obliku

bolesti; termini označavaju uzraste u kojima dolazi do terminalne

insuficijencije bubrega. Najčešća je varijanta bolesti sa izolovanom

afekcijom bubrega a ostale varijante obuhvataju pridružene ekstrarenalne

manifestacije: pigmentni retinitis (renalno-retinalnu displaziju ili Senior-

Loken-ov sindrom), fibrozu jetre, displazije skeleta (najčešće konusne

epifize), aplaziju vermisa, cerebelarnu ataksiju, mentalnu retardaciju i

druge. Genski lokus za Senior-Loken-ov sindrom verovatno nije lociran u

istom regionu hromozoma kao kod varijante sa izolovanom afekcijom

bubrega.

Medularna cistična bolest je autozomno-dominantni poremećaj sa kasnijim

početkom i nastankom terminalne insuficijencije krajem treće (MCKD1) ili

pete decenije (MCKD2). Ekstrarenalnih manifestacija nema ili su vrlo retke.

Genski lokus se nalazi na prvom (1q21) i 16 (16p21) hromozomu, za tip 1

(MCKD1) odnosno tip 2 (MCKD2) bolesti.

Morfološke promene u bubrezima su slične u svim varijantama kompleksa

JN-MCB i uvek su obostrane. Bubrezi su do odmaklog stadijuma bolesti

normalne ili umereno smanjene veličine. Karakterističan je nalaz cista,

veličine 5-15 mm, koje su lokalizovane pretežno u kortiko-medularnoj zoni

i mogu da budu vrlo brojne. One su poreklom od distalnih vijugavih i

medularnih sabirnih kanalića i ne nalaze se uvek. Mikroskopske promene

se sastoje od zadebljanja i raslojavanja bazalne membrane tubula

(najkarakterističniji nalaz) i ćelijske infiltracije intersticijuma u početnoj i od

atrofije tubula, periglomerulske i intersticijumske fibroze i mestimične

skleroze glomerula u odmakloj fazi.

Patogeneza nije poznata ali se opravdano pretpostavlja da je primarni

defekt u bazalnoj membrani tubula, odnosno da postoji poremećaj

86

Page 87: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

interakcije tubulska ćelija-matriks. Ciste nisu od primarnog značaja ni za

ispoljavanje kliničkih poremećaja ni za progresiju bolesti.

Kliničke karakteristike bolesti kompleksa JN-MCB su vrlo slične a glavna

odlika im je postepeni i podmukli početak insuficijencije bubrega. JN se u

više od 80% bolesnika prezentuje poliurijom, polidipsijom, nesposobnošću

koncentrisanja urina i sekundarnom enurezom u uzrastu izmedju 4. i 6.

godine. Česti simptomi su bledilo, malaksalost i svrab, a anemija, koja se

nalazi kod 30% obolelih i pre razvoja insuficijencije bubrega i zaostajanje u

rastu su izraziti. Hipertenzija nije česta. Postepeni i podmukli početak

nekarakterističnim simptomima razlog je da se u vreme postavljanja

dijagnoze kod 75% obolelih nalazi insuficijencija bubrega. Nalaz u urinu je

oskudan: proteinurija je blaga, hematurija i piurija se retko nalaze.

Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze, oslabljene sposobnosti

koncentrisanja urina, ultrazvučnog pregleda bubrega, anemije a ponekad

je potrebna i biopsija bubrega. Nalazi delecija ili mutacija na navedenim

lokusima su najpouzdaniji kriterijumi za dijagnozu.

Terapija je simptomska i sastoji se u lečenju i prevenciji hronične

insuficijencije bubrega. Svima obolelima će biti neophodna dijaliza ili

transplantacija bubrega. Do sada nije opisan recidiv bolesti u

transplantirani bubreg.

(O ostalim hereditarnim i kongenitalnim poremećajima bubrega videti u

odgovarajućim poglavljima.)

87

Page 88: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 1.

Klasifikacija anomalija razvoja i hereditarnih bolesti bubrega (SZO, l987;

modifikovano)

1. Nenormalnosti oblika i položajaA. Ektopija i malrotacija

1) Izolovana obična ektopija1) Unakrsna ektopija

A. FuzijaB. Kongenitalna hidronefrozaC. Udvajanje (duplikacija)D. Perzistentna fetalna lobulacija

1. Nenormalnosti maseA. AgenezijaA. HipoplazijaB. NefromegalijaC. Prekobrojni bubreg

3. Renalna displazija A. Multicistička i aplastička displazijaA. Displazija udružena s ektopijom ureteraB. Displazija udružena sa kongenitalnom opstrukcijom donjeg delaurinarnog traktaC. Displazija udružena sa vezikoureteralnim refluksomD. Sindrom agenezije-displazije (hereditarna renalna displazija)E. Displazija u okviru sindroma s multiplim malformacijama

4. Cističke bolestiA. Autozomno-recesivna ("infantilna") policistička bolestA. Autozmono-dominantna ("adultna") policistička bolestB. Glomerulocistička bolestC. Lokalizovana i segmentna cistička bolestD. Cistička bolest u sindromima sa multiplim malformacijamaE. Kortikalne mikrociste u sindromima sa malformacijama

3. Medularne cisteA. Medularni sundjerasti bubregA. Raznovrsne medularne ciste

4. Hereditarne tubulsko-intersticijumske bolestiA. Medularna cistička bolest (autozomno-dominantna)A. Familijarna juvenilna nefronoftiza (autozomno-recesivna)B. Raznovrsni sindromi

5. Hereditarne nefropatije A. Hereditarni progresivni nefritisB. Benigna familijarna rekurentna hematurijaC. Familijarni nefrotski sindromD. Familijarni glomerulonefritisE. Genetski poremećaji tubulskog transportaF. Genetske bolesti deponovanja i srodne metaboličke bolestiG. Nenormalni odgovori tubula na hormoneH. Familijarna urotilijaza i srodne bolesti

6. Kongenitalni i hereditarni tumori A. NefroblastomB. Tumori bubrega u ksongenitalnim i hereditarnim sindromimaC. Mezoblastni nefromD. Multilokularni cistički nefromE. Nodularni renalni blastom i nefroblastomatoza

88

Page 89: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

7. Hereditarne vaskularne bolesti A. Recklinghausenova bolest

G L O M E R U L S K E B O L E S T I

Vesna Nikolić

KLASIFIKACIJA I KONCEPTI OŠTEĆENJA GLOMERULA

Terminom glomerulske bolesti označava se gupa oboljenja u kojima je

osnovni patološki proces, odnosno početno i glavno oštećenje u glomerulu,

a ne u drugim glavnim komponentama tkiva bubrega: tubulima,

intersticijumu i krvnim sudovima. Glomerulske bolesti mogu da se jave kao

primarne, kada je poremećaj ograničen na bubrege ili kao sekundarne, u

toku sistemskih bolesti, infekcija, metaboličkih poremećaja, nastale pod

dejstvom toksina, lekova, droga ili udružene sa malignim bolestima.

Klasifikacija

Glomerulske bolesti mogu se klasifikovati prema svojim kliničkim i

laboratorijskim karakteristikama ispoljenim na početku, prema toku i

ishodu i prema reagovanju na terapiju, kao i prema patogenezi ili

patologiji. Današnje klasifikacije zasnivaju se ili na kliničkim ili na

morfološkim (patološkim) karakteristikama ili na korelaciji kliničkih i

patoloških odlika. Klasifikacija glavnih kategorija primarnih glomerulskih

bolesti na osnovu kliničkih karakteristika prikazana je na Tabeli 1., a na

osnovu morfoloških odlika na Tabeli 2.

Treba istaći, da jedinstvena klasifikacija, koja bi povezivala određeno

dobro definisano kliničko stanje sa jednom određenom histopatološkom ili

imunopatološkom lezijom, ne prostoji: isto kliničko stanje može da bude

manifestacija različitih patoloških lezija i obrnuto, ista patološka lezija

može da bude udružena sa nekoliko različitih kliničkih stanja.

Patogeneza

Oštećenje glomerula može da bude rezultat imunskih, hereditarnih,

koagulacionih i drugih poremećaja.

89

Page 90: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

I m u n s k i m e h a n i z m i

Humoralni i ćelijski imunski mehanizmi imaju vodeću ulogu u nastanku

većine glomerulonefritisa. Imunopatogenetski mehanizmi mogu se podeliti

u dve osnovne kategorije: primarne, tj. inicijalne imunske događaje kojima

počinje oštećenje glomerula i sekundarne, sledstvene procese, koji se

odnose na aktivaciju jednog ili više medijatorskih sistema koji direktno

učestvuju u infamatornom procesu i pogoršavaju i proširuju oštećenje

nastalo posle primarnog ataka na glomerule. Inicijalni imunski događaji

retko izazivaju značajno oštećenje. U indukciji ovog početnog oštećenja

glomerula ključnu ulogu ima humoralni imunski sistem zavisan od B

limfocita i produkcije antitela.

Humoralni imunski mehanizmi

Moguća su dva mehanizma oštećenja glomerula posredovana antitelima, u

zavisnosti od lokalizacije antigena: 1) reakcija antitela sa antigenom "in

situ" (unutar glomerula), koja može, ali ne mora da dovede do formiranja

imunskih kompleksa i 2) vezivanje antitela sa solubilnim antigenima u

cirkulaciji u imunske komplekse antigen- antitelo, pa zatim deponovanje

imunskih kompleksa u glomerule.

1) Interakcija antitela sa antigenom "in situ"

Antitela se vezuju sa antigenom "in situ" koji može da bude: a) normalna

komponenta glomerula (glomerulske bazalne membrane – GBM, matriksa i

bubrežnih ćelija) ili b) antigen koji je prethodno zadržan ili usađen u

glomerul.

Normalne strukturne komponente GBM mogu da budu meta napada

autoantitela i da to rezultira razvojem anti - GBM glomerulonefritisa koji se

javlja kao izolovana bolest ili udružen sa plućnom hemoragijom

(Goodpastureov sindrom). Ciljni antigen u ovom oboljenju (autoantigen)

nalazi se u a 3 lancu kolagena IV glomerulske bazalne membrane

(Goodpastureov antigen). Reakcija antitela sa ovim antigenom rezultira

karakterističnim linearnim deponovanjem IgG u glomerulu i može se otkriti

imunoflourescentnim ispitivanjem tkiva bubrega. Kao posledica vezivanja

90

Page 91: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

autoantitela za GBM dešavaju se promene u strukturi i funkciji glomerula.

Kod većine bolesnika sa anti-GBM nefritisom, neka antitela koja ukršteno

reaguju sa antigenima tubulske bazalne membrane (TBM) mogu da

izazovu tubulointersticijumski nefritis. Ređe se javlja anti-TBM nefritis.

Reakcije antitela sa antigenima zadržanim ili usađenim u glomerulu koje

rezultiraju stvaranjem imunskih kompleksa "in situ" dešavaju se kod nekih

formi glomerulonefritisa kao što su poststreptokokni, membranozni i

lupusni nefritis ili glomerulonefritisi koji nastaju posle izlaganja lekovima,

toksinima ili su udruženi sa malignim bolestima. Lekovi, toksini, produkti

mikroorganizama, strana antitela ili endogeni antigeni poreklom sa mesta

udaljenog od bubrega mogu da se vežu za normalne komponente

glomerula i postanu antigenske mete za antitela domaćina.

2) Deponovanje cirkulišućih imunskih kompleksa u glomerulu

U nekim oblicima glomerulonefritisa antitela domaćina vezuju se sa

nerenalnim endogenim ili egzogenim antigenima u cirkulaciji, stvarajući

imunske komplekse koji se zatim deponuju u glomerulu. U većini slučajeva

priroda antigena nije definisana - to mogu da budu strani serumski

proteini, lekovi, mikroorganizmi, antigeni tumora, nukleinska kiselina,

eritrocitni antigeni i dr. Na deponovanje cirkulišućih imunskih kompleksa u

glomerule utiče renalni protok krvi, brzina stvaranja kompleksa,

sposobnost mononuklearno – fagocitnog sistema da ih eliminiše, afinitet

antitela, veličina imunskih kompleksa, interakcija sa drugim sistemima

(komplement,reumatoidni faktor).

Ćelijski imunski mehanizmi

Iako dosadašnja istraživanja nisu u potpunosti razjasnila ulogu ćelijskog

imuniteta u patogenezi, izgleda da su ćelijski imunski mehanizmi

odgovorni za indukciju oštećenja glomerula u nekim glomerulskim

bolestima kao što su nefrotski sindrom sa minimalnim promenama, fokalna

segmentna glomeruloskleroza, glomerulonefritisi u kojima se ne nalaze

depoziti antitela ili imunskih kompleksa.

91

Page 92: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

M e d i j a t o r i i m u n s k o g o š t e ć e n j a g l o m e r u la

Inflamatorna reakcija, odnosno oštećenje tkiva koje prati inicijalni imunski

događaj (stvaranje imunskih kompleksa in situ, deponovanje imunskih

kompleksa, aktivaciju T limfocita), rezulat je aktivacije serije sekundarnih

mehanizama, odnosno aktivacije jednog ili više medijatornih sistema. Ovi

medijatori inflamacije pogoršavaju i proširuju oštećenje koje nastaje posle

primarnog ataka na glomerule. Vezivanje antitela ili senzibilizacija T

limfocita sami po sebi izazivaju neke promene u strukturi i funkciji

glomerula, ali su za punu ekspresiju ošteć}enja potrebni dodatni

medijatori. Najčešće su to aktivirane komponente komplementa,

polimorfonuklearni leukociti (PMN), monociti-makrofagi, trombociti,

aktivirane bubrežne ćelije (endotelne, mezangijumske i epitelne),

koagulacioni proteini i mnogi biohemijski medijatori koji su produkti

ć}elija krvi ili rezidentnih ćelija glomerula.

Humoralni (komplement, faktori koagulacije, biohemijski medijatori) i

ćelijski medijatori (PMN, monociti/makrofagi, trombociti) reaguju

međusobno, a takođe aktiviraju glomerulske ćelije ili podstiču oslobađanje

lokalnih tkivnih činilaca koji izazivaju ili pogoršavaju oštećenje tkiva

(Tabela 3). Učešće jednog ili više medijatora, a samim tim i tip i težina

lezije, varira u zavisnosti od modela bolesti (anti–GBM glomerulonefritis,

glomerulonefritis sa imunskim kompleksima gde je važno mesto

deponovanja imunskih kompleksa i dr.).

Sistem komplementa

Komponente komplementa nađene su kod većine glomerulonefritisa sa

imunskim kompleksima. Oštećenje glomerula zavisno od komplementa

može da bude rezultat direktnog dejstva terminalnog C5b-9 kompleksa

(kompleks oštećenja membrane) ili da nastane indirektno zbog

oslobađanja različitih biološki aktivnih produkata (anafilatoksini koji

povećavaju propustljivost krvnih sudova, hemotaksični faktori koji dovode

do migracije i aktivacije polimorfonuklearnih leukocita, opsonini,

citotoksični faktor).

92

Page 93: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Aktivacija komplementa može da se odigra klasičnim ili alternativnim

putem. Klasični put aktiviraju imunski kompleksi ili IgM ili IgG u

agregatima, a alternativni mikrooranizmi (endotoksin), oštećeno tkivo,

polisaharidi i samo ponekad antitela. Iako se aktiviraju različite rane

komponente, oba puta vode stvaranju terminalnog C5b-9 kompleksa koji

oštećuje GBM. U nekim oblicima glomerulonefritisa oštećenje glomerula je

zavisno i od komplementa i od aktivisanih PMN. Međutim, formiranje

kompleksa C5b-9 izaziva oštećenje GBM i proteinuriju nezavisno od PMN.

Terminalni kompleks ima citotoksično dejsvo na glomerulske epitelne

ćelije, indukuje sintezu kolagena IV, podstiče endotelne i mezangijumske

ćelije da produkuju vazodilatatorne prostaglandine, interleukine, reaktivne

kiseonične metabolite koji narušavaju intergritet GBM.

Polimorfonuklearni leukociti, monociti/makrofagi i trombociti

Polimorfonukleari učestvuju u oštećenju glomerula u nekim oblicima

eksperimetnatlnih i humanih glomerulonefritisa. Glomerulske lezije

odlikuje rana i nagla pojava ovih ćelija u glomerulu, uglavnom kao

posledica stvaranja hemotaksičnih supstanci (aktivirane komponente

komplementa), ali i lipidnih faktora (tromboksan A2, leukotrieni) i citokina

(Il-1 i faktora nekroze tumora-TNF). Vezivanje PMN leukocita za imunske

komplekse praćeno je njihovom aktivacijom koja dovodi do oslobađanja

različitih medijatora inflamacije kao što su reaktivni kiseonični metaboliti i

proteolitični enzimi koji razgrađuju GBM. Osim toga, PMN izazivaju

oštećenje aktivacijom koagulacionog sistema, oslobađanjem katjonskih

proteina, sintezom eikosanoida i vazoaktivnih supstanci (histamin).

Monociti/makrofagi nalaze se u glomerulima u mnogim

glomerulonefritisima, naroččito u postinfekcijskom i glomerulonefritisu sa

polumesecima. Migracija monocita u glomerule ne zavisi od komplementa,

već od limfokina koje oslobađaju aktivirani T limfociti i od makrofagnog

hemotaksičnog proteina, koga oslobađaju mezangijumske ćelije.

Pretpostavlja se da monociti/makrofagi učestvuju u oštećenju glomerula

produkcijom interleukina (Il-1) i TNF, zatim svojom prokoagulantnom i

fibrinolitičkom aktivnošću. Osim toga, oni sintetišu reaktivne kiseonične

93

Page 94: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

metabolite i vazoaktivne supstance, a njihovi enzimi razgrađuju matriks i

GBM.

Izgleda da i trombociti učestvuju u patogenezi kod nekih

glomerulonefritisa. Trombociti i njihovi degradacioni produkti često se

nalaze u glomerulima, ali njihova uloga kao inflamatornih medijatora nije

sasvim dokazana.

Koagulacioni sistem

Koagulacioni sistem izgleda da učestvuje u patogenezi glomerulskog

oštećenja kod hemolitičko - uremijskog sindroma i u patogenezi

ekstrakapilarne proliferacije tj. u stvaranju polumeseca (rapidnoprogresivni

glomerulonefritis). Depoziti fibrina u glomerulima mogu se naći u mnogim

glomerulskim bolestima i mogu da budu posledica sistemske ili verovatnije

lokalne aktivacije koagulacionog sistema, ali nema još uvek dokaza da su

fibrin i fibrinolitički sistem ključni medijatori imunskog oštećenja bubrega.

Trombociti i njihovi produkti doprinose trombozi unutar glomerula (HUS).

Trombocitni faktor rasta izaziva proliferaciju mezangijumskih ćelija i

pojačava inflamaciju. Antagonisti faktora aktivacije trombocita smanjuju

oštećenje glomerula u eksperimentalnim modelima.

Biohemijski medijatori

Citokini, faktori rasta, bioaktivni lipidi (eikosanoidi), reaktivni kiseonični

metaboliti (radikali), enzimi (proteaze) i vazoaktivne supstance oslobađaju

se posle inicijalnog oštećenja glomerula (Tabela 3). Citokini i faktori rasta

oslobađaju se iz inflamatornih ćelija (PMN, monociti, trombociti) i/ili iz ćelija

bubrega, vezuju se za ciljne ćelije specifičnim receptorima i ispoljavaju

različite aktivnosti, kao što su aktivacija inflamatornih ćelija, indukcija

sinteze drugih citokina, eikosanoida, reaktivnih kiseoničnih metabolita,

adhezionih molelekula. Oni imaju ključnu ulogu u nastanku inflamacije u

glomerulu. Neki izazivaju proliferaciju, drugi sklerozu glomerula (podstiču

sintezu kolagena matriksa). Interleukin – 1 (Il-1) i faktor nekroze tumora

(TNF) su najzna~ajniji proinflamatorni citokini, dok je transformišući faktor

rasta – beta (TGF beta), osim što učestvuje u inflamaciji, direktno

94

Page 95: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

odgovoran za sklerozu glomerula i intersticijumsku fibrozu. I ostali

medijatori učestvuju u inflamatornom procesu: neki dovode do oštećenja

ili nekroze ćelija, degradacije GBM (kiseonični radikali, enzimi), drugi

doprinose oštećenju uticajem na mikrocirkulaciju u bubregu, smanjujući

protok krvi i JGF ( tromboksan, endotelin).

Kako ishod glomreulskih bolesti može ekstremno da se razlikuje, u

rasponu od kompletne regeneracije sa normalnim glomerulima do globalne

skleroze glomerula, današnja istraživanja usmerena su ka identifikaciji

činilaca, odnosno procesa koji utiču na dogoročnu prognozu bolesti.

Kontinuirani imunski stimulusi, hronična aktivacija medijatora, izmenjena

biologija mezangijuma, hipertenzija i intrarenalne hemodinamske promene

mogli bi da izazovu progresivno oštećenje bubrega. Izgleda da je takođe

važno i učešće ćelijskog imunskog odgovora i genetskih faktora.

Tabela 1.

KLINIČKA KLASIFIKACIJA PRIMARNIH

GLOMERULSKIH BOLESTI

I IZOLOVANA HEMATURIJA I PROTEINURIJA

A) Rekurentna makroskopska hematurija

B) Posturalna (ortostatska) proteinurija

C) Perzistentna hematurija i proteinurija

II GLOMERULONEFRITIS

A) Akutni glomerulonefritis

B) Rapidnoprogresivni glomerulonefritis

C) Hronični glomerulonefritis

III PRIMARNI NEFROTSKI SINDROM

A) Kongenitalni nefrotski sindrom

B) Kortikosteroid-senzitivni nefrotski sindrom

C) Kortikosteroid-rezistentni nefrotski sindrom

IV FAMILIJARNI NEFRITIS

A) Hereditarni progresivni nefritis (Alportov sindrom)

95

Page 96: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

B) Familijarna rekurentna hematurija

C) Nokat-patela sindrom (onihoosteodisplazija)

D) Familijarni glomerulonefritis

E) Renalni poremećaji u naslednim metaboličskim bolestima

Tabela 2.

MORFOLOŠKA KLASIFIKACIJA PRIMARNIH GLOMERULSKIH BOLESTI

I MINIMALNE GLOMERULSKE PROMENE

II FOKALNA / SEGMENTNA SKLEROZA I HIJALINOZA

III DIFUZNI GLOMERULONEFRITIS

1. Membranozni GN

2. Proliferativni glomerulonefritis

Mezangioproliferativni GN

Endokapilarni proliferativni GN

Membranoproliferativni GN

(MPGN) tip 1 i 3

GN sa gustim depozitima (MPGN tip 2)

Ekstrakapilarni GN (GN sa polumesecima)

3. Sklerozirajući GN

IV NEKLASIFIKOVANI GLOMERULONEFRITIS

96

Page 97: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 3

Humoralni medijatori

Komplement

Koagulacioni sistem

Citokini i faktori rasta

interleukini ( Il-1 i dr.)

faktor nekroze tumora ( TNF)

transformišući faktor rasta beta ( TGF beta)

trombocitni faktor rasta ( PDGF)

Faktor aktivacije trombocita ( PAF)

Eikosanoidi

postaglandini, leukotrieni

Reaktivni kiseonični metaboliti

Enzimi

Adhezioni molekuli

Vazoaktivne supstance

97

Page 98: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Akutni poststreptokokni glomerulonefritis

Amira Peco-Antic

Akutni poststreptokokni glomerulonefritis (APSGN) je najcesci

postinfektivni glomerulonefritis. Nastaje kao posledica infekcije guse ili

koze nefritogenim tipovima beta hemoliticnog streptokoka. Pripada grupi

difuznih proliferativnih glomerulonefritisa i najcesce se javlja kod dece

skolskog uzrasta s maksimalnom incidencom u 7-oj godini zivota. Decaci

obolevaju dva puta cesce nego devojcice.

Etiologija i epidemiologija

Na osnovu 2 razlicita antigena, M i T, smestena u spoljasnjem delu

celijskog zida, grupa A beta hemoliticnih streptokoka se deli na vise od 80

razlicitih tipova. Od njih su samo neki nefritogeni, tj. mogu da dovedu do

akutnog glomerulonefritisa (tabela 1 ). Zbog toga su recidivi APSGN

izuzetno retki i skoro nikada se APSGN i reumatska groznica ne javljaju u

istog bolesnika.

Tabela 1: Nefritogeni serotipovi beta hemoliticnih streptokoka grupe A

Antigen streptokoka Najcesci kod faringitisa Najcesci kod impetiga

M-tip 1,3,4,12,25,49 2,49,55,57,60

APSGN se javlja sporadicno i u epidemijama. Podaci o ucestalosti APSGN

posle sarlaha variraju, od 0,4 do 18%, posle streptokoknog faringitisa od

4,5 do 12%, a posle streptokone kozne infekcije APSGN se javlja u 8%, dok

se izolovana glomerulska hematurija javlja u 24%. Ucestalost APSGN prati

98

Page 99: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

epidemioloske karakteristike infekcija izazvanih beta hemoliticnim

streptokokom grupe A, znaci da se cesce javlja zimi i u rano prolece kao

posledica streptokoknih respiratornih, a leti kao posledica streptokoknih

koznih infekcija. APSGN je cesci u zemljama sa niskim ekonomskim

standardom gde se godisnje javi oko 6,35 slucajeva na 100 000 opste

populacije, ili 32,4 na 100 000 najugrozenije populacije (deca uzrasta 5-9

godina).

Patogeneza APSGN nije sasvim razjasnjena. Smatra se da bitnu ulogu u

nastanku bolesti imaju:

1. genetska predispozicija obolelog vezana za njegov imunski odgovor,

tj. produkciju antitela;

1. streptokokni antigen pri cemu vaznu ulogu ima kolicina antigena i

duzina njegovog odrzavanja;

2. aktivacija plazminogena i komplementa sa posledicnom

infalamatornom reakcijom; aktivacija komplementa moze da ide

klasicnim i alternativnim putem

Danas je prihvaceno misljenje da je APSGN bolest uslovljena dejstvom

imunskih kompleksa. Dokazi se izvode iz slicnosti sa eksperimentalnim

bolestima, morfoloskih, a pogotovu imunofluorescentnih karakteristika

tkiva bubrega, promena u klasicnom i alternativnom nizu reakcija

komplementa i iz prisustva krioglobulina i imunih kompleksa u cirkulaciji

ovih bolesnika. Priroda nefritogenog antigena odgovornog za nastanak

bolesti je jos uvek nepoznata. Postoje dve pretpostavke: prva, da se radi o

specificnoj komponenti samog streptokoka, i druga, da je odgovorni

nefritogeni antigen sastavni deo vlastitog organizma, koji je postao

autoantigen pod uticajem streptokokne infekcije. Kao streptokokni antigen

najvise se optuzuju: citpolazmatski protein-endostreptozin, protein

udruzen sa nefritogenim tipom (NSAP) i katjonski antigen. Endostreptozin

se moze naci na endotelnoj strani glomerulskih kapilara u ranoj fazi

bolesti, a antitetela na njega se nalaze u oko 70% bolesnika sa APSGN.

NSAP je protein koji se nalazi samo u nefritogenim sojevima streptokoka,

po antigenskoj strukturi odgovara streptokinazi i antitela na njega se

nalaze u oko 90 % bolesnika sto moze da posluzi u dijagnosticke svrhe za

99

Page 100: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

otkrivanje subklinickih slucajeva. Katjonski antigen je proteinaza koja lako

prolazi kroz negativno naelektrisanu filtracionu barijeru i moze da se

lokalizuje subepitelno u brezuljkaste depozite. Antitela na ovaj antigen se

nalaze u oko 82 % bolesnika sa APSGN. Po drugoj pretpostavci APSGN je

auto-imunokompleksni nefritis. Predpostavlja se da nastaje kao posledica

modifikacije humanih IgG i IgM pod desjtvom streptokokne neuraminidaze

koja od pomenutih imunoglobulina odvaja sijalinsku kiselinu. Pri tome se

ne zna da li se imunski kompleksi stvaraju u cirkulaciji, ili se

desijalinizovani IgG deponuje duz GBM i u mezangijumu bubrega, pa se

imunski kompleksi stvaraju "in situ".

Patofiziologija

Smanjenje glomerulske filtracije u APSGN je posledica smanjenja

filtracione povrsine glomerulskih kapilara zbog inflamatornih celija i

smanjene permeabilnosti glomerulske bazalne membrane. Tubulske

funkcije su ocuvane, a zbog smanjenog dotoka tecnosti i rastvorenih

supstancija, njihova reapsorpcija je povecana na nivou distalnog tubula sto

doprinosi nastanku oligurije. Smanjena glomerulska filtracija uz uobicajen

unos tecnosti i soli dovodi do hipervolemije i edema, a u tezim slucajevima

do akutne bubrezne insuficijencije sa azotemijom, acidozom,

hiperkaliemijom i hiperfosfatemijom.

Patologija APSGN je klasican primer difuznog endokapilarnog

proliferativnog i eksudativnog glomerulonefritisa. Endokapilarna

proliferacija oznacava umnozavanje mezangijskih i endotelnih celija, a

eksudativna reakcija obuhvata infiltraciju glomerula polimorfonuklearnim

leukocitima, eozinofilima, monocitima i T celijama. Infiltracija monocitima i

T limfocitima postoji i u intersticijumu i ona dobro korelira sa smanjenjem

glomerulske filtracije. U teskim slucajevima celijska infiltracija obliterira

lumen kapilara, a moze da se javi i polumesecasta ekstrakapilarna

proliferacija koja dovodi do kolapsa glomerula.Rezolucija tezih histoloskih

promena traje duze i u toj fazi APSGN lici na mezangioproliferativni

glomerulonefritis. Inace, ucestalost obimne ekstrakapilarne proliferacije sa

klinickim rapidno-progresivnim tokom i naglim razvojem globalne

bubrezne insuficijencije je kod dece mala i ne prelazi 1%. Za dijagnozu

100

Page 101: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

APSGN vazan je elektronski mikroskopski nalaz subepitelnih gustih

grbastih depozita ("humps") duz epitelne strane glomerulske bazne

membrane. Samo ponekad se depoziti mogu zapaziti u lamini densi ili

subendotelno. Oni se nalaze kod skoro svih bolesnika ako se biopsija uradi

u toku prve 3 nedelje bolesti, gube se postepeno, zajedno sa eksudativnim

promenama, obicno posle 6-8 nedelja od pocetka. bolesti.

Imunofluorescentni nalaz se prezentuje kao"zvezdano nebo", mezangijski

tip ili tip venca. Tip"zvezdano nebo" se zapaza u oko 3o% bolesnika i

obicno je udruzen sa izrazenom endokapilarnom proliferacijom i

eksudativnom reakcijom. Javlja se u prve dve nedelje bolesti i sastoji se od

IgG i C3 depozita. Mezangijski tip se takodje sastoji od IgG i C3. Javlja u

oko 45% biopsiranih bolesnika sa APSGN i obicno je udruzen sa

mezangijskom hipercelularnoscu i pracen je sa dobrom prognozom. Za

razliku od toga, tip venca se vidja kod bolesnika sa izrazenom

proteinurijom i losijom prognozom i nalazi se u oko 25% biopsiranih.

Sastoji se od IgG i/ili C3 depozita sa ili bez propredina, C1q, C4, redje IgA i

IgM. Ovi depoziti su rasporedjeni duz kapilarnog zida dajuci tako izgled

venca.

Klinicka slika

APSGN je pretezno decija bolest, jer se samo u 10% slucajeva javlja kod

odraslih osoba. Srece se u dobi od 3 do 15 godina, s maksimalnom

ucestaloscu u sedmoj godini zivota. Cesce se javlja u supklinickoj formi,

narocito kod epidemijskog izbijanja bolesti.

Tipicna anamneza APSGN ukljucuje prethodnu streptokoknu infekciju za

vreme koje se u oko 30% slucajeva moze pojaviti mikroskopska hematurija

i minimalna proteinurija. Posle latentnog perioda, koji posle faringitisa traje

obicno 1-2 nedelje, a 2-6 nedelja posle streptokokne kozne infekcije, javlja

se akutni nefriticki sindrom sa glomerulskom hematurijom, oligurijom,

edemima i hipertenzijom. Hematurija se zapaza kao braonkasto

promenjena boja urina koja se opisuje jos i kao boja ruskog caja ili ispirka

od mesa. U 1/3 bolesnika nalazi se makrohematurija pracena ucestalim i

bolnim mokrenjem. Abdominalni i lumbalni bolovi mogu ponekad da

sugerisu akutni abdomen, narocito ako su praceni mukom i povracanjem.

101

Page 102: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U teskim slucajevima hipertenzija dovodi do hipertenzivne encefalopatije,

a zajedno sa hipervolemijom moze izazvati kongestivnu srcanu

insuficijenciju. Akutna bubrezna insuficijencija u APSGN je retko tako teska

da zahteva lecenje dijalizom. U nekim, mada redjim slucajevima, akutni

nefriticni sindrom je kombinovan sa nefrotskim i tada ima tezi tok i losiju

prognozu. Nasuprot redjim, teskim oblicima APSGN, vecina slucajeva ove

bolesti je blagog toka, a moze da prodje nezapazeno, ako se ne vrsi

pregled urina.

Ucestalost klinickih manifestacija u APSGN je predstavljen na tabeli broj 2.

Tabela broj 2: Ucestalost klinickih manifestacija u APSGN

Makrohematurija

Hipervolemija i edemi

Hipertenzija

Cirkulatorna kongestija

Encefalopatija

25-33%

85%

60-80%

20%

10%

Laboratorijski nalazi u APSGN

Urinarni: Osmolarnost urina je visoka, proteinurija je blaga, retko jaka. U

sedimentu se nalaze dismorficni eritrociti, granulirani, pigmentni i epitelni

cilindri i leukociti, koji u pocetku bolesti mogu da budu brojniji od

eritrocita.

Biohemijski nalazi pokazuju povecane serumske koncentracije ureje,

kreatinina, a u tezim slucajevima snizene koncentracije natrijuma,

povecane koncentracije kalijuma i acidozu. Klirens endogenog kreatinina je

smanjen, ali retko ispod 50% normalnih vrednosti.

Imunoloski nalazi

APSGN se odlikuje prolaznom hipokomplementemijom u oko 90%

bolesnika. Snizene su koncentracije C3, C5 i properdina a redje je snizen i

C4 ( 27% bolesnika). Nivo komplementa se obicno vraca na normalne

vrednosti u roku od 6-8 nedelja, tako da serijsko odredjivanje koncentracija

komplementa pomaze u postavljanju dijagnoze bolesti. Zapravo, APSGN je

102

Page 103: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

jedina hipokomplementna nefropatija kod koje se C3 ponasa na ovaj nacin.

U 90% bolesnika se nalaze povecane koncentracije plazmatskih

imunoglobulina, IgG i IgM, 75% bolesnika ima krioglobulinemiju, a kod 45%

se nalazi pozitivan reumatoidni faktor.

Prethodna infekcija se dokazuje porastom titra antitela na streptokokne

antigene koja se prate obicno u dvonedeljnim intervalima. Najsenzitivniji

testovi su antistreptolizin O (ASO) titar za faringitis i antihijaluridinaza i

anti-DNA-za B titar za koznu infekciju. ASO je pozitivan u 70-80% bolesnika

koji imaju APSGN. U ovih bolesnika ASO titar pocinje da raste 10-14 dana

po streptokoknoj infekciji, dostize svoj maksimalni nivo izmedju 3-5

nedelje, a zatim se lagano, u periodu od 1-6 meseci normalizuje. Rano

lecenje streptokone inefckije sprecava ovaj karakteristicni porast ASO.

Biopsija bubrega se preporucuje u bolesnika koji nemaju tipican tok

bolesti, kod onih koji imaju udruzen nefrotski sindrom i/ili tesku bubreznu

insuficijenciju.

Tok bolesti

Tipican tok bolesti je predstavljen na tabeli 3. Jasni znaci bolesti: edemi,

povisen krvni pritisak i akutna bubrezna insuficijencija prolaze u toku 1-2

nedelje. Nizak C3 se normalizuje za 6-8 nedelja, a proteinurija posle 3-6

meseci od pocetka bolesti. Promenjena boja urina se brzo normalizuje, ali

mikroskopska hematurija moze da traje trajati mesecima, retko i

godinama, zbog cega je potrebno da se ovi bolesnici periodicno prate u

toku narednih 5-10 godina.

Oko 95% dece sa APSGN se potpuno izleci, manje od 1% ima rapidno-

progresivni tok bolesti, a ostali imaju hipertenziju, i/ili proteinuriju i

hematuriju.

Diferencijalna dijagnoza obuhvata druge oblike postinfektivnih i infektivnih

glomerulonefritisa ukljucujuci one koje nastaju izazvane stafilokokus

aureusom kod sant infekcije (inficiran Pudencov kateter), streptokokus

viridansom kod subakutnog bakterijskog endokarditisa, zatim nefritisi

izazvani virusima (ECHO, adeno, influenza A, Epstajn-Bar, mumpsa,

varicele, HIV, hanatavirusa i drugih) i toksoplazme. Pored toga u

103

Page 104: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir lupus nefritis,

membranoproliferativni glomerulonefritis i IgA nefropatija.

Za dijagnozu lupusnog nefritisa vazno je prisustvo ekstrarenalnih

simptoma, seroloski nalaz anti-DNK antitela i perzistentne

hipokomplementemije. Kod membranoproliferativnog glomerulonefritisa

takodje postoji perzistentna hipokomplementemija, a redukcija

glomerulske filtracije i hipertenzija nisu prolazne bez terapije. Najcesce se

postavi pogresna dijagnoza u odnosu na IgA nefropatiju. Medjutim u

dijagnozi ove nefropatije pomazu rekurentni karakter hematurije, kratak

razmak izmedju streptokokne infekcije i hematurije, normalan C3 i C4 i

povisen IgA u krvi. Nije sasvim retko da se APSGN sa izrazenom

eksudativnom komponentom i obilnom leukociturijom proglasi za urinarnu

infekciju u kom slucaju pomaze nalaz sterilne urinokulture i prisustvo

klinickih znakova bolesti kao sto su edemi i hipertenzija.

Terapija

Lecenje APSGN obuhvata niz simptomatskih mera koje se primenjuju da se

pojaca diureza, smanje edemi i krvni pritisak, i time olaksa spontan

oporavak bolesti. Antibiotici su indikovani kad jos traje streptokokna

infekcija, ali oni ne skracuju trajanje glomerulonefritisa. Ukoliko postoji

hipertenzija i/ili bubrezna insuficijencija dete se hospitalizuje. Ogranicava

se unos tecnosti, soli (oko 400 mg/dan), kalijuma i belancevina. U

medjuvremenu treba odrzavati kalorijski unos davanjem ugljenih hidrata i

masti cime se smanjuje katabolizam. Od lekova se daju diuretici, najcesce

furosemid, cime se obicno regulise diureza i smanjuje krvni pritisak.

Ukoliko je hipertenzija teza uvode se antihipertenzivni lekovi, kalcijum

blokatori i/ili ACE inhibitori. Hipertenzivna encefalopatija se leci

otklanjanjem viska tecnosti i antihipertenzivnim lekovima (videti poglavlje

o hipertenzivnoj krizi). Blaga hiperkaliemija se regulise smanjenim unosom

kalijuma i diureticima, a kod teze se primenjuje intravensko davanje

kalcijuma, zatim davanje bikarbonata i infuzija glukoze sa insulinom i daju

se jonski izmenjivaci (videti poglavlje akutne bubrezne insuficijencije).

Ukoliko ove mere ne pomazu sprovodi se dijaliza.

104

Page 105: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 3: Nalazi i tok u tipicnom APSGN

________________________________________________________________

1.Nalazi za prethodnu streptokoknu infekciju

a)Bris grla ili kozne lezije pozitivne na beta hemoliticni streptokok grupe A

b)Povecani titrovi antitela (ASO, antihijaluridinaza…) u toku pracenja

od akutne do rekonvalescentne faze bolesti

2.Tipicni nalazi komplementa

a)Snizen celokupni komplement i C3 za vreme akutne faze

b)C4 obicno normalan

c)Komplement se normalizuje u roku 6-8 nedelja

3.Pocetak oporavka krajem prve nedelje bolesti

a)Diureza se normalizuje

b)Krvni pritisak se normalizuje

c)Urea i kreatinin pocinju da opadaju

4.Normalizacija sedimenta urina

a)Prestanak makrohematurije u toku 2-3 nedelje

b)Prestanak proteinurije u roku 3-6 meseci

105

Page 106: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

c)Prestanak mikroskopske hematurije u toku 1 godine od pocetka bolesti

Udaljena prognoza bolesti:

Postoji znacajna razlika u pogledu prognoze APSGN kod dece i kod

odraslih, a takodje kod obolelih u toku epidemije i sporadicnih slucajeva

bolesti. Kod dece udaljena prognoza je bolja jer se posle 10-17 godina od

pocetka bolesti blage abnormalnosti, kao sto su mikrohematurija,

proteinurija i hipertenzija nalaze kod manje od 7% bolesnika, a bubrezna

insuficijencija je retka. Nasuprot, kod odraslih APSGN dovodi do hronicne

bubrezne insuficijencije kod 20-30% bolesnika, dok 40% bolesnika posle

APSGN ima blage sekvele. Bolja je prognoza bolesti kod epidemijskog nego

kod sporadicnog APSGN jer se kod prvog blage abnormalnosti nalaze kod

3,7%, a kod drugog kod 19,6% bolesnika.

Literatura:

1.M. Popovic-Rolovic: Akutni poststreptokokni glomerulonefritis. U: Glomerulonefritis eds. Milana Popovic Rolovic u saradnji sa Ljubinkom Tosic, Bodex, Beograd, 1998, str. 149-175.2.Popovic-Rolovic M, Kostic M, Peco-Antic A, Jovanovic O, Popovic D. Medium-and long-term prognosis of patients with acute poststreptococcal glomerulonehritis. Nephron 1991; 58:3933.Peco-Antic A. Akutnipoststreptokokni glomerulonefritis. U Stepanovic R i grupa autora Pedijatrija. Savremena administracija, Beograd, 1995, str.290-292.Rapidno progresivni glomerulonefritis

Amira Peco-Antic

Rapidno progresivni glomerulonefritis (RPGN) oznacava akutni

nefriticni sindrom, koji nelecen, brzo progredira u terminalnu bubreznu

insuficijenciju, a histoloski se prezentuje ekstrakapilarnom proliferacijom u

vidu polumeseca smestenih u Bowmanovom prostoru glomerula. Poznat je

jos pod nazivima: subakutni glomerulonefritis, ekstrakapilarni proliferativni

glomerulonefritis, glomerulonefritis sa stvaranjem polumeseca i maligni

glomerulonefritis.

RPGN je bolest: nalazi se u 5% glomerulonefritisa, a u 2% je uzrok

terminalne bubrezne insuficijencije.

Patogeneza

106

Page 107: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tri su glavna imunopatogenetska mehanizma koja mogu da dovedu do

RPGN. Prvi se odnosi na stvaranje antitela na antigen glomerulske bazalne

membrane koji u 90% slucajeva predstavlja epitop smesten od 25-27 kd

na alfa3 lancu tipa IV kolagena. Ovaj antigen je prisutan u najvecoj

koncentraciji na glomerulskoj bazalnoj membrani, ali se moze naci i na

tubulskoj bazalnoj membrani bubrega, bazalnoj membrani alveola pluca i

bazalnoj membrani horoidnog pleksusa. Drugi patogenetski mehanizam

RPGN ukljucuje dejstvo imunskih kompleksa, koji se deponuju na

glomerulskoj bazalnoj membrani iz cirkulacije, ili se stvaraju in situ.

Antigen moze biti endogenog ili egzogenog porekla (infektivni agens,

lekovi, malignitet) i u vecini slucajeva ostaje nepoznat. Treci patogenetski

mehanizam RPGN dovodi do vaskulitisa. Vezan je za cirkulisuce imunske

komplekse koji se deponuju u krvne sudove gde aktivisu komplement ,

citokine i druge proinflamatorne molekule, od koji su najcesca (75 %)

antineutrofilna antitela (ANCA) koja izazivaju aktivaciju neutrofilnih

leukocita cija degranulacija putem mnogobrojnih enzima i reaktivnih

kiseonicnih radikala ostecuje endotel krvnih sudova. Prema nacinu na koji

se ANCA prezentuju na indirektnoj imunofluorescenciji razlikuju se dve

grupe: c-ANCA (citoplazmatski tip) zahvata citavu citoplazmu, a p-ANCA se

nalaze samo oko nukleusa (perinukleusni tip). Mada je dokazano da se oba

antigena nalaze u lizozomima neutrofila i da je njihova prezentacija na

indirektnoj imunofluorescenciji samo rezultat artefakta pri fiksiranju

preparata etanolom, pomenuta podela je jos uvek u upotrebi. Ciljni antigen

c-ANCA je smesten na proteinazi 3 (PR3), a za p-ANCA na mijeloperoksidazi

(MPO). Radi se o katjonskim proteinima sa proteoliticnim svojstvima koji su

u normalnim okolnostima smesteni u azurofilnim granulama

polimorfonuklearnih leukocita, ali se pod dejstvom faktora nekroze tumora

(TNF alfa) i interleukina (IL-8) mogu translocirati na membranu neutrofila.

Smatra se da infekcija kao i preosetljivost na lekove ili drugi, za sada jos

nedefinisani faktori, mogu da pokrenu pojacano lucenje citokina koji u

daljem zapaljenjskom procesu izazivaju aktivicanju polimorfonuklearnih i

endotelnih celija. Pomenuti imunski mehanizmi dovode do ostecenja GBM

preko cijih otvora izlazi krv u Bowman-ov prostor gde se fibrinogen

107

Page 108: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

polimerizuje u fibrin, parijetalne epitelne celije proliferisu i nastaje

infiltracija monocitima, makrofagima i T limfocitima, koji poticu prvo iz

kapilarnih petlji glomerula. U slucaju ostecenja Bowman-ove kapsule

prelaze kolagen i fibroblasti iz intersticijuma i pod dejstvom limfokina

ucestvuju u fibroziranju polumesecastih formacija. Prema definiciji

patologa, da bi se postavila dijganoza RPGN treba da je vise od 50% (po

nekima 70%) glomerula zahvaceno polumesecima.

Klasifikacija

RPGN moze biti primarna ili sekundarna glomerulska bolest. Na grafikonu

1 je prikazana klasifikacija RPGN. Imunofluorescentni nalaz je

karakteristican za RPGN tip I jer se zapaza u vidu finih linearnih depozita

IgG, retko IgA i C3 duz glomerulske bazne membrane, duz tubula , a kod

Goodpasture-ovog sindroma se zapazaju i duz alveola pluca. Kod RPGN tip

II imunofluorescentni nalaz je predstavljen granuliranim depozitima IgG ili

IgM, cesto i C3 duz kapilarnog zida i u mezangijumu. Kod tipa III se ne

nalaze imuni depoziti, ali se mogu naci ANCA.Ovaj tip poznat jos pod

nazivom "oligo"imuni (pauci immune) glomerulonefritis sa polumesecima.

108

RPGN

Page 109: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Plucna hemoragija

Bez sistemskog

Vaskulitis bez Granulomi Eozinofilija, astma i

vaskulitisa

astme i granuloma bez astme granulomi

+ -

+ a

IgA bez IgA sa SLE APSGN MPGN MGN Fibrilarni Drugi

vaskulitisa vaskulitisom GN

Grafikon 1: Dijagram predstavlja imunopatoloske kategorije RPGN. Moze se

zapaziti da svaka od tri glavne kategorije ima vise specificnih pogrupa

109

Cirkulisuca anti-GBM sa linearnim bojen jem na IF

Glomerulski imunski kompleksi, granulirani na IF

"Oligo" imuni na IF, cestoANCA pozitivni

Goodpasture-ov sindrom

Anti-GBM RPGN

Churg-Strauss-ovsindrom

Wegenerova granulomatoza

“Oligo” imuni RPGN

Mikroskopskipoliangitis

Page 110: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Klinicke karakteristike

RPGN tip I se klinicki prezentuje kao brzo-progredirajuci nefriticki sindrom

sa ili bez plucne hemoragije. Retka je bolest sa incidencom od 0,5 na

milion populacije godisnje. Najcesci je u uzrastu od 15 do 30 godina i

cesci je kod muskaraca. Kod dece je izuzetno retka, narocito kod

najmladjih, ali je nedavno opisana i kod 11 mesecnog odojceta. Ako je

udruzena sa plucnom hemoragijom naziva se Goodpasture-ov sindrom.

Antigen za ovu bolest je identifikovan u NC1 podrucju, na karboksi-

terminalnom kraju α 3 lanca tipa IV kolagena. Stmulus za razvoj antitela za

ovaj antigen nije razjasnjen, ali se pretpostavlja da moze nastati u

unakrsnoj reakciji prema nekom infektivnom agensu. Nalaz anti-GBM posle

litotripsije upucuju na mogucnost da ostecenje glomerulske bazne

membrane moze kod predisponiranih osoba dovesti do formiranja ovih

antitela. Bolest anti-GBM se javlja cesce udruzena sa specificnim HLA

tipovima kao sto su DR 15 i DR 4, dok je mnogo redja sa DR 1 i DR 7.

Patohistoloski nalaz pokazuje polumesecaste ili kruzne celijske formacije

koje cesto zahvacaju veci deo glomerulskog prostora, pa je kapilarni deo

sabijen. U pocetku bolesti i u blazim stadijumima ekstrakapilarna

proliferacija je celularnog sastava, a kasnije ako se ne leci, odnosno u

teskom stadijumu bolesti, ona je fibrocelularna ili potpuno fibrozna.

Promene u intersticijumu mogu biti veoma izrazene, a smatra se da imaju

prognosticki znacaj. Imunofluorescentni nalaz ima dijagnosticki znacaj

kada se nadju fini linearni depoziti IgG (retko drugih imunoglobulina), a

takodje i depoziti C3. Slican nalaz je na tubulskoj baznoj membrani,

Bowman-ovoj kapsuli, plucnim alveolama, prednjem socivu.

Klinicka slika obuhvata pojavu plucne bolesti sa hemoptizijama posle koje

se javlja glomerulska hematurija, povisen krvni pritisak i bubrezna

insuficijencija. Ako se ne leci, bolest vrlo brzo progredira u terminalnu

bubreznu insuficijenciju, ili bolesnik umire zbog masivne plucne

hemoragije.

Dijganoza se postavlja nalazom anti - GBM antitela u serumu, odnosno

patohistoloskim (imunofluorescentnim) nalazom u bioptatu bubrega ili

pluca. Leci se imunosupresivnom terapijom ( prednizon + bolusi

110

Page 111: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

metillprednizolona i ciklofosfamid) uz plazmafereze koje treba sprovoditi

najmanje do gubitka anti-GBM. Inace, terapija treba da traje mesecima uz

redovne kontrole klinickog stanja i anti-GBM antitela. Male doze pronizona

se daju dugo kod bolesnika koji pokazuju sklonost hemoragickom

alveolitisu.

Prognoza zavisi od tezine patohistoloskog nalaza ( zahvacenost

polumesecima i promene u intersticijumu) kao i od blagovremeno

zapocete terapije. U svakom slucaju, radi se o ozbiljnoj bolesti kod koje

postoji opasnost od teskih recidiva, narocito na plucima, koji mogu da

izazovu letalan ishod.

RPGN tip II se javlja u 10-20% bolesnika sa RPGN. Karakterise se

pojavom opstih, sistemskih tegoba kao sto su mialgije, povisena

tempertura, iza kojeg sledi brzo-progredirajuci nefriticki sindrom.

Patohistoloski nalaz karakterise ekstrakapilarna, polumesecasta

proliferacija uz koju se moze naci endokapilarna proliferacija i fibrinoidna

nekroza. Kod sekundarnih RPGN histoloska slika odgovara primarnoj

glomerulskoj bolesti (APSGN,MPGN, IgA nefropatija i sl.) Na

imunofluorescentnoj analizi se nadju granulirani depoziti imunih

kompleksa duz GBM i u mezangijumu.

Lecenje obuhvata primenu kortikosteroida, cistostatika i plazmafereze koja

je indikovana kod bolesnika sa odmaklom bubreznom insuficijencijom.

Udaljena prognoza je neizvesna, cak i kod onih bolesnika koji se oporave

na primenjenu terapiju. Kod onih koji progrediraju u terminalnu bubreznu

insuficijenciju ne treba vrsiti transplantaciju bubrega dok ne prodje 6-12

meseci.

RPGN tip III se ispoljava kod bolesnika sa mikroskopskim, renalnim ili

sistemskim vaskulitisom. U 75-90% bolesnika nalaze se u serumu ANCA, a

ona se mogu otkriti i u bioptatu bubrega. Histoloske promene se sastoje od

fokalnog nekrotizirajuceg glomerulonefritisa bez imunih depozita. Prema

najnovijim podacima ANCA pozitivni RPGN se javlja u 7 bolesnika na milion

populacije godisnje. Inace, ovo je najcesci RPGN koji se javlja u 50-70%

svih slucajeva RPGN. Cesto mu prethode ili je udruzen sa opstim

simptomima poput gubitka u tezini, povisene temparture, artralgija,

111

Page 112: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

abdominalnih bolova, plucne hemoragije, glavobolje konvulzija, neuralgije i

sl. U tim slucajevima je izvesnija dijagnoza sistemskog vaskulitisa kao sto

su mikroskopski poliarteritis ili Wegenerova granulomatoza, a redje se radi

o poliarteritis nodosa ili Churg-Strauss-ovom sindromu. Laboratorijski

nalazi pokazuju uvecanu SE i C reaktivni protein i pozitivna ANCA, dok su

anti-GBM antitela i krioglobulini negativni a komplement je normalan.

Lecenje se sastoji od primene imunosupresivne terapije (kortikosteroidi i

ciklofosfamid) a u tezim slucajevima i u primeni plazmafereze. Terapija

nema uspeha ako se pocne u stadijumu kada je bolesnik zavisan od

dijalize.

RPGN tip IV predstavlja kombinaciju RPGN tip I i RPGN tip III. Javlja se

retko, samo 5% RPGN pripada ovom tipu. Najcesce su prisutna p-ANCA.

Bolesnici cesto imaju plucnu hemoragiju, rezistentni su na terapiju i

prognoza bolesti je losa.

RPGN tip V predstavlja ekstrakapilarni glomerulonefritis kod kojeg je

imunofluorescentni nalaz ngativan , ANCA su negativna, a tok bolesti i

terapija su slicni kao kod RPGN tip III.

Literatura:

1.M. Popovic-Rolovic: Rapidno progresivni glomerulonefritis U:

Glomerulonefritis eds. Milana Popovic Rolovic u saradnji sa Ljubinkom

Tosic, Bodex, Beograd,1998, str. 212-221.

2.Levy JB, Winearls CG.Rapidly Progressive Glomerulonephritis:What

Should be first-line therapy?.Nephron 1994; 67:402-407.

3.Lhote F, Guilleven L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangitis, and

Churg-Strauss syndrome. Rheumatic Disease clinics of North America

1995; 21:911-945.

4.Harris A, Falk RJ, Jennette JC. Crescent glomerulonephritis with a paucity

of glomerular immunoglobulin localization. Am j If Kidney Disease 1998;32:

179-184.

Membranoproliferativni glomerulonefritis

112

Page 113: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Amira Peco-Antic

Definicija i epidemiologija

Membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) predstavlja hronicnu

glomerulsku bolest sa vise ili manje intenzivnom proliferacijom

mezangijuma, difuznim i globalnim zadebljanjem zida kapilara glomerula i

izrazitim lobularnim izgledom glomerulskog klubeta. Pored primarnog,

idiopatskog oblika bolesti, lezije MPGN se kao sekundarne nalaze u

sistemskim bolestima, kod dugotrajnih bakterijskih infekcija, malignih

bolesti, obolenja jetre, u parcijalnoj lipodistrofiji i drugim obolenjima

(tabela 1). Tok bolesti je hronican i u vecini slucajeva vodi u renalnu

insuficijenciju.

MPGN je poznat u literaturi pod vise naziva, ukljucujuci hronicni

lobularni glomerulonefritis, subakutni glomerulonefritis sa mezangijskom

interpozicijom, endokapirani proliferativni glomerulonefritis i

mezankapilarni glomerulonefritis. Naziv membranoproliferativni

glomerulonefritis prvi su upotrebili francuski autori Habib i sar. i Royer i

sar. pocetkom sezdesetih godina 20 veka, izdvajajuci ga na osnovu

morfoloskih karakteristika u posebnu vrstu hronicnog glomerulonefritisa.

Detaljniji opis klinickih i morfoloskih karakteristika MPGN su dali Habib i

saradnici 1973 godine.

MPGN pripada jednom od najredjih hronicnih glomerulonefritisa. Zapazeno

je da se ucestalost ove bolesti u Evropi, Americi i Kanadi smanjila od

osamdesetih godina XX veka u odnosu na raniji period. Javlja se pretezno

kod dece i mladjih odraslih osoba , tj. sa prosecnim pocetkom bolesti

izmedju 8 i 30 godina.

U odnosu na morfoloske i imunohistoloske karakterisike razlikuju se

3 osnovna tipa MPGN: tip I, sa normalnom laminom densom glomerulske

bazalne membrane, subendotelnim depozitima imunskih kompleksa i

klasicnim putem aktivacije komplementa; tip II, sa gustim

intramembranoznim depozitima u podrucju lamine denze glomerulske

bazalne membrane, alternativnim putem aktivacije komplementa i

113

Page 114: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

prisustvom C3 nefriticnog faktora; tip III, kod kojeg se nalaze prekidi

lamine denze sa nagomilavanjem slojevitog, novog, neargirofilnog

materijala u bazalnoj membrani, depoziti su smesteni subepitelno,

subendotelno i u mezangijumu, a aktivacija zahvata terminalne

komponente sistema komplementa.

114

Page 115: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela broj 1:Uzroci sekundarnog MPGN

___________________________________________________________________________

_____

Sistemske bolesti izazvane imunskim kompleksima

Sistemski lupus eritematodes

Henoch Schonlein-ova purpura

Nasledne deficijencije komplementa

Vaskulitisi

Infektivna obolenja

Hronicna bakteriemija

AIDS nefropatija

Infekcije mikoplazmom

Maligna obolenja

Limfom

Mijelom

Hronicna obolenja jetre

Hepatitis

Ciroza

Deficijencija alfa 1 antitripsina

Druga obolenja

Hemoliticno-uremijski sindrom

Parcijalna lipodistrofija

Odbacivanje transplantiranog bubrega

___________________________________________________________________________

_____________________

Patogeneza

Patogeneza MPGN je do sada ostala nerazjasnjena, kao i priroda

membranskih depozita. Smatra se da u nastanku MPGN vaznu ulogu imaju

imunoloski i nasledni faktori. Ima vise dokaza da je MPGN tip I bolest

imunih kompleksa koji se cesto (75%) dokazuju u cirkulaciji. Kod MPGN tip

II presudnu ulogu u nastanku izgleda da imaju gusti depoziti koji prethode

115

Page 116: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

pojavi glomerulonefritisa. Ovi depoziti na glomerulskoj bazalnoj membrani

reaguju sa antitelima specificnim za jednu vrstu lektina. Nalaz C3 okolo, a

ne unutar gustih depozita ukazuje da materijal u gustim depozitima moze

da aktivise komplement. Pretpostavlja se da se radi o sistemskoj bolesti.

Nalaz gustog materijala ne samo u bazalnoj membrani glomerula nego i u

bazalnoj membrani Bowmanove kapsule,bazalnoj membrani tubula

bubrega i drugih organa (oci, slezina), kao i recidiv bolesti u

transplantiranom bubregu, upucuju na prisustvo nekog humoralnog

faktora. Udruzenost MPGN tip II sa parcijalnom lipodistrofijom i C3

nefritickim faktorom (NFa) ukazuje na mogucu ulogu NFa u patogenezi

bolesti, sto za sada jos nije potvrdjeno. Takodje, ostaje jos uvek nejasno

koji je faktor odgovoran za aktivaciju komplementa i stvaranje depozita u

MPGN tip III. Moze se pretpostaviti da je primarna promena u izmenjenoj

strukturi glomerulske bazalne membrane koja postaje aktivator

alternativnog niza reakcija komplementa.

Kao sekundarni glomerulonefritis MPGN je opisan u veceg broja bolesnika

kojima je bilo zajednicko prisustvo stalne antigenemije i to najcese kod

hronicnih infekcija. U vecine ovih bolesnika su dokazani imunski kompleksi,

bilo u cirkulaciji, ili u depozitima, a kako su morfoloski i klinicki nalazi

odgovarali MPGN tip I ovo se uzima kao indirektni dokaz da je MPGN tip I,

glomerulonefritis prouzrokovan imunokompleksima.

Hronicna hipokomplementemija je bitna karakteristika MPGN. U tipu I

MPGN hipokomplementemija je najcesce posledica aktivacije komplementa

klasicnim putem usled prisutva cirkulisucih antitela. U tipu II MPGN,

hipokomplementemija nastaje alternativnim putem aktivacije

komplementa usled prisustva NFa koji stabilizuje C3-konvertazu

alternativnog puta, C3bBb. Kod MPGN tip III nema znakova aktivisanja

klasicnog niza reakcije komplementa. Hipokomplementemija uglavnom

nastaje kao posledica delovanja nefritickog faktora terminalnog niza

(NFt=konvertaza terminalnog niza komplementa, C6,C7 i C9).

Patologija

116

Page 117: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

MPGN karakterise zadebljanje zidova glomerulskih kapilara zbog

prisustva depozita, promena u glomerulskoj bazalnoj membrani, a narocito

zbog prodiranja umnozenog mezangijuma izmedju endotela i glomerulske

bazalne membrane, koji stvaraju fenomen udvostrucene bazalne

membrane. Dosta cesto je prisutna veca ili manja ekstrakapsularna

polumesecasta proliferacija.

Kod MPGN tip I nalazi se endokapilarna proliferacija, uvecanje

mezangijskog matriksa, interpozicija mezangijskog matriksa i protoplazme

mezangijskih i endotelnih celija izmedju lamine denze bazne membrane i

endotelnih celija kapilara, sto sve zajedno daje izgled dvostruke konture ili

"tramvajskih sina".Ovo se narocito dobro zapaza elektronskom

mikroskopijom. Imunofluorescencija pokazuje granilirane depozite

imunoglobulina (najcesce IgG i IgM) i komplementa ( najcesce C3 i C1q).

MPGN tip II karakterise prisustvo gustog materijala u glomerulskoj

baznoj membrani glomeruslkih kapilara zbog cega je ona zadebljala (cak

do 500-1500 nm), a slicna zadebljanja se nalaze na Bowmanovoj kapsuli,

bazalnoj membrani tubula i peritubulskim kapilarima. Ove promene se

najbolje vide elektronskom mikroskopijom. Mezangijska proliferacija i

uvecanje mezangijskog matriksa je slabije izrazeno nego kod MPGN tip I.

Imunofluorescentni nalaz je tipican za MPGN tip II jer se nalazi samo C3

(bez imunoglobulina) koji u vidu diskontinuiranih linearnih i granuliranih

depozita ocrtava konture glomerulskih kapilara, Bowmanove kapsule i

tubula. Redje se nalaze imunoglobulini IgM ( u oko 25% ), IgG, C4, Clq i

faktor B.

MPGN tip III Habib i saradnici opisuju kao mesoviti membranozni i

proliferativni glomerulonefritis. Na elektronskom mikroskopskom pregledu

se zapaza da je glomerulska bazna membrana mestimicno potpuno

unistena, mestimicno nepravilnog izgleda, slojevita. Imunoflorescentni

nalaz pokazuje depozite C3 i IgG.

Klinicka slika

117

Page 118: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

MPGN najcesce pocinje akutnim nefritickim sindromom (u oko 43%),

a u ostalim slucajevima se ispoljava kao asimptomatska hematurija i/ili

proteinurija ili nefrotski sindrom. Oko 27% bolesnika ima anemiju. Akutni

nefriticki sindrom je cesci kod MPGN tip I i tip II, dok je MPGN tip III

podmuklija bolest koja se otkriva u vecini slucajeva preko patoloskog

nalaza u urinu. Ukoliko postoji nefrotski sindrom, on kod MPGN ima neke

posebnosti kao sto su veoma izrazena proteinurija (4-10 gr/24 h) uz

neocekivano manje izrazenu hipoalbuminemiju i umerenu

hiperholesterolemiju.U urinarnom nalazu, u pocetku bolesti se pored

bogate glomerulske hematurije, nalazi dosta leukocita i/ili makrofaga koji

se u daljem toku bolesti gube a hematurija ostaje.

Diferencijalna dijagnoza

U vecini slucajeva pocetak MPGN moze veoma mnogo da lici na

APSGN od kojeg se razlikuje po hronicnom, nepovoljnom toku i trajnoj

hipokomplmentemiji. Lupusni nefritis i hipokomplementni glomerulonefritis

kod hronicnih infekcija takodjer mogu da lice na MPGN u odredjenim

fazama bolesti.

Lecenje i prognoza

Jos uvek nema optimalne terapije za lecenje MPGN. Opisano je vise

terapijskih protokola koji, u razlicitim kombinacijama, ukljucuju

kortikosteroidnu terapiju sa citotoksicnim agensima, antikoagulantnom

terapijom, nesteroidnim antireumatskim lekovima, antitrombocitnim

agensima i u novije vreme ciklosporinom A. Najbolji rezultati kod dece su

postignuti kod bolesnika koji su dobijali dugotrajnu alternantnu terapiju

prednizonom, a u vreme pocetka lecenja serumski kreatinin nije bio veci

od 3 mg/dl. Od velikog znacaja je da se u bolesnika sa MPGN brizljivo

sprovodi simptomatska terapija: lecenje hipertenzije, edema i

odgovarajuca ishrana, kao i blagovremeno lecenje interkurentnih infekcija.

Povoljno dejstvo na proteinuriju imaju ACE inhibitori, pa se preporucuje

njihova dugotrajna upotreba.

118

Page 119: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Prirodni tok bolesti je nepovoljan jer vecina bolesnika posle 10-12

godina dozivi terminalnu bubreznu insuficijenciju. U samo 15% bolesnika

moguce su spontane remisije bolesti. Desetogodisnje prezivljavanje

funkcije bubrega kod dece sa MPGN u raznim serijama bolesnika varira

izmedju 40 i 74%. Nefrotski sindrom i psisustvo intersticijumske bolesti na

biopsiji bubrega su glavni prediktori lose prognoze bolesti.

119

Page 120: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Izbaciti algoritam ?

Graf. 1:Algoritam za lecenje i pracenje MPGN kod dece

< 3 gr > 3 gr

+

CsCr normalan CsCr snizen *normalan

snizen

120

Idioptaski MPGN

24 h proteinurija klirens kreatinina (CsCr)

visegodisnja terapijaPrednizon l mg/kg/48 h

kontrole na 3 meseca

bez promena promene u CsCr kao kod* povecanje proteinurije

nastaviti pracenje u redjim intervalima

visegodisnja terapija Prednizon 40 mg/m²/48 h

redovno pracenje

Page 121: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Literatura:

1.Popovic-Rolovic M: Membranoproliferativni glomerulonefritis. U Popovic-

Rolovic M (urednik) Glomerulonefritis, Bodex, Beograd 1998,str. 338-362.

2.Peco-Antic A. Membranoproliferativni glomerulonefritis. U Stepanovic R i

grupa autora (urednici) Pedijatrija, Savremena daministracija, Beograd,

1995. str.289-290.

3.A.Levin. Management of membranoproliferative

glomerulonephritis:Evidence-based recommendations. Kidney

International 1999; 55,Suppl.70 :S41-S-46.

4.Mc Enery P.T., Coutinho M.J. Membranoproliferative glomerulonephritis.

In Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds): Pediatric nephrology (ed 3).

Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 739-753.

Membranozni glomerulonefritis

Membranozni (membranski) glomerulonefritis, nazvan još i peri- i

epimembranozni GN i membranozna nefropatija jeste hronična

glomerulska bolest koju odlikuje generalizovano zadebljanje GBM bez

ćelijske proliferacije. MGN se prema etiologiji može podeliti u primarni

(idiopatski) i sekundarni (tabela ). Idiopatski MGN kod dece je, za razliku

od odraslih ređi od sekundarnog i najšešće se nalazi kod pacijenata s

asimptomskom proteinurijom i sa kortikosteroid-rezistentnim nefrotskim

sindromom (samo 1-3% dece sa primarnim nefrotskim sindromom ima

MGN, za razliku od 25-40% odraslih).

Patogeneza primarnog MGN nije potpuno razjašnjena ali je izvesno da je u

pitanju reakcija antigen-antitelo. Za sada izgleda najverovatnije da

autoantitelo sa antigenom sa površine glomerulskih epitelnih ćelija stvara

imunske komplekse in situ a da potom dolazi do aktivisanja komplementa,

sa stvaranjem terminalnog kompleksa (C5b-C9) koji može direktno da

ošteti GBM i da prouzrokuje proteinuriju. Postoji mogućnost da se imunski

kompleksi stvaraju in situ pošto predhodno dođe do implantacije

121

Page 122: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

neglomerulskog antigena. Najzad, imunski kompleksi stvoreni u cirkulaciji

mogu da se lokalizuju subepitelno ali ova mogućnost je manje verovatna u

humanoj bolesti.

Drugi i treći patogenetski model verovatni su u sekundarnim oblicima

bolesti, kao što je na primer, MGN udružen s infekcijom virusom B

hepatitisa.

Patohistološki nalaz se odlikuje generalizovanim zadebljanjem GBM u svim

glomerulima. U idiopatskom MGN nema umnožavanja ćelija, koje može da

bude vidljivo u sekundarnom obliku bolesti. Na imunofluorescenciji se

nalazi sitno zrnasti depoziti IgG i C3 duž GBM a u manjoj meri mogu da

nađu IgA i IgM.

U MGN koji se javlja kod inficiranih virusom B hepatitisa u imunskim

depozitima se nalazi i HbeA9 . Elektronskom mikroskopijom se nalazi gusti

depoziti (imunski kompleksi) prvo subepitelno a docnije bivaju

inkorporisani u GBM.

Klinička slika

Primarni MGN može da se ispolji u svakom uzrastu, uključujući i prvu

godinu života a dečaci obolevaju neđto češće nego devojčice. Najčešća

prezentacija je nefrotski sindrom koji ne reaguje na kortikosteroide a

potom asimptomska proteinurija. Obično postoji i mikroskopska

hematurija. Makroskopska hematurija, hipertenzija i bubrežna

insuficijencija su vrlo retke prezentujuće manifestacije. CH50, C3 i C4 u

serumu su normalni.

Dijagnoza se postavlja biopsijom bubrega, po isključenju uzroka

sekundarnog MGN. MGN udru`en s infekcijom virusom B hepatitisa

svakako je najčešći među sekundarnim oblicima. Oko 75-80% obolelih su

dečaci a klinička slika se ne razlikuje od idiopatskog oblika. U serumu se

nalazi HBsAg (obično bez HBs antitela), i HBeAg u više od 90% obolelih , a

najčešće i sniženi C3 i C4.

Terapija i prognoza

122

Page 123: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kod dece s idiopatskim MGN nisu izvršene kontrolisane studije terapijskih

protokola pa još nema jasno definisanih terapijskih stavova. Većina smatra

da terapija nije potrebna kod dece s asimptomskom proteinurijom jer će

kod većine nastupiti spontana remisija. Pitanje terapije je nerešeno kod

svih ostalih i oslanja se na rezultate kontrolisanih studija kod odraslih koji

su, međutim, protivurečni. Najbolji rezultati su postignuti kombinacijom

kortikosteroida i hlorambucila i ovaj protokol ili terapiju ciklosporinom

treba pokušati kod pacijenata sa težim oblicima bolesti ili se pre toga

može pokušati terapija samo kortikosteroidima.

Prognoza idiopatskog MGN je varijabilna. Kod pacijenata sa asimptomskom

proteinurijom nema progredsije u insuficijenciju bubrega. Prognoza je

najlošija kod bolesnika s perzistentnim nefrotskim sindromom i

hipertenzijom na početku bolesti. Posle višegodišnjeg trajanja bolesti oko

40% obolelih će biti u remisiji, isto toliko će imati aktivnu bolest ali neće

biti u bubrežnoj insuficijenciji, koja će nastati kod oko 20% preostalih.

Terapija sekundarnog MGN sastoji se u lečenju osnovnog uzroka. U MGN

udruženog s infekcijom virusom B hepatitisa kortikosteroidi verovatni nisu

indikovani. Dobri rezultati su postignuti primenom rekombinantnog alfa-

interferona.Prognoza je varijabilna ali će najveći deo obolelih biti u remisiji

posle 8-10 godina, mada će manji broj i dalje imati aktivnu bolest ili će

biti u hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji.

SEKUNDARNE GLOMERULSKE BOLESTI

R. Bogdanovic

NEFRITIS U HENOCH-SCHONLEINOVOJ BOLESTI

Henoch-Schonleinova bolest (HSB) je sistemski vaskulitis malih

krvnih sudova koji se ispoljava uglavnom u koži, gastrointestinalnom

traktu, zglobovima i u bubregu. To je najčešci oblik sistematskog

vaskulitisa u dece a ujedno i najčešca sistemska bolest sa afekcijom

bubrega.

123

Page 124: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Etiologija i patogeneze HSB nisu razjašnjene. Pojavi bolesti često

predhodi respiratorna, ređe gastrointestinalna infekcija, imunizacija,

uzimanje određene hrane ili lekova. Izgleda da se HSB javlja samo kod

genetski predisponiranih osoba koje imaju poremećaj u regulaciji sinteze

IgA. Iako se smatra da je HSB bolest imunskih kompleksa, nema direktnih

dokaza da su polimeri IgA1 deponovani u glomerulima sastavni deo

imunskih kompleksa, mada postoji mogućnost da se IgA deponuje

mehanizmima koji se razlikuju od klasične reakcije antigen-antitelo. Nije

još utvrđeno poreklo IgA koji se deponuje u mehanizmu, iako se obično

smatra da potiče iz imunskog sistema sluznice. Nivo IgA u serumu je

povećan, u cirkulaciji se nalaze autoreaktivna Iga antitela, IgA-reumatoidni

faktor i IgA-antikolagen antitela, povećani nivoi imunskih kompleksa koji

sadrže IgA, ali se na osnovu toga ne može tvrditi da su u pitanju antigen-

specifična antitela; pre ce biti da je reč o poliklonskom povećanju

reaktivnosti IgA. Produkcija IgA od strane cirkulativnih mononuklearnih

ćelija je izrazito povećana a te ćelije pokazuju nenormalnosti u produkciji

citokina ali je značaj ovih in vitro nalaza za zbivanja in vivo nejasan. Za

interakciju IgA1 sa specifičnim antigenom i njegovo deponovanje u

mehanizmu može da bude odgovoran defekt u glikozilaciji u regionu

“marke” molekula IgA1: pokazalo je, naime, da je B-limfocitima smanjena

aktivnost odgovarajuceg enzima. Ovaj defekt može da bude odgovoran i

za poremacaj u reakcijama sa Fc receptorom i komplementom, a i za

smanjen klirens IgA1u jetri. Nema međutim dokaza da ova nenormalnost

direktno dovodi do deponovanja IgA1 mehanizmu. Prema navedenom, iz još

nerazjašnjenih razloga, cirkulišuci makromolekuli koji sadrže polimere IgA

deponuju se u malim krvnim sudovima (kapilari, arteriole i venule) target –

organa gde dovode do inflamatorne reakcije u kojoj učestvuje i

komplement. Aktivira i alternativnim putem (leukocitoklazični vaskulitis).

Krvavljenje se tumači lokalnom razgradnjom faktora XIII u krvnim

sudovima koje nastaje delovanjem enzima oslobođenih iz leukocita.

Patohistološki nalaz. Danas se smatra da je osnovna struktura

lezija difuzni mezangioproliferativni glomerulonefritis različite izraženosti,

sa manje ili više izraženim fokalnim promenama fibroze i skleroze.

124

Page 125: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Optičko-mikroskopske promene variraju od minimalnih do veoma teških.

Prema klasifikaciji Međunarodne studije za bolesti bubrega kod dece

(ISKDC), ove promene se po tećini mogu svrstati u šest grupa:I. normalni

glomeruli ili minimalna fokalna proliferacija; II. Jasne fokalne promene

proliferacije i i stvaranje malih polumeseca i athezija, ali sa više od 50%

normalnih glomerula; III. Difuzna ali blaga mezangijumska proliferacija sa

zadebljanje lobulusnog stabla i čestim nalazom malih epitelnih

polumeseca; IV. Jako izražena difuzna proliferacija mezangijuma, često

praćena infiltracijom polimorfonuklearima, sa polumesecima u manje od

50% glomerula i umereno izraženom inflamacijom interstricijuma i

atrofijom kanalica; u docnijoj fazi izražena je skleroza glomerula; V.

Promene su iste ili vrlo slične kao u membranoproliferativnom

glomerulonefritisu.

Imunofluorescentne promene, koje su difuzne distribucije, karakteriše nalaz

granularnih depozita IgA, IgG i C3 u mezangijumu, a u težim slučajevima i duž glomerulske

bazalne membrane. Često se nalaze depoziti fibrinogena a mnogo ređe IgM i Clq.

Na elektronskoj mikroskopiji gusti depoziti najčešce se nalaze u

mezangijumu, nešto ređe su subendotelne a ponekad su subepitelne

lokalizacije.

Klinička slika.Za HSB je karakteristična pojava petehija ili purpure

pretežno na donjim ekstremitetima i gluteusima, abdominalnih bolova i

gastrointestinalne hemoragije, artralgija ili blagog artritisa i simptoma i

znakova bubrežne bolesti.

Bubrežne manifestacije bolesti nalaze se u oko 80% bolesnika, ali su

podaci o incidenciji nefritisa vrlo neujednačeni. Prema podacima u

literaturi, incidencija nefritisa nalazi se u rasponu od 20 do 100%, zavisno

od sastava grupa bolesnika, kriterijuma za dijagnozu i učestalosti pregleda

urina. Bubrežna bolest je češća u starije dece, u bolesnika sa težim

gastrointestinalnim poremećajima i u bolesnika koji imaju česte nalete

purpure. U oko 80% bolesnika urinarne abnormalnosti se nalaze u roku od

mesec dana od pojave purpure, a u većine ostalih u roku od 3 meseca.

Samo ponekad je nefritis prvi znak bolesti ili se ispoljava posle više

meseci od početka prvih simptoma. Simptomi i znaci nefritisa su vrlo

125

Page 126: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

varijabilni. Najčešće urinarne abnormalnosti su mikroskopska hematurija i

proteinurija. Klinički manifestni nefritis se nalazi u 20-30%

bolesnika.Nefritički sindrom sa nefrotskom komponentom nalazi se u oko

30% obolelih. Jasno ispoljen nefrotski sindrom je ozbiljan nalaz ali se viđa

kod malog broja bolesnika, po pravilu u onih koji imaju ispoljen akutni

nefritički sindrom. Oko 20% bolesnika imaju povećanje ureje i kreatinina u

serumu, ali je ono najčešće prolazno. Vrlo retko glomerulonefritis ima

rapidno-progresivni tok.

Laboratorijski nalazi. Nijedan laboratorijski nalaz nije specifičan za

HSB. U početku bolesti nalaze se: umereno povećana sedimentacija,

umerena leukocitoza sa neutrofilijom, a ponekad i blagom eozinofilijom, i

trombocitoza u 70% bolesnika. Nema poremećaja hemostaze. ANA i

reumatoidni faktor su negativni a koncentracije komponenti komplementa

u serumu su normalne. IgA u serumu je povecan u 50% bolesnika u

početku bolesti, ali njegovo određivanje nije od koristi jer ne postoji

korelacija sa kliničkim i histološkim nalazima. Laboratorijski znaci afekcije

bubrega su izraženi u različitom stepenu. Najčešće se nalazi mikroskopska

hematurija i eritrocitni cilindri. Proteinurija je obično blaga, ali može da

iznosi i nekoliko grama dnevno i u tim slučajevima se nalaze i druge

biohemijske karakteristike nefrotskog sindroma koje, međutim, nisu jako

izražene. Redukcija glomerulskle filtracije manifestuje se povećanjem

azotnih metabolita u serumu.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza HSB postavlja se

na osnovu kliničkih kriterijuma, normalnog broja trombocita, normalnog C3

u serumu od odsustvu ANA, a za dijagnozu nefritisa dovoljan je nalaz

hematurije i/ili proteinurije. Edemi poglavine, lica i dorzuma šaka i stopala

(koji se često nalaze u HSB) mogu se pogrešno pripisati bubrežnoj

bolesti.Isto tako, hipoalbuminemija je često uzrokovana gubitkom proteina

preko creva, a ne preko bubrega. U diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir:

lupus, akutni poststreptokokni glomerulonefritis, drugi uzroci purpure

(koagulopatije, trombocitopenija). Svaka od ovih bolesti može se bez većih

teškoća isključiti na osnovu kliničkih i laboratorijskih karakteristika.

126

Page 127: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tok i prognoza.Recidivi makroskopske ili mikroskopske hematurije

mogu da se javljaju uporedo sa ekstrarenalnim simptomima ili bez njih

tokom jednog ili više meseci. Najteži bubrežni poremećaji ispoljavaju se u

prva tri meseca bolesti. Kliničke karakteristike bubrežne bolesti na početku

nisu pouzdani parametri za procenu prognoze. Jedino je izvesno da

bolesnici sa izolovanom mikroskopskom hematurijom imaju odličnu

prognozu. Najlošiju prognozu imaju bolesnici u kojih na početku postoji

nefritički sindrom i jaka proteinurija sa nefrotskim sindromom ili bez njega:

u roku od 10 godina 50% progredira u bubrećnu insuficijenciju, jedan deo

ima perzistentnu proteinuriju i/ili hematuriju, ali nešto manje od 50% nema

bubrežne bolesti. Pouzdaniji parametri za procenu prognoze su

patohistološke promene u bubregu jer prognoza nefritisa u HSB zavisi od

morfoloških promena.

Ona je odlična u bolesnika koji imaju minimalne ili blage fokalne promene. U ostalih

prognoza zavisi od broja glomerula sa polumesecima: ako se oni nalaze u više od 75%

glomerula, skoro je izvesna evolucija u hroničnu bubrežnu insuficijenciju; ako se polumeseci

nalaze u 50-75% glomerula, manje od polovine bolesnika će ozdraviti; oko 75% bolesnika

koji imaju polumesece u manje od 50% glomerula u roku od 2 godine će imati normalan nalaz

u urinu.

Terapija. Kortikosteroidi mogu da ublaže abdominalne i zglobne

simptome HSB ali nemaju uticaja na tok nefritisa. U blažim kliničkim

oblicima nefritisa terapija nije ni potrebna. Lečenje težih kliničkih i/ili

histoloških oblika pokušavano je kombinacijom kortikosteroida sa

imunosupresivnim ili antikoagulantnim lekovima, plazmaferezom i imuno-

supresivnim lekovima. U pojedinim slučajevima su postizani povoljni efekti,

ali oni nisu provereni u kontrolisanim ispitivanjima. Neki autori smatraju da

lečenje nefritisa u HSB nije potrebno ako ne postoji rapidno-progresivni tok

i/ili stvaranje polumeseca u više od 50% glomerula, kada treba primeniti

terapiju za rapidno-progresivni glomerulonefritis.

IgA nefropatija

127

Page 128: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

IgA nefropatija ili Beržeova (Berger) bolest jeste hronični glomerulonefritis

koji je definisan predominantnim nalazom IgA depozita u mezangijumu;

klinički se najčešće ispoljava sindromom rekurentne makroskopske

hematurije. U nekim krajevima sveta (Mediteran, Daleki Istok, Australija)

IgA nefropatija predstavlja 18-40% svih primarnih hroničnih

glomerulonefritisa i danas se, uopšte uzev, smatra najčešćim hroničnim

glomerulonefritisom.

IgA nefropatija se najčešće ispoljava u drugoj i trećoj deceniji, oko dva

puta češće kod muškaraca. Redak je početak pre treće godine a u

detinjstvu se najčešće javlja između 5 i 10 godine.

Etiologija bolesti nije poznata. Postoji značajna udruženost sa nekim

haplotipovima klase I (HLA-B12, B35) i klase II (HLA-DR1, DR4) glavnog

histokompatibilnog kompleksa a poznata je i pojava bolesti u više članova

porodice.

Patogeneza nije u potpunosti razjašnjena. Iako se na osnovu nalaza IgA u

mezangijumu i sličnosti sa eksperimentalnim modelom predpostavlja da je

IgA nefropatija bolest imunskih kompleksa, nema direktnog dokaza da

depoziti u mezngijumu predstavljaju imunske komplekse pošto antigen u

njima nije identifikovan. Izvesno je, međutim, da polimeri IgA u

mezangijumu mogu da aktivišu komplement alternativnim putem kao i to

da se u cirkulaciji nalaze imunski kompleksi koji sadrže IgA.

Patohistološke promene su varijabilne i sastoje se od proliferacije

mezangijumskih ćelija i ekspanzije matriksa osim toga, mogu da se nađu

kapsularne adhezije i polumesečaste formacije. Lezije mogu da budu

difuzne ili fokalne i segmentne. Na imunofluorescenciji se nalazi IgA

udružen sa C3, IgG i IgM, pojedinačno ili u kombinacijama.

Klinička slika

Klinička slika je varijabilna - od asimptomskih nenormalnosti u urinu do

akutne bubrežne insuficijencije- a bolest se može prezentovati nekim od

pet kliničkih sindroma: 1) makroskopska hematurija, 2) asimptomska

makroskopska hematurija sa proteinurijom, 3) akutni nefritički sindrom

(hematurija praćena hipertenzijom i/ili bubrežnom insuficijencijom), 4)

nefrotski sindrom, 5) nefritički i nefrotski sindrom.

128

Page 129: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Rekurentna i makroskopska hematurija je najčešća klinička manifestacija.

Hematurija se najčešće javlja u toku ili do pet dana od početka infekcije

gornjih disajnih puteva, traje 1-2 dana, ponekad je praćena bolom u

slabinama ili u trbuhu. Kod dobrog dela bolesnika epizode makroskopske

hematurije su udružene s istim tipom infekcije. Između ovih epizoda može

da se nađe mikroskopska hematurija ili je nalaz u urinu normalan.

Kod pacijenata bez simptoma mikroskopska hematurija je najčešće

konstantna, često praćena blagom proteinurijom.

Pacijenti sa nefrotskim i/ili nefritičkim sindromom imaju najozbiljnije

glomerulske lezije. Najčešće postoji makroskopska hematurija, uz blagu do

umerenu hipertenziju; nefrotski sindrom retko je praćen pojavom edema.

Akutna bubrežna insuficijencija se ponekad viđa u epizodama

makroskopske hematurije i obično je reverzibilna.

Laboratorijski nalazi nisu specifični: komplement (C3) u serumu je

normalan.

Dijagnoza se postavlja pomoću biopsije bubrega, tj. nalazom IgA kao

jedinog ili dominantnog imunoglobulina na imunofluorescentnom pregledu.

U diferencijalnoj dijagnozi razlikovati IgA nefropatiju od poststreptokoknog

glomerulonefritisa i od drugih poremećaja sa depozitima IgA u

mezangijumu (sekundarni oblici bolesti). Kada je IgA klinička prezentacija

nefropatije slična akutnom glomerulonefritisu, treba uzeti u obzir interval

između infekcije i pojave simptoma, dokaz infekcije streptokokom i C3 u

serumu.

Sekundarni oblici IgA nefropatije nalaze se u multisistemskim bolestima

(Henoch-Schonlein-ova purpura, SLE, celijačna i Kronova bolest,

mukoviscidoza, ankilozantni spondilitis), neoplazmama (non-Hočkinov

limfom, karcinomi bronha i kolona), infekcijama (mikoplazma,

toksoplazmoza) i u drugim stanjima (hronične bolesti jetre, hemosideroza

pluća, trombocitopenija, policitemija i brojna druga).

Sličnosti između IgA nefropatije i Henoch-Schonleinove purpure u

epidemiologiji, patogenezi, kliničkim i morfološkim odlikama i kliničkom

toku ukazuju da su ove bolesti u suštini deo istog spektra: IgA nefropatija

bi se mogla definisati i kao monosimptomski oblik Henoch-Schonlein-ove

129

Page 130: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

purpure. Glavna klinička razlika u renalnim manifestacijama je češća

pojava rekurentne makroskopske hematurije u IgA nefropatiji.

U terapiji pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju bolesti primenjuju

se različiti protokoli: dugotrajna alternantna primena kortikosteroida,

azatioprina, antikoagulantnih i antitrombocitnih lekova, riblje ulje, ACE

inhibitori i drugi. Do sada nije nedvosmisleno utvrđena superiornost ni

jednog protokola u odnosu na druge.

IgA nefropatija nije benigna bolest. Oko 20-30% odraslih bolesnika će biti u

bubrežnoj insuficijenciji za 20 godina trajanja bolesti. Jedna studija u

Japanu je pokazala da bolest ima slišnu prognozu i kod dece: 5% obolelih

je u bubrežnoj insuficijenciji za pet, 6% za šest a 11% za 15 godina od

početka bolesti.

Bolest može da recidiviše u transplantirani bubreg ali se klinički ispoljava

blagim simptomima ili je asimptomska.

LUPUSNI NEFRITIS

Sistemski eritemski lupus (SEL) je hronična inflamatorna bolest

nepoznatog uzroka za koju je karakteristična multisistemska

simptomatologija koja održava delovanje istog patofiziološkog procesa.

Osnovni uzrok bolesti je nepoznat. Mnoga zapažanja podržavaju hipotezu

da je SEL klinička manifestacija poremećene imune regulacije koja je

genetski determinisana. Manifestacije SEL ne mogu da se objasne

pojedinačnim defektom u imunskom sistemu. Najjednostavnije objašnjenje

koje objedinjava vecinu zapažanja, glasi: spoljašnji činioci, u kombinaciji sa

genetski određenim ili stečenim defektima imunskog sistema mogu da

savladaju regulacione mehanizme tog sistema što se ispoljava

poliklonskom aktivacijom B ćelija. Nesposobnost da se ta aktivacija

reguliše na odgovarajuci način rezultuje u produkciji širokog spektra

antitela. SEL se karakteriše stvaranjem autoantitela protiv pojedinih

sastojaka jedra, citoplazme i ćelijske membrane. Ova antitela stvaraju se

odgovarajucim antigenima cirkulišuće imune komplekse koji se talože u

zidove krvnih sudova različitih organa i tkiva. Taloženje imunih kompleksa,

aktivacija komplementa i hemotaksa leukocita prouzrokuju zapaljenske

130

Page 131: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

vaskulne lezije i pojačanu propustljivost krvnih sudova. Lokalizacijom

imunih kompleksa u glomerulskim kapilarima nastaje lupusni

glomerulonefritis.Koji će organski sistem biti napadnut određuju genetski,

sredinski ili nepoznati činioci.

Bubrežna bolest je jedna od najčešcih, a ponekad i jedina manifestacija SEL. Incidencija

lupusnog nefritisa u dečjem SEL je oko 75% ali se morfološke promene na svetlosnom ,

imunofluorescentnom ili elektronskom mikroskopu nalaze praktično u svih obolelih. Klinički

tok i prognoza SEL su u vrlo dobroj korelaciji sa vrstom i težinom patohistoloških promena u

bubregu.

Patohistološki nalaz:Lezije u lupusnom nefritisu su raznolike pa se

nameće potreba za njihovom klasifikacijom. Danas se najviše koristi

klasifikacija SZO, koja se zasniva na kombinaciji optičkog,

imunofluorescentnog i elektronsko-mikroskopskog nalaza. Prema ovoj

klasifikaciji, glomerulske lezije se svrstavaju u pet klasa: I- Glomeruli su na

optičkoj mikroskopiji normalni ali imunofluorescentni nalaz može da bude

pozitivan. Obično nema kliničkih manifestacija ili se nalazi blaga

proteinurija; II- Mezangijumski nefritis: Odlikuje se blagom proliferacijom

mezangijuma. Obično se u tih bolesnika nalazi proteinurija i/ili hematurija;

III- Fokalni proliferativni nefritis: fokalno- segmentna proliferacija

mezangijumskih i epitelnih ćelija u manje od 50% glomerula; mogu da se

nađu fokusi nekroze , hematoksilinska tela, lezije u vidu žičane omče

(“wire loop”), segmentna i globalna skleroza, polumesečaste formacije i

propratni tubulsko-intersticijski nefritis. Klinički se nalazi proteinurija i

hematurija i različiti stepeni poremecaja funkcije bubrega; IV- Difuzni

proliferativni nefritis: ovo je najteži oblik lupusnog nefritisa. Proliferacija

može da bude izražena endokapilarno, u mezangijumu (kombinovana sa

različitim stepenima nekroze i skleroze), ekstrakapilarno stvaranjem

polumeseca (najteži oblik); retko postoji mezangiokapilarni

glomerulonefritis koji se ne razlikuje od idiopatskog. Propratno tubulsko-

intersticijski nefritis može biti veoma izražen.Klinički se nalazi hematurija,

proteinurija, poremecaj funkcije bubrega i nefrotski sindrom u 50%

bolesnika; V- Membranozni nefritis: najređi je oblik lupusnog nefritisa a

histološki liči na idiopatsku membranoznu nefropatiju ali postoji i blaga

131

Page 132: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

proliferacija mezangijuma. Bolesnici imaju proteinuriju, često nefrotski

sindrom i hematuriju.Ako postoji, funkcioni poremecaj je blag.

Neki bolesnici imaju blage ili minimalne glomerulske lezije, ali veoma

izraženu sliku tubulsko-intersticijalnog nefritisa, sa plažama atrofije tubula

i sa ćeliskom infiltracijom i fibrozom intersticijuma.Česta je transformacija

histoloških lezija iz jedne klase u drugu (obično blaže lezije prelaze u teže),

naročito u neadekvatno lečenih bolesnika.

Imunofluorescentni nalaz je pozitivan gotovo u svim slučajevima.

Najčešce se nalaze depoziti IgG, IgM i IgA, zatim C3, Clq, C4 i properdina.

Depoziti su granulirani, grudvasti i i kratki linearni.Nalaze se u

mezangijumu a nešto ređe u zidovima kapilara, a raspored im zavisi od

histološkog tipa nefritisa. U nekrotičnim delovima glomerula i glomerula

nalaze se fibrinogen i fibrin.

Najznačajnije promene na elektronskoj mikroskopiji su veoma

izražena, segmentna i fokalna zadebljanja glomerulske bazalne

membrane i nalaz elektronskih gustih depozita.Gusti depoziti se nalaze

subendotelno, subepitelno, u samoj bazalnoj membrani i u mezangijumu.

Ponekad imaju izgled otiska prstiju, što je karakteristično za lupus.

Kliničke manifestacije:Lupusni nefritis može da se ispolji u obliku

više kliničkih sindroma: asimptomatske proteinurije i/ili hematurije,

hipertenzije, akutnog nefritičkog sindroma, nefrotskog sindroma, rapidno-

progresivnog glomerulonefritisa, akutne bubrežne insuficijencije i renalne

tubulske acidoze (tip IV). Najčešće se javljaju asimptomatska hematurija

i/ili proteinurija, nefrotski sindrom i nefritički sindrom. Kliničke

karakteristike su u korelaciji sa patohistološkim lezijama: bolesnici sa

lezijama klase i, II i ponekad III imaju blagu proteinuriju i hematuriju; oni

sa težim lezijama (IV i ponekad III) imaju hematuriju i proteinuriju,

smanjenu funkciju bubrega, nefrotski sindrom, hipertenziju ili akutnu

bubrežnu insuficijenciju.Bolesnici sa klasom V najćešće imaju nefrotski

sindrom.

Laboratorijske analize.Nalaz u urinu često, ali ne uvek, zavisi od

tipa i težine morfoloških promena. Jaka proteinurija i sediment bogat

ćelijskim elementima i cilindrima nalaze se u bolesnika sa klasom IV i III

132

Page 133: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

nefritisa. Redukcija glomerulske filtracije praćena je povećanjem azotnih

metabolita i drugim biohemijskim poremecajima u serumu. Jaka

proteinurija može da dovede do nefrotskog sindroma, ali holesterol u

serumu nije jako povišen. Pored toga, nalaze se imunološki i hematološki

poremećaji karakteristični za SEL.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza:Dijagnoza SEL zasniva se na

kliničkim kriterijumima a za nju su potrebna bar četiri kriterijuma ARA

(American Rheumatism Association, 1982). Aktivna bubrežna bolest

najčešće je praćena sniženjem CH50, C3 i C4 u serumu i visokim titrom

anti-DNK antitela. Najčešće se bez većih teškoća mogu diferencirati druge

sistemske bolesti (hronični juvenilni artritis, dermatomiozitis, reumatska

groznica), Henoch-Schonleinova bolest, hemolitičko-uremijski sindrom, kao

i drugi glomerulonefritisi sa sniženim komplementom.

Tok i prognoza.U većine obolele dece SEL se odlikuje čestim i

nepredvidivim pogoršanjima iza kojih nastupaju periodi smanjene

aktivnosti bolesti.Bubrežna bolest može uporedo da se pogoršava i

poboljšava i bez adekvatnog lečenja često progredira u bubrežnu

insuficijenciju. Prognoza bolesnika sa SEL bitno zavisi od postojanja i

morfološkog oblika nefritisa. Desetogodišnje preživljavanje bolesnika bez

nefritisa približno je 100%. Bolesnici sa nefritisom klase I, II i III imaju

dobru prognozu – desetogodišnje preživljavanje je oko 90%. Prognoza je

lošija u bolesnika sa difuznim proliferativnim nefritisom-posle 10 godina u

životu je manje od 80% bolesnika.

Terapija: Cilj terapije je serološka i klinička remisija. Izbor lekova se zasniva na

kliničkim i/ili patohistološkim karakteristikama nefritisa. U bolesnika sa izraženim znacima

aktivnosti bolesti, odnosno difuznim proliferativnim nefritisom daju se veće doze prednizona

(60 mg/m2/24h) 4-6 nedelja i ako se ne postigne remisija ili poboljšanje može se dati još 3-6

“bolusa” metilprednizolona.Kod bolesnika sa teškim kliničkim oblikom bolesti terapija se

započinje “bolusima” metilprednizolona, a nastavlja peroralno primenom

prednizona.Najčešće je potrebno dodati i azatioprin. U odabranim slučajevima primenjuje se i

plazmafereza. Posle serološke remisije prednizon se daje svako drugo jutro (alternantno), a

doza se postepeno smanjuje u zavisnosti od kliničkog nalaza. Doza održavanja je 20-30

mg/48 sati. Neki autori preporučuju u najtežim slučajevima ciklofosfamid u i.v. bolusima na 3

133

Page 134: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

meseca u toku 24-36 meseci, uz male doze prednizona i azatioprina. Drugi autori ovaj

protokol primenjuju samo kod bolesnika koji nisu reagovali na terapiju kortikosteroidima.za

lečenje nefritisa sa blažim kliničkim manifestacijama najčešće je dovoljan samo prednizon.

Ciklosporin se pokušava kod bolesnika sa klasom IV LN koji su rezistentni prema

kortikosteroidima ili kod bolesnika sa membranoznim LN. Rezultati, međutim, nisu uvek

zadovoljavajući.

IDIOPATSKI NEFROTSKI SINDROM

Idiopatski nefrotski sindrom je klinički entitet koji odlikuju jaka

(“nefrotska”) proteinurija, (prvenstveno albuminurija), hipoproteinemija

(poglavito hipoalbuminemija), hiperholesterolemija sa hiperlipidemijom i

edemi. Proteinurija u nefrotskom sindromu je veća od 50mg/kg/24h ili od

1g/m2/24h odnosno od 40mg/m2/h noćnom urinu; odnos koncentracija

proteina i kreatinina u uzorku urina veći je od 200mg/mmol.

Hipoproteinemija i hipoalbuminemija su definisane koncentracijam

proteina i albumina smanjenjem ispod 50g/l odnosno 25g/l. Primarni

poremećaj u nefrotskom sindromu jeste jaka proteinurija, prouzrokovana

povećanom propustljivošću glomerulskih kapilara za proteine plazme dok

su drugi kliničko-laboratorijski poremećaji posledica jake proteinurije. Uz

navedene poremećaje mogu da postoje i hematurija i/ili hipertenzija i/ili

smanjena jačina glomerulske filtracije. Nefrotski sindrom može da se javi u

toku mnogih primarnih i sekundarnih glomerulskih bolesti, raznovrsnih po

etiologiji, patohistološkim promenama i kliničkom toku i ishodu. Prema

tome, termin “nefrotski sindrom” definiše samo kliničko stanje, koje može

da se javi kad god je proteinurija dovoljne jačine i trajanja.

Klasifikacija. Klasifikacije nefrotskog sindroma se zasnivaju na

kliničkim ili patohistološkim karakteristikama i na njihovoj korelaciji. Kao

primarni se označava nefrotski sindrom kojim se ispoljavaju primarne

glomerulske bolesti. Ovaj oblik ima najmanjne 90% obolele dece. Nefrotski

sindrom koji se javlja u sistemskim i u drugim poznatim bolestima ili kao

posledica dejstva lekova, toksina, alergena i drugih poznatih noksi naziva

134

Page 135: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

se sekundarnim. Najčešći uzroci ovog oblika su Henoch-Schonlein-ov

nefritis, sistemski lupus i drugi vaskulitisi, IgA nefropatija, membranska

nefropatija prouzrokovana virusom B hepatitisa, mada je učestalost

najčešćih uzroka različita u pojedinim geografskim područjima.

Vrlo korisna je klinička podela primarnog nefrotskog sindroma

na 1.) kongenitalni, 2.) kortikosteroid-senzitivni (KSS), i 3.)

kortikosteroid-rezistentni (KSR). Kongenitalni nefrotski sindrom

postoji već na rođenju ili se ispolji u prva tri meseca života.

Termin “infantilni”se odnosi na stečeni nefrotski sindrom koji se

javi od 4-12 meseca. Zbog brojnih specifičnosti, nefrotski sindrom

u prvoj godini života se izdvaja kao posebna kategorija (videti

docnije).

Podela na kortikosteroid-senzitivni i kortikosteroid-rezistentni oblik

zasniva se na reagovanju na inicijalnu intenzivnu terapiju

kortikosteroidima. Kada u toku ove terapije nestane proteinurija, tj.

nastane remisija, nefrotski sindrom se označava kortikosteroid-

senzitivnim; ako po završenoj intenzivnoj terapiji remisija izostane, govori

se o kortikosteroid-rezistentnom obliku. Najveći broj, mada ne svi oboleli,

iz prve grupe imaju minimalne histološke promene u glomerulu (MCNS, od

engleskog: minimal change nephrotic syndrome) i dobru prognozu; većina

dece u drugoj grupi nema minimalne promene nego druge histološke

lezije. Reagovanje na kortikosteroide je bolji pokazatelj prognoze nego

patohistološki nalaz i otuda proističe veliki praktični značaj ove podele.

Distribucija pojedinih patohistoloških lezija kod dece sa primarnim

nefrotskim sindromom predstavljena je na tabeli 1. Vidi se da oko 4/5 dece

ima minimalne histološke promene a da se u oko 90% svih obolelih nalaze

tri patohistološke lezije: osim minimalnih promena to su još fokalna

segmentna glomerulska skleroza (FSGS) i difuzna mezangijumska

hipercelularnost ili proliferacija (DMH ili DMP). Ova tri histopatološka oblika

predstavljaju, u stvari, nespecifične lezije koje se zna da nisu izazvane

imunskim kompleksima. Osim toga, one se teško mogu razlikovati na

osnovu kliničkih karakteristika. Najzad, utvrđena je u nekim slučajevima

evolucija promena: iz MCNS preko DMH u FSGS ili iz DMH u MCNS. Stoga

135

Page 136: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

se danas smatra da ove tri lezije ne predstavljaju posebne entitete već

spektar istog poremećaja ili različite stadijume odnosno varijante u težini

iste bolesti. Nefrotski sindrom koji kao histološki osnov ima ove tri lezije

označava se danas terminom “idiopatski nefrotski sindrom” (INS). Oko 80-

85% obolelih od INS-a ima MCNS, oko 7-10% FSGS i 2-5% DMP.

Reagovanje na kortikosteroide je različito: na ove lekove reaguje oko 95%

dece sa MCNS, oko 20-30% dece sa FSGS i 30-50% obolelih sa DMP. Prema

navedenom, najveći broj dece s nefrotskim sindromom ima MCNS, i

reaguje na kortikosteroide. To, međutim ne znači da sva deca sa KSS NS

imaju MCNS, pošto izvestan deo obolelih s drugim histološkim lezijama

pokazuje reaktivnost prema steroidima. Većina dece sa KSR NS ima FSGS,

ređe DMP, a samo mali broj MCNS (tabela 2).

Pošto je INS kod dece najčešći, u daljem izlaganju termin “nefrotski

sindrom” će se odnositi na idiopatski nefrotski sindrom.

Epidemiologija. Godišnja incidencija se procenjuje na oko 2/100 000

dece uzrasta do 16 godina, a prevalencija na oko 17/100 000 dece istog

uzrasta ili oko 1/6000. U zapadnoj Evropi i u severnoj Americi skoro sva

deca sa nefrotskim sindromom mlađa od 6 godina imaju idiopatski

nefrotski sindrom. Vrh incidencije je između 2. i 5. godine, a do 7. godine

oboli oko 75%. Do adolescencije dvostruko češće obolevaju muška deca

(2:1), ta razlika nestaje.

Patohistolo{ke, imunofluorescentne i ultrastrukturne promene.

U MCNS nema promena na svetlosnoj mikroskopiji, i samo preciznim

brojanjem se može naći blago povećanje broja aktivnih mononuklearnih

ćelija u mezangijumu. Jedina značajna promena na elektronskoj

mikroskopiji jeste fuzija podocita, mada je taj nalaz nespecifičan i viđa se u

svim stanjima s proteinurijom. Kod neke dece mestimično se nalazi

nespecifično taloženje IgM a povremeno i IgA i C3. Fokalna globalna

glomeruloskleroza se može naći mestimično, uz ostali normalan nalaz.

Smatra se da predstavlja deo procesa starenja i propadanja glomerula i

nije praćena atrofijom tubula. Normalno može da zahvati do 5%

glomerula.

136

Page 137: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U fokalnoj segmentnoj glomerulosklerozi pojedini glomeruli, prvo oni u

jukstamedularnoj zoni, zahvaćeni su procesom kolapsa a zatim skleroze i

hijalinizacije u svom jednom delu (otuda naziv “segmentna”) koji potom

zahvata ceo, odnosno veći broj glomerula. Postoje fokusi atrofije tubula sa

pratećom fibrozom intersticijuma. Nezahvaćeni glomeruli su normalni ili

postoji hipercelularnost mezangijuma. Na imunofluorescenciji se nalazi

nespecifično taloženje imunoglobulina, naročito IgM i komplementa.

Difuzna menzagijumska hipercelularnost ili proliferacija ili

mezangoproliferativni glomerulonefritis je treća histološka promena u

spektru INS. Odlikuje se blagom do umerenom proliferacijom

menzagijumskih ćelija i uvećanjem mezangijumskog matriksa. Na

imunofluorescenciji se u mezangijumu često nalaze imunoglobulini,

naročito IgM, potom IgG i C3. Česta udruženost mezangijumske

proliferacije i nalaza IgM ranije je bila izdvajana kao poseban entitet (“IgM

nefropatija”) ali je dokazano da ova udruženost ne znači lošiju prognozu

kako se ranije mislilo. DMP može da evoluiše u FSGS ali su zabeleženi i

slučajevi reverzije u MCNS.

Patogeneza. Etiologija INS nije poznata. Patogeneza nije razjašnjena iako

postoje brojni dokazi o učešću imunskih mehanizama. Na to su odavno

ukazivala zapažanja o udruženosti s atopijskim poremećajima, reagovanja

na imunosupresivne lekove, sklonost obolelih prema pneumokokim i

drugim bakterijskim infekcijama, udruženost sa Hočkinovom bolešću i

druga. Ispitivanja celularnog i humoralnog imuniteta jasno su pokazala da

je u MCNS poremećena imunska regulacija. Treba, međutim, imati na umu

da često nije jasno da li je određena imunološka nenormalnost specifična

za bolest (MCNS, u ovom slučaju) ili je posledica nefrotskog stanja i može

da se nađe i u drugim oblicima nefrotskog sindroma.

Do sada opisane nenormalnosti u imunskom sistemu koje se dovode u

etiopatogenetsku vezu sa MCNS (INS) mogu se podeliti u četiri grupe: 1)

imunogenetske; 2) poremećaji celularnog imuniteta; 3) poremećaji

humoralnog imuniteta; 4.) alergijski (atopijski) poremećaji.

Imunogenetika. Glavni histokompatibilni kompleks (GHK) na hromozomu

6 sastoji se od niza gena klasa I i II, koji igraju centralnu ulogu u imunskom

137

Page 138: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

odgovoru (klasa I: aleli HLA-A, B i C; klasa II: HLA-DR,-DQ i-DP). Mnogi od

ovih antigena su međusobno vezani u haplotipove koji se nasleđuju s

različitim stepenom povezanosti. Histokompatibilni antigeni učestvuju u

prezentaciji antigena T limfocitima.

Kod dece sa KSS NS nađena je signifikantna veća učestalost HLA-B8

(Engleska, Irska, Nemačka) i HLA-B27 (Francuska). Povećana učestalost

HLA-B12 u jednom ispitivanju bila je povezana sa brzom pojavom relapsa

posle terapije ciklofosfamidom (što u jednom drugom ispitivanju nije

potvrđeno) a deca sa atopijom i HLA-B12 bila su u 13 puta većem riziku da

obole od INS. Veći značaj se pridaje povezanosti INS sa genima klase II

GHK. Ispitivanja u Francuskoj, Španiji i Australiji su pokazala 3-4 puta veću

učestalost HLA-DR7 kod dece sa INS nego kod zdrave, uz relativni rizik za

pojavu bolesti od 4,5-6,8. HLA-DR3 je udružen sa KSR NS uz relativni rizik

od 3.

Osim udruženosti pojedinačnih antigena postoje dokazi i za povezanost

određenih haplotipova. Fenotip HLA DR3-DR7 se nalazi 7,5 puta češće kod

pacijenata sa KSR NS nego kod zdravih, udružen je s ranom pojavom FSGS

i nosi 9,3 puta povećan rizik za pojavu bolesti. Analizom pomoću RFLP

nađena je jaka povezanost HLA-DR7 i –DQW2 sa KSS NS (Engleska). Jaka

povezanost HLA-DQW2 sa KSS NS je utvrđena u još jednoj studiji u kojoj je,

osim toga, kod obolelih nađena značajno povećana incidencija dva

proširena haplotipa: (HLA-A1, -B8,-DR3, -DRW52, -SCO1 i HLA-B44,-

DR7,DRW53,-FC31). Izgleda da neki aleli klase II GHK deluju protektivno,

tj. njihovo prisustvo smanjuje relativni rizik za pojavu INS, kao što je to

slučaj sa HLA-DR2 i –DR4. Iz navedenih ispitivanja se može zaključiti da je

pojava INS verovatno genetski određena i da zavisi od gena GHK.

Celularni imunitet. Na osnovu zapažanja navedenih ranije, Shalhoub je

izneo hipotezu da je INS posledica poremećaja funkcije T-limfocita.

T limfociti pacijenata sa INS prepoznaju fetalne antigene bubrega i u toj

reakciji luče citokine. Patogenetski značaj ove reakcije nepoznat je in vivo.

IL-8 obolelih povećava promet sulfata u GBM a ova reakcija se može

inhibisati pomoću monoklonskog anti-IL-8 antitela.

138

Page 139: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Klinička zapažanja da je reaktivnost posredovana T limfocitima smanjena u

relapsu INS (na tuberkulin i DNCB, na primer) podržana su nalazima da je

smanjen proliferacioni odgovor limfocita na poliklonske aktivatore (PHA,

Con A). Docnije je utvrđeno da za inhibiciju proliferacije mogu da budu

odgovorni: činioci iz “nefrotske” plazme, solubilni IL-2R i makrofagi.

Nađeno je da u relapsu postoji povećana aktivnost T-supresorskih

limfocita. Ima dokaza da je ova abnormalnost vezana samo za relaps, ali i

dokaza da može da se održava i duže u toku remisije, pa je to pitanje još

otvoreno.

Od Shalhoub-ove hipoteze da limfokini mogu da budu odgovorni za

pojačanu propustljivost GBM, učinjena su brojna ispitivanja njihove

patogenetske uloge. Utvrđeno je da neki limfokini povećavaju

propustljivost kapilara u ekstrarenalnim tkivima a drugi, pojedinačno,

zajedno ili sekvencijalno, mogu da dovedu do povećanja propustljivosti

GBM i proteinurije.

Faktor vaskularne propustljivosti (VPF, vascular permeability factor ili

VPGF, vascular perme ability growth factor), limfokin izolovan iz

supernatanta kulture aktivisanih T limfocita i mononuklearnih ćelija

periferne krvi pacijenata sa INS u relapsu (ali ne i u remisiji), povećava

propustljivost kapilara kože u eksperimentalnih životinja. Nestimulisani

limfociti u relapsu INS takođe produkuju VPF. I supernatant kulture T

limfocita i plazma obolelog od INS u relapsu dovode do proteinurije i

neutralizacije odnosno smanjenja broja anjonskih mesta u GBM

eksperimentalne životinje. Hibridom T limfocita, poreklom od T limfocita

bolesnika sa MCNS u relapsu, produkuje VPF koji kod pacova dovodi do

proteinurije i parcijalne fuzije nožica podocita. Produkcija VPF može se

inhibisati steroidima, ciklosporinom i takrolimusom.

Limfokin nazvan SIRS (soluble immune response suppressor = solubilni

supresor imunskog odgovora) izolovan je iz seruma i urina dece sa KSS NS

u relapsu i nestaje nekoliko dana pre postizanja remisije. SIRS produkuju

CD8 + limfociti aktivisani ili makrofagima ili plazmom pacijenata u relapsu

INS. Supernatant kulture CD + limfocita pacijenata stimuli{e CD8 + ćelije

zdravih osoba na produkciju SIRS-a. SIRS suprimira odgovor T ćelija na

139

Page 140: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

antigene i produkciju imunoglobulina od strane B ćelija. On ne prouzrokuje

proteinuriju i nije odgovoran za redukciju ili smanjenje glomerulskih

polianjona. On je važan kao objašnjenje za smanjenu imunološku

reaktivnost koja je klinički evidentna kod obolelih od KSS NS.

II. Patogenetsku ulogu mogu da igraju i drugi limfikini, kao što je već

spomenuti IL-2, koji u eksperimentu može da prouzrokuje proteinuriju; kod

nekoliko osoba lečenih rekombinantnim IL-2 i interferonom-alfa došlo je do

pojave nefrotskog sindroma. Nađene su povećane koncentracije IL-8 u

serumu bolesnika sa MCNS u relapsu i dokazalo je da IL-8 može da utiče na

metabolizam GBM. Slično je dokazano i za TNF-alfa.

Među najubedljivijim argumentima u prilog patogenetske uloge cirkulišućih

činilaca jeste pojava recidiva nefrotskog sindroma kod bolesnika sa KSR NS

posle transplantacije bubrega. Adsorpcijom određenih frakcija proteina

plazme kod tih bolesnika značajno se, mada vremenski ograničeno,

smanjuje proteinurija; a adsorbovani materijal pojačava proteinuriju kod

eksperimentalne životinje. Da INS nije bolest bubrega, već rezultat

delovanja sistemske nenormalnosti na inicijalno zdravi bubreg, govore

sledeća klini~ka zapažanja: 1) prisustvo nefrotskog sindroma na rođenju i

nestanak posle 2-3 nedelje kod dece čija je majka imala kortikosteroid-

rezistentnu FSGS;

2) kod primalaca bubrega dobijenih od davaoca obolelog od MCNS,

nefrotski sindrom se povukao posle 6 nedelja.

Sva navedena zapažanja i razvoj novih eksperimentalnih modela pokazuju

da je identifikacija činioca (činilaca) glomerulske permeabilnosti

odgovornog za INS samo pitanje vremena.

Humoralni imunitet. Kod bolesnika sa INS, nivoi IgG i IgA su sniženi a IgM

povećani u relapsu i tokom remisije se vraćaju ka normali ali je nedostižu

ni posle 6,5 godina. Prema tome, poremećaj nije samo posledica gubitka

IgG i IgA urinom već i nenormalne regulacije sinteze Ig koju kontrolišu CD4

+ limfociti. Recipročni popremećaji IgM i IgG ukazuju na nenormalnost u

“prekopčavanju” sinteze IgM u IgG od strane B ćelija, ovaj proces zahteva

T-B interakciju i sekreciju limfokina; B ćelije bolesnika sa INS produkuju

140

Page 141: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

normalnu količinu Ig kada se pomešaju sa CD4 + limfocitima zdfrave

osobe.

Mada su cirkulišući imunski kompleksi ponavljano dokazivani u

MCNS, nema indicija da su od patogenetskog značaja. Isti zaključak važi i

za sistem komplementa; sniženje koncentracija faktora B i D u relapsu

posledica su njihovog gubitka urinom.

Alergija. Između 30 i 60% dece sa KSS NS ima atopiju. Veća učestalost

atopijskih poremećaja nego u opštoj populaciji može se objasniti

udruženošću oba poremećaja sa HLA-DR7 alelom. Postoji više zapažanja o

pojavi proteinurije posle izlaganja inhalacionim i nutritivnim alergenima a u

nekolicini primera remisija je indukovana uklanjanjem odgovarajućeg

alergena. Broj takvih bolesnika je, međutim, mali i brojni drugi terapijski

pokušaji ovog tipa ostali su bez rezultata. Postoji, osim toga, diskrepancija

između značajne učestalosti alergije u opštoj populaciji (15%) i vrlo retke

pojave INS. Titar specifičnih antitela protiv većine bakterijskih i virusnih

antigena je zadovoljavajući s izuzetkom antitela protiv pneumokoka i

streptokoka, koja mogu da budu smanjena i više godina po postizanju

remisije.

Patofiziologija. Za nepropustljivost zida glomerulskih kapilara za

albumune seruma odgovorni su, jednim delom, negativni (anjonski) naboji

na endotelu, GBM i nožicama podocita; negativni naboj glomerulskog filtra

odbija istovetne (anjonske) molekule albumina seruma. Albuminurija može

da bude prouzrokovana redukcijom ili gubitkom glomerulskih polianjona,

smanjenjem anjonske frakcije albumina seruma ili u jednim i drugim.

Hipoteza da je MCNS posledica elektrohemijskog poremećaja glomerulske

membrane podržana je u brojnim istraživanjima: veličina “pora” u GBM je

manja od normalne pa je smanjen i klirens elektroneutralnih

makromolekula čija je veličina slična albuminu; anjonski naboj GBM je

smanjen, što se u eksperimentu postiže neutralizacijom heparin-sulfata

infuzijom polikatjona ili monoklonskim antitelom – u oba slučaja nastaje

selektivna proteinurija. Prema tome, zid glomerulskih kapilara normalno

obezbeđuje elektrostatsku barijeru za filtraciju molekula negativnog

naboja (albumin) a oštećenje ove barijere doprinosi albuminuriji.

141

Page 142: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kod dece sa INS otkriven je na početku bolesti katjonski albumin u urinu

odnosno i u urinu i u serumu – ovi nalazi mogu da znače da je naboj

albumina promenjen odnosno da katjonski faktor može da se vezuje za

anjonska mesta na kapilarnom zidu.

Neki autori su pokazali da gubitak negativnog naboja nije ograničen samo

na glomerule već da se nalazi i na membranama drugih ćelija ali tu nalazi

nisu potvrđeni od drugih istraživača.

Klinička slika. Glavna klinička manifestacija jeste edem koji je

prezentujući znak kod više od 95% obolelih bez obzira na patohistološke

promene. Edem se često razvija podmuklo i neprimetno a neretko je

intermitentan. Pojavi edema često predhodi banalna respiratorna infekcija.

Prvo se zapaža na očnim kapcima i to posle buđenja i ponekad se pripisuje

alergiji mada ne postoji svrab. Posle periorbitalno, edem se najčešće

uočava oko skočnih zglobova i na potkolenicama, potom dolazi do pojave

otoka spoljnih genitalija a ako se ne započne lečenje može da dođe do

izliva u trbušnu duplju (ascites), u pleuru i perikard. Edem je bled, topao i

testast. Opšte stanje nije mnogo poremećeno a najčešće se zapaža slabiji

apetit, bledilo, smanjena aktivnost; ponekad postoji proliv zbog edema

sluznice creva i bol u trbuhu, najčešće u jače izraženoj hipovolemiji. Bol u

trbuhu može ponekad da bude i znak neke od komplikacija - peritonitisa,

tromboze ili retko pankreatitisa.

Pri fizičkom pregledu nalaz je, osim edema, oskudan. Krvni pritisak je

najčešće normalan a hipertenzija, po pravilu prolazna, nalazi se u početku

bolesti kod oko 20% obolelih.

Laboratorijski nalazi. Glavna odlika je jaka proteinurija. Sediment urina je

najčešće “prazan” a mogu da se nađu hijanini cilindri i slobodne masne

kapi. Mikroskopska hematurija se nalazi u oko 20% dece, češće u

slučajevima sa FSGS i DMP, a u 3-4% je makroskopska. Oko 30% bolesnika

ima na početku bolesti azotemiju koja je prolazna i nastaje uz korekciju

hipovolemije. Hipoalbuminemija, je različitog stepena, kod četvrtine

obolelih je vrlo teška, tj. ispod 10g/l. U elektroforezi se nalazi i sniženje

alfa-1 i gama-globulina a povećsanje alfa-2 i beta globulina.

142

Page 143: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Koncentracija holesterola u plazmi je povećana i u obrnutom je odnosu sa

koncentracijom albumina. Trigliceridi su povećani kod jače izražene

albuminemije. Koncentracije VLDL i LDL takođe su povećane, a HDL su

normalne ili povećane. Poremećaji u metabolizmu lipida nastaju zbog: (1)

pojačane sinteze, indukovane hipoalbuminemijom i sniženim onkotskim

pritiskom u sinusoidima jetre, i (2) usporene transformacije i uklanjanja iz

plazme zbog smanjene aktivnosti lipoprotein lipaze.

Koncentraciji činilaca koagulacije i regulacionih proteina su poremećene:

snižene su koncentracije antitrombina III (gubitak urinom) i smanjene su

aktivnosti faktora C i S, dok su povećane koncentracije fibrinogena, i II, V,

VII, VIII i X činioca koagulacije; koncentracije činioca IX i XII su snižene. Uz

pojačanu agregaciju trombocita, usporenu cirkulaciju i hiperviskoznost krvi

u hipovolemiji i hiperlipidemiju, preovladavaju prokoagulantni poremećaji.

Ukupna hemolitička aktivnost je normalna kao i koncentracija C3.

Koncentracije nekih transportnih proteina su snižene (za tireoidne

hormone i vitamin D) ali ovo najčešće nije praćeno klinički značajnim

pojavama.

Sedimentacija eritrocita je veoma ubrzana a u fazi stvaranja edema

povećani su zbog hemokoncentracije, koncentracija hemoglobina i

hematokrit. Elektroliti u serumu su normalni, mada kod bolesnika sa

veoma izraženim edemima može da se nađe hiponatremija, a u fazi

poliurije može da dođe do hipokalemije. Koncentracija ukupnog kalcijuma

je često snižena ali je frakcija jonizovanog kalcijuma normalna.

Komplikacije. Deca obolela od INS u velikom su riziku da dobiju teške

bakterijske infekcije, naročito one prouzrokovane pneumokokom, potom

hemofilusom influence i ešerihijom koli. Infekcije se klinički ispoljavaju

bakterijemijom ili sepsom, peritonitisom, meningitisom i celulitisom. Česte

su infekcije i druge lokalizacije, naročito respiratornog i urinarnog trakta.

Sklonost infekcijama se objašnjava sniženjem IgG i faktora B zbog gubitka

urinom, poremećajima opsonizacije i funkcije limfocita i primenom

imunosupresivnih lekova. Za prevenciju pneumokoknih infekcija koristi se

polivalentna vakcina i/ili primena penicilina u aktivnoj fazi bolesti. Svaka

prepoznata infekcija zahteva brzu i energičnu antibiotsku terapiju. Virusne

143

Page 144: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

infekcije, iako mogu da precipituju pojavu relaksa, dobro se tolerišu, a

morbili mogu da indukuju dugotrajnu remisiju. Opasnost može da

predstavlja varicela kod bolesnika koji dobija kortikosteroide i u tom

slučaju treba dati aciklovir.

Trombo-embolijske komplikacije nisu česte (oko 2%) ali su ozbiljne.

Tromboze mogu da zahvate duboke vene karlice i nogu, sa embolizacijom

u pluća, venske sinuse dure i površinske vene. Arterijske tromboze, mada

retke, češće su nego kod odraslih. Sintigrafijom se mogu otkriti tromboze u

plućnoj cirkulaciji kod skoro 30% obolelih, znatno ređe klinički ispoljavaju

kod vrlo malog broja. U lečenju se primenjuje heparin i oralni

antikoagulansi, a za kod nekih bolesnika je indikovana antikoagulantna

profilaksa.

Akutna bubrežna insuficijencija ponekad komplikuje INS a njen nastanak

se objašnjava šokom ili hipovolemijom, povećanjem intratubulskog pritiska

(edem intersticijuma, proteinski cilindri) ili akutnim tubulsko-

intersticijumskim nefritisom (diuretici). U terapiji se primenjuju standardni

principi ali tok može da bude prolongiran.

Simptomska hipovolemija i cirkulatorni kolaps najčešće nastaju u fazi

stvaranja edema. Simptomi su bol u trbuhu, povraćanje, hladna periferija

uz hipotenziju ili reaktivnu hipertenziju i oligurija; hematokrit je povećan.

Infuzije plazme se daju u manifestnoj a infuzije albumina u pretećoj

hipovolemiji.

Diferencijalna dijagnoza.Dijagnoza nefrotskog sindroma nije teška. Uzroci

sekundarnog nefrotskog sindroma su najčešće lako prepoznatljivi.

Kombinovanjem kliničko-laboratorijskih podataka može se sa velikom

verovatnoćom odvojiti INS od drugih primarnih glomerulskih bolesti koje se

prezentuju nefrotskim sindromom, mada nije uvek tako, naročito u uzrastu

iznad 8 godina. Kod bolesnika mlađeg uzrasta (<7-8 godina) kod koga

kliničke karakteristike (odsustvo hipertenzije, hematurije i azotemije i

normalan C3) ukazuju na MCNS, reagovanje na intenzivnu terapiju

kortikosteroidima određuje da li će biti potrebna biopsija bubrega. Kod

bolesnika sa kliničkim odlikama koje sugerišu druge glomerulopatije, na

prvom mestu membranoproliferacioni glomerulonefritis, biopsija se

144

Page 145: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

preporučuje pre uvođenja “specifične” terapije. Prema tome, kod oko 90%

dece s primarnim nefrotskim sindromom biće primenjena terapija

kortikosteroidima pre biopsije bubrega, koja će biti učinjena samo u onih

bolesnika koji ne reaguju na ovu terapiju.

Lečenje.Terapija se sastoji od specifične (kortikosteroidi) i simptomske. U

specifičnoj terapiji se koriste prednizon ili prednizolon a odnedavno umesto

njih deflazakort, koji prema nekim iskustvima indikuje stabilniju remisiju uz

manje nepoželjnih dejstava. Inicijalna intenzivna terapija sastoji se od

jednog perioda svakodnevne (kontinuirane) i drugog perioda

interminentne terapije prednizonom. U prvom delu prednizon se daje u

dnevnoj dozi od 60 mg/m2 (ne više od 80 mg) a u drugom u dozi od 40

mg/m2 svako drugo jutro, što odgovara dozama od 2 mg/kg odnosno 1,5

mg/kg idealne telesne mase. Koristi se više protokola koji se međusobno

razlikuju po dužini davanja prednizona ali se danas koriste uglavnom

sledeća dva: 1.) modifikovani protokol Međunarodne studije za bolesti

bubrega kod dece (ISKDC) koji podrazumeva četiri nedelje terapije

svakodnevno + četiri nedelje svako drugo jutro (alternantno); 2.) protokol

Radne grupe za pedijatrisku nefrologiju (Nemačka) u kome dva perioda

traju po šest nedelja uz postepeno smanjivanje doze još 1,5-2 meseca.

Dokazano je da sklonost relapsima zavisi od intenziteta inicijalne terapije

pa se šetiri nedelje svakodnevne terapije smatra obaveznim. Remisija je

stabilnija ako se doza prednizona pre ukidanja sporije smanjuje. Oko 93-

95% dece sa MCNS reaguje na terapiju prednizonom: 80% u toku prve dve,

a još oko 10% u toku druge dve nedelje terapije. Oko 20-30% dece sa

FSGS i 30-55% sa DMP reagovaće na ovo lečenje. Pre nego što se posle

četiri nedelje terapije proglasi rezistencija, može se pokušati intravenska

primena 3-4 doze metilprednizona (500 mg/m2).

Za definisanje reagovanja na kortikosteroide i za docniji tok bolesti koriste

se sledeći termini i kriterijumi:

145

Page 146: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

1.) remisija: tri dana uzastopno proteinurija < 4 mg/m2/h u

noćnom urinu ili negativna reakcija ili proteini u tragu pri pregledu

reagensom na papiru u prvom jutarnjem urinu;

2.) relaps (recidiv): pojava proteinurije tri dana uzastopno veće od

40 mg/m2/h ili

(++) i veće kod deteta koje je bilo u remisiji;

3.) česti relapsi: dva ili više relapsa u roku od šest meseci od

inicijalne remisije ili

više od tri relapsa u bilo kom jednogodišnjem periodu;

4.) zavisnost od kortikosteroida: dva uzastopna relapsa u toku

terapije kortikosteroidima ili u roku od 14 dana po prestanku

terapije;

5.) rezistencija na kortikosteroide: izostanak remisije pri primeni

četvoronedeljne terapije prednizonom u dozi od 60 mg/m2/24h;

6.) inicijalna (rana) rezistencija: rezistencija na terapiju

kortikosteroidima u prvoj epizodi lečenja;

7.) kasna rezistencija: rezistencija kod pacijenta koji je ranije

reagovao na kortikosteroide.

Nespecifične mere. U aktivnoj fazi bolesti bolesnik je podložan bakterijskim

infekcijama, naročito pneumokoknom. Prepoznate infekcije treba

energično lečiti a prevencija se sastoji od smanjenja kontakta i

profilaktičke primene penicilina ili imunizacije polivalentnom

pneumokoknom vakcinom. Diuretici se preporučuju kod izraženih edema:

furosemid (1-2mg/kg/24h) ili tijazidi (1-2 mg/kg), najčešće u kombinaciji sa

diureticima koji štede kalijum (spirokolaktom 3-4mg/kg, amilorid). Kod

davanja diuretika treba biti oprezan da se ne provocira pogoršanje

hipovolemije. Antihipertenzivi se daju ako je krvni pritisak veoma povećan:

kaptopril ili nifedipin ili propranolol. Unos soli se ograničava samo u fazi

edema i za vreme kontinuirane terapije kortikosteroidima. Preporučuje se

unos osnovnih nutrijenata kao i zdravu decu istog hronološkog uzrasta.

Aktivnost ne treba ograničavati i treba je omogućiti u obimu koji dete želi.

Mirovanje u postelji nije poželjno.

146

Page 147: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Imunizacija neživim vakcinama može se vršiti kod deteta koje dobija

kortikosteroide. Žive vakcine (polio, BCG, morbili, parotitis, rubeola i

druge) ne smeju se davati deci koja primaju imunosupresivne lekove; ove

vakcine se mogu dati ako je doza prodnizona manja od ………

Određivanje proteinurije od strane roditelja ili samog pacijenta je deo

ukupne kontrole i neophodno je radi ranog otkrivanja relapsa i

započinjanja lečenja pre pojave edema. Treba pregledati jutarnji urin

najmanje dva puta nedeljno. Uspešnijem lečenju doprinosi ujedno vođenje

evidencije o rezultatima pregleda urina, uzimanju lekova, događajima

vezanim za pojavu relapsa i drugim detaljima značajnim za zdravlje

deteta.

Lečenje relapsa. Karakteristična odlika kortikosteroid-senzitivnog

nefrotskog sindroma jeste tendencija ka relapsima, koji su često

precipitovani infekcijama ili alergiskim reakcijama. Ne postoje kliničke ili

patohistološke odlike na osnovu kojih se može predvideti pojava ili

učestalost relapsa posle inicijalnog ataka, ali je broj relapsa u toku prvih

šest meseci od inicijalne remisije dobar prediktor budućih relapsa. Oko

20% bolesnika sa MCNS nema relapse posle inicijalne remisije. Oko 30%

obolelih ima retke a najviše 40-50% ima česte relapse, većina od njih sa

zavisnošću od kortikosteroida. Retki relapsi se leče kontinuiranom

primenom prednizona u dozi od 60mg/m2/24h do nestanka proteinurije

tokom tri uzastopna dana, potom se doza smanji na 40 mg/m2/48h i daje

četri nedelje i naglo ili postepeno ukida. Kod dece sa čestim relapsima,

naročito kod zavisnih od kortikosteroida pristup je individualizovan uz

neophodnu saradnju sa nefrologom. Osnov terapije su kortikosteroidi i

uobičajeno je da se prednizon daje 6-12 meseci u dozi dovoljnoj da se

održi remisija ali što je moguće nižoj, da bi se umanjila nepoželjna

delovanja. Predškolska deca mogu da tolerišu dozu do 1mg/kg/48h a

školska deca 0,5mg/kg/48h. Pacijenti koji dugotrajno primaju

kortikosteroide za održavanje remisije, izloženi su riziku za pojavu njihove

toksičnosti. Ovaj rizik je povećan kada su zbog simptomskih recidiva

neophodne ponavljane primene velikih doza kortikosteroida kontinuirano.

Najčešći znaci toksičnosti kortikosteroida jesu: zaostajanje u rastenju,

147

Page 148: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

katarakta, osteoporoza, hiperglikemija, hipertenzija, gastrointestinalni i

poremećaji ponašanja. Deca sa ozbiljnim znacima toksičnosti

kortikosteroida daju se u cilju indukcije duže remisije alkilišući agensi

(ciklofosfalid, hlorambucil, nitrogen mustard) ili ciklosporin. Alkilišući

agensi se daju uz pažljiv nadzor bolesnika radi prevencije i brzog

otkrivanja i lečenja neposrednih neželjenih dejstava, najčešće infekcija

nastalih usled leukopenije. Potencijalna udaljena neželjena dejstva

gonadotoksičnost, teratogenost i kancerogenost preveniraju se

ograničavanjem kumulativnih doza, ciklofosfamida na 200-250mg/kg, a

hlorambucila na 10mg/kg. Posle terapije ciklofosfamidom u standardnoj

dozi od 3mg/kg/24h tokom 2 meseca, više od 50% lečenih je u sledeće 2-3

godine i u remisiji bez ikakve terapije a 45% je u remisiji i posle pet

godina. I kod bolesnika koji nemaju dužu remisiju posle ciklofosfamida i

učestalost i broj relapsa se smanjuju a povećava se osetljivost prema

kortikosteroidima. Nažalost, do 20% lečenih neće imati koristi od terapije

alkilišućim agensima. Za ove i bolesnike koji imaju česte relapse i posle

terapije citotoksičnim lekovima indikovan je ciklosporin. Ovaj lek ne

indikuje produženu remisiju i većina bolesnika ubrzo po njegovom ukidanju

nastavlja s čestim relapsima. Glavno neželjeno dejstvo je nefrotoksičnost

koju treba procenjivati biopsijom bubrega ako terapija ciklosporinom traje

duže od 12 meseci. U toku lečenja je neophodna kontrola nivoa leka u krvi.

U nekim centrima se koristi i levamizon ali je njegov terapijski efekat

dosta slab.

Prognoza. Kortikosteroid-senzitivni nefrotski sindrom ima dobru prognozu.

Mortalitet je vezan za komplikacije u toku relapsa (sepsa, hipovolemija,

tromboza) i iznosi 2,5-7% za periode nadzora od 15-20 godina. Kod

bolesnika s čestim relapsima učestalost i broj relapsa opada s uzrastom i

relapsi kod ogromne većine prestaju do puberteta; Mali broj ima relapse i u

pubertetu i adolescenciji, a kod još manjeg broja bolest je aktivna i posle

toga. Dešava se, mada retko, da se naknadno ispolji rezistencija prema

kortikosteroidima. Većina tih bolesnika reaguje na citotoksične lekove ili na

ciklosporin ali oko 30% progredira u terminalnu insuficijenciju bubrega u

roku od 5 godina. Kod tih bolesnika se na rebiopsijama nalazi FSGS.

148

Page 149: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kortikosteroid-rezistentni nefrotski sindrom. Kompletna rezistencija na

inicijalnu terapiju kortikosteroidima (održavanje proteinurije i edema) i

parcijalna rezistencija (smanjenje proteinurije i nestanak edema)

predstavljaju indikaciju za biopsiju bubrega. Kod više od 80% takvih

bolesnika nalazi se FSGS, zatim MCNS i DMP.

MCNS. Većina bolesnika sa MCNS, naročito onih koji su na inicijalnu

terapiju reagovali parcijalnom remisijom, ući će u kompletnu remisiju kada

se alternantna terapija kortikosteroidima nastavi još 2-3 meseca. Pacijenti

sa kompletnom rezistencijom reagovaće brže na citotoksične lekove ili

ciklosporin nego na nastavak terapije steroidima, čime će se značajno

smanjiti rizik od komplikacija vezanih za nefrotsko stanje.

DMP. Oko 25% bolesnika reagovaće na terapiju citotoksičnim lekovima a

u oko 50% će posle dužeg vremena nastati spontana remisija.

FSGS. Oko 30% bolesnika koji su delimično reagovali na kortikosteroide

reagovaće na citotoksične lekove ili ciklosporin. Kod ostalih su pokušavane

brojne terapijske šeme ali rezultati nisu zadovoljavajući. Do sada su se

najboljim pokazali dva protokola: u jednom se koristi produženo davanje

prednizona “pojačano” bolusima ciklofosfamida intravenski uz eventualni

dodatak alkilišušeg agensa, a u drugom kombinacija prednizona i

ciklosporina. Remisije su postignute u 42-66% lečenih ali grupe nisu bile

velike i dužina nadzora ne dozvoljava proricanje dugoročne prognoze.

Prognoza obolelih sa FSGS rezistentnom na terapiju nije dobra. Posle pet

godina u remisiji je oko 30% bolesnika a isto toliko ima nefrotski sindrom

ili je u bubrežnoj insuficijenciji; oko 50% je u bubrežnoj insuficijenciji posle

10 godina. Bolest u oko 25-30% slučajeva recidiviže u transplantisani

bubreg, češće kod bolesnika sa brzom evolucijom u bubrežnu

insuficijenciju.

Nefrotski sindrom u prvoj godini života. Bolesti bubrega koje se ispoljavaju

nefrotskim sindromom retke su u prvoj godini i predstavljaju heterogenu

grupu poremećaja. Kongenalni nefrotski sindrom postoji već na rođenju ili

se ispoljava u prva tri meseca života; “infantilni “ nefrotski sindrom se

javlja od 4-12 meseca. Klasifikacija nefrotskog sindroma sa početkom u

149

Page 150: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

prvoj godini u tri glavne kategorije – primarni, udružen s malformacijama i

sekundarni – data je na tabeli.

Kongenitalni nefrotski sindrom – finski tip je najčešći oblik u ovoj grupi. To

je autozomno-recesivni poremećaj s učestalošću od 1:8200 u Finskoj ali se

nalazi i u drugim krajevima sveta. Gen je lokalizovan na 19 hromozomu

(19q 13.1), izolovan i nazvan NPHS1. On kodira sintezu nefrina koji se,

izgleda, eksprimuje samo u podocitima i moguće je da predstavlja glavni

deo filtracione barijereizmeđu prstastih produžetaka.

Kod 99% bolest se ispolji do kraja prve nedelje. Deca su često prematurusi,

s manjom masom na rođenju, a placenta premašuje 25% mase ploda.

Proteinurija je veoma jaka, započinje već in utero i uvek dovodi do tepke

hipoalbuminemije. Gube se i drugi proteini: Ig, transferin, celuloplazmin,

enzimi, prenosioci hormona i vitamina i drugi.

Patohistološke promene se u početku sastoje od dilatacije tubula uz

nepromenjene glomerule (mikrocistična bolest bubrega) a krajem prve

godine se nalazi skleroza glomerula, atrofija tubula i fibroza intersticijuma.

Imunofluorescencija je negativna.

Bez sadašnje simptomske terapije, oboleli imaju klasičnu kliničku sliku:

proširene kranijumske suture i fontanele, mali nos, hipertelorizam,

usporenu denticiju, uvećanje trbuha s ascitesom i umbilikalnom hernijom,

generalizovane edeme i tendenciju ka opistotonusu. Mentalni i motorni

razvoj su usporeni. Bolest se po pravilu, završavala pre prve godine zbog

infektivnih ili trombo-embolijskih komplikacija. Pošto nijedan od do sada

korišćenih lekova nema efekta, terapija je simptomska s ciljem da se

omogući rastenje i razvoj deteta do momenta kada će biti moguća

transplantacija bubrega. Albumin se supstituiše redovnim infuzijama,

organizuje se hiperproteinska i hiperkaloriska ishrana, uz nadoknadu

vitamina i hormona (kalcigriol, tiroksin) i minerala. Proteinurija se smanjuje

unilateralnom nefrektomijom i davanjem kaptoprila i indometacina.

Profilaksa infekcija i tromboza je od bitnog značaja. Jedino efikasno lečenje

je transplantacija bubrega ali postoji mogućnost recidiva bolesti.

Prenatalna dijagnoza je moguća (ali ne sasvim pouzdana) nalazom

povećanih nivoa alfa-fetoproteina u serumu trudnice i amnionskoj tečnosti

150

Page 151: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

izme|u 16 i 18 nedelje gestacije; za preciznu dijagnozu sada je metod

izbora analiza NPHS1 gena.

Difuzna mezangijumska skleroza (francuski tip kongenitalnog

nefrotskog sindroma) ispoljava se nefrotskim sindromom obično posle tri

meseca i brzo dovodi do bubrežne insuficijencije, uz čestu pojavu

hipertenzije. Histološke promene se sastoje od proširenja mezangijumskog

matriksa u početku do obliteracije kapilara i skleroze celog glomerula.

Etiologija je nepoznata. Jedini efikasni način lečenja je transplantacija

bubrega. Istovetne patohistološke promene mogu da se nađu i u nekim od

sindroma, kao što je Denys-Drash-ov sindrom, prouzrokovan mutacijom u

genu za Willms-ov tumor, WT1. Sindrom obuhvata muški

pseudohermafroditizam (xy), Wilmsov tumor i glomerulopatiju, mada ne

moraju da budu izražene sve tri komponente, a i redosled njihovog

pojavljivanja je promenjiv. Sekundarni nefrotski sindrom se najčešće nalazi

u sklopu infekcija i lečenje osnovne bolesti, kada je moguće, dovodi do

remisije. Infantilni SLE slabo reaguje na imunosupresivnu terapiju.

Tabela. Klasifikacija nefrotskog sindroma u prvoj

godini života

151

Page 152: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

H

EM

OLI

TIČ

KO-

UREMIJSKI SINDROM

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) se odlikuje istovremenom pojavom

mikroangiopatske hemolizne anemije, trombocitopenije i akutne bubrežne

insuficijencije. Ovaj kliničko laboratorijski trijas nije specifičan za HUS već

se može naći i u sepsi, diseminovanoj intravaskularnoj koagulaciji,

vaskulitisu i malignoj hipertenziji. Da bi se postavila klinička slika HUS-a,

navedene bolesti treba da se isključe na osnovu kliničkih i laboratorijskih

karakteristika. Osnovna patohistoloćka lezija, kojom mogu da se objasne

glavne komponente HUS-a, jeste oštećenje endotela malih krvnih sudova

(mikroangiopatija) koje je najčešće i najviše izraženo u bubrezima.

Primarni

Kongenitalni-finski tip

Difuzna mezangijumska skleroza

Ostali

MCNS

FSGS

Membranska nefropatija

Neklasifikovani

Malformacioni sindromi

Denys-Drash-ov sindrom

Kongenitalni nefrotski sindrom udružen sa malformacijama

mozga

Drugi sindromi

Sekundarni

Infekcije

Kongenitalni lues

Toksoplazmoza, rubeola, citomegalovirus

Hepatitis, HIV

Malarija

Sistemski eritemski lupus

152

Page 153: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

HUS je jedan od najčešćih uzroka akutne bubrežne insuficijencije u

odojčadi i male dece u većini zemalja zapadne Evrope i američkog

kontinenta. Ovaj sindrom nije često opisivan u našoj zemlji, ali je uočljiva

tendencija njegovog češćeg javljanja.

U mnogim aspektima HUS nije jedinstven već prilično heterogeni entitet.

Na osnovu kliničkih, epidemioloških i verovatno etiopatogenetskih

kriterijuma HUS se sada deli u dve glavne podgrupe. Najveći broj obolelih

u dečjem uzrastu pripeda tipičnom obliku, od koga obolevaju odojčad i

mala deca (do 4 godine), a uvek mu predhodi dijarealni prodrom.

Najčešće se javlja u letnjim mesecima, sporadično i u vidu malih

epidemija. Atipični oblik HUS-a je ređi nego prvi, nije vezan za sezonu,

pogađa decu svih uzrasta i odrasle, počinje podmuklo, bilo bez prodroma

ili mu predhodi respiratorna infekcija. U ovoj heterogenoj grupi pojedini

bolesnici mogu da imaju pozitivnu porodičnu anamnezu, drugi imaju

recidivni ili progresivni tok bolesti.

Patohistološki nalaz. Tipične promene u bubregu nalaze se u

glomerulima, aferentnim arteriolama i interlobularnim arterijama i mogu

da budu razli~itog intenziteta. Postoje dva osnovna tipa promene –

glomerulski i arterijski, koji su različito zastupljeni u glavnim kliničkim

oblicima HUS-a, mada granicu nije uvek lako odrediti (mešoviti oblik). U

tipičnom HUS-u promene su izražene uglavnom na glomerulima i na

svetlosnom mikroskopu se vide kao zadebljanje i raslojavanje zida kapilara

sa stvaranjem duplih kontura i kapilarnih tromba. Lumen kapilara je sužen

i u njemu se mogu naći, pored tromba, nagomilani eritrociti. Ređe postoji

proliferacija mezangijumskih ćelija. U manjem broju slučajeva tipičnog

HUS-a nalazi se ekstenzivna tromboza glomerula i arteriola sa razvojem

kortikalne nekroze. Na arteriolama se nalazi subendotelni edem intime i

ponekad tromboza lumena i zadebljanje medije. U atipičnim oblicima

dominiraju promene na arteriolama. Intima i medija su zadebljale zbog

proliferacije glatkih mišićnih ćelija ili veziva i podsećaju na lukovicu. Mogu

da nastanu tromboze (sa docnijom rekanalizacijom) ili fibrinoidna nekroza.

Imunohistohemijskim ispitivanjem nalaze se fibrinogen, faktor VIII i sastojci

trombocita duž endotela glomerulskih kapilara ili u lumenima kapilara i

153

Page 154: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

arteriola. Na imunofluorescenciji se u glomerulima često nalaze depoziti

fibrinogena, C3, C1q, IgM i properdin.

Elektronska mikroskopija pokazuje različit stepen lezija endotela, sve do

kompletne nekroze. U subendotelnom prostoru se nalaze fibrin, trombociti

i ćelijski detritus.

Klinička slika. Početku tipičnog HUS-a po pravilu predhodi dijareja na 3-

10 dana. Stolice su vodenaste ili hemoragične, a često postoji nauzeja,

povraćanje i grčeviti bolovi u trbuhu. Bolesnik je afebriln ili subfebrilan.

Akutna faza HUS-a počinje naglo. Bolesnik postaje vrlo bled, uznemiren ili

pospan i razvija se oligurija.

Mikroangiopatska hemolizna anemija (Coombs-negativna) sa

fragmentiranim eritrocitima i retikulocitozom je važan element za

dijagnozu. Hemoliza se obično razvija vrlo brzo i za nekoliko sati nivo

hemoglobina može da padne na 40-50 g/1. Žutica je odsutna ili slabije

izražena. Anemija traje oko dve nedelje i za to vreme sa često pogoršava

novim krizama hemolize.

Tropmbocitopenija se pri prijemu nalazi u 85-90% bolesnika, ali njeno

trajanje može da bude kratko, pa otuda neki bolesnici imaju normalan broj

trombocita. Često se nalaze petehije, dok su jača krvavljenja ređa i

ograničena su na gastrointestinalni trakt.

Akutna bubrežna insuficijencija nastaje uporedo sa početkom hemolize i

obično se manifestuje oligurijom ili oligoanurijom i brzim porastom

koncentracijom ureje i kreatinina u plazmi. Oligurija traje prosečno 7-10

dana. Mogu brzo da nastanu komplikacije: hipervolemija sa hipertenzijom,

hiponatremija, hiperkalemija i acidoza. Ponekad je poremećaj funkcije

bubrega blažeg stepena, sa kratkotrajnom oligurijom ili bez smanjenja

diureze i sa brzim oporavkom. U slučaju bilaterale kortikalne nekroze

postoji anurija a klinički tok je prolongiran.

U tipičnom obliku HUS-a često je zahvaćeno više organskih sistema, a

najčešće gastrointestinalni trakt. Iako je u većine bolesnika dijarealna

bolest blaga, u oko 20% slučajeva klinička slika podseća na akutni

abdomen ili ulcerozni kolitis. Bolest može da se komplikuje rektalnim

krvavljenjem, gangrenom perforacijom creva i toksičnim megakolonom.

154

Page 155: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Često se nalaze hepatomegalija, splenomegalija ili povećana aktivnost

jetrinih enzima u serumu. Skoro svi bolesnici imaju znake disfunkcije CNS-

a kao što su somnolencija, razdražljivost, tremor i ataksija. Vrlo retko

dolazi do pojave težih komplikacija (fokalni ispadi, konvulzije i koma) koje

se objašnjavaju metaboličkim poremećajima, hipertenzijom ili

mikroangiopatskim procesom. Disfunkcija miokarda i edem pluća najčešće

su rezultat hipervolemije, metaboličkih poremećaja ili promene u

mikrovaskulaturi. Opisani su i insulin-zavisni dijabetes i akutna

rabdomioliza.

Atipični oblici HUS-a razlikuju se od tipičnog po podmuklom početku, često

posle infekcije gornjih disajnih puteva. Pre pojave simptoma i znakova

bubrežne bolesti može izvesno vreme da postoji hemoliza. Bolest može da

ima progresivan tok, često sa ponavljanim epizodama hemolize i

trombocitopenije, razvija se refrakterna hipertenzija i bubrežna

insuficijencija. Recidivni oblik HUS-a može da bude familijaran ili

sporaadičan. Ovi bolesnici retko imaju prodrom; u istog bolesnika je moguć

veći broj epizoda sa nepovoljnim tokom i ishodom.

Laboratorijski nalazi. U svih bolesnika se nalazi anemija, a eritrociti

pokazuju karakteristične promene: imaju oblik šlema, buzdovana, ivera,

ljuske jajeta. Postoji anizocitoza i povećan broj mikrosferocita. Coombsov

test je negativan. Retikulocitoza može biti izražena. Česta je leukocitoza sa

neutrofilijom. Trombocitopenoja se nalazi u oko 85-90% bolesnika u

početku bolesti. Stepen anemije i trombocitopenije nije u korelaciji sa

težinom bubrežne bolesti i nije od prognostičkog značaja. U urinu se nalazi

proteinurija i hematurija sa eritrocitnim cilindrom. U atipičnim oblicima

proteinurija može da bude izražena i da dovede do nefrotskog sindroma.

Stepen oštećenja funkcije bubrega procenjuje se povećanjem

koncentracije ureje i kreatinina u serumu, a mokraćna kiselina je

poveć}ana nesrazmerno više nego kreatinin. Mogu da se nađu i drugi

poremećaji karakteristični za oliguričnu akutnu bubrežnu insuficijenciju:

hiperkalemija, hiponatremija, hiperfosfatemija i acidoza. U 30-50%

bolesnika u akutnoj fazi se nalazi snižen C3 u serumu.

155

Page 156: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza se zasniva na kliničkim

kriterijumima, po isključenju bolesti koje mogu da daju karakteristični

trijas. U svakog bolesnika, bez obzira na težinu kliničke slike, u razmazu

periferne krvi se nalaze fragmentirani eritrociti. U novorođenčadi i odojčadi

treba misliti na renalnu vensku trombozu, a u starije dece na akutni i

rapidno-progresivni glomerulonefritis, Henoch-Schonleinov i lupusni

nefritis. TTP (Trombolitička-trombopenijska purpura) skoro uvek je bolest

odraslih osoba, a pored trijasa karakterističnog za HUS često postoje

febrilnost i neurološki poremećaji.

Tok i prognoza. U bolesnika sa tipičnim HUS-om posle perioda oligurije

dolazi do postepenog povećanja diureze i u većine do normalizacije

funkcije bubrega. U jednog dela bolesnika funkcija je izvesno vreme

dovoljna za održavanje homeostaze, ali docnije dolazi do lagane progresije

u hroničnu bubrežnu insuficijenciju. U oko 10% bolesnika postoji trajna

rezidualna disfunkcija bubrega sa proteinurijom i/ili hipertenzijom. Oko 3-

5% procenata bolesnika prolazi iz akutne oligoanurije u terminalnu

bubrežnu insuficijenciju. Mortalitet u akutnoj fazi danas je manji od 10%.

Prema tome, prognoza je povoljna u oko 75-80% bolesnika. Prognoza

atipičnih oblika HUS-a je nepovoljna: samo oko 20% bolesnika ozdravi bez

sekvela, dok ostali imaju recidive ili progresivni tok sa razvojem

refrakterne hipertenzije, multisistemske bolesti i bubrežne insuficijencije.

Terapija. Osnov lečenja i u tipičnom i u atipičnom obliku HUS-a jeste

energična i rana kontrola bubrežne insuficijencije i hipertenzije i brižljiva

korekcija elektrolitnih poremećaja i anemije. Rano započeta dijaliza je

najvažniji postupak u prevenciji ozbiljnih komplikacija bubrežne

insuficijencije i treba da se počne čim se u bolesnika sa oligurijom postavi

dijagnoza HUS-a. Nivo hemoglobina treba održavati iznad 90 g/1, češćim

transfuzijama malih količina (5 ml/kg) svežih eritrocita. Trombocitopenija

po pravilu ne zahteva korekciju. Hipertenzija koja se održava i posle

korekcije hipervolemije leči se kaptoprilom, beta-blokatorima i/ili

vazodilatatorima. Bolesnici sa težim poremećajima ili hirurškim

komplikacijama na gastrointestinalnom traktu zahtevaju parenteralnu

hiperalimentaciju, odnosno hirurško le~enje. Rizik od komplikacija na CNS-

156

Page 157: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

u smanjuje se ranim uvođenjem dijalize i kontrolom hipertenzije.

Konvulzije treba agresivno lečiti, a komatozne bolesnike treba intubirati i

primeniti hiperventilaciju ako postoji edem mozga. Lečenje vaskularne

bolesti CNS-a treba pokušati plazmaferezom ili infuzijama prostaciklina.

Većina bolesnika sa tipičnim oblikom HUS-a oporavi se samo uz

simptomatsko lečenje. Brojni pokušaji da se na mikroangiopatski proces

utiče heparinom, fibrinoliticima, antirombocitnim lekovima, prostaciklinom,

infuzijama sveže smrznute plazme i plazmaferezom nisu nedvosmisleno

dali bolje rezultate nego standardna terapija i za sada ima oravdanja da

se pokušaju samo u malog broja bolesnika sa komplikacijama na CNS.

U bolesnika sa atipičnim oblicima HUS-a je indikovan terapijski pokušaj

infuzijama sveže plazme, prostaciklina i/ili plazmaferezom.

Oboljenja bubrega u sistemskim bolestima

Mnogi sistemski poremećaji kod dece ispoljavaju se i afekcijom bubrega. U

nekima od njih prognoza osnovne bolesti zavisi od težine renalnih lezija

(sistemski lupus, Henoch-Schonlein-ova purpura) dok je u drugima afekcija

bubrega retka i nema značajnijeg uticaja na prognozu (mešana bolest

veziva). U nekim bolestima, kao što je dijabetes melitus, renalne lezije

obično nisu uzrok značajnijih problema u detinjstvu nego tek docnije u

životu.

U ovom odeljku biće reči o renalnim manifestacijama sistemskih bolesti

koje se najčešće sreću u detinjstvu.

Skleroderma

Skleroderma se retko javlja u detinjstvu, mada je opisana i kod

trogodišnjeg deteta. Oboljenje bubrega se ispoljava u prve tri godine

bolesti i odlikuje se proteinurijom, hipertenzijom i azotemijom različitog

stepena, koja je loš prognostički znak. Renalna kriza u sklerodermi se

ispoljava naglim početkom maligne hipertenzije sa oliguričnom

insuficijencijom i bez lečenja neizbežno vodi smrtnom ishodu.

157

Page 158: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kortikosteroidi nisu od velike koristi. U lečenju hipertenzije primenjuju se

ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala, koji ublažavaju simptome

Raynaud-ovog fenomena.

Mešana bolest veziva

Bolest se karakteriše simptomima i znacima sistemskog lupusa,

reumatoidnog artritisa i skleroderme, koji se preklapaju. Najizraženije

manifestacije su miozitis, artritis, limfadenopatija, febrilnost, anemija i

leukopenija koji često reaguju na kortikosteroide, za razliku od Raynaud-

ovog fenomena, sklerodaktilije i ezofagealnih poremećaja, koji na ovu

terapiju reaguju slabije. Renalne manifestacije se nalaze u 5 – 15%

obolelih a najčešće su u pitanju membranski ili proliferativni

glomerulonefritis, obično neprogresivnog toka. Dijagnoza se postavlja na

osnovu kliničkih simptoma i nalaza antitela protiv ekstraktabilnog

nukleusnog antigena (ENA; anti-RNP antitela) u visokom titru. Osnov

terapije su kortikosteroidi.

Sistemski vaskulitis

Vaskulitis se karakteriše inflamacijom i nekrozom krvnih sudova. Kliničke

manifestacije vaskulitisa mogu da budu rezultat primarne afekcije krvnih

sudova ili mogu da prate sistemske poremećaje kao što su sistemski lupus

ili infekcije. Savremena klasifikacija primarnih vaskulitisa kao osnov uzima

veličinu i prirodu promena na krvnim sudovima (Tabela).

158

Page 159: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Nodozni poliarteritis - To je nekrozantni vaskulitis mišićnih arterija

malog i srednjeg kalibra. Lezije su segmentno raspoređene i često su

locirane na bifurkacijama. Bolešću su zahvaćeni mnogiorgani i organski

sistemi, najčešće bubrezi a potom muskuloskeletni, kardiovaskularni i

gastrointestinalni trakt, jetra, periferni nervi i CNS. Glavne kliničke

manifestacije su febrilnost, malaksalost, gubitak u telesnoj masi, raš po

koži, bol u abdomenu, artralgije i leukocitoza. Renalni simptomi su

hematurija, hipertenzija i azotemija i oni odražavaju afekciju krvnih sudova

i glomerulonefritis.

U aktivnoj fazi bolesti nalaze se anemija, leukocitoza s neutrofilijom,

trombocitoza, ubrzana sedimentacija i povećanje CRP. Povremeno se

nalaze i antitela protiv komponenti citoplazme neutrofila (ANCA) sa

lokalizacijom oko jedra (p–ANCA) ili u citoplazmi (c–ANCA).

Za potvrdu dijagnoze neophodno je da se dokaže osnovna lezija -

aneurizme arterija srednjeg ili malog kalibra pomoću dvodimenzionalne

ehosonografije ili arteriografije bubrega ili jetre. Dijagnoza može da se

potvrdi i histološkim pregledom tkiva ali postoji rizik da se za pregled ne

dobije odgovarajući uzorak. Biopsijom bubrega mogu da se vide promene

na arkuatnim i interlobularnim arterijama (fibrinoidna nekroza sa

inflamacijom) i/ili slika fokalnog nekrozantnog glomerulonefritisa sa

stvaranjem “polumeseca”.

U terapiji se kao osnovni lekovi primenjuju kortikosteroidi i ciklofosfamid. U

težim oblicima se vrši plazmafereza i daje prostaciklin. U održavanju

remisije korisni su azatioprin i ciklosporin. Prognoza zavisi od toga koji je

sistem zahva}en. Teža bolest bubrega, praćena insuficijencijom, ima lošu

prognozu.

159

Page 160: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Mikroskopski poliarteritis. - Ovaj entitet je definisan kao vaskulitis

malih krvnih sudova sa fokalnim nekrozantnim glomerulonefritisom ali bez

granulomatozne bolesti gornjeg respiratornog trakta, čime se razlikuje od

Vegenerove granulomatoze sa kojom ima mnoge zajedničke odlike.

Kliničke karakteristike su rezultat generalizovanog vaskulitisa malih krvnih

sudova. Bolest bubrega se manifestuje proteinurijom, hematurijom,

cilindrurijom i slabljenjem funkcije koje može da ima rapidno–progresivni

tok.Vodeći simptom može da bude i hipertenzija. Ekstrarenalne

manifestacija bolesti su na zglobovima, mišićima, koži, nervnom sistemu,

plućima i drugim organima.

Dijagnoza se zasniva na nalazu vaskulitisa malih krvnih sudova u bubregu i

najmanje u još jednom organskom sistemu ali bez nalaza nekrozantnih

granuloma. Biopsija bubrega pokazuje fokalni nekrozantni

glomerulonefritis s polumesečastim formacijama, depoziti imunoglobulina

su oskudni ili ih nema. U plazmi se nalaze p –ANCA, ponekad c –ANCA a

katkad i jedna i druga.

U terapiji se primenjuje kombinacija prednizona i ciklofosfamida ili

azatioprina. U rapidno–progresivnom glomerulonefritisu koriste se i

“pulsevi” metilprednizolona i plazmafereza.

VEGENEROVA GRANULOMATOZA

Jeste nekrozantni granulomatozni vaskulitis gornjeg i donjeg respiratornog

trakta sa glomerulonefritisom i različito izraženim vaskulitisom u drugim

organskim sistemima. Najčešće se prezentuje konstitucionalnim

simptomima u nodoznom poliarteritisu i respiratornim smetnjama

(rinoreja, epistaksa, sinuzitis, otitis, ulceracije, destrukcija nosne kosti,

hemaptizije, kašalj, bol u grudima). Bolest bubrega varira u težini: od

asimptomske hematurije i/ili proteinurije do teškog rapido – progresivnog

glomerulonefritisa. Morfološke promene su takođe raznolike – od blagog

160

Page 161: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

fokalnog do izraženog nekrozantnog glomerulonefritisa sa opsežnim

polumesečastim formacijama.

Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike i nalaza c-ANCA.

Najozbiljnije komplikacije su teška (često i fatalna) plućna hemoragija i

hronična insuficijencija bubrega. Efikasna prevencija ovih komplikacija

postiže se rano zapo~etom terapijom steroidima i ciklofosfamidom; za

održavanje remisije daju se steroidi i azotioprim ili ciklosporin. Koriste se i

kortimoksazol i antitrombocitni lekovi. U rapidno – progresivnom

glomerulonefritisu primenjuju se “pulsevi” metilprednizona i izmene

plazme. Mortalitet je manji od 10% ali je trajni morbiditet visok.

TAKAYASI-ova BOLEST (ARTERITIS)

Arteritis sa gigantskim ćelijama, što predstavlja histološku odliku bolesti,

jeste segmentni inflamatorni vaskulitis koji prouzrokuje stenoze i

aneurizme velikih arterija, posebno aorte i njenih velikih grana.

Konstitucionalni simptomi su febrilnost, noćno znojenje, anoreksija,

gubitak u telesnoj masi i artritis. Docnija pojava hipertenzije, srčane

slabosti i nedostatak pulsa mogu da ukažu na dijagnozu. Renalne arterije

mogu da budu zahvaćene bolešću a ponekad postoje i znaci lezije

glomerula- proteinurija i azotemija. Dijagnoza se postavlja angiografijom.

U akutnoj fazi se koriste kortikosteroidi a po potrebi i imunosupresivni

lekovi i antihipertenzivi. Docnije mogu da budu potrebne i angioplastičke

intervencije.

DIJABETSKA NEFROPATIJA

Insulin zavisni, dijabetes melitus nije, po pravilu, praćen pojavom značajne

bolesti bubrega u detinjstvu ali je sigurno da docnije ozbiljne komplikacije

161

Page 162: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

vode poreklo iz prvih godina bolesti. Između 30 i 50% obolelih ima

nefropatiju od 5 do 15 godina po početku bolesti. Nefropatija se

karakteriše proteinurijom, hipertenzijom i progresivnim slabljenjem

funkcije bubrega do terminalne insuficijencije. Činioci rizika za nefropatiju

su slaba metabolička kontrola, hipertenzija, glomerulska hiperfiltracija,

genetska sklonost i neadekvatna ishrana. Najvažniji patogenetski činilac je

glomerulska hiperfiltracija koja je rezultat neregulisane hiperglikemije.

Dijabetska nefropatija se klasifikuje u pet stadijuma: I-povećani JGF i

volumen bubrega; II-promene kao predhodne uz zadebljanje GBM i

proširenje mezangijumskog matriksa na biopsiji (2 do 5 godina od početka

bolesti); III-incipijentna nefropatija (faza mikroalbuminurije): pojačano

izlučivanje albumina urinom, tj. veče od 20 mcg/min ali manje od 200

mcg/min (albuminurija je normalno manja od 20 mcg/min ili 30 mg/24h); u

ovoj fazi počinje da se smanjuje JGF i da se razvija hipertenzija; IV-klinički

manifestna nefropatija: proteinurija se otkriva standardnim pregledom

urina, slabljenje funkcije bubrega je ubrzano a hipertenzija je izraženija; V-

terminalna insuficijencija bubrega, nastaje najdalje za 10 godina od

početka predhodne faze.

Dokazano je da se u stadijumu III nefropatije progresija može usporiti

striktnom metaboličkom kontrolom i primenom ACE inhibitora. Stoga je

skrining mikroalbuminurije obavezan posle 5 godina od početka bolesti.

Ako je albuminurija veća od 30 mcg/min pregled treba ponoviti za 3-6

meseci i ako nalaz potvrdi treba uvesti ACE inhibitor. U stadijumu IV

progresija bolesti je neminovna ali se može usporiti poboljšanjem

metaboličke kontrole primenom ACE inhibitora, lečenjem hipertenzije i

dijetnim merama.

INFEKCIJE

Hronične infekcije mogu da dovedu do glomerulonefritisa sa imunskim

kompleksima. Primer je šantni nefritis koji može da nastane kod

pacijenata sa ventrikuloatrijumskim šantom koji je kolonizovan

bakterijama. Nefritis se ispoljava hematurijom, proteinurijom i sniženjem

162

Page 163: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

C3 u serumu. Drugi simptomi su febrilnost, anemija, glavobolja i drugi

znaci disfunkcije šanta. Biopsija bubrega pokazuje proliferativni ili

membranoproliferativni glomerulonefritis sa depozitima imunoglobulina i

komplementa.

Lečenje se sastoji od eradikacije infekcije koja se najefikasnije postiže

zamenom šanta uz antimikrobnu terapiju. Nefritis u bakterijskom

endokarditisu sličan je po patogenezi i kliničko-morfološkim

karakteristikama.

HIV-NEFROPATIJA

S povećanjem prevalence HIV infekcije povećava se i učestalost afekcije

bubrega. Za razliku od odraslih, kod kojih se skoro isključivo nalazi FSGS,

kod dece se nalaze i druge morfološke lezije.

Nefropatija se najčešće manifestuje proteinurijom koja može da dovede

do nefrotskog sindroma a docnije nastane insuficijencija bubrega. Bolest

može da ima kliničko-laboratorijske odlike sistemskog lupusa ili HUS-a.

Evolucija je sporija nego kod odraslih.

Osim savremenih antiretrovirusnih lekova, u terapiji se koriste ACE

inhibitori, koji smanjuju proteinuriju i usporavaju evoluciju.

HEREDITARNI NEFRITIS

Vesna Nikolić

Hereditarni nefritisi su grupa naslednih bolesti bubrega prouzrokovanih

strukturnim promenama glomerulske bazalne membrane (GBM).

Najznačajniji u ovoj gurpi su: 1. Alportov sindrom (progresivni hereditarni

nefritis) i 2. benigna familijarna hematurija.

Alportov sindrom

Alportov sindrom (AS) je nasledna bolest bubrega koja se uglavnom

prenosi preko X hromozoma. Karakteriše ga familijarna pojava

163

Page 164: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

progresivnog hematuričnog nefritisa sa ultrastrukturnim promenama GBM,

senzoneuralnim oštećenjem sluha i karakterističnim promenama na očima.

Bolesnici muškog pola obično imaju teško bubrežno oboljenje koje dovodi

do terminalne insuficijencije bubrega pre četvrte decenije, dok većina žena

sa mikroskopskom hematurrijom kao jedinom manifestacijom bolesti,

doživi duboku starost.

Alportov sindrom opisan je u mnogim porodicama širom sveta.

Analize rodoslova pokazale su da je to genetski heterogeno oboljenje sa

dominantnim X- vezanim (u najvećem broju porodica), autozomno

dominantinim (u oko 5%) i autozomno recesivnim (u oko 10-15%) tipom

nasleđivanja.

Tačna incidencija AS nije poznata – procenjuje se da je on uzrok terminalne

hronične insuficijencije bubrega u oko 3% dece koja se leče u centrima za

dijalizu i transplantaciju. Može se pretpostaviti da je incidencija i veća, jer

se učestalost patološkog gena, koji je mapiran na X hromozomu,

procenjuje na 1:5000 - 1:10 000.

Patogeneza

Primarni defekt u AS je izmenjena struktura GBM zbog poremećaja u

sintezi kolagena tipa IV, koji je glavni sastavni deo bazalne membrane.

Molekul kolagena IV sastoji se od 3 a (alfa) lanca koji su upleteni u spiralu.

Identifikovano je 6 genetski različitih a lanaca: a 1 i a 2 koji se nalaze u

svim bazalnim membranama; a 3 i a 4 u GBM, tubulskoj bazalnoj

membrani (TBM), bazalnoj membrani Bowmanove kapsule, u sočivu,

plućima i kohlei; a 5 i a 6 u GBM, u bazalnoj membrani epiderma, kapsule

sočiva i glatkih mišića. Do sada je mapirano 6 gena koji kodiraju sintezu a

1-6 lanaca: COL4 A1 i COL4 A2 geni locirani su hromozomu 13; COL4 A3 i

COL4 A4 geni nalaze se na hromozomu 2, a COL4 A5 i COL4 A6 na X

hromozomu. Mutacija bilo kog gena imaće za posledicu sintezu izmenjenog

a lanca i formiranje nefrunkcionalnog kolagena IV.

Klasični Alportov sindrom, koji se nasleđuje X-vezano dominantno,

prouzrokovan je mutacijom gena koji kodira sintezu a 5 lanaca kolagena

164

Page 165: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

IV. Gen (COL4 A5) koji je odgovoran za nastanak ovog oblika AS mapiran je

na dugom kraku X hormozoma. Mutacija na COL4 A5 rezultira nedostatkom

ili abnormalnom sintezom a 5 lanca, a to ima za posledicu gubitak

normalnih mehaničkih i funkcionalnih karakteristika GBM. U autozomno-

recesivnom obliku AS otkrivena je mutacija na genima COL4 A3 i COL4 A4 na

hromozomu 2, koji kodiraju sintezu a 3 i a 4 lanaca. Verovatno da je i za

nastanak autozomno dominatnog oblika odgovorna mutacija na istim

genima, ali ona do sada nije utvrđena.

Klinička slika

Najčešći prvi simptom je perzistentna mikroskopska hematurija. Epizode

makroskopske hematurije obično su udružene sa respiratornim

infekcijama. Hematurija može da se javi u bilo kom uzrastu, kod većine

bolesnika u toku prvih nekoliko godina života. Proteinurija, koja je česta

kod muške dece i u početku je blaga, progresivno se pojačava sa uzrastom

i kod oko 40% bolesnika praćena je razvojem nefrotskog sindroma između

14. i 20. godine. Progresivna bubrežna insuficijencija javlja se obično oko

20. godine, a njena terminalna faza nastaje između 20. i 30. godine života.

Hipertenzija se javlja paralelno sa razvojem bubrežne insuficijencije.

Bolesnici ženskog pola obično imaju izolovanu hematuriju, samo ponekad

blagu proteinuriju. Hronična insuficijencija bubrega veoma se retko razvija

kod žena i obično napreduje mnogo sporije nego kod muškaraca.

Oštešenje sluha perceptivnog tipa, u početku samo za visoke tonove

(4000– 8000Hz), otkriva se audiometrijom najčešće između 8. i 15. godine.

Ošte}enje je bilateralno, ali asimetrično, češće je kod muške dece (oko

85%), progresivno se pogoršava sa uzrastom i dovodi do potpune gluvoće.

Kod žena je oštećenje sluha ređe (oko 18%), blago je i neprogresivno.

Anomalije na očima (deformacija sočiva-prednji lentikonus i pigmentne

perimakularne promene na retini) nalaze se kod 25–37% bolesnika.

Deformacija sočiva, češća kod muškaraca, koja se može komplikovati

kataraktom, dovodi do progresivnog slabljenja vida.

Kod autozomno dominantnog i autozomno recesivnog oblika AS bolest ima

istovetnu kliničku sliku i kod žena i kod muškaraca.

165

Page 166: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U nekim porodicama sa AS opisani su i drugi nasledni poremećaji

(hiperprolinemija, polineuropatija, cerebralna disfunkcija i dr.) za koje nije

razjašnjeno da li predstavljaju uzgredne pojave ili su elementi AS.

Za varijante Alportovog sindroma smatraju se samo oni oblici bolesti u

kojima je nefritis udružen sa hereditarnom makrotrombocitopenijom ili sa

ezofagealnom, traheobronhijalnom ili genitalnom lejomiomatozom

(tumorima glatkih mišića).

Patologija

Optičkomikroskopsko ispitivanje pokazuje nespecifične promene tkiva

bubrega. Kod mlađe dece glomeruli izgledaju normalni ili postoje

minimalne promene, a ponekad se može naći povećan broj nezrelih

glomerula. Kasnije se javlja lako uvećanje mezangijumskog matriksa,

segmentna hipercelulastnost i zadebljanje GBM. Odmaklu bolest odlikuje

ekspanzija mezangijumskog matkriksa, segmentna skleroza i hijalinoza

glomerula koja progredira do globalne skleroze glomerula i posledične

atrofije celog nefrona. Tubulointersticijumske promene (atrofija tubula i

intersticijumska fibroza) javljaju se rano. Imunoflouorecsentni nalaz je

negativan. Elektronska mikroskopija otkriva karakteristične lezije, ali tek

posle prvih nekoliko godina života: iregularno zadebljaje i raslojavanje

lamine dense GBM, a između slojeva rasvetljenja koja sadrže elektronski

guste male granule. Kod odraslih zadebljanje GBM je difuzno; kod starije

dece nalaze se fokalna zadebljanja naizmenično sa normalnim i tankim

segmentima; mlađa deca i neki odrasli imaju uniformno tanke GBM, što

znači da nalaz tankih membrana nije uvek sinonim za benignu familijarnu

hematuriju i treba ga smatrati mogućom morfološkom varijantom AS.

Dijagnoza

Dijagnoza AS kod deteta sa perzistentnom hematurijom sa ili bez

proteinurije, hipertenzije ili bubrežne insuficijencije može se postaviti ako

su ispunjeni sledeći kriterijumi: a) hematurija u porodici, b) perceptivno

oštećenje sluha kod bolesnika ili jednog člana porodice, c) progresivna

bubrežna insuficijencija kod najmanje jednog člana porodice, d) tipične

166

Page 167: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ultrastrukturne lezije GBM, e) promene na očima. Biopsija bubrega,

odnosno elektronskomikroskopski pregled tkiva neophodan je za

definitivnu dijagnozu. Ako postoje mogućnosti za genetske analize,

prisustvo mutacije gena koji kontrolišu sintezu kolagena IV smatra se

važnim kriterijumom za dijagnozu.

Terapija

Specifična terapija koja bi sprečila progresiju bolesti ne postoji. U ranoj fazi

lečenje nije potrebno. Kada se javi bubrežna insuficijencija, primenjuje

simptomska terapija - antihipertenzivi (ACE inhibitori) i hipoproteinska

dijeta, a u terminalnom stadijumu dijaliza i transplantacija. Transplantacija

je uspešna i to je terapija izbora. Komplikacija koja se javlja kod oko 5%

bolesnika je razvoj anti-GBM nefritisa u transplantiranom bubregu, što je

kod 1/3 od njih praćeno odbacivanjem. Verovatno je za sada je najvažniji

oblik terapije prevencija bolesti odgovarajućim genetskim savetom kada je

to moguće. Za genetsko savetovanje neophodna je tačna identifikacija

tipa nasleđivanja analizom rodoslova. Danas je moguća presimptomska i

prenatalna dijagnoza genetskim analizama u prethodno testiranim

porodicama. Međutim, budućnost lečenja AS nalazi se u genskoj terapiji tj.

u transferu zdravog gena u ciljno tkivo.

Benigna familijarna hematurija

Benigna familijarna hematurija je neprogresivna nasledna bolest bubrega

koja se ispoljava perzistentnom mikroskopskom hematurijom bez

proteinurije, edema, hipertenzije, hronične bubrežne insuficijencije i

gluvoće.U toku febrilnosti ili pri naporu bolesnici mogu imati epizode

makroskopske hematurije.

Bolest karakteriše familijarna pojava hematurije u više generacija i smatra

se da se prenosi autozomno dominantno, ali tip nasleđivanja nije pouzdano

utvrđen.

Dete sa izolovanom, perzistentnom mikroskopskom hematurijom

verovatno ima benignu familijarnu hematuriju, ako se pregledom urina

167

Page 168: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

članova porodice otkrije hematurija bez gluvoće ili progresivne bubrežne

insuficijencije. Dijagnoza se, ako je potrebno, može potvrditi

elektronskomikroskopskim ispitivanjem tkiva bubrega dobijenog biopsijom,

koje pokazuje difuzno tanke GBM. Optičkomikroskopski nalaz na

glomerulima je normalan ili postoje minimalne promene, a

imunofluorescencija je negativna.

Diferenciranje benigne familijarne hematurije i AS može biti teško, jer kod

obe bolesti hematurija može da bude jedini simptom, a tanke GBM često

se nalaze kod mlađe dece, a i nekih odraslih sa Alportovim sindromom.

Zbog toga je potrebno pratiti ove bolesnike, ponavljati jedan put godišnje

audiometrijsko ispitivanje, a po potrebi i biopsiju bubrega, jer tipične

promene na GBM kod Alportovog sindroma mogu da se jave tek u

kasnijem uzrastu.

Prognoza je dobra uprkos hematurije koja traje godinama. Najbolji

prognostički faktor je odrasla osoba (preko 60 godina) u porodici, sa

mikroskopskom hematurijom, a bez hronične insuficijencije bubrega.

Lečenje nije potrebno.

Literatura

1. Gubler M.C., Antignac C., Knebelmann B: Inherited glomerular disease.In: Holliday M.A., Barratt T.M., Avner E.D. (eds): Pediatric Nephrology, Williams and Wilkins, Baletimore, 1994; 5l5-536;2. Brouhard B., Travis L.B.: Hereditary renal disorders. In: Rudolph A.M.: Pediatrics, Prentice Hall International, New Yersey, 1996; 1371 –1372;3. Grunfeld J.P.: The clinical spectrum of hereditary nepritis. Kidney Int. 1985; 27-83;4. Grunfeld J.P.,Grateau G., Noel R.H. et al.: Variants od Alports syndrome Pediatr. Nephrol. 1987; 1-419; 5. Flinter F.A.: Disorders of basement membrane: hereditary nephritis. In: MorganS.H., Grunfeld J.P.(eds): Inherited disorders of the kidney. Oxford university press, Oxford 1998; 192-214;6. Reeders S.T., Zhou J.: The molecular genetics of inherited renal disease. In: Davison A.M., Cameron J.S.( eds): Oxford textbook of clinical nephrology.

168

Page 169: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Oxford university press, Oxford 1998; 2375-2383;

TUBULOPATIJE

Vesna Nikolić

Poremećaji funkcije bubrežnih tubula mogu da budu nasledni ili stečeni,

izolovani ili udruženi sa mnogim sistemskim poremećajima. Poremećaji

reapsorpcije u proksimalnom tubulu posledica su: a) specifičnog, obično

naslednog defekta pojedinačne transportne funkcije (renalna glikozurija,

familijarni hipofosfatemični rahitis, aminoacidurija, proksimalna renalna

tubulska acidoza) ili b) generalizovane disfunkcije tubula koja dovodi do

nepotpune reapsorpcije većine ili svih supstanci (renalni Fankonijev

sindrom).

Selektivni ili generalizovani poremećaji distalnog nefrona, nasledni ili

stečeni mogu da dovedu do distalne ili hiperkalijemijske renalne tubulske

acidoze ili nefrogenog insipidnog dijabetesa.

AMINOACIDURIJA

U normalnim uslovima preko 99% amino kiselina filtrovanih preko

glomerula reapsorbuje se u proksimalnom tubulu, tako da se zanemarljive

koliline pojavljaju u urinu sa izuzetkom glicina, histidina i taurina lija

frakciona ekskrecija iznosi 3,5-6%. Večina amino kisleina reapsorbuje se

kotransportom sa Na pomoču transprotnih proteina od kojih su neki

specifilni za pojedinalne, a neki za grupe amino kiselina.

169

Page 170: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Aminoacidurija može da se javi ili pri normalnoj koncentraciji amino

kiselina u plazmi, što ukazuje na poremečaj reapsorpcije u tubulu

(bubrežne aminoacidurije) ili ako je koncentracija amino kiselina u plazmi

povečana iznad nivoa bubrežnog praga, a transport u tubulu normalan

(specifilne metabolilke abnormalnosti).

Hereditarne aminoacidurije su grupa poremečaja u kojima je povečana

ekskrecija jedne ili grupa amino kiselina. Smanjena tubulska reapsorpcija

posledica je genetskog defekta specifičnog transportnog proteina koji u

normalnim uslovima ulestvuje u reapsorpciji tih amino kiselina.

Hereditarne aminoacidurije klasifikuju se u nekoliko grupa (Tabela 1).

Tabela 1

Klasifikacija renalnih aminoacidurija

A. Cistin i dibazične amino kiseline

Klasična cistinurija

Izolovana cistinurija

Dibazične aminoacidurije( tip 1 i 2)

Lizinurija

B. Neutralne amino kiseline

Hartnupova bolest

Malapsorpcija metionina

Histidinurija

C. Glicin i imino kiseline

Iminoglicinurija

Glicinurija

D. Dikarboksilna amino kiseline

Dikarboksilna amnoacidurija

170

Page 171: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Cistinurija

Klasična cistinurija nastaje zbog autozomno-recesivnog naslednog defekta

grupe transportnih proteina koji olakšavaju reapsorpciju cistina i dibazičnih

amino kiselima –arginina, lizina i ornitina u proksimalnom tubulu. Iako je

urinarna ekskrecija sve 4 aminokiseline povećana, samo je cistin

odgovoran za jedinu kliničku manifestaciju boesti – rekurentnu urolitijazu.

Genetska ispitivanja pokazala su da postoje najmanje 3 podtipa cistinurije

u kojima se homozigoti klinički ne mogu razlikovati. Razlikovanje pojedinih

tipova cistinurije kod heterozigota je moguće, ali nije od kliničkog značaja

jer se dvostruki heterozigoti (koji nose 2 različita abnormalna gena)

ponašaju kao homozigoti koji stvaraju kalkuluse.

Incidencija cistinurije procenjuje se na 1:20000 živorođene dece. Klinički

simptomi rezultat su ponavljanog stvaranja kalkulusa: renalne kolike,

hematurija, urinarna infekcija, opstruktivna uropatija. Kod bilateralne

kalkuloze može da se razvije hronična insuficijencija bubrega. Kalkulusi se

najčešće pojavljuju u detinjstvu ili kod mladih odraslih osoba. Oni su radio-

netransparentni i mogu da budu pojedinačni ili multipni, unilateralni ili

bilateralni i različite veličine.

Cijanid- nitroprusidni test koristi se kao skrining. Ako je test pozitivan,

dijagnoza treba da se potvrdi merenjem 24-časovne ekskrecije cistina i

dibazičnih amino kilseina. Zdrave osobe ekskretuju manje od 10 nmola

cistina/mol kreatinia, a homozigoti najmanje 10 puta više. Kalkulusi se

stvaraju kada koncentracija cistina u urinu pređe 300 mg/g kreatinina.

Osim koncentracije cistina u rastvoru, glavni faktor koji uslovljava njegovu

precipitaciju je pH urina. Cistin je slabo rastvorljiv naročito u kiselom urinu

i njegova rastvorljivost se naglo povećava pri pH urina iznad 7,5.

Cilj terapije je prevencija urolitijaze, a to se može postići adekvatnim

unosom vode i alkalinizacijom urina. Za svaki 1 mmol cistina treba da se

da 1 l vode, tako da je ponekad potrebno da bolesnik unese 4-10 l vode

dnevno, što se teško postiže, naročito noću. Alkalije se daju per os u

nekoliko pojedinačnih doza da bi se pH urina održao između 7,5 i 8. Ako

171

Page 172: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ova terapija nije efiksana može se dati D-penicilamin u početnoj dozi od

30mg/24h do maksimalno 2g/24h kod odraslih. Lek je efkasan (reaguje sa

cistinom i stvara jedinjenje koje je rastvorljivije od cistina), ali ima mnoga

neželjena dejstva (proteinurija, raš, artralgije, depresija kostne srži,

gubitak čula ukusa). On je antagonista dejstva piridoksina i bolesnicima

treba nadoknaditi ovaj vitamin u dozi od 10 mg/24h. Druga sulfhidrilna

jedinjenja kao što su N- acetilpenicilamin i

merkaptopropioglicin deluju slično, ali imaju i slična neželjena dejstva. Kod

bolesnika sa formiranim kalkulusom može da bude potrebno i hirurško

lečenje. Rana terapija trebalo bi da prevenira pojavu ili progresiju

bubrežne insuficijencije.

Druga dva stanja, dibazična aminoacidurija i izolovana cistinurija, su

benigni, asimptomski poremećaji.

Hartnupova bolest

U ovoj bolesti smanjena je reapsorpcija neutralnih aminokiselina u

prokismalnom tubulu i gastrointestinalnom traktu. Nasleđuje se

autozomno-recesivno. Kliničke manifestacije posledica se deficijencije

nikotinamida, čiji je prekurzor triptofan, i uključuju eritematozni

fotosenzitivni raš, identičan pelagri, cerebelarnu ataksiju, intermitentna

stanja konfuzije, ponekad mentalnu retardaciju. Trajna terapija

nikotinskom kiselinom dovodi do izlečenja (vidi poglavlje.....).

Iminoglicinurija

Renalna iminoglicinurija je benigni poremećaj. Odlikuje se smanjenom

reapsorpcijom, odnosno povećanom urinarnom ekskrecijom prolina,

hidrokisprolina i glicina (vidi poglavlje....).

RENALNA GLIKOZURIJA

172

Page 173: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U normalnim uslovima reapsopcija filtrovane glikoze je skoro potpuna

(99% u proksimalnom, a ostatak u ditalnom tubulu). Manje od 0,05%

filtrovane količine nalazi se u urinu. Reapsorpcija glikoze u proksimalnom

tubulu odigrava se Na zavisnim transportnim procesom posredstvom

nosača kroz četksat pokrov luminalne membrane. Izlazak glikoze iz ćelije u

peritubulski prostor dešave se Na nezavisnom olakšanom difuzijom shodno

koncentracionom gradijentu glikoze, posredstvom nosača koji je različit od

onog na luminalnoj membrani.

Renalna glikozurija je stanje u kojem se različite količine glikoze ekskretuju

urinom pri normalnoj koncentraciji glikoze u krvi. Ona je posledica

selektivnog defekta transporta glikoze u proksimalnom tubulu i zbog toga

ekskrecija drugih šećera urinom nije povećana. Nasleđuje se autozomno-

recesivno ili dominantno i posledica je nekoliko mutacija. Renalna

glikozurija je benigni asimptomski poremećaj. Terapija nije potrebna.

Metabolizam, deponovanje i korišćenje ugljenih hidrata su normalni.

Glikozurija se obično otkriva rutinskim pregledom urina. U diferenciranju

od diabetes mellitusa koristi se određivanje koncentracije glikoze u krvi

našte i tolerancija glikoze.

FANKONIJEV SINDROM

Fankonijev sindrom karakteriše generalizovana disfunkcija proksimalnih

tubula ćiji je rezultat smanjena reapsorpcija, odnosno povećana urinarna

ekskrecija amino kiselina, glikoze, fosfata, bikarbonata i drugih supstanci

koje se normalno reapsorbuju u ovom segmentu nefrona. Zbog gubitaka

ovih supstanci javljaju se brojni klinički problemi kao što su dehidracija,

acidoza, elektrolitni poremećaji, rahitis i zastoj u rastu.

Etiologija

Uzroci Fankonijevog sindroma mogu se podeliti u tri glavne grupe:

1. Idiopatski ili primarni Fankonijev sindrom

2. Urođene greške metabolizma

3. Stečene bolesti

173

Page 174: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Najčešći uzroci Fankonijevog sindroma kod dece su urođene greške

metabolizma, prvenstveno cistinoza. Idiopatski Fankonijev sindrom

najčešće se javlja sporadično, ali opisani su i slučajevi sa autozomno-

dominantnim, autozomno-recesivnim, pa čak i X-vezanim tipom

nasleđivanja. Dijagnoza ovog oblika bolesti može da se postavi samo kada

se isključe svi poznati uzroci (Tabela 1).

Patofiziologija

Patogeneza poremećaja transportne funkcije tubula nije tačno poznata.

Teorijski, mogući su sledeći mehanizmi:

1. generalizovani poremećaj funkcije apikalne (luminalne)

membrane sa posledičnim poremećajem funkcije nosača četkastog

pokrova;

1. povratak reapsorbovanih supstanci iz ćelije u lumen zbog

propustljivosti apikalne membrane;

2. smanjenje transporta supstanci kroz bazolateralnu membranu

u krvne sudove, što dovodi do njihovog nagomilavanja u ćeliji i

vraćanja u lumen;

3. povećanje transporta kroz bazolateralnu membranu u ćeliju, a

zatim povećano vraćanje u lumen;

4. poremećaj stvaranja energije zbog disfunkcije Na-K-ATP-aze,

što povećava intraćelijsku koncentraciju Na i smanjuje elektrohemijski

gradijent za ulazak Na i drugih supstanci u ćeliju kroz luminalnu

membranu.

Malo ima dokaza koji je od ovih mehanizama odgovoran za pojavu

Fankonijevog sinroma kod ljudi i da li isti mehanizam dovodi do bolesti

bez obzira na etiologiju. Ispitivanja animalnih modela sindroma izazvanih

maleinskom kiselinom ili kadmijumom ukazuju na poremećaj u

snabdevanju energijom kao verovatno objašnjenje.

Simptomi i zanci

174

Page 175: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Klinički i biohemijski poremećaji u Fankonijevom sindomu posledica su

disfunkcije tubula i osnovne bolesti. Glavni i konstantni znaci su

generalizovana renalna aminoacidurija, renalna glikozurija i

hipofosfatemija. Hipofosfatemija zbog smanjene tubulske reapsorpcije

fosfata (TRP) samo je u početku praćena hiperfosfaturijom, a kasnije

ekskrecija fosfata urinom zavisi od unosa fosfata hranom. TRP u zdrave

dece iznosi 80-95%, a znatno niže vrednosti nalaze se kod bolesnika sa

Fankonijevim sindromom. Parathormon smanjuje reapsorpciju fosfata, ali

njegova uloga u ovoj bolesti nije jasna. Vitamin D i njegovi metaboliti

takođe utiču na metabolizam fosfata. U bolesnika sa Fankonijevim

sindromom smanjena je konverzija 25 (OH) D3 u 1,25 (OH)2 D3. Kao

posledica hipofosfatemije i niskih nivoa 1,25 (OH)2 D3 u krvi javljaju se

promene na kostima – vitamin D-rezistentni rahitis koji u nelečenih

bolesnika dovodi do deformiteta i fraktura kostiju i zastoja u rastu.

Hiperhloremijska metabolička acidoza sa normalnom sposobnoššu

acidifikacije urina rezultat je smanjene reapsorpcije bikarbonata u

proksimalnom tubulu (proksimalna RTA). Ponekad postoji i defekt u

distalnoj acidifikaciji koji je posledica dugotrajne hipokalijemije ili

nefrokalcinoze koje oštećuju distalni tubul.

Gubici Na i K urinom mogu da dovedu do značajnih problema. Smanjena

reapsorpcija Na u proksimalnom tubulu karakteristična za Fankonijev

sindrom, prouzrokuje sekundarni gubitak K. Renalni gubitak soli dovodi do

hronične kontrakcije volumena ekstraćelijske tečnosti i stimulacije sistema

renin - angiotenzin- aldosteron, što je praćeno povećanom ekskrecijom K.

Osim toga, povećani priliv Na u distalni nefron i njegova pojačana

reapsopcija u ovom segmentu udružena je sa pojačanom sekrecijom K

(izmena Na i K), gubitkom K urinom i sledstvenom hipokalijemijom.

Hipokalijemija izaziva mišićnu slabost i može da bude uzrok iznenadne

smrti.

Poliurija, polidipsija i česte epizode dehidracije praćene febrilnošću

uobičajeni su simptomi. Poliurija je posledica osmotske diureze zbog

gubitaka elektrolita urinom. Ponekad postoji i poremećaj koncentracione

sposobnosti bubrega, naročito kod dugotrajne hipokalijemije.

175

Page 176: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Zaostajanje u rastu često je u bolesnika sa Fankonijevim sindromom i

posledica je dejstva više ćinilaca. Hipofosfatemija, poremečaj metabolzma

vitamina D i acidoza mogu da uspore rastenje. Hronična hipokalijemija i

kontrakcija volumena ekstraćelijske tečnosti su dodatni faktori.

Urikozurija dovodi do hipouricemije. Proteinurija je minimalna. Proteini u

urinu su male molekulske težine (tubulska proteinurija).

Primarni Fankonijev sindrom ispoljava se obično u prvih 6-12 meseci

života. Zaostajanje u rastu, rekurentna dehidracija i rahitis uprkos

adekvatnog unosa vitamina D su najkonstantniji znaci. Povraćanje,

poliurija, nenepredovanje kao i karakteristični biohemijski poremećaji

takođe su česti. Jačina glomerulske filtracije obično je normalna u

detinjstvu, mada neki bolesnici razvijaju hroničnu insuficijenciju bubrega

10-30 godina posle pojave prvih simptoma.

Bolesnici sa cistinozom prezentuju se u uzrastu oko 6 meseci sličnim

simptomima kao i oni sa primarnim Fankonijevim sindromom. Evolucija

bolesti kod cistinoze i sindroma Lowe je slična – Fankonijev sindrom

postaje manje izražen kada se kasnije u detinjstvu razvije progresivna

bubrežna insuficijencija. Kod drugih metaboličkih bolesti (intolerancija

fruktoze, galaktozemija, tirozinemija) Fankonijev sindrom se povlači kada

se prekine sa unosom nepoželjne hrane.

Terapija

Lečenje primarnog Fankonijevog sindroma je simtomsko. Hipofosfatemija

se tretira oralnom primenom neutralnih fosfata u početnoj dozi od 10–

50mg/kg /dan (1-3 g /dan), a ako postoji rahitis dodaje se i 1,25 (OH)2 D3.

Acidoza se koriguje oralnim davanjem alkalija, bikarbonata ili citrata. Zbog

hipokalijemije deo alkalija se daje u obliku kalijumovih soli (mešavina Na i

K citrata- Schollova solucija).

Terapija Fankonijevog sindroma kod metaboličkih bolesti sastoji se u

lečenju osnovne bolesti kada je to moguće .

Tabela 1.

Uzroci Fankonijevog sindroma

176

Page 177: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Hereditarni Stečeni

Idiopatski Teški metali

Lekovi ( gentamicin,

Cistinoza cisplatinum,azatioprin)

Galaktozemija Hemikalije (maleinska

kiselina)

Intolerancija fruktoze Multipni mijelom

Tirozinemija Amiloidaza

Wilsonova bolest Nefrotski sindrom

Sindrom Lowe Transplantacija bubrega

Glikogenoza Mezenhimni tumori

Deficijencija citohrom

c oksidaze

177

Page 178: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Cistinoza

Cistinoza je autozomno-recesivno nasledno oboljenje koje se odlikuje

nagomilavanjem aminokiseline cistina u ćelijskim lizozomima zbog

poremećaja u transportu cistina iz lizozoma u citozol. Cistin se akumulira u

različitim koncentracijama u ćelijama mnogih tkiva: bubreg, jetra,

sluzokoža rektuma, kornea, konjuktiva, iris, retina, limfni čvorovi, kostna

srž, slezina, leukociti, mišići.

Cistinoza se javlja u 3 oblika: infantilna-nefropatska, adolescentna ili

intermedijarna i adultna ili benigna. Kod dece sa infantilnim oblikom prvi

simptomi su poliurija, poldipsija, dehidracija, rekurentna febrilnost i

nenapredovanje u uzrastu od 6–10 meseci. Rahitis i zastoj u rastu

evidentni su obično posle navršene prve godine. Klinički i biohemijski

poremećaji rezultat su Fankonijevog sindroma zbog nagomilavanja cistina

u bubregu. Glomerulska funkcija prvih nekoliko godina je normalna, a

zatim dolazi do progresivnog smanjivanja funkcije do terminalne bubrežne

insuficijencije obično pri kraju prve decenije žvota. Fotofobija se razvija

zbog deponovanja kristala cistina u kornei i konjuktivi između 3. i 6.

godine. Retinopatija se javlja kasnije, ali može dovesti do smanjenja vida

i slepila. Mentalni razvoj je normalan. Adolescentni oblik karakteriše

nekompletan Fankonijev sindrom i sporija progresija oštećenja funkcije

bubrega.

Kod bolesnika sa benignom formom nisu zahvaćeni bubrezi ni retina, a

kristali cistina otkrivaju se u kornei obično slučajno biomikroskopskim

pregledom.

Dijagnoza se može postaviti nalazom kristala cistina u kornei početkom

druge godine života. Moguća je i prenatalna dijagnoza otkrivanjem cistina

u ćelijama dobijenim amniocentezom. Terapija prva dva oblika sastoji se u

korekciji acidoze, vodeno - elektrolitnih poremećaja i rahitisa. Lečenje

cisteaminom smanjuje sadržaj cistina u leukocitima i usporava progresiju

bubrežne insuficijencije. Posle transplantacije, funkcija bubrega se

normalizuje. Međutim, bolesnik ostaje niskog rasta i ima fotofobiju.

178

Page 179: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

FAMILIJARNI HIPOFOSFATEMIČNI RAHITIS

("Vitamin D rezistentni " rahitis)

Najčešći nasledni oblik rahitisa je X–vezani hipofosfatemični rahitis.

Hipofosfatemični rahitis u dece je sistemski poremećaj u kojem defekt

reapsorpcije fosfata u proksimalnom tubulu dovodi gubitka fosfata

urinom i sledstvene hipofosfatemije. Koncentracije Ca i parathormona u

plazmi su normalne. Alkalna fosfataza je povišena, tubulska reapsorpcija

fosfata (TRP) je ispod 85% pri niskom nivou fosfata u plazmi. Nivoi

1,25(OH)2 D3 u krvi su u normalnim granicama. Poremećaj metabolizma

vitamina D je u tome, što su koncentracije 1,25 (OH)2 D3 neproporcionalno

niske u uslovima hipofosfatemije, koja je snažan stimulus za povećanu

renalnu produkciju aktivnih metabolita vitamina D. Smatra se da je ovaj

oblik rahitisa rezultat dva fiziološka poremećaja: tubulske fosfaturije i

odsustva ogovarajuće povećane sinteze bubrežnog enzima 1 - alfa

hidroksilaze koja produkuje 1,25 (OH )2 D3.

Poremećaj se klinički ispoljava zaostajanjem u rastenju, neproporcionalno

niskim rastom (kratke noge), deformitetima kostiju, radiološkim znacima

rahitisa, ali bez mišićne slabosti i tetanije. U lečenju se primenjuju fosfati i

1,25(OH)2 D3 sa ciljem da se normalizuje nivo fosfata u krvi, izleči rahitis i

ubrza rast, a da se pri tome izbegne hiperkalcemija.

Hereditarni hipofosfatemični rahitis sa hipercalciurijom je redak poremećaj

u kome je hipofosfatemija udružena sa povišenim nivoima 1,25 (OH)2 D3 u

krvi i niskim nivoom PTH. Terapija oralnim fosfatima smanjuje bolove u

kostima, leči rahitis i omogućuje normalan rast i razvoj ( vidi poglavlje ....).

179

Page 180: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

NEFROGENI INSIPIDNI DIJBETES

("vazopresin ili ADH rezistentni")

Nefrogeni dijabetes insipidus (NDI) je poremećaj koji se odlikuje

smanjenom sposobnošću koncentrisanja urina zbog rezistencije tubula

bubrega na dejstvo antidiuretskog hormona (ADH). NDI se javlja kao

primarno nasledno oboljenje ili češće, u nizu poremećaja koji sekundarno

oštećuju koncentracionu sposobnost bubrega dovodeći do smanjenja

koncentracionog gradijenta medule (opstruktivna uropatija, hronični

pijelonefritis, tubulointersticijumski nefritis, hronična insuficijencija

bubrega, displazija bubrega, juvenilna nefronoftiza, nefrokalcinoza) ili

smanjujući efekat ADH na tubule (hipokalijemija, hiperkalcemija, litijum,

amfotericin B, analgezična nefropatija).

Kongenitalni nefrogeni dijabetes insipidus

Kongenitalni ili primarni NDI je retko nasledno oboljenje koje karakteriše

rezistencija bubrega na antidiuretsko dejstvo vazopresina. Genetska

istraživanja omogućila su u novije vreme razlikovanje dve hereditarne

forme NDI: X - vezani i autozomno-recesivni NDI. X - vezani NDI odlikuje

kompletna rezistencija tubula na ADH u muškaraca, a parcijalna u žena.

Klinički se ispoljava u prvim nedeljama života poliurijom, hipostenurijom,

polidipsijom, rekurentnom dehidracijom, epizodama neobjašnjive

febrilnosti, nenapredovanjem i razdražljivošću. Nelečeni bolesnici

zaostaju u rastu, a kod nekih se razvija mentalna retardacija.

Nenapredovanje i zaostajanje u rastu posledica su smanjenog unosa

hrane zbog prekomernog unosa vode koji izaziva anoreksiju i

povraćanje. Mentalna retardacija verovatno je rezultat ponavljanih

epizoda dehidracije. Dugotrajna poliurija može da dovede do dilatacije

pijelona i uretera što se otkriva ultrazvučnim pregledom ili intravenskom

urografijom.

180

Page 181: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Dijagnoza

Poliurija kod dehidriranog odojčeta i povećana koncentracija Na u serumu

ukazuju na poremećaj koncentrisanja urina. Za dokazivanje poremećaja

koncentrisanja i diferenciranje nefrogenog od centralnog insipidnog

dijbetesa koristi se test sa vazopresinom: DDAVP (1-desamino-8-D-arginin

vasopressin) aplikuje se intranazalno , a urin se skuplja u porcijama u

toku sledećih 5,5 sati. Maksimalna osmolalnost bilo koje porcije urina

služi kao pokazatelj koncentracione sposobnosti. Kod bolesnika sa NDI ne

dolazi do smanjenja volumena niti do porasta osmolalnosti urina koji

ostaje ispod 200 mOsm /kg .

Nivoi ADH u plazmi su normalni ili blago povišeni. Zbog hronične

dehidracije koncentracija Na u serumu može da bude iznad 170 mmol/l,

povećana je i koncentracija Cl, ureje i kreatinina. Adekvatna rehidracija

dovodi do normalizacuije nivoa ovih supstanci.

Primarni kongenitalni oblik NDI treba tazlikovati od sekundarnih ili

stečenih oblika koji su mnogo češći. Osmolalnost urina posle

administracije DDAVP u ovim stanjima uvek je veća nego kod

kongenitalnog NDI.

Patogeneza

Koncentrisanje urina zavisi od hipertoničnosti medule bubrega i

propustiljivosti tubula za vodu. Hipertona tečnost u intersticijumu medule

stvara se i održava protivstrujnim mehanizmom. ADH povećava

propustljivost završnog segmenta distalnog tubula i sabirnog kanalića za

vodu omogućujući njenu pasivnu difuziju u hipertonični intersticijum

medule. Oslobađanje ADH iz neurohipofize primarno je regulisano

promenama u osmolalnosti plazme, ali i neosmotskim stimulusima kao što

su promene u volumenu krvi ili distribuciji ekstaćelijske tečnosti. Dejstvo

ADH na ekskreciju vode počinje vezivanjem ADH za specifični receptor (V2

receptor) na bazolateralnoj membrani tubulske ćelije.

181

Page 182: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Interakcija ADH sa receptorom aktivira enzim adenilnu ciklazu i stimuliše,

ovim enzimom posredovano, stvaranje cAMP u ćeliji. cAMP indukuje niz

događaja koji na kraju rezultiraju povećanjem propustljivosti luminalne

membrane tubulskih ćelija. Na taj način se postiže difuzija slobodne vode

iz lumena u hipertonični intersticijum medule što dovodi do koncentrisanja

urina.

Eksperimentalne studije i ispitivanja učinjena kod bolesnika sa X-

vezanim NDI pokazala su da je NDI verovatno prouzrokovan odsustvom ili

nenormaćnošću bubrežnog V2 receptora. Nedavno je hipoteza, da je

defektni V2 receptor odgovoran za pojavu bolesti, dokazana identifikacijom

različitih mutacija gena za V2 receptor. Gen za V2 receptor lociran je u

distalnom regionu dužeg kraka X hromosoma: Xq28. Identifikovan je i

drugi gen (akvaporin 2 gen) koji kodira za ADH - senzitivne vodene

kanale apikalne (luminalne) membrane sabirnih kanalića bubrega.

Akvaporin 2 (AQP2) gen lociran je u regionu 12q13 autosomnog

hromozoma. NDI može biti prouzrokovan i mutacijama AQP2 gena. Pošto

se radi o autozomnom-recesivnom tipu nasleđivanja, roditelji nemaju

poremećaj koncentrisanja urina, a bolest se ispoljava kod homozigota za

mutirani AQP2 gen.

Terapija

Najvažnija mera u lečenju je obilan, neograničen unos vode kojim treba da

se nadoknade gubici urinom. Muškoj odojčadi treba nuditi vodu svaka 2

sata u toku dana i noći i brižljivo pratiti telesnu temperaturu, apetit i

rastenje. Međutim, često ne može da se postigne da deca unesu dovoljnu

količinu vode. Na smanjenje ekskrecije vode urinom povoljno utiču

restrikcija Na u hrani, diuretici i inhibitori sinteze prostaglandina

(indometacin). Hidrohlorotijazid (1-2mg/kg/ dan) ili njegova kombinacija sa

amiloridom, koji štedi kalijum (20 mg/1,73 m2) i indometacinom (1-2

mg/kg/dan) dovode do povećanja osmolalnosti i smanjenja volumena

izlučenog urina. Tijazidi dovode do gubitka Na i smanjenja volumena

ekstraćelijske tečnosti, što je zatim praćeno smanjenjem glomerulske

filtracije i zbog toga povećanom reapsorpcijom Na i vode u proksimalnom

182

Page 183: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

tubulu. Zbog povećane reapsorpcije u proksimalnom, smanjen je priliv

vode u distalni tubul. Antidiuretsko dejstvo indometacina slično je dejstvu

tijazida i izraženije je kada se daje u kombinaciji sa ovim diureticima. Mada

mehanizam dejstva nije tačno poznat, izgleda da on deluje na sličan način

kao tijazidi (redukcija jačine glomerulske filtracije i povećana reapsorpcija

Na u proksimalnom tubulu).

U toku terapije diureticima treba kontrolisati K u plazmi i po potrebi

korigovati hipokalijemiju.

RENALNA TUBULSKA ACIDOZA

Bubrezi učestvuju u regulisanju acidobaznog sastava ekstraćelijske

tečnosti održavajući koncentraciju bikarbonata u plazmi na normalnom

nivou pomoću dva procesa: 1) reapsorpcije filtrovanih bikarbonata

(uglavnom u proksimalnom tubulu) i 2) ekskrecije jona vodonika u obliku

titrabilnog aciditeta (H + joni vezani za fosfate) i NH4 + jona (u distalnom

nefronu).

Renalna tubulska acidoza (RTA) je klinički sindrom u kojem, zbog

poremećaja acidifikacije, bubrezi ne mogu da održavaju normalnu

koncentraciju bikarbonata u plazmi. Sindrom se odlikuje hiperhloremijskom

metaboličkom acidozom sa normalnom anjonskom razlikom. Funkcija

glomerula obično je normalna. Na osnovu kliničke slike i patofiziologije RTA

se klasifikuje u tri glavna tipa: 1) proksimalna RTA (tip 2), 2) distalna

RTA (tip 1) i 3) hiperkalijemijska (tip 4). Kod nekih bolesnika postoji

kombinovana proksimalna i distalna ili distalna i hiperkalijemijska RTA.

RTA može da bude pirmarna (izolovana) ili sekundarna – zbog egzogenih

uzroka ili udružena sa bubrežnim ili opštim poremećajima, familijarna ili

sporadična.

Proksimalna RTA (tip 2)

183

Page 184: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kod zdravih osoba, pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi u

proksimalnom tubulu reapsorbuje se oko 85% (80-90%) filtrovanih

bikarbonata, u distalnom preostalih oko 15%, tako da je ekskrecija

bikarbonata urinom zanemarljivo mala, a pH urina nizak.

Kod bolesnika sa proksimalnom RTA smanjena je reapsorpcija bikarbonata

u proksimalnom tubulu. Distalni mehanizmi acidifikacije su očuvani. Pri

veoma niskim vrednostima bikarbonata u plazmi urin je kiseo (pH ispod

5,5) i ekskrecija titrabilnog aciditeta (TA) i NH4+ jona je normalna.

Međutim, pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi (kada se

alkalijama koriguje acidoza) više od 15% filtrovanih bikarbonata ne

reapsorbuje se u proksimalnom tubulu i prekomerne količine bikarbonata

stižu u distalni nefron. Ovo opterećenje prevazilazi ograničenu sposobnost

distalnog nefrona za reapsorpciju bikarbonata, tako da se javlja znatna

bikarbonaturija; ekskrecija neto kisleina ( TA + NH4+) se smanjuje i

razvija se metabolička acidoza.

Sa razvojem acidoze i padom koncentracije bikarbonata u plazmi,

smanjuje se količina bikarbonata koji se filtruju preko glomerula, a

istovremeno i količina koja se ne reapsorbuje u proksimalnom tubulu.

Količina bikarbonata koja stiže u distalni tubul sada je dovoljno mala, tako

da može da bude kompletno reapsorbovana: bikarbonaturija prestaje, pH

urina se smanjuje ispod 5,5 a neto ekskrecija kiselina se normalizuje.

Znači, gubitak bikarbonata je prolazni fenomen i stabilno stanje se ponovo

uspostavlja kada se koncentracija bikarbonata u plazmi stabilizuje na

nivou koji je ispod normalnog.

Prekomerni priliv Na (Na HCO3) iz proksimalnog tubula olakšava sekreciju K

u sabirnom kanaliću i sekreciju aldosterona, što može da dovede do

gubitka K.

Patogeneza proksimalne RTA nije potpuno razjašnjena. Kao mogući

mehnizmi navode se poremećaji transporta na apikalnoj membrani ili

bazolateralnoj membrani ili abnormalnost Na-K-ATP-aze ili inhibicija, deficit

ili izmenjena aktivnost enzima ugljen-anhidraze. (Tabela 1)

Proksimalna RTA je veoma retko oboljenje i može da se javi kao primarna

ili izolovana i sekundarna (tabela 1.). Prolazna, izolovana RTA obično

184

Page 185: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

počinje u uzrastu odojčeta i nestaje posle 3.-4. godine. Familijarna

(hereditarna) RTA javlja se kao izolovana (verovatno dominantno nasledna,

počinje u detinjstvu i trajna je) ili u sklopu Fankonijevog sindroma.

Klinički i biohemijski poreme}aji

Najvažniji klinički znaci kod bolesnika sa početkom RTA u periodu odojčeta

ili malog deteta su zastoj u rastu (nizak rast) i nenepredovanje. Drugi

simptomi kod nelečenih bolesnika su poliurija, polidipsija, anoreksija,

povraćanje i razdražljivost. Rahitis i osteomalacija se javljaju samo kada je

unos Ca i vitamina D nedovoljan ili u Fankonijevom sindromu. Biohemijske

karakteristike su hiperhloremijska acidoza, normalan ili nizak K u serumu,

normalne serumske koncentracije i urinarna ekskrecija Ca i P i nizak pH

urina.

Klasična distalna RTA (tip 1)

Distalnu RTA karakteriše nesposobnost da se maksimalno smanji pH urina

(ispod 5,5) u toku sistemske, spontane ili indukovane acidoze.

Nesposobnost da se smanji pH urina ispod 6,0 dovodi do nepotpune

reapsorpcije bikarbonata u distalnim i sabirnim tubulima i trajne

bikarbonaturije, a ekskrecija titrabilnog aciditena i NH4 je smanjena iz čega

rezultira metabolička acidoza. Urinarna anjonska razlika ( Na+ + K+ - Cl-)

koja odražava koncentraciju NH4+ u urinu jednaka je nuli ili je pozitivna.

Ekskrecija bikarbonata urinom kod odraslih i starije dece obično je oko 5%

od filtrovane količine. Kod odojčadi i male dece gubitak bikarbonata je

mnogo veći (5-15%), tako da progresivna acidoza može da ugrozi život

nelečenih bolesnika.

Patogeneza

Kod zdravih osoba sekrecija H+ jona u distalnom nefronu rezultira

reapsorpcijom preostalih oko 15% bikarbonata smanjujući pH tubulske

185

Page 186: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

tečnosti ispod 6,4. Kada je reapsorpcija bikarbonata kompletna,

sekretovani H+ joni u lumenu tubula vezuju se sa glavnim

nebikarbonatnim puferima urina fosfatima (HPO4) i amonijakom (NH3)

stvarajući H2PO4 (titrabilni aciditet) i NH4+ koji se zatim ekskretuju urinom

dovodeći do njegove acidifikacije (pH ispod 5,5).

Kod bolesnika sa distalnom RTA smanjena je sekrecija H+ jona u distalnim

i sabirnim kanalićima. Mogući mehanizmi odgovorni za ovaj poremećaj su:

1) smanjena aktivna sekrecija H+ jona iz ćelije u lumen ("sekretorni"

defekt) zbog primarnog poremećaja H+ pumpe; 2) nesposobnost distalnog

nefrona da stvori i održava negativnu transtubularnu razliku potencijala

(smanjena elektronegativnost u lumenu koja normalno stimuliše sekreciju

H+ jona); 3) pasivno vraćanje sekretovanih H+ jona iz lumena u ćeliju ili

vraćanje HCO3 - iz ćelije u lumen zbog povećane propustiljivosti ćelijske

membrane ("gradijent" defekt).

Distalna RTA može da bude primarna (izolovana) ili sekundarna tj.

udružena sa brojnim sistemskim i bubrežnim poremećajima (Tabela 2).

Primarna distalna RTA je trajna i kod dece najčešće sporadična, ali može

da bude i autozomno-dominantno nasledna. Poremećaj acidifikacije

ispoljen je u ranom detinjstvu i nefrokalcinoza se razvija do 5. godine. Neki

bolesnici sa dominantno-naslednim oblikom imaju nekompletnu RTA:

nemaju spontanu acidozu, ali je pH urina visok i pri opterećenju kiselinom

ekskrecija TA abnormalno je niska.

Klinički i biohemijski poreme}aji

Početni simptomi u odojčadi su nenapredovanje, povraćanje, poliurija,

dehidracija, opstipacija. Zaostajanje u rastu izraženo je veoma rano.

Nefrokalcinoza je rana komplikacija i može se otkriti radiološkim

pregledom već u prvim mesecima života, ali se njena progresija do

obimnih kalcifikacija medule javlja samo kod bolesnika sa zakasnelom

terapijom tj. kada se ona uvede posle navršene 2.- 4. godine života.

Nefrolitijaza je češća kod odraslih nego kod dece. Hipokalijemija može da

izazove mišićnu slabost ili čak periodične paralize. Rahitis i osteomalacija

186

Page 187: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

su retki kod dece mlađe od 2 godine i uglavnom se javljau kod dugotrajne

bolesti, odnosno kada se dijagnoza postavi kasno.

Laboratorijski nalazi pokazuju hiperhloremijsku metaboličku acidozu,

umerenu hiponatrijemiju i hipokalijemiju. Hiponatrijemija je posledica

smanjene reapsorpcije Na u distalnom nefronu. Hiperkaliurija i

rezultirajuća hipokalijemija posledice su sekundarnog hiperaldosteronizma

koji se javlja zbog kontrakcije volumena ekstraćelijske tečnosti zbog

stalnog gubitka Na i bikarbonata urinom. Kada se koriguje acidoza, kod

mnogih bolesnika urinarna ekskrecija Na i K se smanjuje, ali kod nekih

ostaje nepromenjena. Urinarna ekskrecija Ca i P je povećana, a citrata

smanjena u acidozi. Nefrokalcinoza i nefrolitijaza nastaju zbog

hiperkalciurije, hipocitraturije i visokog pH urina.

Koncentracija Ca u plazmi je normalna, a P snižena. Glomerulska funkcija

je normalna, ali se kod nelečenih bolesnika progresivno smanjuje zbog

nefrokalcinoze. Vrednost pH urina obično je 6-7, a ekskrecija TA i NH4 + je

smanjena.

Hiperkalijemijska RTA (tip 4)

U ovom obliku hiperhloremijska metabolička acidoza udružena je sa

hiperkalijemijom. Poremećaj acidifikacije uglavnom je posledica smanjene

produkcije amonijaka u bubregu. U toku spontane ili indukovane acidoze

pH urina je ispod 5,5 ali je ekskrecija neto kiselina smanjena, uglavnom

zbog smanjene ekskrecije NH4+. Pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u

plazmi reapsorpcija bikarbonata je blago smanjena. Nedovoljna produkcija

amonijaka i ekskrecija NH4+ posledica su hiperkalijemije, koja suprimira

renalnu amoniogenezu i transport NH4+ i deficijencije aldosterona ili

rezistencije tubula bubrega na aldosteron, što smanjuje sekreciju H+ jona

i K+ u sabirnim kanalićima. Smanjena ekskrecija amonijum jona izaziva

metaboličku acidozu (Tabela 3).

Hiperkalijemijska RTA najčešće se otkriva kod dece sa deficitom

aldosterona (hipoaldosteronizam) ili smanjenim reagovanjem distalnog

nefrona na aldosetron (pseudohipoaldosteronizam) bilo izolovanim ili

187

Page 188: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

udruženim sa sa hroničnim oštećenjem bubrežnog parenhima i smanjenom

jačinom glomerulske filtracije (Tabela 3). Nefrokalcinoza i nefrolitijaza su

odsutne, a koštane lezije viđaju se samo kod bolesnika sa uremijom.

Klinički i biohemijski poremećaji

Najvažniji klinički znaci su nenapredovanje, zaostajanje u rastu,

dehidracija, poliurija sa gubitkom soli i sledstvanom hiponatrijemijom,

hiperkalijemijom i hiperhloremičnom acidozom.

Kod dece sa poremećajima nadbubrežne žlezde nivo aldosterona u plazmi

je snižen, a nivo renina povišen. Hiporeninski hipoaldosteronizam sa RTA-

tip 4 najčešće se sreće kod dece sa opstruktivnom uropatijom i odraslih sa

dijabetskom nefropatijom ili hroničnim tubulointersticijumskim nefritisom.

Smanjenje sekrecije aldosterona posledica je smanjene sekrecije renina,

verovatno zbog destrukcije jukstamedularnog aparata kod oštećenja

bubrežnog parenhima.

Hiperkalijemijska RTA javalja se i kod odojčadi sa primarnim ili

sekundarnim pseudohipoaldosteronizmom (opstruktivna uropatija,

vezikoureteralni refluks i dr). Reninska aktivnost u plazmi i nivoi

aldosterona su povećani, dok su nivoi glikokortikoida normalni. Terapija

mineralokortikoidima je bez efekta i samo velike doze NaCl koriguju

kliničke i metaboličke poremećaje.

Dijagnoza RTA

Na renalnu tubulsku acidozu sumnja se kod bolesnika koji imaju stalnu

hiperhloremijsku acidozu sa normalnom anjonskom razlikom (Na+ - Cl - +

HCO3-) od 10-12 mmol/l, ako su isključeni drugi uzroci acidoze. Da bi se

procenio acodobazni status i urinarna acidifikacija u uzorku krvi treba

odrediti pH, PCO2, tCO2 i elektrolite i istovremeno u uzorku urina pH i

anjonsku razliku (Na+ + K+ - Cl-).

Negativna urinarna anjonska razlika ukazuje na proksimalnu RTA.

Definitivna dijagnoza se postavlja kada se posle opterećenja kiselinom

188

Page 189: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

(NH4Cl) pH urina smanji ispod 5,5 a zatim se posle opterećenja Na-

bikarbonatom poveća uirnarna ekskrecija bikarbonata.

Kada je kod deteta sa hiperhloremijskom acidozom urinarna anjonska

razlika pozitivna treba da se posumnja na poremećaj distalne acidifikacije.

Ako je kalijum u plazmi nizak ili normalan, a pH uirna ne može da se

smanji ispod 5,5 ni posle opterećenja sa NH4Cl ili posle davanja

furosemida, može se postaviti dijagnoza distalne RTA. Kada je kalijum u

plazmi povišen, a pH urina posle opterećenja sa NH4Cl ispod 5,5 postavlja

se dijagnoza hiperkalijemijske RTA. Kod bolesnika sa distalnom RTA

ispitivanje treba da uključi i ultrazvučni pregled radi otkrivanja

nefrokalcinoze i merenje urinarne ekskrecije Ca i citrata. Kod

hiperkelijemijske RTA potrebno je da se izmeri jačina glomerulske filtracije

koja može da bude blago ili umereno smanjena, otkrije osnovna bolest

(nefropatija) i odrede nivoi renina i aldosterona u plazmi (Tabela 4).

Terapija RTA

Proksimalna RTA

Lečenje se sastoji u korekciji acidoze alkalijama. Doza alkalija (NaHCO3 ili

Sholova solucija) zavisi od gubitaka i nekada je za korekciju potrebno

davati 10-20 mmol/kg/dan. Ovako veliki unos dodatno pogoršava

hipokalijemiju, pa se deo alkalija daje u obliku K soli. Kada se acidoza

uspešno koriguje povećava se brzina rastenja.

Distalna RTA

Kod nekih bolesnika sa distalnom RTA postoji teška hipokalijemija koju

prvo treba korigovati intravenskim davanjem kalijuma, a zatim oralno

primeniti NaHCO3.

Kod odojčadi i male dece lečenje se počinje sa 3 mmol/kg/ dan alkalija, a

zatim se doza povećava svakih 2-4 dana do normalizacije nivoa

bikarbonata u plazmi. Nadoknada K potrebna je kod nekih bolesnika i kada

se koriguje acidoza. Kod dece koja su zaostala u rastu terapija alkalijama

189

Page 190: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

dovodi do ubrzanog rasta i ona mogu da dostignu normalnu telesnu

visinu.

Hiperkalijemijska RTA

Kod hiperkalijemijske RTA prvo treba da se identifikuje uzrok, odnosno

osnovno oboljenje. Kod bolesnika sa deficitom aldosterona i gubitkom soli

bitna je brza korekcija hipovolemije, a zatim terapija održavanja

nadoknadom soli i mineralokotrikoidima (fludrokortizon).

Kod odojčadi sa pseudohipoaldosteronizmom dovoljna je samo nadoknada

NaCl. Bolesnicima sa hiporeninskim hipoaldosteronizmom i hroničnim

oboljenjima bubrega (smanjena glomerulska filtracija) povoljan efekat

postiže se davanjem mineralokortikoida uz istovremenu restrikciju unosa

K, povremenu primenu diuretika (furosemida ili tijazida) i ponekad manjih

doza NaHCO3 (1-2 mmol/kg/dan).

TUBULOINTERSTICUJUMSKI NEFRITIS

Vesna Nikolić

Tubulointersticijumski nefritisi su heterogena grupa bolesti koje primarno

pogađaju tubule i intersticijum bubrega za razliku od druge dve glavne

kategorije parenhimskih bolesti koje predominantno zahvataju glomerule,

odnosno krvne sudove bubrega. Tubulointersticijumski nefritis (TIN)

definiše se histološki prisustvom inflamacije u intersticijumu i patološkim

promenama u tubulima. Uzroci tubulointersticijumskog nefritisa su

mnogobrojni, ali uprkos različitoj etiologiji klinički simptomi i morfološke

promene su slične. TIN može da se javi kao primarni, kada je inflamacija

ograničena na tubule i intersticijum ili može da bude udružen sa drugim

bolestima bubrega (glomerulonefritis, opstruktivna uropatija,

vezikoureteralni refluks, cistične bolesti bubrega i drugo).

Akutni TIN

190

Page 191: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Akutni TIN je akutno inflamatorno oboljenje koje zahvata tubule i

intersticijum, ali ne i krvne sudove i glomerule bubrega. Bolest počinje

naglo razvojem akutne insuficijencije bubrega, poremećajima funkcije

tubula i nenormalnostima u sedimentu urina. Ako se dijagnoza postavi

rano i primeni odgovarajuće lečenje, u većini slučajeva dolazi do potpunog

oporavka.

Incidencija bolesti nije tačno poznata. Primarni TIN dokazan je biopsijom

bubrega kod 5% odnosno 7% dece sa akutnom bubrežnom

insuficijencijom (ABI).

Etiologija i patogeneza

Najvažniji uzroci akutnog TIN-a kod dece se infekcije i lekovi (najčešće

streptokok grupe A, beta laktamski antibiotici i nesteroidni antiinflamatorni

lekovi). Pored toga, akutni TIN može da se javi u raznim imunološkim

bolestima ili kao idiopatski kada uzrok ne može da se identifikuje ( Tabela

1, 2 i 3).

Patogeneza nije potpuno razjašnjena. Raspoloživi dokazi govore u prilog

učešća nekoliko imunskih mehanizama (humoralmih ili češće ćelijskih) u

nastanku akutnog TIN-a. Alergijska reakcija kasne preosetljivosti

najverovatnije je odgovorna za pojavu bolesti posle ingestije lekova, ali

mogući su i drugi mehanizmi (citotoksičnost posredovana T ćelijama, anti

- TBM antitela kod primene meticilina ili direktno toksično dejstvo leka).

Infekcija može da prouzrokuje inflamaciju u intersticijumu direktno,

invazijom bubrežnog parenhima (pijelonefritis) ili indirektno, kod

sistemskih infekcija. U oba slučaja imunske reakcije se javljaju kao odgovor

na prisustvo mikroorganizama. U nekim glomerulonefritisima, kao što su

lupus nefritis i membranoproliferativni glomerulonefritis, deponovanje

imunskih kompleksa na tubulsku bazalnu membranu (TBM) ili anti-TBM

antitela (membranozni glomerulonefritis, Goodpastureov sindrom) mogu

da pokrenu inflamatornu reakciju u intersticijumu. Kod sarkoidoze,

odbacivanja transplantata i većine idiopatskih formi TIN-a, uključujući i TIN

sa uveitisom, smatra se da ćelijski imunski odgovori imaju ulogu u

patogenezi.

Patologija

191

Page 192: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Histopatološki nalaz odlikuje edem u intersticijumu i inflamatorni infiltrat

koji se sastoji od limfocita, plazma }alija, eozinofila i ponekad neutrofila.

Tubuli pokazuju mestimi~ne dilatacije i nekroze. Glomeruli su normalni,

ukoliko TIN nije udru`en sa glomerulonefritisom.

Klini~ka slika

Akutni TIN počinje naglo. Bolesnici se prezentuju nespecifičnim

simptomima kao što su malaksalost, anoreksija, gubitak u težini,

povraćanje i abdominalni bolovi, znacima akutne insuficijencije bubrega

(oligurične ili češće neoligurične) i/ili disfunkcije tubula i patološkim

sedimentom urina. Koncentracije ureje i kreatinina u serumu su povećane,

jačina glomerulske filtracije smanjena. Elektrolitni i acidobazni poremećaji

su rezultat disfunkcije tubula (Tabela 4). SE je ubrzana, postoji anemija,

leukocitoza i često eozinofilija. U urinu postoji proteinurija manja od

lg/24h, hematurija, leukociturija i ponekad eozinofili. Krvni pritisak je

normalan osim kod oligurične bubrežne insuficijencije. Bubrezi su

normalne veličine ili uvećani i hiperehogenog korteksa. Zavisno od uzroka

mogu biti prisutni i znaci infekcije ili sistemske alergijske reakcije

(povišena temperatura, makulopapulozni kožni raš, artralgije). Kod TIN-a

izazvanog infekcijom koji se prezentuje kao glomerulonefritis ili akutna

insuficijencija bubrega, prisustvo progresivne neoligurične insuficijencije,

znaci disfunkcije tubula, odsustvo latentnog perioda i normalan C3

omogućuju diferenciranje od akutnog poststreptokoknog

glomerulonefritisa. Dijagnoza se potvrđuje biopsijom bubrega .

Terapija

Lečenje se sastoji u korekciji vodenoelektrolitnih i acidobaznih poremećaja.

U retkim slučajevima potrebna je dijaliza. Otklanjane uzroka (lečenje

infekcije ili prestanak unošenja leka koji je mogući uzrok bolesti) obično

dovodi do oporavka funkcije bubrega. Kod bolesnika sa idiopatskim ili

lekovima izazvanim akutnim TIN-om, ako posle inicijalnih mera nema

poboljšanja ili se bubrežna funkcija pogoršava primenjuje se terapija

kortikosteroidima (pronizon 2 mg/kg/24h) ili ciklofosfamidom (2 mg/kg/ 24

h) u trajanju od oko 4 nedelje. Pošto deca obično brzo reaguju, doze

pronizona se posle 1-2 nedelje smanjuju ili se prelazi na alternantni režim

192

Page 193: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

lečenja. Prognoza je kod većine dece odlična – do potpunog oporavka

bubrežne funkcije dolazi za nekoliko nedelja ili meseci. Međutim, ponekad

oporavak nije kompletan ili dolazi do progresije u hronični TIN.

Hronični TIN

Hronični TIN patohistološki karakteriše intersticijumska fibroza i atrofija

tubula, a klinički hronična insuficijencija bubrega.

Primarne kliničke manifestacije hroničnog TIN-a rezultat su smanjene

jačine glomerulske filtracije. Znaci disfunkcije tubula koji se nalaze kod

akutnog, postoje i kod hroničnog TIN-a. Jedini dokazi da se radi o hroničnoj

bolesti mogu se dobiti iz brižljivo uzete anamneze, kliničkog pregleda

(zaostajanje u rastu, rahitične promene, anemija, hipertenzivne

komplikacije) ili iz nalaza biopsije bubrega.

Podaci o incidenciji kod dece veoma su oskudni. Procenjuje se da je

hronični TIN uzrok terminalne bubrežne insuficijencije u oko trećine

bolesnika koji se leče u centrima za dijalizu, ali ako se isključi hronični TIN

udružen sa opstruktivnom uropatijom, učestalost kod dece je 6-8%.

Etiologija i patogeneza

Hronični TIN može da bude prouzrokovan brojnim etiološkim činiocima,

odnosno udružen sa različitim bolestima bubrega (Tabela 5). Najčešći

uzroci hroničnog TIN-a u odojčadi i dece su opstruktivna uropatija i

vezikoureteralni refluks često udružen sa infekcijom (Tabela 5).

Patogeneza lezija bubrega je različita i zavisi od prirode osnovnog

patološkog procesa. Procesi koji dovode do hroničnog oštećenja

intersticijuma mogu da budu primarno mehanički (vezikoureteralni refluks,

opstruktuvna uropatija) ili posledica infekcije (pijelonefritis). Najčešće su

oni udruženi. Pretpostavlja se da refluks sa visokim pritiskom (kod valvule

zadnje uretre) može da dovede do oštećenja tubulskih ćelija i na taj način

započne imunološki odgovor na Tamm – Horssfalov protein. Imunski

mehanizmi (humoralni ili ćelijski) mogu da učestvuju u nastanku hroničnog

TIN-a izolovanog ili udruženog sa glomerulonefritisom i drugim

progresivnim bolestima bubrega. Metabolički poremećaji ili izlaganje

teškim metalima ili nefrotoksinima mogu da pokrenu inflamatorni proces

193

Page 194: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

menjajući normalnu funkciju ćelije ili precipitacijom u intersticijumu.

Ishemični i hipoksični poremećaji mogu da budu praćeni razvojem

hroničnog TIN-a, a takođe i neke hereditarne bolesti i maligne neoplazme.

Patologija

Hronični TIN karakteriše intersticijumska fibroza, inflamatorni infiltrat koji

se sastoji pretežno od limfocita i plazma ćelija, ekstenzivna dilatacija i

atrofija tubula i parcijalna ili totalna skleroza glomerula.

Klinička slika

Hronični TIN se odlikuje sporo progresivnom insuficijencijom bubrega.

Početni klinički simptomi kao što su poliurija, nikturija, polidipsija i gubitak

u težini često se previde i bolest se obično otkriva kada je bubrežna

funkcija već značajno smanjena. Bolesnici su obično u blagoj hipovolemiji

zbog smanjene reapsorpcije vode. Hipertenzija i edemi su odsutni. Ako se

bolest otkrije veoma kasno postoje znaci odmakle bubrežne insuficijencije:

bledilo, nauzea, povraćanje, hipertemzija, hipertenzivna retinopatija,

kongestivna srčana insuficijencija, nizak rast i rahitis. Laboratorijskim

ispitivanjem otkriva se anemija; urin je hipo ili izostenuričan, postoji

tubulska proteinurija, leukociturija i hematurija ili češće, normalan

sediment urina. Znaci disfunkcije proksimalnih i/ili distalnih tubula mogu

se otkriti dosta rano. Ultrazvučnim pregledom nalaze se mali bubrezi,

opstruktivne ili druge anomalije. Za procenu funkcije bubrega kao i za

detekciju ožiljnih promena mogu da se koriste izotopske metode

(dinamska, odnosno statička scintigrafija bubrega).

Terapija

Prirodni tok hroničnog TIN-a odlikuje progresija do terminalne

insuficijencije bubrega. Simtpmsko lečenje u početku sastoji se u korekciji

acidobaznih i vodenoelektrolitnih poremećaja, a u terminalnom stadijumu

primenjuje se hronična hemodijaliza. Ako se proceni da je još uvek moguća

stabilizacija ili oporavak bubrežne funkcije, hirurški se koriguje

opstruktivna uropatija ili vezikoureteralni refluks.

194

Page 195: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 1

Etiološka klasifikacija akutnog TIN-a

Idiopatski

TIN udrućen sa infekcijom

TIN udrućen sa lekovima

TIN u imunološkim bolestima

izolovani

udružen sa glomerulonefritisom

Tabela 2

Akutni TIN udružen sa infekcijom

Infekcija bubrežnog parenhima Virusi

(akutni pijelonefritis i dr.) Epstein- Barr

Citomegalovirus

Hanta virusi

Sistemske infekcije Herpes simplex

Bakterije Hepatitis B virus

HIV

streptokok grupe A Rubeola

pneumokok

mikobakterije Drugi

leptospira Treponema pallidum

difterija Toxoplasamosis

Tabela 3

Akutni TIN udružen sa lekovima

Antimikrobni lekovi Analgetici i antiinflamatorni lekovi

Penicilin i derivati Indometacin

Cefalosporini Ibuprofen

Chloramphenicol Naproxen

Gentamicin Diclofenac

195

Page 196: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Eritromycin Aspirin

Rifampin Phenacetin

Vancomicin Paracetamol

Sulfonamidi Diuretici

Izoniazid Tiazidi

Nitrofurantin Furosemid

Acyclovir Antikovulzivi

Drugi lekovi Carbamazepin

Alopurinol,Cimetidin, Phenobarbiton

Kaptopril,Aldomet, Phenytoin

CyclosporinA, Azatioprin Diazepam

Tabela 4

Znaci disfunkcije tubula

Proksimalni tubul Distalni tubul i sabirni duktus

Glikozurija Hiperkalijemijska RTA

Aminoacidurija Povećana frakciona ekskrecija Na

Fosfaturija Hipostenurija

Proksimalna RTA Nefrogeni insipidni dijabetes

Tubulska proteinurija

Tabela 5

Etiološka klasifikacija hroničnog TIN-a

Lekovi Teški metali Hereditarne i metaboličke bolesti

Aspirin Olovo Alportov sindrom

Phenacetin Živa Cistinoza

Phenylbutazon Kadmijum Nefronoftiza

Litium Policistična bolest bubrega

Wilsonova bolest

Idiopatski TIN Hiperkalcemija

196

Page 197: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Hipokalijemija

Infekcije Hiperoksalurija

Hronični pijelonefritis

Sistemske infekcije Urološki i drugi poremećaji

Opstruktivna uropatija

Vezikoureteralni refluks

Imunološke bolesti Kalkuloza

Glomerulonefritis Neoplazme

Odbacivanje transplantata Radijacija

Hronični aktivni hepatitis Endemska nefropatija

Sjogrenov sindrom Hipoksični poremećaji

UMOKRAVANJE KOD DECE

Funkcionalni poremecaji mokrenja i monosimptomatska nocna

enureza

Ocuvanje kontinentnosti je osnovna funkcija struktura donjih

urinarnih puteva. Vezikoutralna jedinica , u interreakciji sa spoljašnjim

sfinkterom uretre i mišicima pelvicnog dna, a pod kontrolom nervnog

sistema, omogućava zadržavanje adekvatne kolicine urina u bešici ali i

njegovu efikasnu i kompletnu evakuaciju u socijalno prihvatljivim uslovima.

Funkcija donjih uretralnih puteva (detruzor i vrat mokracne bešike i

mehanizmi spoljašnjeg sfinktera uretre) je pod kontrolom autonomnog,

perifernog i centralnog nervnog sistema. Simpaticka inervacija potice iz

neurona torakolumbalnog segmenta a parasimpaticka i somatska

inervacija od sakralnih segmenata kicmene mozdine. Intraspinalni putevi

prenose poruku od spinalnih centara do centara u mozdanom stablu, koji

su pod kortikalnom kontrolom, i nazad do spinalnih centara.

Uspostavlje kontinentnosti je razvojni proces uslovljen kako

somatskim i neurohumoralnim, tako i psihosocijalnim faktorima i

kulturološkim uslovima sredine. Kontrola mokrenja se kod novorodjencadi

ostvaruje uglavnom na spinalnom nivou. Mikcija zapocinje refleksno, kada

ispunjenost bešike dostigne kriticni kapacitet (oko 30 ml), a ponavlja se

197

Page 198: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

nekoliko puta u toku jednog sata. Tokom prvih godina zivota postepeno se

povecava kapacitet bešike (kada inhibitorni centri u mozdanom stablu

pocinju da kontrološu mikciju). Istovremeno se razvija i kortikalna kontrola,

najpre kroz svest o ispunjenosti bešike, a nešto kasnije se razvija i

sposobnost voljnog odlaganja mikcije. Na kraju se razvija i sposobnost da

se mikcija voljno zapocne i potpomogne, odnosno stice se voljni-adultni

obrazac kontrole mikcije. U periodu izmedju druge i cetvrte godine najveci

broj dece uspostavlja ovaj obrazac kontrole mikcije, odnosno uspostavlja

kontinentnost.

Oštecenje ,anatomsko ili funkcionalno, bilo kog segmenta slozene

funkcionalne celine, neophodne za uspostavljanje i ocuvanje

kontinentnosti dovodi do poremecaja mokrenja koji su po pravilu praceni

umokravanjem.

Etiološka klasifikacija poremecaja mokrenja kod dece je data na

tabeli br.1

FUNKCIONALNI POREMECAJI MOKRENJA

Prema etiološkoj klasifikaciji poremecaja mokrenja, funkcionalni

poremecaji mokrenja pripadaju grupi pormecaja u cijoj se osnovi nalazi

razvojni poremecaj nervne i psihološke kontrole mokrenja.

Funkcionalni poremecaji mokrenja su po pravilu praceni

umokravanjem po tipu funkcionalne uretralne inkontinencije.

Funkcionalna uretralna inkontinencija oznacava nevoljno oticanje

urina kroz uretru, pri cemu je mikcija nepotpuna i izmenjenih

karakteristika. Deca sa ovim tipom inkontinencije imaju ocuvan anatomski

integritet struktura donjih urinarnih puteva i pridruzenih nervnih struktura.

198

Page 199: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Poseban klinicki znacaj funkcionalnih poremecaja mokrenja je u

visokom stepenu ucestalosti njihove udruzenosti sa pnavljanim,

takozvanim nekomplikovanim urinarnim nfekcijama. Na kauzalno-

posledicni odnos funkcionalnih poremecaja mokrenja i ponavljanih

urinarnih infekcija ukazuje cinjenica da se po saniranju poremecaja

mokrenja urinarne infekcije više ne ponavljaju. Zbog rizika od oštecenja

gornjih urinarnih puteva i bubrega kod sve dece sa funkcionalnim

poremecajima mokrenja pracenih funkcionalnom inkontinencijom

neophodno je obaviti urografska i urodinamska ispitivanja, na osnovu kojih

se moze postaviti precizna dijagnoza poremecaja i obaviti pravilan izbor

terapijskog protokola.

Na osnovu klinickih i urodinamskih karakteristika izvršena je

klasifikacija funkcionalnih poremecaja mokrenja na dva osnovna tipa:

sindrom urgencije/urgentne inkontinencije i disfunkcionalno mokrenje

( tab.2 ).

Poznavanje razvojnih faza sticanja kontinentnosti omogucava

razumevanje osnovnih tipova funkcionalnih poremecaja mokrenja. Kljucna

uloga u kontroli funkcije donjih urinarnih puteva pri uspostavljanju i

odrzanju kontinentnosti je razvoj centralne inhibicije na kontrakcije

detruzora u fazi punjenja mokracne bešike. Ukoliko se ne razvije centralna

inhibicija na neinhibirane kontrakcije detruzora u ranoj fazi punjenja

mokracne bešike vec dete pokušava da odlozi mikciju i ostane suvo

voljnom kontrakcijom mišica pelvicnog dna, uz manevre koji dodatno

spolja povecavaju pritisak na uretru, dolazi do razvoja sindroma

urgencije/urgentne inkontinencije. Ukoliko se povecana aktivnost mišica

pelvicnog dna odrzava tokom mikcije nastaje disfunkcionalno mokrenje.

Dakle, u osnovi funkcionalnih poremecaja mokrenja i funkcionalane

inkontinencije koja ih prati, nalazi se neodgovarajuci odgovor na impulse iz

bešike i uretre.

U lecenju dece sa funkcionalnim poremecajima mokrenja i pratecom

funkcionalnom inkontinencijom najznacajnije mesto priprada kognitivnim

protokolima kojima se dete uci kada, kako i koliko cesto da mokri. Za

uspešnost ovih protokola neophodan je odgovarajuci kognitivni kapacitet

199

Page 200: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

deteta, a pre svega visoka motivisanost deteta i roditelja, kao i izgradjen

visok stepen poverenja terapeut-dete-roditelj-terapeut. Kognitivna terapija

se nekad sprovodi kao monoterapija, ali najcešce u kombinaciji sa

farmakoterapijom. U farmakoterapiji najznacajnije mesto pripada

oksibutininu (oxybutinin hydrochloride) koji ima antimuskarinsko i direktno

spazmoliticko dejstvo na glatknu muskulaturu urinarnih puteva i detruzor.

ravdanja, Kod neke dece, iopravdanja ima i primena alfa blokatora i

miorelksanata, ali se njihova primena , bar za sada, ne nalazi u

standardnim protokolima za lecenje funkcionalnih poremecaja mokrenja

kod dece.

Prognoza dece sa funkcionalnim pormecijima mokrenja u velikoj

meri zavisi od ranog prepoznavanja i pravilne dijagnoze poremecaja, kao i

pravilnog izbora terapije i doslednosti u njenom sporovodjenju. Ukoliko je

poremecaj rano prepoznat, a terapija sprovedena po preporucenim

prinicipima, prognoza, u smislu uspostavljanja zrelog obrazca kontrole

kontinentnosti i prestanka umokravanja, je povoljna u oko 90% dece.

Ukoliko se poremecaj ne prepozna na vreme i ne sprovede adekvatna

terapija, u dece sa genskom predispozicijom moze doci do progresije

poremecaja ka najtezim formama koje vode oštecenju parenhima

bubrega.

ENUREZA

Enureza se klasicno definiše kao dnevno (dnevna enureza) i/ili nocno

(nocna enureza) umokravanje kod dece starije od 5 godina bez

kongenitalnih anomalija ili stecenih oštecenja ili oboljenja nervnog sistema

i urinarnih puteva.

Primarna enureza oznacava da kontrola mokrenja nikada nije ni

uspostavljena (u anamnezi ne postoji postoji podatak da je dete bilo suvo

duze od 6 meseci ).

Sekundarna enureza oznacava gubitak prethodno uspostavljene

kontrole mokrenja (dete je bilo suvo duze od 6 meseci ).

Prema savremenim definicijama pojam enureza se koristi kao

sinonim za monosimptomatsku nocnu enurezu, a akcenat u definiciji

200

Page 201: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

enureze kod dece koja se umokravaju stavlja se na ocuvanost funcije

mokracene bešike. Enureza , dakle, oznacava umokravanje uz kompletno

ocuvanu funkciju mokracne bešike , kako u fazi punjenja, tako i u fazi

praznjenja. Mikcija je potpuno normalnih karakteristika ali u socijalno

neprihvatljivim uslovima.

MONOSIMPTOMATSKA NOCNA ENUREZA

Monosimptomatka nocna enureza oznacava izolovanu primarnu

nocnu enurezu bez znakova funkcionalnog poremecaja mokrenja.

Monosimptomatsku nocnu enurezu ima oko 20-25% dece uzrasta 5

godina. Sa uzrastom ovaj se procenat smanjuje, da bi oko 1% dece

nastavio da se umokrava i u adultnom periodu.

Etiologija poremecaja nije sasvim razjašnjena. Od znacaja mogu biti

sladeci faktori:

Porodični i genski faktori : kod 40% dece sa

monosimptomatskom nocnom enurezom postoji podatak o

enurezi jednog roditelja, a cak kod 70% dece o enurezi nekog od

srodnika. Enureza je cešca medju jednojajnim u odnosu na

dvojajne blizance.

Psihološki faktori : deca sa monosimptomatskom nocnom

enurezom su dobro adaptirana deca, sa istim emocionalnim i

problemima u ponašanju kao i deca istog uzrasta koja se ne

umokravaju. Psihološki problemi kod ove dece, ako se pojave,

pre su posledica nego uzrok umokravanja. Deca sa sekundarnim

nocnim umokravanjem imaju više psiholoških lema i problema u

ponašanju u odnosu na svoje vršnajake sa monosimptomatskom

nocnom enurezom kao i u odnosu na vršnajake bez enureze.

San : deca sa monoasimptomatskom nocnom enurezom

tokom sna prolaze iste faze i u svakoj od njih provode jednako

dug period vremena kao i deca bez enureze. Medjutim, deca sa

enurezom imaju viši prag budjenja, odnosno imaju »tvrd« san i

teze se bude, nego deca bez enureze.

201

Page 202: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kapacitet mokraćne bešike: kod dece sa monosimptomatskom nocnom

enurezom funkcionalni kapacitet bešike je nešto nizi nego kod dece bez enureze.

Znacaj ovog nalaza nije sasvim jasan, jer se kod dece koja su

prestala da se umokravaju ne povecava funkcionalani kapacitet mokracne bešike.

Aktivnost mokraćne bešike: u toku sna, a posebno u nekim

fazama sna, nešto je veca nestabilnost bešike ( neinhibirane

kontrakcije ) kod dece sa enurezom u odnosu na decu bez

enureze.

Antidiuretski hormon: najveci broj dece sa enurezom ima

poremecaj u cirkadijalnom ritmu lucenja antidiureznog hormona.

Dokazana je njegova smanjena sekrecija u toku sna.

Urinarne infekcije: urinarne infekcije nisu od znacaja za

nastanak primarne enureze, iako deca sa urinarnim infekcijama

mogu imati sekundarno nocno umokravanje .

Udruženost sa atopijom: opisuje se udruzenost enureze sa

opstrukecijom gornjih respiratornih puteva ( hipertroficne tonzile,

adenoidi, alergijski rinitis), alergijskom astmom, alergijom na

hranu, ali kauzalna veza nije potvrdjena.

Monosimptomatska nocna enureza ima povoljnu prognozu, sa spontanim

izlecenjem po stopi od l5% godišnje. Deca sa ovim poremecajem mokrenja

nisu u riziku za razvoj anomalija gornjih urinarnih puteva niti u riziku od

nastanka oštecenja parenhima bubrega.

S obziron na benignu prirodu poremecaja , kod dece sa

monosimptomatskom nocnom enurezom nisu indikovana ni urografska ni

urodinamska ispitivanja.

Dijagnoza se postavlja na osnovu minuciozno uzete anamneze, fizikalnog

pregleda, dnevnika mokrenja, procene funkcionalnog kapaciteta besike, a

verovatno je da ce u skorijoj buducnosti dijagnoza biti postavljana na

osnovu genotipa.

Od brojnih terapijskih protokola opravdana je primena sledecih:

Kondicionirana terapija: primenom aklarma se postize izlecenje

kod 65%-100% dece, a ponovna pojava enureze je moguca kod 9%-

202

Page 203: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

47% dece. Vezbe mokrenja upotpunjuju ovu terapiju, kao i odredjeni

higijensko-dijetetski rezim. Terapija se sprovodi kao monoterapija ili u

kombinaciji sa farmakoterapijom.

Fatmakoterapija: celishodna je samo primena dezmopresina,

sintetskog analoga vazopresina. Izlecenje se postice kod 50%-80%

dece, ali je recidiv po ukidanju terapije dosta cest ( cak do 60% ).

Primena triciklicnih antidepresiva se zbog nezeljenih efekata ne

preporucuje u terapiji monosimptomatske nocne enureze. Psihoterapijom i

akupunkturom se postize godišnji procenat izlečenja identican procentu

spontanog izlecenja.

Tabela br.1

UZROCI POREMECAJA MOKRENJA KOD DECE

I POREMECAJI NERVNE I PSIHOLOŠKE KONTROLE

KONGENITALNE MALFORMACIJE CNS:

mijelodisplazija

okultni spinalni disrafiza

agenezija sakruma

RAZVOJNI PORMEĆAJI:

sindrom urgencije/urgentne inkontinencije

disfunkcionalno mokrenje

mentalna retardacija

sindromi slicni sindromu poremecaja paznje

STEČENA STANJA:

cerebralna paraliza

progresivna degenerativna oboljenja CNS

203

Page 204: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

tumori

vaskularni poremecaji

II POREMECAJI U FUNKCIJI GLATKE I POPRECNOPRUGASTE

MUSKULKULATURE

KONGENITALNA STANJA:

Duchenn-ova mišicna distrofija

neuronalna displazija- sindom megakolon-megavezika

STEČENA STANJA:

hronicna distenzija mokracne bešike

fibroza detruzora

III STRUKTURNE ANOMALIJE

KONGENITALNA STANJA:

ekstrofija mokracne bešike

epispadija

hipospadija

ureterocela

vezikoureteralni refluks

sindrom 'prune-belly'

ektodermalna displazija

STEČENA STANJA :

trauma

jatrogeno

Tabela br.2

204

Page 205: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

FUNKCIONALNI POREMECAJI MOKRENJA KOD DECE

I SINDROM URGENCIJE/ URGENTNE INKONTINENCIJE

II DISFUNKCIONALNO MOKRENJE

Stakato tip Frakcionisani tip Sindrom lenje bešike

Nefrolitijaza i nefrokalcinoza

Amira Peco-Antic

Definicija

Prisustvo cvsrtog, kristalizovanog materijala u urinarnim putevima se

oznacava kao nefrolitijaza. Cvrsta tela koja se formiraju u urinarnim

putevima se nazivaju kamenci ili, prema latinskom izrazu, kalkulusi.

Povecan sadrzaj kalcijuma u bubreznom parenhimu nosi naziv

nefrokalcinoza. Ponekad se nefrolitijaza i nefrokalcinoza nalaze udruzene.

Epidemiologija

Arheoloski nalazi pruzaju dokaze da nefrolitijaza od davnina prati ljudski

rod. Prvi opisi nefrolitijaze i njenog lecenja pomocu biljaka, nalaze se u

knjizi Pitija Starijeg "Naturalis historia". Prevalenca nefrolitijaze kod dece

zavisi od geografskih, kulturnih i socio-ekonomskih uslova. Najveca njena

205

Page 206: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ucestalost, pracena sa dominacijom kamenaca amonijum-urata u

mokracnoj besici, nalazi se u nerazvijenim zemljama. Ovo se dovodi u vezu

sa niskoproteinskom hranom bogatom cerealijama i pirincom, smanjenim

unosenjem vitamina A i B6, magnezijuma i fosfata, zatim povecanim

gubitkom tecnosti u uslovima visokih spoljnih temperatura kao i cestim

parazitnim urinarnim infekcijama.Ta tzv.endemska kalkuloza je cesta u

Turskoj i zemljama Dalekog Istoka, narocito u Tajlandu. Nasuprot tome,

ona je retka u Evropi i Severnoj Americi gde se kalkuloza kod dece javlja

pretezno kao posledica infekcije mokracnih puteva ( godisnja incidenca u

Engleskoj iznosi 1-2 /milion celokupne populacije), odnosno metabolickih

poremecaja ( najcesci uzrok kalkuloze kod dece u Skandinavskim

zemljama i u Americi).

Etiologija

U nastanku nefrolitijaze i/ili nefrokalcinoze ucestvuju: 1) urodjeni ili

steceni poremecaji metabolizma zbog kojih je pojacano izlucivanje nekih

metabolickih produkata urinom (urati, cistin, oksalati, kalcijum) ili je

promenjen pH urina, ili je smanjeno izlucivanje inhibitora kristalizacije; 2)

kongenitalne ili stecene opstruktivne anomalije mokracnih puteva koje

dovode do staze urina i njegove infekcije; 3) dijetalni i 4) jatrogeni faktori

( tabela 1).

Tabela 1:Uzroci nefrolitijaze i nefrokalcinoze kod dece

Nefrolitijaza Nefrokalcinoza

1. Metabolicki

Hiperkalciurija

a) sa hiperkalcemijom

b) bez hiperkalcemije

- distalna renalna tubulska

acidoza

- idiopatska

Medularna

Distalna renalna tubulska acidoza

Metabolicka hiperoksalurija

Hiperkalcemicna stanja

Neonatalni Barrter sy.

Kortikalna

Tromboza bubrezne vene

206

Page 207: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

hiperkalciurije:apsorptivna i renalna

Hiperoksalurija

Metabolicka

Crevna

Cistinurija

Hiperurikozurija

Primarna

Sekundarna

Idiopatska

Ksantinurija

2.Kao posledica infekcije i staze

Kongenitalne obstruktivne

anomalije

Vezikoureteralni refluks

Neurogena mokracna besika

Neneurogena disfunkcija

mokracne besike

Strano telo (kateter)

3.Jatrogena

Diuretici:furosemid, acetozolamid,

triamteren

Kalcijum glukonat, vitamin D

Kortikosteroidi,alopurinol,citotoksic

ni lekovi

4.Idiopatska

Hipocitraturija, hipomagneziemija,

hipopirofosfaturija i snizenje

glikozaminoglikana

Kortikalna nekroza

Hronicni glomerulonefritis

Fokalna

Bubrezni apcesi

Tuberkuloza

Patogeneza

Bez obzira na etiologiju, bubrezni kamenci se formiraju kristalizacijom

jednog ili vise nerastvorljivih supstanci iz urina. U tome vaznu ulogu, pored

207

Page 208: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

organskih ili neorganskih kristala, imaju organski matriks i inhibitori

kristalizacije. Talozenje i agregacija kristala i formiranje tzv. jedra kamena

nastaje kada se predje kriticni nivo rastvorljivosti, koji zavisi od

koncentracije odgovarajuce susptance u urinu (odredjena kolicinom te

supstance i volumenom urina), prisustva povoljnog pH urina i

odgovarajuceg organskog, glikoproteinskog matriksa, uz odsustvo ili

smanjenu kolicinu prirodnih inhibitora kristalizacije (citrati,

pirofosfati,glutaminska, gamakarboksilna kiselina i niski nivoi odnosa

urinarnih koncentracija magnezijuma i kalcijuma odnosno natrijuma i

kalcijuma). Prisustvo infekcije i/ili staze urina pogoduje formiranju i

povecanju kamenaca. U tom smislu narocito se istice znacaj infekcija

mokracnih puteva izazvanih proteusom koji razlaze ureu i tako povecava

pH urina i koncentraciju amonijaka koji ulazi u sastav kamenaca.

Klinicke karakteristike

Najcesci povod da se kod dece otkrije nefrolitijaza jesu: urinarna infekcija,

hematurija, renalne kolike i bubrezna insuficijencija. Nefrokalcinoza je

sama po sebi asimptomatska i obicno se otkriva preko simptoma osnovne

bolesti ili poliurije.

Urinarne infekcije su predisponirajuci faktor za razvoj nefrolitijaze, narocito

one koje su izazvane proteusom. Medjutim, one se javljaju i kao posledica

nefrolitijaze. Neotkrivena, teska nefrolitijaza moze dovesti do pionefrosa i

hronicne opstruktivne nefropatije. Zbog toga kod dece koja imaju urinarnu

infekciju, narocito kada je ona uporna ili se cesto ponavlja, odnosno kada

je prouzrokovana proteusom, treba iskljuciti nefrolitijazu.

Hematurija mikroskopska ili, cesce makroskopska, koja se javlja posle

fizickih napora i pracena je bolom, upucuje na nefrolitijazu. U urinu se

nalaze najcesce, svezi, eumorficni eritrociti.

Renalne kolike su tipicne za akutnu opstrukciju urinarnih puteva koja je

najcesce izazvana kalkulusom. Medjutim, nefrolitijaza, narocito kad se

lokalizuju visoko u bubregu, ili nisko u predelu mokracne besike, moze biti

208

Page 209: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

pracena putmulim bolovima u lumbalnom delu, odnosno u predelu donjeg

dela trbuha.

Bubrezna insuficijencija se moze ispoljiti akutno kao posledica nefrolitijaze

solitarnog, ili jedinog funkcionalnog bubrega kada zahteva hitnu

dijaganozu i lecenje. Dugotrajna nefrolitijaza komplikovana opstruktivnom

nefropatijom i hronicnim pijelonefritisom moze dovesti do hronicne

bubrezne insuficijencije.

Infektivni kalkulusi su odgovorni za 25% do 40% svih bubreznih

kamenaca. Javljaju kod dece mladje od 5 godina, s maksimalnom

incidencom u drugoj godini zivota. Cesci su (80%) kod decaka. Otkrivaju se

preko urinarnih infekcija (cesto rezistentne na antibiotsku terapiju),

lumbalnog bola i/ili hematurije, ali nije sasvim retko da se dijagnostikuju

tek u fazi pionefrosa kada su sistemski simptomi (malaksalost, slabo

napredovanje i sl.), glavne manifestacije bolesti. Kamenci su obicno

lokalizovani u predelu bubrezne karlice (85%), cesce na levoj strani.

Ponekad se nalaze u urinu kao trosna belicasta masa, nalik na zubnu

pastu. Sastoje se od organskog matriksa u kojem predominira Tamm-

Horsfallov glikoprotein. Kristalnu frakciju sacinjavaju magnezijum-

amonijum-fosfat (struvit) i kalcijum-fosfat (apatit). Kod skoro polovine

bolesnika otkriva se anomalija urinarnih puteva, a ponekad se kao

epifenomen nalazi granicna, ili blaga hiperkalciurija.

Metabolicka kalkuloza

Hiperkalciurija je najcesci uzrok metabolicke kalkuloze. Kod dece je redje

posledica hiperkalcemije koja se nalazi kod : hronicne kortikosteroidne

terapije, hipervitaminoze D, imobilizacije, primarnog hiperparatireoidizma,

idiopatske hiperkalcemije, hipotireoze,alkaptonurije, indikanurije,

hipofosfatazije i tumora. Hiperkalciurija bez hiperkalcemije moze biti

idopatska, kod pojacane demineralizacije kostiju usled imobilizacije,

Cushing-ovog sindroma, metastaza u kostima i kod bubreznih tubulskih

bolesti kao sto su distalna renalna tubulska acidoza, Barrterov sindrom i

Wilson-ova bolest. Idiopatska hiperkalciurija se javlja u oko 6% opste

populacije dece. Njena etiopatogeneza nije sasvim razjasnjena. Izdvojena

su njena dva oblika: apsorptivna hiperkalciurija, kod koje je povecana

209

Page 210: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

crevna apsorpcija kalcijuma i renalna hiperkalciurija, kod koje je smanjena

renalna (tubulska) reapsorpcija kalcijuma.

Hyperoksalurija moze biti: a) primarna, kao autozomno recesivno-nasledna

bolest koju karakterse povecano izlucivanje oksalata urinom (> 1 mmol/24

h/1,73 m2), nefrolitijaza i precipitacija kalcijum-oksalata u bubreznom

parenhimu, odgovorna za razvoj terminalne bubrezne insuficijencije, i b)

crevna, posledica obolenja tankog creva, pre svega terminalnog ileuma. U

ovom slucaju hiperoksalurija je posledica povecane crevne reapsorpcije

oksalata iz hrane jer izostaje inhibitorni efekat kalcijuma posto se on

precipitira neresorbovanim slobodnim masnim kiselinama u kalcijumove

sapune.

Cistinurija nastaje kao posledica naslednog tubulskog poremecaja

reapsorbcije dibazicnih aminokiselina cistina, ornitina, arginina i lizina.

Cistinurija uz pH urina manji od 7,5 dovodi do nefrolitijaze koja, ako se ne

leci, moze izazvati tesko bubrezno ostecenje.

Uratni kalkulusi su kod dece najcesce posledica hiperuricemije u sklopu

povecane destrukcije tumora ( "sindrom lize tumora") ili urodjenih

poremecaja metabolizma urata (deficit hipoksantin guanin

fosforiboziltransferaze i glikoza 6-fosfat dehidrogenaze).

Kao retki metabolicki kalkulusi su oni koji su sastavljeni od hipoksantina,

dihidroadenina ili orotske kiseline.

Nefrokalcinoza je mnogo redja u odnosu na nefrolitijazu. Nastaje kao

posledica hiperkalcemicnih stanja, poremecaja urinarne acidifikacije ili

hiperoksalurije. Neonatalna nefrokalcinoza se srece kod neonatalnog

oblika Barrterovog sindroma, udruzena sa hipomagneziemijom ili je

posledica primene diuretika, najcesce furosemida. Distroficna

nefrokalcinoza se javlja kao kalcifikacija ostecenog bubreznog parenhima

posle kortikalne nekroze (tezak hemolitcno-uremijski sindrom ili tromboza

bubrezne vene), bubreznih infarka, ili papilarne nekroze u bubregu.

Nefrokalcinoza se moze naci i na mestu abnormalnih renalnih krvnih

sudova, infekcije bubreznog parenhima (tuberkuloza), tumora

(nefroblastom) i u bubrezima koji se nalaze u terminalnom stadijumu

bubrezne insuficijencije.

210

Page 211: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Dijagnoza se postavlja na osnovu anamnestickih podataka (vazan je

familijarni karakter kalkuloze), i klinicko-laboratorijskih ispitivanja koja

imaju za cilj da dokazu postojanje kalkulusa, odrede njihovu lokalizaciju ,

otkriju uzrok nastanka i procene funkciju bubrega.

Najpe se sprovodi ultrasonografsko ispitivanje koje je pouzdana metoda

za dijagnozu nefrokalcinoze i kalkuloze bubrega, ali je neophodna njegova

dopuna nativnom radiografijom abdomena jer se njome lakse otkrivaju

manji kalkulusi i oni koji se nalaze u ureterima.Evaluacija globalne funkcije

bubrega podrazumeva ispitivanje klirensa kreatinina, proteinurije i

tubulskih funkcija. U ispitivanju etiologije nefrolitijaze, pored urografskih i

bakterioloskih ispitivanja, odredjuje se sadrzaj potencijalno litogenih

supstanci kao sto su : kalcijum, oksalati, urati, cistin i citrati u urinu ,

odredjuje se pH svezeg urina u vise navrata ( do vrednosti 5,5), a po

potrebi se radi test acidifikacije urina (amonijum-hloridom ili

furosemidom). Analiza kalkulusa moze biti hemijska, zatim pomocu

difrakcije x-talasa, ili mikroskopskim pregledom kristala u urinu.

Shema 1: Algoritam za ispitivanje idiopatske hiperkalciurije

1. Ako je Ca/Cr iz jednog uzorka urina (naste i/ili posle 2-4 h posle

mlecnog obroka) >0,20 mg/mg ili >0,6 mmol/mmol = hiperkalciurija,

proveriti u urinu skupljenom za 24 h za vreme normalnog unosa

kalcijuma u hrani (11-15 mg/kgTT/24 h). Ako se nadje Ca/Cr > 0,20

mg/mg ili >0,6mmol/mmol = hiperkalciurija, proveriti ponovo u 24 h

urinu posle dijete siromasne NaCl (2-3 g/24h). Ako je i dalje prisutna

hiperkalciurija onda odrediti u krvi kalcijum, fosfor, kreatinin, acidum

uricum i parathormon. Ako su bubrezna funkcija, kalcemija i

parathormon normalni, onda se ispituje tip hiperkalciurije.

1. Odrediti Ca i Cr u 24 h urinu posle 2-4 nedelje ishrane sa malo

kalcijuma (5-6 mg/kg/24 h) i natrijuma (2-3 mmol/kg/dan). Ako se

kalciurija normalizovala onda se radi o apsorptivnoj hiperkalciuriji, a ako

211

Page 212: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

je i dalje prisutna hiperkalciurija u pitanju je renalna kalciurija koja se

gubi posle 4 nedelje terapije hidrohlortiazidom u dozi od 1-2 mg/kg

/24h

Tabela 2: Normalne vrednosti potencijalno litogenih supstanci u urinu

Uzrast Izlucivanje kalcijuma

/kreatinin

Prvi jutarnji urin (naste)*

mg/mg

Izlucivanje kalcijuma

/kreatinin

24 h urin

mmol/mmol

a)Stapleton i sar.

0-6 meseci

7-12 meseci

>2 godine

b)Engleski autori (Ghazeli

i Baratt) normalna

kalciurija <4 mg/kgTT/24h

ili<0,1 mmol/kgTT/24h

<0,8

<0,6

<0,2

*Kalciuricni efekat ima

povecan unos hranom

kalcijuma, proteina,

secera

<2,24

<1,68

<0,56

Uzrast Izlucivanje

urata

urinom

[urati urina

(mg/dl)x

kreatinin

seruma/kre

atinin

urina(mg/dl

)]

Izlucivanje urata urinom

[urati urina (mg/dl)x

kreatinin

seruma/kreatinin

urina(mg/dl) ]

mmol/dl

212

Page 213: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

mg/dl

a)Stapelton i sar.

prematurus

29-33 gest.ned

34-37 gest.ned

term.novorodjence

>3 god

b) normalna urikozurija <

815 mg/1,73 m²/24 h

<8,8

<4,6

<0,20

<3,3

<0,56

<0,55

<0,27

<0,20

<0,03

Uzrast

__________________________

______

6 meseci

7-24

2-5 god

5-9 god

9-12 god

12-14 god

14-16 god

Izlucivanje

oksalata

u jutarnjem

uzorku

urina

(mmol/

kreatinin

(mol)

___________

___________

____

< 360

< 174

< 101

< 82

< 69

< 56

< 40

Izlucivanje oksalata u 24

h urinu

mg/m²TP/24 h

________________________

_____

< 30 mg/m²/14 h

Citrati u jednom uzorku urina

180-400 mg/g kreatinina

u 24 h urinu

439±49 mg/g kreatinina

Cistin: < 75 mg/g kreatinina urina (1 uzorak urina)

Magnezijum:< 2,4 mg/kg/24 h

Fosfati< 20 mg/kg/24 h

213

Page 214: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Lecenje

Obuhvata nespecificne i specificne- kauzalne, mere. Nespecificne mere su:

lecenje urinarne infekcije, povecan unos tecnosti (rasporediti preko dana i

noci da se obezbedi diurezu jednaka ili veca od 1,5 l/m2/24 h), kao i

pravilan nacin praznjenja mokracne besike. Kauzalno lecenje obuhvata

hirusku ekstrakciju kalkulusa, hirusku korekciju anomalija i dijetetsko-

medikamentoznu korekciju metabolickih poremecaja. Ekstrakcija kalkulusa

se danas sprovodi primenom ekstrakorporalne litotripsije (ESWL),

perkutane nefrolitotomije (PNL) i ureterocistoskopije (URS), dok je primena

otvorene hirurgije izuzetno retka.

Lecenje pojedinih vrsta primarne urolitijaze .

Kad postoji idiopatska kalciurija apsorptivnog tipa bez nefrokalcinoze ili

demineralizacije kostiju, ne treba ogranicavati unos kalcijuma hranom jer

dijeta siromasna kalcijumom povecava rizik za hiperoksaluriju. U tom

slucaju se preporucuju nespecificne mere, tj. povecanje diureze, smanjiti

unos proteina , manje slana hrana, a povecati unos voca i povrca. Ako je

apsorptivna hiperkalciurija pracena kalkulozom i/ili renalnim kolikama

onda se preporucuje neutralni kalijum fosfat (UroPhos-K) koji smanjuje

intestinalnu apsorpciju kalcijuma supresijom sinteze kalcitrola. Pored toga

savetuje se ogranicenje oksalata u hrani, smanjen unos proteina, manje

slana hrana, dosta voca i povrca i magnezijum citrat. U slucaju

nekomplikovane renalne hiperkalciurije ( bez nefrokalcinoze,

makrohematurije ili renalnih kolika) takodje se sprovode samo

nespecificne mere , ali kod velikog rizika za nefrokalcinozu daje se

hidrohlortiazid (1-3 mg/kg /24 h u 2 doze), uz ogranicen unos NaCl (100

mEq/14 h) i davanje kalijum citrata i/ili amilorida.

Kod hiperkalciurije udruzene sa hiperurikozurijom savetuje se

povecan unos tecnosti, izbegavanje dehidratacije, manji unos soli hranom,

alkalinizacija urina, a ako se javljaju kolike i makrohematurija, dodaju se

citrati u dozi 2-5 mmol/kg/dan. Kod hiperurikozurije pracene povecanim

koncentracijama urata u krvi, daje se alopurinol u dozi 5-10 mg/kg/dan.

214

Page 215: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Lecenje cistinurije obuhvata: 1) bazicnu terapiju koja se sastoji od

visokog dnevnog i nocnog unosa tecnosti (korisni sokovi od narandje i

limuna), smanjen unos soli, alkalinizacija urina da se obezbedi pH >7,5-8,0

(najbolje kalijum-citrat u dozi 60-80 mEq/dan ili NaHCO3 0,2 g/kg/24 h)); 2)

ako je bazicna terapija nedovoljna dodaje se medikamentozna terapija

koju cini D-penicilamin ili tiopronin u dozi 10-30 mg/kg u 2 doze , s ciljem

da se izlucivanje slobodnog cistina u urinu odrzava u koncentraciji <200

mg/l .

Za primarnu hiperoksaluriju nema kauzalnog lecenja, ali kod blazih

oblika pomazu suprafarmakoloske doze piridoksina, a u terminalnoj

bubreznoj insuficijenciji preporucuje se transplantacija bubrega i jetre.

Literatura:

1.Jovanovic O. Nefrolitijaza. U Stepanovic R. i grupa autora. Pedijatrija,

Deveto izmenjeno izdanje Savremena administracija, Beograd 1995,297-

298.

2.Pak C,Y.C. Medical prevention of renal stone disease.Nephron,1999; 81

(suppl 1):60-65.

3.Reusz GS, Dobos M, Byrd D, Sallay P, Miltenyl M., Tulassay T. Urinary

calcium and oxalate excretion in children. Pediatr Nephrol 1995; 9:39-44.

4.Stapleton F.B. Hematuria associated with hypercalciuria and

hyperuricosuria: a practical approach.Pediatr nephrol 1994;8:756-761.

Specifična oboljenja bubrega novorođenčeta

Bolesti bubrega i urinarnog trakta novorođenčeta često se prezentuju

nespecifičnim simptomima: odbijanjem obroka, gubitkom u težini,

uznemirenošću, hipotermijom, febrilnošćću, ikterusom, konvulzijama,

dijarejom ili respiratornim distresom. Izvesni znaci ipak mogu da ukažu na

oboljenje bubrega i urinarnog trakta: oligoamnios, zakasnela prva mikcija i

215

Page 216: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

nenormalnosti mikturicije, Poterov facijes, edemi, povećan trbuh zbog

ascita ili solidne mase, anomalije drugih organskih sistema. Pažljivom

bimanuelnom palpacijom bubrezi novorođenčeta mogu da se lokalizuju

(4,5 x 2,5 cm)i lako može da se otkrije unilateralno ili bilateralno uvećanje.

Unilateralno uvećanje najčešće ukazuje na hidronefrozu.

Renalna patologija novorođenč~eta ima svoje osobenosti, kako po

strukturi oboljenja, od kojih su neka skoro specifična za ovaj uzrast, tako i

po posebnostima kliničkih manifestacija bolesti koje se sreću i docnije u

detinjstvu. Od oboljenja često nalazimo kongenitalne malformacije,

vaskularne poremećaje, renalnu nekrozu, infekcije urinarnog trakta i

akutnu bubrežnu insuficijenciju dok su glomerulska oboljenja retka.

Akutna bubrežna insuficijencija

Akutna bubrežna insuficijencija (ABI) se odlikuje naglim smanjenjem JGF

zbog prerenalnih, intrarenalnih i postrenalnih uzroka (Tabela 1). Incidencija

varira od 1-25%. U većini slučćajeva ABI se može prevenirati ranim

prepoznavanjem i lečenjem glavnih uzroka.

Dijagnoza ABI se zasniva na anamnezi, kliničkom nalazu i na nekoliko

osnovnih laboratorijskih analiza. Većinom postoji oligurija (< 0,5 ml/kg/h)

ali je kod 30% novorođenčadi diureza očuvana. Koncentracije ureje i

kreatinina u plazmi su povećane (veće od 8,3 mmol/l odnosno 88 mcmol/l)

i pokazuju prosečni dnevni porast od 1,7 mmol/l odnosno 18 mcmol/l; tako|

e je povećana koncentracija mokraćne kiseline a često postoji

metabolička acidoza.

Diferencijalna dijagnoza se zasniva na podeli ABI na prerenalnu,

postrenalnu i intrarenalnu (intrinzičnu). Uzrok prerenalne ABI je po pravilu

jasan posle anamneze i pregleda a postrenalna ABI može da se isključi ili

potvrdi pomoću pregleda ultrazvukom. Nalaz proteina, eritrocita, leukocita,

ciindara ili ćelijskih elemenata tubula govori za intrizičnu bolest bubrega i

retko se nalazi u prerenalnoj i postrenalnoj ABI. Za diferentovanje

prerenalne i intrizične renalne korisne informacije mogu da se dobiju

biohemijskim pregledom krvi i urina (Tabela2). Indeksi nisu validni ako se

analize učine posle davanja ekspandera plazme i jačih diuretika. Kod

216

Page 217: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

prematurusa FENa može da bude veća od 3% i u odsustvu parenhimnog

poremećaja.

Za dijagnozu su korisni pregled ultrazvukom, dinamska scintigrafija

bubrega i MCUG.

Lečenje ABI zavisi od osnovnog uzroka ali se obično organizuje u tri

sukcesivne faze: hitne mere, konzervativna terapija i ako je potrebno,

dijaliza. Hitne mere podrazumevaju brzu korekciju hipovolemije u

prerenalnoj ABI: posle procene predhodnih i tekućih gubitaka deficit

tečnosti se nadoknadi tokom dva sata infuzijom 20-40 ml/kg izotonog

slanog i rastvora bikarbonata. Ako diurezni odgovor nije zadovoljavajući

daje se 20 ml/kg ekspandera plazme (najčešće plazma) u toku tri sata a

potom 2-5 mg/kg furosemida. Ako odgovor izostane a isključeni su

postrenalni uzroci treba smatrati da je u pitanju intrinzična ABI. Od tada

treba nastaviti konzervativno lečenje s ciljem da se održi homeostaza dok

spontano ne dođe do oporavka funkcije bubrega. Unos tečnosti se

smanjuje na količinu koja pokriva insenzibilnu perspiraciju i druge gubitke

(u obliku 10% glukoze), obezbeđuje se odgovarajući energentski unos i

pažljivo prati telesna masa, krvni pritisak i koncentracije elektrolita

seruma. Lečenje dijalizom (po pravilu peritonealnom) počinje se kod

prolongirane oligurije i kada konzervativnim merama nije moguće da se

održi homeostaza vode i elektrolita.

Komplikacije su infekcije (najčešća i najozbiljnija komplikacija i vodeći

uzrok mortaliteta), anemija, teška acidoza, hiponatremija, hiperkalemija,

hiperfosfatemija i hipokalcemija i hipertenzija.

Prognoza zavisi od prirode i težine osnovnog uzroka i mogućnosti za

lečenje i iskustva osoblja odeljenja intenzivne terapije i nege. Prerenalna

ABI, pravovremeno uočena, brzo se rešava. Postrenalna ABI

prouzrokovana opstrukcijom urinarnog trakta takođe ima povoljnu

prognozu kada se opstrukcija rano otkloni i ako još prenatalno nije došlo

do oštećenja bubrega. Intrizična ABI ima najlošiju prognozu jer odražava

teško oštećenje parenhima. Posle faze oligoanurije ili posle otklanjanja

opstrukcije često nastupa faza poliurije sa rizikom za dehidraciju i

hipoelektrolitemiju. (Videti poglavlje: Akutna bubrežna insuficijencija).

217

Page 218: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 1.

Uzroci ABI kod novorođenčadi

A. Prerenalni

Hipotenzija

Hipoksija

Sepsa

Hemoragija

Srčana insuficijencija

B. Renalni

Vaskularni poremećaji

Tromboze

Nekroze

Anomalije bubrega

Agenezija

Displazija

Hipoplazija

Policistična bolest

Nefrotoksini

Pijelonefritis

C. Postrenalni

Opstrukciona uropatija

Valvule zadnje uretre

Opstrukcija pijeloureteralnog spoja

Opstrukcija urterovezikalnog spoja

Neurogena bešika

Tabela 2.

Diferencijalna dijagnoza akutne oligurije kod novorđ|enčeta

Prerenalna ABI Postrenalna

ABI

218

Page 219: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Uosm (mOsm/kg H2O) > 400

< 400

U Na (mmol/l) < 40 > 40

U/Posm < 2,0 < 1,0

U/P urea > 20 < 10

FENa < 1,5 > 6

FENa, funkciona ekskrecija Na = (U/PNa x U/P kreatinin) x 100

Renalna nekroza

Težak poremećaj perfuzije bubrega može da dovede do nekroze korteksa,

medule i papila.

Sva tri oblika nekroze klinički se slično ispoljavaju - ABI sa oligurijom ili

anurijom i različito izraženom hematurijom i proteinurijom. Nekroza je

posledica teško kompromitovane perfuzije bubrega prouzrokovane

asfiksijom, hipovolemijskim šokom (sepsa, hemoragija), diseminovanom

intravaskularnom koagulacijom, teškom hiperbilirubinemijom ili

hiperosmotskim kontrastnim sredstvima.

Razlikovanje kortikalne od medularne nekroze na jednoj strani, od akutne

tubulske nekroze, renalne venske tromboze, okluzije renalne arterije i

infarkta bubrega, na drugoj, veoma je teško i često je moguće samo

retrospektivno. Od koristi u dijagnozi može da bude pregled ultrazvukom

sa doplerom i DTPA-scintigram. Docnije dolazi do kalcifikovanja nekrotičnih

zona.

Prognoza zavisi od raširenosti nekroze. U ve}ini slu~ajeva prognoza je

ozbiljna jer su i lezije bilateralne. Oporavak je moguć ako su lezije

mestimične. Česte posledice su hipertenzija i poremećaj koncentrisanja

urina.

Renalna venska tromboza (RVT)

Teško obolelo novorođenče sklono je trombozi čitavog venskog sistema

jednog ili oba bubrega, koja može da zahvati i nadbubrege i donju čuplju

venu (nije, dakle, u pitanju tromboza renalne vene). Oko 75% svih

219

Page 220: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

slučajeva RVT nalazi se u neonatalnom uzrastu a sledećih 20% do kraja

druge godine života.

Uzrok nije uvek jasan i često postoji kombinacija više činilaca:

hemokoncentracija, hiperviskoznost i hiperosmolarnost u toku sepse,

perinatalne asfiksije, dijareje, policitemije ili primene kontrastnog sredstva.

RVT su naročito sklona novorođenčad dijabetične majke i iz traumatskih

porođaja.

Na RVT se mora posumnjati kod svakog novorođenčeta koje ima oliguriju,

makro ili mikroskopsku hematuriju, proteinuriju i azotemiju. Sumnja je još

osnovanija kada se nađe uvećanje jednog ili oba bubrega. Obično se

nalaze i anemija sa fragmentisanim eritrocitima i trombocitopenija i znaci

intravaskularne koagulacije. Za potvrdu kliničke dijagnoze dovoljni su

pregled ultrazvukom uz procenu perfuzije dopler - tehnikom i DTPA

scintigram.

U lečenju postoji više pristupa: od konzervativnog (simptomskog), naročito

ako je RVT unilateralna, preko primene heparina kada postoje znaci

kontinuirane intravaskularne koagulacije, do agresivne (i rizične) lokalne

intravaskularne primene trombolitika. Alternativa tromboliticima može da

bude humani rekombinantni tkivni aktivator plazminogena.

Prognoza RVT zavisi od opsežnosti lezije i da li je dočlo do rekanalizacije.

Bilateralna RVT po pravilu dovodi do bubrežne insuficijencije i praćena je

obliteracijom donje šuplje vene. Unilateralna RVT može da bude uzrok

docnije hipertenzije; ako je bubreg afunkcionalan neophodna je

nefrektomija.

Infekcija urinarnog trakta

Infekcija urinarnog trakta (IUT) označava invaziju gornjeg ili donjeg dela

urinarnog trakta bakterijama ili drugim mikroorganizama.

Najčešći uzročnik IUT jeste E. coli, a slede: K. pneumoniae, P. mirabilis,

koliformne bakterije, P. aeruginosa, Enterococcus, Staphylococcus i

Streptococcus grupe B; kod prematurusa se nalazi i Candida albicans.

Smatra se da IUT kod neonatusa zahvata ceo urinarni trakt; osim toga, u

ovom uzrastu nije prihvatljiva podela IUT na simptomsku i asimptomsku.

220

Page 221: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Sklonost ka IUT naročito je izražena kod novorođenčadi sa opstrukcionim

anomalijama koje prouzrokuju stazu ili rezidualni urin.

Incidencija IUT kod donesene novorođenčadi iznosi oko 1% a kod

prematurusa je oko 3% sa predominacijom muškog pola u prvom mesecu

života (5:1) a kod prematurusa i do kraja prve godine.

Kliničke manifestacije variraju od asimptomske bakteriurije do septikemije

koja se prezentuje uznemirenošću , cijanozom, odbijanjem obroka,

povraćanjem, dijarejom, konvulzijama i febrilnošću ili hipotermijom.

Neobjašnjiva žutica treba da pobudi sumnju na urosepsu. Pri pregledu

treba obratiti pažnju na mlaz urina, naročito kod muškog deteta, treba

izvršiti palpaciju bubrega i besike i inspekciju lumbosakralne regije.

Definitivna dijagnoza IUT zasniva se na nalazu signifikantne bakteriurije (³

100 000 jedne vrste bakterija / ml urina dobijenog tehnikom srednjeg

mlaza ili svaki broj u uzorku dobijenom aspiracijom iz bešike); sterilna

kesica nije pouzdana za uzimanje urina za bakteriološki pregled a

kateterizacija se ne preporučuje.

Terapiju treba početi bez odlaganja, odmah posle uzimanja urina i krvi za

bakteriološki pregled. U inicijalnoj fazi parenteralno treba dati dva

antibiotika koji "pokrivaju" većinu gram-negativnih i gram-pozitivnih

bakterija. Izbor zavisi od učestalosti prouzrokovača i njihove senzitivnosti u

datom geografskom području i od raspoloživosti antibiotika. Sada se u

većini terapijskih protokola preporučuje kombinacija aminoglikozida

(gentamicin ili amikacin) i ampicilina (amoksicilina) u dve dnevne doze u

trajanju od 10 dana. Alternativa mogu da budu cefalosporini treće

generacije. Terapija se prilagođava kliničkom reagovanju i rezultatima

bakterioloških pregleda.

Ispitivanje obuhvata pregled urinarnog trakta ultrazvukom a po izlečenju

infekcije indikovani su i drugi pregledi da bi se isključile anomalije

urinarnog trakta. Ako postoji rizik za recidive IUT, indikovana je

kontinuirana hemoprofilaksa amoksicilinom u prvom mesecu života a

potom kotrimoksazolom.

Literatura

221

Page 222: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

1. Barakat AY (ed): Renal Disease in Children. Clinical Evaluation and Diagnosis. Springer-Verlag, New York, 1989;2. Edvision AM, Cameron JS, Grünfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG (eds): Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2nd ed, Oxford University Press, Oxford 1998;3. Edelmann CM (ed): Pediatric Kidney Disease, 2nd ed, Little, Brown and Comp, Boston 1992;4. Barratt TM, Arner ED, Harmon WE (eds): Pediatric Nephrology, 4th (ed), Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore 1999;5. Postlethwaite RJ (ed): Clinical Paediatric Nephrology, 2nd ed, Butterworth- Heinemann, Oxford 994;6. Bogdanović R (ured.): Acta Medica Pediatrica: Pedijatrijska nefrologija. 1998; 2: 887-1171;7. Stojimirović E, Rolović M, Nedeljković V (ured.): Pedijatrija, Savremena administracija, Beograd 1993; 8. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD (eds): Rudolph’s Pediatrics, 20th (ed), Prentice Hall International, New Jersey 1996.

Akutna bubrezna insuficijencija

Amira Peco-Antic

Akutna bubrezna insuficijencija (ABI) je klinicko stanje koje nastaje

zbog naglog, cesto reverzibilnog ostecenja ili prestanka rada bubrega koje

izaziva azotemiju i vodeno-elektrolitne poremecaje. ABI treba razlikovati

od akutizacije hronicne bubrezne insuficijencije koja predstavlja

pogorsanje hronicnog slabljenja bubrezne funkcije.

Prema diurezi, ABI se deli na oliguricnu, neoliguricnu i poliuricnu ABI.

Vecina bolesnika sa ABI ima smanjenu diurezu, bilo da se radi o totalnoj

anuriji-kada je bolesnik bez diureze, anuriji- kada je diureza manja od 5o

ml/m² TP/24 h, ili oliguriji- kada ukupna 24-casovna direza ne prelazi 300

ml/ m² TP bolesnika. Na tabeli 1 data je kvantitativna definicija oligurije u

ABI kod dece. Manji broj bolesnika sa ABI ima neoliguricnu ABI sa diurezom

vecom od 350 ml/m² TP/24h, ili poliuricnu ABI kada je diureza veca od

1000 ml/24 h.

Tabela 1:Kvantitativna definicija oligurije u ABI

___________________________________________________________________________

______

222

Page 223: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

uzrast deteta diureza koja se odrzava duze od

24 h

ml/m2 TP/24 h ml/kg/24 h

ml/kg/h

___________________________________________________________________________

______

novorodjence

< 1,0

odojce < 180 < 15-20

< 1,0

dete < 240 < 10-15

< 0,5

___________________________________________________________________________

______

Sa klinickog i patofizioloskog stanovista ABI se deli na prerenalnu,

renalnu i postrenalnu (tabela 2.).

PRERENALNA ABI

Prerenalna ABI se moze smatrati fizioloskom oligurijom jer su

bubrezne funkcije ocuvane, ali se ne realizuju u potpunosti zbog

(reverzibilnog) smanjena perfuzije bubrega; oligurija nastaje kao posledica

maksimalnog koncentrisanja urina, a gubi se posle ponovnog

uspostavaljanja adekvatne cirkulacije i dobre prokrvljenosti bubrega.

Najcesci uzroci ABI su klinicka stanja sa smanjenim intravaskularnim

volumenom zbog dehidratacije, krvarenja, opekotina, smanjenog minutnog

volumena srca ili hipoalbuminemije. Smanjen intravaskularni volumen i

hipoperfuzija bubrega izazivaju redistribuciju krvi u jukstamedularne

nefrone. Smanjen priliv krvi u aferentnu arteriolu stimulise lucenje renina

zbog cega je povecano stvaranje angiotenzina II i lucenje aldosterona, sto

dovodi do povecane tubulske reapsorpcije natrijuma. Hipovolemija

223

Page 224: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

stimulise i pojacanu sekreciju antidiuretskog hormona koji pojacava

tubulsku reapsopciju vode. Na ovaj nacin bubreg "cuva" vodu i natrijum uz

maksimalno koncentrisanje urina. Medjutim ako hipoperfuzija bubrega

traje dugo, kompenzatorni mehanizmi se iscrpe pa se glomerulska filtracija

smanjuje, i prerenalna ABI prelazi u tubulsku nekrozu, odnosno renalnu

ABI.

Tabela 2: Uzroci ABI kod dece

Prerenalna Renalna Postrenalna

Smanjen

intravaskularni

volumen

Dehidratacija

Krvarenja

Opekotine

Glomerulonefritisi

Akutni poststreptokoni

glomerulonefritis

Henoch-Schonlein-ov

nefritis

SLE nefritis

Opstrukcija uretera

jedinog bubrega ili

obostrana obstrukcija

ureterera

Kamen

Tumor

Stenoza

Smanjen minutni

volumen srca

Kongestivna srcana

insuficijencija

Tamponada perikarda

Sepsa/sok

Intersticijumski

nefritisi

Izazvan lekovima

(aminoglikozidi, meticilin,

diuretici)

Posle virusne infekcije

Idiopatski

Opstrukcija uretre

Valvula zadnje uretre

Strano telo

Tumor, Strikture

Divertikulum

224

Page 225: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Hipoalbuminemija

Nefrotski sindrom

Insuficijencija jetre

Akutna tubulska

nekroza

Anoksija/ishemija/

hipovolemijaHipotenzija

Septikemija (narocito

gram-negativne

bakterije)

Nefrotoksini (ziva,

mioglobin)

Neurogena mokracna

besika

Vaskularne bolesti

Hemoliticno-uremijski

sindrom

Tromboza renalne vene

Diseminovana

intravaskularna

koagulacija

Kristaliurija

POSTRENALNA ABI

Postrenalna ABI nastaje usled opstrukcije urinarnog trakta koja

ometa oticanje urina iz oba, ili jedinog funkcionalnog bubrega. Stecena

kompletna opstrukcija urinarnog trakta je retka kod dece, ali je

kongenitalna opstrukcija cesca i obicno se prezentuje kod muske

novorodjencadi kao valvula zadnje uretre. Bez obzira na uzrok opstrukcije,

njeno otklanjanje dovodi do obilne diureze i normalizacije bubreznih

funkcija pod uslovom da opstrukcija nije dugo trajala da bi dovela do

sekundarnih bubreznih ostecenja. Nepoptuna opstrukcija bubreznih puteva

moze proci nazapazeno u kom slucaju se razvijaju ireverzibilna ostecenja

bubrega koja mogu da dovedu do hronicne bubrezne insuficijecnije.

225

Page 226: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

RENALNA ABI

Renalna ABI nastaje kao posledica ostecenja bubreznog parenhima,

bilo primarno glomerula, ili primarno tubula, ili kombinovano. U ovu grupu

spadaju, pored akutne tubulske nekroze, akutni glomerulonefritisi

(primarni ili sekundarni), tubulointersticijumski nefritisi, hemoliticno-

uremijski sindrom, toksicna dejstva lekova i drugih materija (kontrasna

sredstva, teski metali, pesticidi), kao i vaskularni poremecaji (tromboza

renalne vene ili arterije). Dijagnosticke kategorije predstavljene kao uzrok

renalne ABI na tabeli 2, nisu uvek jasno odvojene kao sto bi se sa tabele

moglo pretpostaviti. Na primer, akutna tubulska nekroza i tromboza

renalne vene skoro uvek predstavljaju delove istog spektra odgovoranog

za ostecenje bubrega kod novorodjenceta; slicno, glomerulonefritis i

intersticijumski nefritis najcesce su udruzeni kod bolesnika sa

poststreptokoknim akutnim glomerulonefritisom.

Ucestalost navedenih uzroka renalne ABI se menja zavisno od uzrasta

bolesnika i cesto odrazava socijalno-ekonomski standard i razvijenost

zdravstvene sluzbe u odredjenim regionima sveta. U periodu

novorodjenceta i odojceta najcesci uzrok ABI su akutna tubulska

nekroza zbog asfiksije, sepse ili njihove kombinacije. Kod veoma teskih

oblika ovih bolesti narocito kod novorodjenceta, moze nastati unilateralna

ili bilateralna tromboza renalne vene na koju ukazuje bolno uvecanje

jednog ili oba bubrega i trombocitopenija kao manifestacija potrosne

koagulopatije. Najcesci uzrok renalne ABI posle prve godine zivota su

hemoliticno-uremijski sindrom, akutni postinfektivni glomerulonefritis, a

zatim akutna tubulska nekroza. U nasoj sredini najcesci uzroci akutne

bubrezne insuficijencije su akutna tubulska nekroza, poststreptokokni

glomerulonefritis, hemoliticno-uremijski sindrom, hemoragijska groznica sa

bubreznim sindromom i trovanja.

226

Page 227: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Slicno kao sto se pojedini uzroci renalne ABI ne mogu jasno odvojiti jedni

od drugih, tako i prerenalna i renalna ABI mogu imati isti osnovni uzrok-

hipoperfuziju bubrega, kada samo tezina i duzina trajanja hipoperfuzije

uslovljava da li ce stanje biti reverzibilno, ili ce nastati sekundarne lezije,

tj. renalna ABI. Takodje i postrenalna ABI moze izazvati takve

hemodinamske promene i ostecenja tubulskih celija da se razvije renalna

ABI.

PATOFIZIOLOGIJA AKUTNE TUBULSKE NEKROZE

Najbolje proucen eksperimentalni model ABI je upravo model akutne

tubulske nekroze ciji su sinonimi postishemicna ABI, vazomotorna

nefropatija, intrinzicna ABI, odnosno ABI u uzem smislu. Definise se kao

naglo smanjenje glomerulske filtracije praceno azotemijom, koje nastaje

kao posledica akutnog ishemicnog i/ili toksicnog insulta i ne povlaci se

odmah kad se ovi uzroci otklone. U nastanku tubulske nekroze deluju

hemodinamski (renin-angiotenzin, prostaglandini, adenozin, endotelin),

nefronski (povecana osetljivost pravog dela proksimalnih tubula i uzlaznog

kraka Henleove petlje), metabolicki i celijski cinioci (smanjenje adenozin

trifosfata, ATP, nagomilavanje toksicnih radikala kiseonika, porast

intracelularnog kalcijuma, poremecaj strukture membranskih fosfolipida i

poremecaj polarnosti tubulskih celija).

Pocetni mehanizmi su ishemija bubrega ili dejstvo toksina koji ostecuju

celularni i subcelularni membranski transport, zbog cega nastaju celijska

ostecenja. Medijatori morfoloskih i funkcionalnih promena, koje nastaju u

postishemijskoj ABI jos uvek su nedovoljno razjasnjeni i cine jednu od

najaktuelnijih tema nefroloskih diskusija i kontraverznih misljenja.

Eksperimentalni radovi su pokazali da u ishemijskom ostecenju bubrega

ucestvuju razliciti faktori, ukljucujuci hemodinamske poremecaje,

aktivaciju tubuloglomerulske povratne sprege, tubulska opstrukcija,

pasivno vracanje glomerulskog filtrata iz tubula kroz nekrotican tubulski

epitel u intersticijum i smanjena permeabilnost glomerulske barijere. U

osnovi ovih poremecaja nalazi se vise razlicitih, medjusobno povezanih

227

Page 228: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

mehanizama kao sto su: smanjena kolicina visokoenergetskih fosfata

(ATP), povecanje intracelularnih koncentracija slobodnog kalcijuma,

stvaranje endogenih toksina, gubitak celijske sinteze proteina i aktivacija

membranskih degradacionih procesa. Danas je poznato da bar deo

renalnih ostecenja, koja su ranije pripisivana ishemiji, su u stvari posledica

ostecenja bubrega koja nastaju sa reperfuzijom i povratkom kiseonika.

Tada se naime, od produkata celijske degradacije- adenozina, ksantina i

hipoksantina, formiraju slobodni radikali kiseonika (hidroksilni radikal-OH, i

superoksidni anjon-O2¯, sa poznatim citotoksicnim dejstvom. Glavni

patofizioloski dogadjaji koji smanjuju glomerulsku filtraciju jesu:

a) smanjenje glomerulske filtracije zbog smanjenja renalne

perfuzije i/ili smanjenja filtracione povrsine, bilo zbog organskih

strukturnih lezija kapilarnog zida ili pak funkcionalno, hormonski

uslovljeno, putem tubuloglomerulskog feedback-a;

a) tubulska obstrukcija celularnim detritusom i cilindrima ;

b) povratni tok glomerulskog filtrata kroz ostecen tubulski epitel;

Glavno pitanje poremecene renalne hemodinamike jeste: sta je uzrok

paradoksalne renalne vazokonstrikcije. Poznato je da na ishemiju krvni

sudovi reaguju vazodilatacijom. Medjutim u nastanku ABI bitan dogadjaj

koji odredjuje njen dalji tok, jeste da se na hipoperfuziju, i zbog toga

nastalu hipoksiju, renalni krvni sudovi reaguju vazokonstrikcijom.

Medijatori smanjenog renalnog protoka u ABI su kontraverzni, a navode se

sledeci faktori: povecana adrenergicna aktivnost, povecana vaskularna

reaktivnost, stimulacija sistema renin-angiotenzin, aktivacija

tubuloglomerulske povratne sprege, povecana produkcija tromboksana A2,

adenozina i endotelina, otok renalnih vaskularnih celija i intravaskularna

koagulacija. Ucesce ovih patogenetskih faktora u ABI zavisi od razlicitih

modela i razlicitih stadijuma ABI. Novijeg datuma su saopstenja o

patogenetskoj ulozi endotelnih faktora, endotelnog faktora relaksacije

(EDRF=NO) i endotelina, u ABI. Danas je poznato da EDRF i endotelin

deluju suprotno na renalni protok, vaskularni otpor eferentne arteriole

glomerula i na koeficijent ultrafiltracije i to tako da EDRF povecava, a

endotelin smanjuje glomerulsku filtraciju. Razliciti precipitirajuci faktori za

228

Page 229: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ABI, kao sto su hipovolemija i ishemija sa hipoksijom i anoksijom, infekcija i

inflamacija sa dejstvom endotoksina i citokina, izazivaju ostecenja

endotelnih celija i/ili stimulisu sintezu i sekreciju endotelina, a smanjuju

produkciju EDRF i eventualno prostaciklina. Zbog toga se remeti normalna

ravnoteza izmedju endotelnih vazodilatatornih i vazokonstriktornih faktora,

a kao posledica toga nastaje snazna renalna vazokonstrikcija koja traje cak

i posle prestanka renalnog insulta. Tonus mikrocirkulacije u ishemiji je

povisen na racun povecanja vaskularne reaktivnosti ne samo na

endoteline nego i na druge vazokonstriktorne supstance koje se tada

pojacano stvaraju, ukljucujuci prostaglandine, tromboksan A2, angiotenzin

II i slobodne radikale kisoenika.

Regulatorni mehanizam, koji snizava glomerulsku filtraciju kad god se

poveca priliv soli u distalni tubul i koncentracija soli u makuli denzi, poznat

pod nazivom tubuloglomeruslka povratna sprega, dokazan je ne samo u

zdravom, nego i u ostecenom bubregu, i aktivan je u razlicitim modelima

ABI. Smatra se da je posebno znacajan kod novorodjenceta kod kojeg je

tubularna funkcionalna rezerva jako smanjena, tako da i vrlo malo dalje

ostecenje moze dovesti do njenog kompletnog ostecenja. U poredjenju sa

adultnim bubregom, neonatalni bubreg je na pola puta do ABI, cak i pre

nego sto deluje bilo koji moguci uzrok ABI.

Teska vaskularna ostecenja mogu dovesti do arterijske ili venske

tromboze ili akutne kortikalne nekroze. Dok je akutna tubulska nekroza u

najvecem broju slucajeva reverzibilna, akutna kortikalna nekroza dovodi

do skleroze glomerula i trajnog gubitka njihove funkcije.

KLINICKA SLIKA ABI

Klinicka slika ABI najvise zavisi od njenog uzroka. Kada ABI nastaje kao

posledica primarne bubrezne bolesti kao sto su glomerulonefritis ili

hemoliticno-uremijski sindrom, oligurija i uremija su udruzeni sa edemima i

hipertenzijom. Hipervolemija moze prouzrokovati edem pluca ili

hipertenzivnu encefalopatiju Pregled urina pokazuje eritrocite, proteine i

cilindre. U akutnoj tubulskoj nekrozi klinicko stanje bolesnika obicno

odrazava uzrok bolesti. Tipicno, bolesnik je dehidrisan ili je u soku.

229

Page 230: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Medjutim, nije retko da na vreme neprepoznata akutna tubulska nekroza

bude tretirana kao prerenalna ABI intravenskim unosom velike kolicine

tecnosti, sto moze dovesti do hipervolemije i opasnih kardiovaskularnih

komplikacija. Sepsa vrlo cesto postoji i mora se iskljuciti u svim

slucajevima.

Prirodni tok akutne tubulske nekroze prolazi kroz 4 glavne faze:

a) pocetni uzrok ili insult (tabela 2.)

a) oliguricna (ili anuricna ) faza

b) poliuricna faza

c) oporavak

U tipicnim slucajevima ABI oligurija traje oko 2 nedelje, posle cega se

uspostavlja diureza i normalizuje bubrezna funkcija. Muguce je takodje da

se diureza uspostavi vec posle 7 dana, ili tek posle 6 nedelja. U malom

broju slucajeva, iz ne bas dobro razjasnjenih razloga, nedostaje oliguricna

faza (neoligurijska ABI) ili je diureza cak povecana od samog pocetka.

Moguce je da je ova varijanta akutne tubulske nekroze i cesca nego sto se

obicno otkriva, posebno ako se uzmu u obzir blazi oblici ABI, sa kojima ona

cini 25% ukupnog broja slucajeva akutne tubulske nekroze. Uzrok se nalazi

u disproporcionalno slabijoj tubulskoj funkciji reabporpcije u odnosu na

smanjenje glomerulske filtracije, tako da je urin, mada kolicinski skoro

normalan, patoloskog sastava (tab. 3). Shodno tome, ovaj poremecaj se

tumaci supresijom tubuloglomerulske povratne sprege.

Vodeno-elektrolitni poremecaji u ABI

Akutno smanjenje bubrezne funkcije dovodi, pre svega, u pitanje dve

glavne funkcije bubrega:

a) odrzavanje stalnog sastava i volumena telesnih tecnosti,

b) izlucivanje krajnjih produkata katabolizma proteina.

Poremecaj balansa vode: Prisustvo oligurije, ili anurije, uz pojacan

katabolizam i povecano stvaranje endogene vode ( normalno 150

ml/m²TP/24 h) s jedne strane a s druge strane,normalan ili cak povecan

unos tecnosti u pokusaju da se izazove povecanje diureze, dovode kod

vecine bolesnika sa ABI do hipervolemije. Ako se uz vodu ne dodaju soli,

nastaje hiponatremija i povecanje intracelularne vode. Ukoliko unos

230

Page 231: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

tecnosti prati i unos soli, onda se razvija esktracelularni edem. U

poliuricnoj fazi moguci su suprotni poremecaji, dehidratacija i

hipovolemija, sto zavisi od prethodnog stanja hidratacije i od nadoknade

tecnosti za vreme poliurije.

Azotemija se ispoljava porastom plazmatskih koncentracija kreatinina,

ureje, acidum uricuma. Kod prerenalne ABI se nalaze granicne ili blago

povisene koncentracije kreatinina, dok koncentracije uree i urata mogu biti

mnogo vise povecane, jer je njihova tubulska reapsorbcija povecana u

stanjima dehidratacije. Znaci, po njima se ne moze suditi o stanju

redukcije glomerulske filtracije. Kod renalne ABI, koncentracije

plazmatskog kreatinina se progresivno povecavaju i to povecanje odrazava

smanjenje glomerulske filtracije. Kod akutne tubulske nekroze ovo

povecanje iznosi u proseku 0,5 do 1,5 mg/dl/dan, na osnovu cega se iz

koncentracija aktuelnog kreatinina plazme moze retrogradno odrediti

priblizno trajanje ABI.

Poremecaj ravnoteze natrijuma: U oligurijskoj ABI, po pravilu, postoji

retencija natrijuma i hipervolemija, a u fazi oporavka, za vreme poliuricne

faze nije retko da dodje do hiponatremije i hipovolemije.

Poremecaji ravnoteze kalijuma: Hiperkaliemija je najopasniji elektrolitni

poremecaj u ABI . Nastaje kao posledica smanjene glomerulske filtracije,

oligurije i povecanog katabolizma, narocito kada to prati nesmanjen unos

egzogenog kalijuma. U fazi oporavka, za vreme poliuricne faze, cesca je

hipokaliemija.

Acidobazni poremecaji: Metabolicka acidoza je karakteristika oligurijske

ABI . Teza je i nastaje brze sto je veci stepen katabolizma. Metabolicka

alkaloza je u ABI retka i ako se javi jatrogenog je porekla, kao sto je slucaj

kada se daju transfuzije velike kolicine krvi sa citratima, u bolesnika sa

nazogastricnom sukcijom, zatim kod bolesnika koji su u toku reanimacije

dobijali veliku kolicinu bikarbonata.

Poremecaj ravnoteze kalcijuma i fosfora: U oligurijskoj ABI hipokalcemija je

cesta pojava i nastaje kao posledica smanjenog nivoa 1,25

dihidroksivitamina D, rezistencije kostiju na dejstvo parathormona i teske

hiperfosfatemije. Jaka hipokalcemija, disproporcionalna u odnosu na tezinu

231

Page 232: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

ABI, se vidja u akutnoj rabdomiolizi, akutnom pankreatitisu i kod dejstva

nekih nefrotoksina (glikol, metoksifluran i sl.). Hiperfosfatemija nastaje u

ABI kao posledica redukcije glomerulske filtracije, a narocito joj pogoduju

stanja koja prati veliki raspad celija (rabdomioliza, limfoproliferativne

bolesti). Hipofosfatemija je znatno redja od hiperfosfatemije i moze da se

javi kad neoligurijske ABI zbog tubulskih poremecaja u reabsorbciji fosfata,

ili nastaje kao posledica totalne parenteralne ishrane.

Poremecaji ravnoteze magnezijuma se u ABI najcesce ispoljavaju kao

blaga do umerena hipermagneziemija koja je posledica smanjenog

izlucivanja magnezijuma urinom zbog oligurije, uz istovremeni nesmanjen

unos magnezijuma hranom.

DIJAGNOZA ABI

Dijagnosticki postupci kod bolesnika sa ABI treba da utvrde da li je ABI

prerenalnog, renalnog ili postrenalnog porekla i koji je osovni uzrok ABI.

Odgovor na prvo pitanje je vrlo hitan jer diktira sprovodjenje neophodnog

lecenja. Zbog toga je vazno da se vesto ispitaju anamnesticki podaci, izvrsi

pazljiv faizikalni pregled, a posle toga sprovedu hitno potrebna osnovna

ispitivanja.

Anamnesticki podaci: Na prerenalni tip ABI ukazuju podaci o

ponavljanim povracanjima, dijareji, krvarenju, opekotinama i slicnim

stanjima koje dovode do dehidratacije i hipovolemije. Na renalni tip ABI

ukazuju podaci o izlozenosti toksicnim supstancama i nefrotoksicnim

lekovima (aminoglikozidi, nesteroidni antiinflamatorni lekovi i sl.). Pojava

hematurije, edema i hipertenzije posle 2-4 nedelje od respiratorne

infekcije, ili impetiga, ukazuje na akutni poststreptokokni glomerulonefritis,

dok nagla pojava bledila, zutice i ABI govori u prilog hemoliticno-

uremijskog sindroma. Kod postrenalne ABI, skoro po pravilu, dobija se

podatak o bolu u trbuhu, dizuriji, poremecaju mokrenja ili znacima

urinarne infekcije.

232

Page 233: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Fizikalni pregled sluzi da se utvrdi stanje hidratacije bolesnika i otkriju

klinicki znaci koji mogu da ukazu na uzrok ABI. Dehidrisan i/ili

hipovolemican bolesnik ima halonirane oci, hladnu kozu, narocito

perifernih delova tela, snizen turgor koze, hipotenziju, tahikardiju,

pomucen senzorijum. Ukoliko ABI traje duze, ili je rec o renalnom ili

postrenalnom tipu, bolesnik moze biti edematozan, hipertenzivan, sa

znacima srcane insuficijencije i/ili hipertenzivne encefalopatije. Palpabilni

bubrezi mogu da ukazu na opstrukciju u nivou ureterovezikalnog ili cesce

ureteropijelicnog segmenta, a distendirana mokracna besika ukazuje na

opstrukciju uretre.

Ostala ispitivanja: Kod bolesnika sa ABI potrebno je sto pre izvrsiti

ultrazvucni pregled abdomena, a u slucaju pozitivnog nalaza za opstrukciju

mokracnih puteva, treba uraditi nativni rendgenski snimak abdomena,

mikcionu cistoureterografiju i dinamsku scinatigrafiju bubrega pomocu

99m Tc DTPA da bi se otkrilo mesto i uzrok opstrukcije, sto pomaze u

njenom najcelishodnijem otklanjanju. Kod akutne glomerulske bolesti

dijagnoza se postavlja na osnovu klinicko-laboratorijskih analiza ili

biopsijom bubrega.

Laboratorijska ispitivanja sluze u proceni poremecaja nastalih smanjenjem

ili gubitkom funkcije bubrega i u ispitivanju uzroka ABI. Minimum

laboratorijskih ispitivanja obuhvata:odredjivanje koncentracija ureje,

kreatinina, urata, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, fosfora, ukupnih proteina

i albumina u krvi; Osim toga treba uciniti gasne analize i preglede

kompletne krvne slike i celokupni pregled urina..

Laboratorijski dijagnosticki parametar za renalnu ABI jesu istovremeno

smanjena glomerulska filtracija i tubulska reabsopbija natrijuma. Nasuprot

tome, kod prerenalne ABI, mada zbog redukcije renalne perfuzije dolazi do

smanjenja glomerulske filtracije razlicitog stepena, tubulska reapsorbcija

natrijuma je pojacana.

Najbolji uvid u jacinu glomerulske filtracije daju klirensi inulina ili

endogenog kreatinina, ali za brzu a pouzdanu orijentaciju se sluzimo

vrednostima plazmatskih koncentracija kreatinina. Njihovo jasno

povecanje ide u prilog renalne ABI, dok normalne ili vrednosti na gornjoj

233

Page 234: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

granici za uzrast i velicinu deteta, nalazimo kod bolesnika sa prerenalnom

ABI. Treba imati na umu da je za izrazito povecanje koncentracija

kreatinina u krvi potrebno da prodje izvesno vreme, sto znaci da na

samom pocetku renalne ABI vrednosti kreatinina mogu biti jos uvek u

dozvoljenim granicama. Za razliku od kreatinina, urea nije dovoljno pozdan

indikator bubrezne insuficijencije jer sama dehidratacija povecanjem

tubulske reapsorbcije uree, moze izazvati povecanje njenih koncentracija u

plazmi slicnog stepena kao kod renalne ABI.

Pregled urina je vrlo dragocen u odredjivanju tipa ABI. Nalaz proteinurije i

glomerulske hematurije ukazuje na renalnu ABI kao i nalaz u urinu visokih

koncentracija natrijuma uz niske koncentracije azotnih materija (uree i

kreatinina) i priblizna izoosmolarnost urina sa plazmom (250-400 mOsm/kg

vode; specificna tezina oko 1010). Oliguricni bolesnici sa prerenalnom ABI

stvaraju urin upravo suprotnih osobina: visoke koncentracije uree,

kreatinina i visoka osmolarnost, a niske koncentracije natrijuma.

Razlicite permutacije ovih urinarnih i plazmatskih vrednosti su ispitane u

pokusaju da se dobije pomoc u preciznijoj biohemijskoj dijganozi tipa ABI.

Tako su nastali labaratorijski indeksi ABI koji su predstavljeni na tabeli broj

3. Od njih najvecu vrednost zauzima odredjivanje frakcione ekskrecije

natrijuma. Ona se dobija kada se klirens natrijuma podeli klirensom

kreatinina sto u skracenoj formuli izgleda: FE Na (%)= u Na x p Cr / p Na x

u Cr x 100, gde FE Na oznacava frakcionu ekskreciju natrijuma, u Na i p Na

oznacavaju koncentracije natrijuma u urinu, odnosno plazmi, a p Cr i u Cr

oznacava odgovarajuce koncentracije kreatinina u plazmi i urinu. Pomenuti

urinarni parametri se mogu odredjivati iz jednog uzorka urina, sto znaci da

nije potrebno njegovo skupljanje za 24 h. Medjutim, bitno je da se naglasi

da su oni korisni samo kod oliguricnih bolesnika kada je vazno da se

proceni da li je oligurija prerenalnog ili renalnog porekla. Hiperhidrirani,

poliuricni bolesnici sa normalnom bubreznom funkcijom mogu imati visoke

vrednosti dijagnostickih indeksa, ali nalaz normalne bubrezne funkcije

iskljucuje mogucnost zabune. Takodje, prethodno davanje diuretika, ili ako

se ispitivanje vrsi iz urina koji je dugo stajao u mokracnoj besici, umanjuje

dijagnosticku vrednost pomenutih indeksa ABI.

234

Page 235: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Minitoring bolesnika sa ABI : obuhvata svakodnevno merenje diureze i

ostalih mogucih gubitaka tecnosti i elektrolita (gastricna sukcija, dren i sl.),

merenje telesne tezine, unosa tecnosti i elektrolita putem hrane i

intravenskim putem, merenje krvnog pritiska, centralnog venskog pritiska i

telesne temperature, po mogucnosti centralne i periferne.U oliguricnog

bolesnika je neophodno svakodnevno pratiti bilans tecnosti. Dnevni unos

tecnosti treba da bude jednak dnevnim gubitcima da bi se izbegla

hipervolemija. Unos tecnosti podrazumeva oralnu i parenteralnu ishranu,

produkte krvi, lekove, kao i endogenu vodu u kolicini od 250-350 ml/m²TP.

U dnevne gubitke spadaju diureza, stolica, povraceni sadrzaj, eventualne

drenaze, kao i tzv. obavezni gubici (perspiracija, metabolicki procesi) u

kolicini od 750 ml/m² TP. I renalni i ekstrarenalni gubitci zahtevaju analizu

elektrolitnog sastava. Pravilno balansiranje tecnosti uz odgovarajuci

kalorijski unos (ishranu) ogleda se u dnevnim gubicima u telesnoj tezini

koji iznose 0,5% do 1,0% dnevno.

Tabela broj 3:Indeksi akutne bubrezne insuficijencije

Indeksi Prerenalna ABI Renalna ABI

Osmolarnost urina visoka (>400) niska (200-400)

Osmolarnost urin/plazma visoka (>2) niska (<1,3)

Urea urin/plazma visok (>5) niska (<4,8)

Kreatinin urin/plazma visok (>20) nizak (<20)

Na urina nizak ( < 20) visok ( >30)

FeNa niska (< 1) visoka (>3)

IRI nizak (<1) visok (>2)

235

Page 236: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

FeNA= frakciona ekskrecija Na u urinu=(u Na/pNa)/( u kreatinin/p

kreatinin) x 100

IRI=indeks renalne insuficijencije= u Na/(u kreatinin/p kreatinin)

LECENJE ABI ima za cilj uspostavljanje normalnog vaskularnog volumena,

korigovanje elektrolitnih i acidobaznih poremecaja, regulaciju krvnog

pritiska i lecenje osnovne bolesti.

Ukoliko je ABI prerenalnog tipa, rehidratacija i uspostavljanje

odgovarajuceg intravaskularnog volumena normalizuje perfuziju bubrega i

povecava diurezu.

Ako i posle odgovarajuce rehidratacije, perzistira oligoanurija (potvrdjena

kateterizacijom urina i/ili ultrazvukom mokracne besike), treba pokusati

forsiranje diureze pomocu diuretika (manitol 20% u dozi 0,5-1 gr/kg u toku

30 minuta i Lasix u dozi 2-1o mg/kg ). Ukoliko u toku 2-3 sata ne nastupi

diureza, nepohodno je ogranicenje unosa tecnosti.

Ako je stepen hipervolemije tako veliki da je doveo ili preti nastankom

plucnog edema (a nema odgovora na diuretik), mora da se primeni

dijaliza.

Posebnosti terapijskih postupaka kod razlicitih stanja ABI:

Kod soka bez hipervolemije uspostavljanje normalnog intravaskularnog

volumena predstavlja pocetnu meru u lecenju ABI. U tom cilju se sprovode

sledece mere:

1) 20 ml/kg 0,9% NaCl ili Ringerovog rastvora u toku 20-60 minuta .

Ukoliko postoje znaci iskrvavljenja neophodno je da bolesnik dobije

transfuziju krvi.

2) Ako je sistemskii arterijski pritisak /TA/ manji od 40 mm Hg, postavlja se

kateter za merenje centralnog venskog pritiska (CVP),

a) Ako je CVP < 5 cm H2O i TA < 40 mm Hg, treba dati 10 ml/kg sveze

smrznute plazme, ili humanih albumina u dozi 1 g/kg u toku 10-20 minuta,

plus 10-20 ml/kg nekoloidnih rastvora (fizioloski rastvor i/ili manitol) u toku

10 do 20 minuta.

b) Ako je CVP < 5 cm H2O i TA > 40 mm Hg, treba dati 20 ml/kg 0,9%

NaCl u toku 15 minuta.

236

Page 237: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

c) Ako je CVP normalan, a TA u odojceta < 40 mm Hg treba dati 10 ml/kg

sveze smrznute plazme, a u veceg deteta kod kojeg je TA < 80 mmHg

dati 20-40 ml/kg 0,9% NaCl u toku 20-60 minuta.

Kad postoji sok sa hipervolemijom savetuju se sledeci postupci:

1. Kad je CVP > 15 cm H2O i TA < 40 mm Hg uz srcanu frekvencu (cP) <

od 200/min dati infuziju isoprotenerola u dozi 0,1 µg/kg/min u pocetku i

potom prema odgovoru, moze se povecati ali ne da cP predje 200/min jer

preti opasnost od aritmije. Ako nema odgovora dodati dopamin.

2. Kad je TA < 80 mm Hg ili cP > 200/min, dati dopamin u infuziji u dozi

0,5-2 mcg/kg/min (doza dopamina veca od 15 mcg/kg/min smanjuje

renalni protok krvi). Istovremeno davanje NaHCO3 inaktivira dopman.

3. U slucaju da je minutni volumen smanjen, CVP normalan ili povecan,

sistemska vaskularna je rezistencija povecana i tada treba dati natrijum

nitroprusid u dozi od 1 mcg/kg/min + izoproterenol ili dopamin.

Lecenje hiperkaliemije:

1. Kada jeK>7,5 mmol/l i postoje promene na EKG-u treba reagovati

brzo jer ovakav stepen hiperkaliemije neposredno ugrozava zivot

bolesnika. Promene na EKG-u se javljaju ovim redom: visok T talas,

produzen PR interval, prosirenje P talasa, iscezavanje P talasa,

prosirenje QRS kompleksa, promene ST segmenta, ventrikularna

tahikardija i na kraju ventrikularna aritmija. Daju se:

i. 10% kalcijum glukonata 0,5 ml/kg (50 mg

elementarnog kalcijuma/kg). Pocetak dejstva 1-5 min,

kratko traje, moze se ponoviti. Deluje pomeranjem

kalijuma u celiju. Komplikacije: bradikardija i

hiperkalcemija.

i. Sol. 8,4% NaHCO3 i.v. 1-2 mmol/kg u toku 10-15

min. Ne smanjuje K, ali neutralizuje miokardni efekat

hiperkaliemije. Pocetak dejstva za 15 minuta, kratko

traje, ne ponavljativi vise nego jedanput zbog opasnosti

od hipernatriemije, hipervolemije, alkaloze i

237

Page 238: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

hipokalcemicnih grceva. Ne smije se davati zajedno sa

kalcijumom.

ii. glukoza 0,5 gr/kg TT uz insulin 0,1 Ij/kg tokom 30

do 60 minuta.Pocetak dejstva 30 minuta, traje 1-2 sata.

Stimulise preuzimanje kalijuma od strane celija.

Nezeljeni efekti su hiperglikemija i hipoglikemija.

iii. Kayexalate=Rezonium (ili druga vrsta smola-

jonskih izmenjivaca koje vezuju kalijum iz digestivnog

trakta) l g/kg oralno ili 1,5 g/kgTT rektalno. Pocetak

dejstva za 60 minuta, traje 4-6 sati. Nezeljeni efekti su

hipernatremija i opstipacija.

iv. Salbutamol iv 4 mcg/kg u toku 20 min. Stimulira

preuzimanje kalijuma od strane celija.

v. dijaliza-peritonealna (pocetak dejstva posle 2

sata), hemodijaliza ( pocetak dejstva posle 15 minuta)

2) Kada je K>7,5 mmol/l bez promena na EKG-u

a) NaHCO3

b) Rezonijum ili druga vrsta smola-jonskih izmenjivaca

c) monitoring nivoa K

3) Kada je 6,5<K(mmol/l)<7,5

a) Rezonium

b) Kontrola kalijuma

Terapija acidoze

1 . venski pH 6,8-7,0

a) 3,3 ml/kg 7,5 % NaHCO3 iv. u toku 5 min.,moze se ponoviti maksimalno

2x, ako nema uspeha

b) dijaliza

2. venski pH 7,o-7,2, bez hipervolemije

a) 20 ml/kg TT Sol. 7,5% NaHCO3 moze se dati jedanput, ako nema efekta,

potom dijaliza

3. venski pH>7,2

a) dati sav potrebni natrijum u obliku NaHCO3

238

Page 239: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

b) dati istovremeno koncentrovanu glikozu da obezbedi kalorije

da se smanji katabolizam

Vodeno-elektrolitni poremecaji

Hipervolemija+hipertenazija, povisen CVP, edemi:

Furosemid 1-5 mg/kg iv, restrikcija tecnosti.

Ako nema odgovora, dijaliza sa ultrafiltracijom

Nadoknada: samo insenzibilni gubici: 300 ml/m²/24 h, kod porasta

temperature dati 13% vise tecnosti za svaki porast temperature za l°C

Hiponatremija.

Kad je natrijum <120 mmol/l postoji opasnost od neuroloskih poremecaja i

konvulzija

Ako je uzrok hipervolemija treba otkloniti visak tecnosti.

Kada je hiponatremija < 120 mmol/l i ne poboljsava se na ogranicenje

unosa tecnosti, ili je komplikovana simptomima od strane CNS, zahteva i.v.

davanje 3% NaCl prema formuli: Na mmol= (125-aktuelni Na) x kg TT x 0,6

. Ova doza se daje u toku 2-4 sata.

Ako postoje gastrointestinalni gubitci natrijuma, natrijum treba postepeno

nadoknadjivati.

Hipokalcemija

10 % kalcijum glukonata 0,5 ml/kg u toku 5-10 min.

sporija korekcija: 0,1 mmol Ca/kg/h u i.v. infuziji

Hipomagneziemija

50% Mg sulfat 0,1 ml/kg

Hipertenzija

Izbegavati hipervolemiju

Diuretici (furosemid)

Antihipertenzivni lekovi:

Labetolol: 1-3 mg/kg/h u i.v. infuziji

Natrijum nitroprusid:0,5-0,8 mcg/kg/min u kontinuiranoj intraveskoj infuziji

(meriti nivo cianida)

239

Page 240: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Nifedipin 0,25 mg/kg sublingvalno, ili peroralno, ili putem

nazogastricne sonde

Diazoksid : 3 mg/kg i.v.putem

Terapija konvulzija

Odrzavati prolaznost disajnih puteva

Kiseonik po potrebi

Kontrolisati elektrolite, ureu, glukozu, gasne analize, glikemiju i korigovati

poremecaje

Kontrolisati krvni pritisak, ako je dijastolni krvni pritisak >90 mm Hg dati

diazoksid 3 ml/kg/iv

Dati antikonvulzivnu terapiju:

diazepam 0,25-0,33 mg/kg u toku 1-2 min.(max. 5 mg.), kontrolisati krvni

pritisak i respiracije,

moze se ponoviti posle 20-30 min. Ako nema efekta daje se Phenytoin10-

15 mg/kg/dozi

iv (polagano, uz kontrolu srcane frekvence)

Indikacije za dijalizu

a) Hiperkaliemija

b) Nekontrolisana hipervolemija/hipertenzija

c) Nekontrolisana acidoza

d) Drugi teski elektrolitni poremecaji

e) Uremijska intoksikacija

f) Dijalizabilni toksin

g) Anurija ako je opstrukcije isključena

Terapija zamene bubrezne funkcije kod ABI se sprovodi uz pomoc:

peritonealne dijalize, hemodijalize, kontinuirane arteriovenske

hemofiltracije, ili hemodiafiltracije. Najjednostavnija i najcesca je primena

peritonealne dijalize. Ona je kontraindikovana kod abdominalnih infekcija

ili defekata abdominalnog zida, distenzije creva, perforacije, resekcije ili

adhezije creva ili kod komunikacije izmedju abdominalne i grudne duplje.

Relativne kontraindikacije su obezitet i hipotenzija.

240

Page 241: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Prognoza ABI: u akutnoj fazi mortalitet oko 33%, posle 2-15 godina nalazi

se snizena glomerulska filtracija u 40%, smanjena koncentracija urina u

41%, mali bubrezi kod 10%, a patoloski sediment urina ima oko 13%.

Prevencija ABI

Manitol i diuretici se koriste u prevenciji ABI kod prolongiranih operacija na

otvorenom srcu, pri davanju amfotericina i cistaplatinuma, pri davanju

radiokontrastnih sredstava i kod kadavericne transplantacije bubrega.

Mada nema sasvim utvdjenih stavova, njihova primena bi bila korisna i u

slucajevima kada se ocekuje tubulska opstrukcije kao sto je slucaj kod

hemolize, hemoglobinurije, mioglobinurije i hiperuricemije.

Literatura:

1.Siegel N.I., Van Why S.K., Boydstun I.I. et al. Acute renal failure In

Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds):Pediatric nephrology (ed 3).

Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 1176-1203.

2.Olga Jovanovic: Akutna bubrezna insuficijencija. U Stepanovic R. i grupa

autora( urednici): Pedijatrija- Udjbenik za studente medicine. Deveto

izmenjeno izdanje. Beograd, Savremena administracija ,1995, str 301-304.

3.Sandor Turi:Acute renal failure. In Leuman E, Turi S, Matheova E.(eds).

Practical Paediatric Nephrology, Teching and training course in Pediatric

Nephrology, Kosice 1993,RESULT Company,Kosice 1994, pp 47-56.

4.Haycock GB. Acute Renal Failure. In Infancy And Childhood. In VE

Andreucci (ed) ACUTE RENAL FAILURE (ed) Martinus Nijhoff publishing,

Boston, The Hageul, Dodrecht/Lancaster351-363.

Hronicna bubrezna insuficijencija

Dr.Amira Peco-Antic

Definicija

Hronicna bubrezna insuficijencija (HBI) je klinicko stanje koje nastaje kao

posledica postepenog, progresivnog i trajnog propadanja funkcionalnih

nefrona oba bubrega. Uobicajeno je da se ostecenje globalne funkcije

bubrega izrazava numericki, preko jacine glomerulske filtracije rezidualnih

241

Page 242: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

nefrona, jer klinicki simptomi propadanja bubrezne funkcije mogu dugo

vremena da nedostaju ( cak do gubitka 75% ili vise nefrona). Vecina

autora definise HBI kao trajno smanjenje glomerulske filtracije ispod 80

ml/min/1,73 m2 telesne povrsine.Uvazavajuci cinjenicu da je u periodu

ranog detinjstva jacina glomerulske filtracije promenjiva , HBI kod dece

definisemo kao klinicki sindrom kod kojeg je glomerulska filtracija trajno

smanjena ispod normalnih vrednosti za uzrast i pol (tabela l), odnosno kod

kojeg su koncentracije kreatinina u serumu trajno povecane iznad 2

standardne devijacije (SD) u odnosu na normalne vrednosti za uzrast i pol

deteta (tabela 2).

Prevalenca i incidenca

U zemljama sa razvijenim ekonomskim standardom prevalenca HBI iznosi

26-28 bolesnika ( mladjih od 16 godina) na milion decije populacije.

242

Tabela 1: Normalne vrednosti glomerulske filtracije (klirens kreatinina) kod odojcadi i dece GFR=ml/min/1,73 m²

Starost GFR Raspon normalnih vrednosti

nedonosce na rodjenju: 28.g.n 32.g.n. 36.g.n. novorodjencena rodjenju : 2-8 dana 4-28 dana 37-95 dana 1-6 meseci 6-12 meseci 12-19 meseci 2-12 godina

0,350,501,21

2,2439475877103127127

17-6026-7830-8639-11449-15762-19189-165

Tabela 2.: Normalne vrednosti serumskog

kreatinina (μmol/l) za pol i uzrast kod dece

1-20 godina

Uzrast(godine)

DevojciceSrednja SD vrednost

DecaciSrednja SD rednost

12 345 6 7 8 9 10

11

12 13 14 15 16 17 18-20

30,9439,78 37,1341,55 40,6642,43 46,8546,8548,6248,62

53,0452,1654,8157,4659,2357,4661,88 63,65

4,426,197,0710,619,729,7210,619,729,7211,49

11,4911,4912,3811,4919,4513,2617,6816,80

36,2438,0140,6639,7844,2045,9747,7450,3952,1653,19

54,8157,4660,1163,6567,1865,4270,7280,44

8,849,729,729,729,7210,6112,3814,1419,4512,38

14,1418,5621,2219,4519,4520,3315,9115,03

Page 243: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Prevalenca HBI se povecava sa uzrastom, tako da je za svakih 5 godina

starosti dvostruko veca. Incidenca HBI kod dece je najbolje proucena u

njenom terminalnom stadijumu kada iznosi 3-8 novih bolesnika na milion

decije populacije godisnje.U nasoj zemlji prosecna godisnja incidenca

bolesnika sa terminalnom bubreznom insuficijencijom (TBI) iznosi 3,24

bolesnika mladjih od 15 godina na milion decije populacije.

Etiologija i patogeneza

Najcesci uzroci HBI kod nas i u svetu predstavljeni su na tabeli 3.Kao sto

se vidi sa tabele, u nasoj sredini, najcesci uzrok HBI je hronicni

pijelonefritis koji nastaje kao posledica vezikoureteralnog refluksa, i/ili

opstruktivne anomalije mokracnih puteva. U razvijenim zemljama Evrope i

Amerike znacajno je smanjena incidenca refluksne nefropatije kao uzroka

HBI. U ranim godinama zivota (0-4 godina) najcesci uzroci TBI su

kongenitalne i nasledne anomalije, a u kasnijem hronicni

pijelonefritis/refluksna nefropatija a jos kasnije, primarne glomerulske

bolesti .

Tabela 3: Uzroci TBI kod nas i u svetu

SAD SVEDSKA Jugoslavija

Period 1992-1996 1978-1985 1980-2000

Broj bolesnika 5155 77 194

Uzroci (%):

Glomerulonefritis

(GN)

31,7 19 17,3

Sekundarni GN 9,1 1,5

Hereditarne/

Kongenitalne

24,4 30/32 12,7/11,2

Pijelonefritis 10,8 6 37,1

Intersticijumski

nefritis

- 5,6

243

Page 244: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

U vecini slucajeva, HBI nastaje zbog postepenog propadanja bubreznog

tkiva u toku aktivne inflamatorne, imunoloske ili metabolicke bolesti.

Moguce je, medjutim, da HBI nastane posle duzeg vremena posto je

primarno obolenje bubrega iscezlo, ili je izleceno kao sto je slucaj kod

refluksne nefropatije. Ovo se objasnjava cinjenicom da gubitak odredjene

mase nefrona neminovno progredira u terminalnu bubreznu insuficijenciju.

Kritican gubitak nefrona koji neminovno vodi daljem progresivnom

propadanju bubrezne funkcije nije sigurno odredjen, ali verovatno prelazi

75% bubrezne mase. Mehanizmi progresije su hemodinamski i imunoloski.

Pocetni patogenetski insult izaziva gubitak "kriticne" mase nefrona, usled

cega nastaju poremecaji u funkciji, metabolizmu i morfologiji ocuvanih

nefrona. Funkcionalne promene se sastoje u hiperfiltraciji koja sledi

hemodinamske poremecaje, hiperperfuziju i glomerulsku

hipertenziju.Usled nesposobnosti tubula da reapsorbuju, sekretuju, ili

metabolisu veliku kolicinu supstanci koja u njih dospeva hiperfiltracijom

nastaje nagomilavanje makromolekula (proteina, lipida i slicno) u

intersticijumskom tkivu gde podsticu razlicite proliferativne procese ciji je

krajnji rezultat tubulointersticijumska fibroza i skleroza.. Morfoloske

promene koje se desavaju u glomerulima i tubulima se sastoje od

hiperplazije i hipertrofije, ali se novi nefroni ne stvaraju posle rodjenja.

Brojni citokini (PDGF, TGF β, IGF-1, IL-1,IL-6, TNF-α i drugi ) i faktori rasta,

koje produkuju trombociti, makrofagi, stimulisane mezangijske celije i

endotelne celije, odgovorni su za stimulaciju rasta glomerulskih celija i

uvecanje ekstracelularnog matriksa, sto dovodi do skleroze glomerula.

Adaptivne, morfoloske i funkcionalne promene su sami po sebi uzrok

daljeg propadanja preostalih nefrona, dovodeci do glomerulske skleroze, tj.

oziljavanja bubrega. Krajni stadijum ovog "circulus vitiosus-a" progresivne

HBI jeste potpuni gubitak funkcije bubrega koji se morfoloski ogleda

sklerozom bubrega, pa u ovom stadijumu biopsija bubrega tesko moze

pomoci da se otkrije prvobitna bubrezna bolest. Arterijska hipertenzija,

visoko-proteinska hrana, hiperlipidemija i upotreba nekih

lekova(glukokortikoidi, hormon rasta) ubrzavaju proces progresije.

244

Page 245: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Postepeni gubitak bubrezne funkcije prolazi kroz vise stadijuma (tabela.4).

U blagoj bubreznoj insuficijenciji glomerulska filtracija je smanjena na

80 - 50 % normalnih vrednosti, a ostvaruje se zahvaljujuci 100% hipertrofiji

i hiperfunkciji preostalih 50 - 25 % normalnog broja nefrona. Serumski

kreatinin je blago povisen, ali bolesnik nema simptome vezane za HBI.

Umerena bubrezna insuficijencija nastaje kada vrednosti glomerulske

filtracije padnu na 50-25% od normalnih vrednosti.U krvi se nalaze

povisene vrednosti azotnih materija (urea, kreatinin, acidum uricum) i

blaga acidoza, a u urinu mikroalbuminurija. Bolesnici su vecinom bez

simptoma, ali pojacan katabolizam u toku stresa, infekcije, dehidratacije i

slicnih poremecaja lako dovode do akutizacije HBI uz pojavu uremicnih

simptoma. Kod odojcadi se moze zapaziti usporen rast i slabo

napredovanje u tezini. Pocev od ove faze progresija bubrezne bolesti do

terminalnog stadijuma je vrlo izvesna.

Hronicna bubrezna insuficijencija u uzem smislu je stadijum u kojem je

glomerulska filtracija smanjena na 25-5 % normalnih vrednosti, a veoma

izrazeni klinicki, biohemijski i metabolicki poremecaji cine multisistemski

klinicki kompleks poznat pod nazivom uremija. Cesta je pojava acidoze,

zastoja u rastu, renalne osteodistrofije, arterijske hipertenzije i anemije.

Treminalna bubrezna insuficijencija nastaje kada je glomerulska filtracija

smanjena ispod 5% odgovarajucih normalnih vrednosti za uzrast. Ovako

smanjena bubrezna funkcija je inkompatibilna sa zivotom u odsustvu

dijalize ili transplantacije bubrega. Klinicki simptomi kod nelecenih

bolesnika progrediraju od letargije, somnolencije, anoreksije i mucnine do

kome i smrti.

Razvoj simptoma HBI je razlicit od bolesnika do bolesnika, zavisno od

rezidualne bubrezne funkcije, uzrasta, osnovne bolesti i brzine kojom je

izgubljena bubrezna funkcija. Zavisno od ovih individualnih karakeristika

podesava se pocetak i vrsta lecenja.

Tabela 4: Stadijumi HBI prema stepenu smanjenja bubrezne mase i

glomerulske filtracije

___________________________________________________________________________

245

Page 246: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Broj funkcionalnih nefrona (%) 100 50 25

12 5

Rezidualna glomerulska filtracija (% od norm.)100 80 50

25 10

Blaga bubrezna insuficijencija

Umerena bubrezna insuficijencija

Hronicna bubrezna insuficijencija

Terminalna bubrezna insuficijencija

___________________________________________________________________________

Patofiziologija

Zahvaljujuci procesu hiperfiltracije i ocuvanoj glomerulsko-tubulskoj

ravnotezi u preostalim nefronima obolelih bubrega, vidljivi znaci bolesti

znatno zaostaju u odnosu na stepen ostecenja bubrega. Tako se

homeostaza vode i nekih elektrolita (natrijuma i kalijuma) odrzava

normalnom cak do terminalnog stadijuma HBI.

Poremecaj ravnoteze vode u HBI se ispoljava rano smanjenjem

sposobnost koncentrisanja urina, sto povecava minimalnu kolicinu

potrebne vode, a pad dilucione sposobnosti koji se javlja kasnije od

koncentracioonog defekta, snizava maksimalnu toleranciju za vodu. U

stadijumu uremije i u terminalnom stadijumu, ali i pri blazoj HBI, ako su

promene u unosu ili gubitku tecnosti nagle, granice maksimalne tolerancije

za vodu i potrebe za vodom se priblizavaju jedna drugoj, pa je ravnoteza

vode nestabilna., usled cega stanje dehidratacije brzo prelazi u stanje sa

intoksikacijom vodom.

Sposobnost koncentrisanjae urina je smanjena vec u ranom stadijumu HBI

i ona se dalje progresivno smanjuje. Kada je glomerulska filtracija

smanjena na 70% normalnih vrednosti, koncentraciona sposobnost iznosi

polovinu normalnih vrednosti, a pri smanjenju glomerulske filtracije na 15

ml/min/1,73 m2 , maksimalna koncentracija urina iznosi 400 mOsm/kg.

Tezina koncentracijonog defekta u HBI je velikim delom zavisna i od

prirode osnovnog obolenja i ona se javlja i ranije i izrazeno je u vecoj meri

kod tubulointersticijumskih nefropatija nego kod primarnih glomerulskih

246

Page 247: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

obolenja. Glavni uzroci poremecaja koncentrisanja uina u HBI su:

poremecen anatomski i funkcionalni integritet bubreznih struktura koji

ucestvuju u procesu koncentrisanja urina, smanjena osetljivost tubula i

savijenih kanalica na antidiuretski hormon i osmotsko opterecenje

funkcionalno ocuvanih nefrona koje izaziva tzv. osmotsku diurezu.

Sposobnost dilucije urina slabi kasnije u odnosu na sposobnost

koncentrisanja urina i vise je izrazena u tubulointersticijumskim

obolenjima bubrega. Generalno, izlucivanje viska tecnosti se odvija bez

teskoca u HBI sve dok se glomerulska filtracija ne smanji ispod 10

ml/min/1,73 m2.

Klinicki poremecaji vodene ravnoteze se ogledaju u ranoj pojavi poliurije i

polidipsije, kao i u brzoj pojavi teske dehidratacije pri povecanim gubicima

telesnih tecnosti .Vecina bolesnika sa HBI ima visak tecnosti u

intercelularnom i ekstracelularnom prostoru.

Poremecaj regulacije natrijuma u HBI. Renalni i ektrarenalni adaptacioni

mehanizmi odrzavaju homeostazu natrijuma u HBI sve do smanjenja

glomerulske filtracije na manje od 10% normalnih vrednosti. Zbog toga se

koncentracije natrijuma u plazmi bolesnika sa HBI po pravilu ne razlikuju

od noramlne, zdrave osobe.

Ovo se postize povecanjem frakcione ekskrecije natrijuma urinom

proporcionalno smanjenju glomerulske filtracije. Bolesnici sa

tubulointersticijumskim oboljenjima, zbog strukturnih ostecenja distalnog

nefrona imaju vecu natriurezu i zbog toga sklonost dehidrataciji,

hipovolemiji i akutizaciji HBI. S druge strane, vecina bolesnika sa HBI ima

povecane intracelularne koncentracije natrijuma koje mogu biti odgovorne

za promene u depolarizaciji celijske membrane i njene klinicke posledice

poput neuromuskularne disfunkcije i arterijske hipertenzije.

Poremecaj ravnoteze kalijuma u HBI. U uslovima stabilne HBI ravnoteza

kalijuma dobro se odrzava sve do terminalnog stadijuma . U regulaciji

kalijuma u HBI ucestvuju renalni (aldosteron, lokalno povecanje Na-K-

ATPaze u bubrezima,natriureza, acidoza, smanjena reapsorbcija

bikarbonata) i ekstrarenalni mehanizmi ( povecanje ekskrecije kalijuma

putem intestinuma i egzokrinih zlezda) Nagla opterecenja u unosu

247

Page 248: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

kalijuma hranom, pri povecanom katabolizmu (infekcija, hemoliza, trauma)

ili pri nekontrolisanom uzimanju lekova koji inhibiraju aktivnost

mineralokortikoida ( ACE inhibitori, spirinolakton) moze prouzrokovati po

zivot opasnu hiperkaliemiju jer regulacioni mehanizmi nemaju vremena da

ispolje svoje dejstvo.

Poremecaji ravnoteze fosfora i kalcijuma u HBI nastaju ne samo kao

posledica nesposobnosti bubrega da izluci fosfate i da vrsi reapsorpciju

kalcijuma, nego i slozenih poremecaja u metabolizmu vitamina D i

parathormona.

Smanjenje glomerulske filtracije fosfata se u HBI kompenzuje

istovremenim smanjenjem njihove tubulske reapsorpcije, pa se nivo

fosfata u krvi odrzava normalnim sve dok se glomerulska filtracija ne

smanji ispod 25 ml/min/1,73 m2. Dalje smanjenje glomerulske filtracije

dovodi do hiperfosfatemije.

U HBI su poremeceni svi vazni procesi koji odrzavaju normalnim

koncentracije kalcijuma u plazmi. Smanjena je intestinalna apsorpcija

kalcijuma, poremeceno je odlaganje ali i mobilizacija kalcijuma u kostanom

tkivu, a tubulska reapsorpcija kalcijuma je cesto zamenjena kalciurijom.

Zbog toga je bilans kalcijuma negativan u HBI i ukoliko se ne koriguju

postojeci poremecaji, vodi teskoj hipokalcemiji.

U poremecaju intestinalne apsorpcije kalcijuma presudnu ulogu ima

poremecaj metabolizma vitamina D ciji se aktivni metabolit, 1,25 (OH)2 D3

stvara u bubregu, pa je kod redukcije bubrezne mase smanjena

koncentracija 1,25(OH)2 D3. Mobilizacija kalcijuma iz kostanog tkiva pod

uticajem parathormona glavni je mehanizam kojim se akutno popravljaju

niske koncentracije kalcijuma u plazmi. Medjutim u HBI, ovaj proces nije

sasvim delotvoran jer postoji smanjena osetljivost kostanog tkiva na

dejstvo parathormona i to pod dejstvom hronicne acidoze,

hiperfosfatemije i uremickih toksina. U toku HBI sinteza i oslobadjanje

parathormona su pojacane prvenstveno zbog negativnog bilansa

kalcijuma i hipokalcemije i indirektno zbog hiperfosfatemije. Stalna

stimulacija sinteze parathormona izaziva hiperplaziju paratireoideje i

razvoj sekundarnog i tercijarnog hiperparatireoidizma. Kao i vecina drugih

248

Page 249: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

adaptacionih procesa koji nastaju u uremiji, i hiperparatireoidizam

predstavlja losu adapataciju jer se u cilju ocuvanja nivoa kalcijuma u krvi,

desava citav niz manje ili vise poznatih nezeljenih efekata povecanih

koncentracija parathormona. Najpoznatije su promene na kostanom

sistemu, oznacene kao renalna osteodistrofija, dok su manje poznate

kardiovaskularne, hematoloske i druge komplikacije koje cine sastavni deo

uremije.

Poremecaj ravnoteze magnezijuma u HBI se javlja tek pri smanjenju

glomeruslke filtracije ispod 30 ml/min/1,73 m2 jer se smanjena

glomerulska filtracija magnezijuma kompenzuje smanjenjem njegove

tubulske reapsorpcije. Ekstrarenalni adaptacioni mehanizmi ukljucuje

njegovu povecanu intestinalnu ekskreciju i povecano odlaganje u

kostima.

Acidobazni poremecaji u HBI . Metabolicka acidoza je pratilac HBI a njen

razvoj i tezina zavise od primarne bolesti i od stepena smanjenja bubrezne

funkcije.

U tubulointersticijumskim nefropatijama poput obstruktivnih nefropatija,

refluksne nefropatije, nefronoftize, policisticne bolesti bubrega

metabolicka acidoza se javlja ranije i jace je izrazena zbog smanjenja

produkcije amonijum- jona i distalne tubulske acidifikacije. U vecini drugih

bubreznih oboljenja, klinicki jasna acidoza se ne javlja dok se bubrezna

funkcija ne smanji ispod 30-20% od normalne, a zatim progresivno

napreduje, uporedo sa tezinom bubrezne insuficijencije.Acidoza nastaje

usled smanjenog izlucivanja nevolatilnih kiselina putem bubrega, zbog

nedovoljne sinteze amonijum-jona (glavni i najraniji poremecaj), i

smanjene ekskrecije titrabilnih kiselina (kada se glomerulska filtracija

smanji ispod 20%), dok su tubulska reapsorpcija bikarbonata i sekrecija

vodonika u distalnom nefronu manje poremecene. Metabolicku acidozu u

HBI prati samo umereno povecanje anjonske praznine [(N + K )- (Cl +

HCO3)], pa njihovo povecanje iznad 20 mmol/l ukazuje da pored uremije

postoji i neki drugi poremecaj. U blazim oblicima HBI obicno je prisutna

hiperhloremicna acidoza sa malim povecanjem anjonske praznine.

249

Page 250: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Bez obzira da li metabolicka acidoza u HBI nastaje kao posledica

smanjenog izlucivanja amonijum jona, sto je najcesce, ili je u pitanju i neki

drugi redji acidifikacioni defekt, ekstrarenalne mere adaptacije i zbog njih

nastale komplikacije ne razlikuju se bitno. Povecanje jona vodonika

angazuje raspolozive ekstracelularne i intracelularne puferske sisteme.

Najvazniji intracelularni pufer je hemoglobin eritrocita, a glavni puferski

rezervoar u organizmu su kosti gde se koriste kalcijum karbonat i fosfati a

kao posledica nastaje demineralizacija kosti. Smanjenje pH krvi deluje

stimulatorno na hemoreceptore velikih krvnih sudova i mozdanog stabla

zbog cega nastaje hiperventilacija. Medjutim, uporedo sa ovim pozitivnim

efektom, hiperventilacija deluje i negativno jer hipokapnija snizava

tubulski prag za reapsorpciju bikarbonata. Treci vid ekstrarenalne

adaptacije predstavlja intracelularno preuzimanje jona vodonika u zamenu

za jone kalijuma i jone natrijuma.

Nelecena acidoza pogorsava renalnu osteodistrofiju, smanjuje aktivnost

mnostva enzima i nepovoljno utice na rast deteta.

Anemija, umerena ili teska, najcesce normohromnog tipa, redovni je

pratilac HBI. Glavni uzrok je smanjena eritropoeza i skracen vek eritrocita

u cirkulaciji. Smanjeno stvaranje eritrocita je glavni, mada ne jedini, uzrok

smanjene eritropoeze. Eritropetin se sintetise u celijama smestenim uz

proksimalne tubule bubrega (90%), pa se i anemija ranije manifestuje i

teza je kod tubulointersticijumskih oboljenja, nego kod primarnih

glomerulskih bolesti. U vecine uremicnih bolesnika ubrzana je destrukcija

eritrocita usled stecenih membranskih poremecaja, verovatno zbog

dejstva uremicnih toksina. Manifestna ili okultna krvarenja (zbog povecane

sklonosti krvarenju) doprinose tezini anemije u HBI.

Poremecaji hemostaze nisu retki kod uremicnih bolesnika i ispoljavaju se

kao produzeno vreme krvarenja, smanjena sposobnost agregacije

trombocita, smanjena aktivnost trombocitnog faktora 3 i poremecena

potrosnja protrombina.

Arterijska hipertenzija je vrlo cesta u HBI , a u njenom terminalnom

stadijumu se srece kod 80-90% bolesnika. Nastaje kao posledica

hipervolemije,disfunkcije autonomnog nervnog sistema ( povecana

250

Page 251: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

aktivnost simpatickog nervnog sistema), povecane aktivnosti sistema

renin-angiotenzin i poremecene ravnoteze izmedju dejstva

vazokonstriktornih i vazodilatatornih supstanci u korist prvih.

Endokrinoloski poremecaji u uremiji nastaju zbog poremecene

koncentracije cirkulisucih hormona i/ili njihovog poremecenog dejstva.

Poremecaj koncentracije hormona se moze ispoljiti kao povecanje ili kao

smanjenje njihovih koncentracija.

Povecane koncentracije hormona u HBI nastaju kao posledica:a)

smanjenog renalnog katabolizma hormona (insulin, proinsulin, glukagon,

PTH, calcitonin), b) smanjene ekstrarenalne degradacije (insulina u

skeletnim misicima, PTH u jetri), i c) hipersekrecije hormona (PTH, GH,

prolaktin). Smanjen nivo hormona nastaje zbog njihovog manjeg stvaranja

u bubrezima [( eritropoetin i 1,25 (OH)2 D3)]. Poremecaj dejstva hormona

je posledica poremecene aktivacije prohormona , poremecenog vezivanja

sa proteine nosace (somatomedini) ili poremecene senzitivnosti na nivou

"target" tkiva na receptorskom (HG) ili postreceptorskom nivou (insulin).

Pojedinacni endokrinoloski poremecaji:u uremiji postoji blaga hipofunkcija

tireoidne zlezde koja ne zahteva supstitucionu terapiju, disfunkcija insulina

zbog rezistencije na postreceptorskom nivou, povecane su koncentracije

glukagona; hipogonadizam je funkcionalne prirode zbog poremecene

pituitarno-gonadne veze i poremecene sekrecije hormona a ne zbog

toksicnog ostecenja zlezda, sto potvrdjuje reverzibilnost poremecaja posle

transplantacije bubrega. Posebno znacajan problem u HBI jeste smanjena

aktivnost hormona rasta koja je u suprotnosti sa nalazom njegovih

povisenih koncentracija u plazmi

Zaostajanje u rastu i seksualnom sazrevanju su vrlo cesta pojava kod

bolesnika sa HBI. Zaostajanje u rasu je utoliko izrazenije sto je HBI pocela

u ranijem uzrastu, tako da su najugrozenija deca sa kongenitalnim

obolenjima bubrega i urotrakta. Kako deca u prve dve godine zivota

ostvare 50% potencijala rasta, posledice po rast u tom periodu mogu biti

veoma ozbiljne.

Na smanjenje konacne, adultne visine kod bolesnika sa HBI takodje

znacajno utice i to sto pubertetsko ubrzanje rasta kasni i male je amplitude

251

Page 252: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

jer se s jedne strane, desava mali porast u sekreciji hromona rasta uz

rezistenciju “target” tkiva, a s druge strane, postoji normalna ili povecana

osetljivost kostiju (epifiza) na gonadne steroide. Zbog toga polovina

bolesnika koji zapocnu lecenje hemodijalizama u detinjstvu, ostaju niskog

rasta u odraslom dobu.

Patogenetski mehanizmi zaostajanja u rasu su visestruki, a najvazniji su:

endogeni ( bubrezna bolest sa smanjenjem glomeruslke filtracije < 25

ml/min/1,73 m2), proteinska i energetska deficijencija, vodenoelektrolitni

poremecaji, acidoza, renalna osteodistrofija, anemija i hormonski

(smanjena bioaktivnost hormona rasta).

Dijagnoza

Mada se agnoza bubrezne insuficijencije postavlja lako, nalazom povisenih

koncentracija azotnih materija (najpouzdaniji je kreatinin) u serumu, nije

retko da se ona postavi kasno, tek u stadijumu uremije. Za ovo se cesto

otpuzuje " podmukao" tok bolesti sa oskudnim, nekarakteristickim i

blagim simptomima, kao sto su umor, bledilo i glavobolja. Poliurija,

polidipsija, nikturija i enureza su karakteristicni simptomi koje cesto

previde i roditelji i lekari. Medjutim preterminalni i terminalni stadijum HBI

se namece tezinom multisistemskih poremecaja (tabela 5), zbog cega

bolesnik , odnosno njegovi roditelji traze pomoc lekara. Tada se u

fizikalnom pregledu pored karakteristicno sivo-zute boje koze, cesto pune

ogrebotina i hematoma, primecuju malnutricija, zastoj u rastu, kostani

deformiteti i edemi. Vecina bolesnika (80-90%) ima arterijsku hipertenziju

sa znacima cirkulatorne kongestije, edemom pluca, kardiomegalijom i

galopnim ritmom. Ovi bolesnici imaju cesto oblozen jezik i "uremicni"

zadah iz usta. Karaskteristicni biohemijski nalazi su trajno povecanje

azotnih materija u krvi , metabolicka acidoza, anemija, hiperfosfatemija,

hipokalcemija i uvecanje alkalne fosfataze. Nalazi koji upucuju na

dugotrajnost, hronican karakter bubrezne insuficijencije, jesu mali bubrezi

sa oskudnim ili hiperehogenim parenhimom, zastoj u rastu deteta i renalna

osteodistrofija.Od velikog znacaja je da se dijagnoza primarne bolesti

postavi sto ranije.

252

Page 253: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 5: Klinicke manifestacije uremije

KARDIOVASKULARNE Hipertenzija, edem

pluca,kardiomegalija,perikarditis

NERVNI SISTEM Pospanost, periferna neuropatija,

konvulzije

GASTROINTESTINALNE Anoreksija,muka,

povracanje,gastritis,kolitis,malnutric

ija

KOSTANO-MISICNE Rahitis, osteomalacija,osteitis

fibroza,aplasticna kostana bolest,

metastatske kalcifikacije, miopatija

HEMATOLOSKE Anemija, poremecaji hemostaze

METABOLICKE Acidoza sa povecanom anjonskom

prazninom, intolerancija glukoze

hipertrigliceridemija

HORMONSKE Hiperparatireoidizam,povecana

aktivnost renin-angiotenzin sistema

Povecan prolaktin

Povecan luteinizirajuci hormon

Smanjeni tireoidni hormoni

Smanjen eritropoetin

Smanjen 1,25 dihidroksivitamin D

IMUNOLOSKE Smanjen celularni i humoralni

imunitet

253

Page 254: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Lecenje

Uz lecenje osnovne bolesti, kada je ono moguce, sprovode se i

nespecificne mere sa ciljem da se uspori progresija bubrezne

insuficijencije i sprece, odnosno lece, njene komplikacije.

Progresija bubrezne bolesti se usporava smanjenjem proteina u hrani,

odrzavanjem sistemskog krvnog pritiska oko 50 percentila za visinu

deteta, smanjenjem fosfora u hrani, smanjenjem hiperlipidemije uz

dodatak linoleinske kiseline i korekcijom acidoze i vodeno-elektrolitnih

poremecaja.

Ishrana u HBI ima zadatak da omoguci odgovarajuci rast i razvoj , da

kontrolise simptome, spreci komplikacije HBI i da uspori progresiju

bubrezne bolesti. Ona se bazira na sledecim principima: a) visok

energetski unos, da se omoguci optimalan rast, b) kontrolisan proteinski

unos, da se dozvoli rast uz ocuvanje bubrezne funkcije i c) nizak unos

fosfata, da se kontrolise bolest kostiju. Preporuceni energetski , proteinski i

unos fosfata za decu sa HBI predstavljeni su na tabelama 6 i 7.

Tabela 6:Preporuceni energetski, proteinski i unos fosfata za decu sa HBI

decaci i

devojcice

energetski unos proteinski unos* fosfati

0-3 meseca 115-150 kcal/kg 2,1 g/kg <400mg(12,9m

mol)/dan

4-6 meseci 100-130 kcal/kg 1,6 g/kg <400mg(12,9m

mol)/dan

7-12 meseci 95-125 kcal/kg 1,5 g/kg <400mg(12,9m

254

Page 255: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

mol)/dan

1-3 godine 95- 125 kcal/kg 1,1 g/kg <600mg(19,4m

mol)/dan

4-6 godina 1460-1810

kcal/dan

1,1 g/kg <600mg(l9,4mm

ol)/dan

7-10 godina 1680-2040

kcal/dan

28,3 g/dan <900mg(29,1m

mol)/dan

Tabela broj 7:Potrebe za energetskim i proteinskim unosom za decu koja

se dijaliziraju

Decaci i

devojcice

Energetski unos

(kcal/kg/dan)

Proteini

(g/kg/dan)

peritonealna

dijaliza

Proteini

(g/kg/dan)

hemodijaliza

0-6 meseci 115-150 2,1 - 3,0 2,l

6 - 12 meseci 95-150 2,o - 3,0 1,5-2,0

1-2 godine 95-120 2,0 - 3,0 1,5- 1,8

2 godine-

pubertet

min. 100% RDA

za uzrast prema

visini

2,5 1,0-1,5

pubertet min. 100% RDA

za uzrast prema

visini

2,0 1,0-1,5

adolesecent min. 100% RDA

za uzrast prema

1,5 1,0-1,5

255

Page 256: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

visini

RDA=preporucen unos za zdravu decu

Da bi se ispostovale preporucene potrebe u unosu hrane i proteina cesto je

potrebno da se primene energetski dodaci ( Polycosae, Maxijul ili polimeri

glukoze) sa dodatkom esencijalnih aminokiselina (Ketosteril ), a u slucaju

teske anoreksije, povracanja i drugih problema u uzimanuu hrane

pribegava se ishrani putem nazogastricne ili transpiloricne sonde ili preko

gastrostome. Kod dece sa opstruktivnim uropatijama i slicnim obolenjima

koje karakterise velika natriureza, neophodno je da se za vreme poliuricne

faze HBI nadoknadjuje natrijum putem hrane. S obzirom na veliki znacaj

koji ima ishrana kod dece sa HBI, u njenom pravilnom sprovodjenju vazna

je uloga nutricioniste koji ce uz roditelje, decu i pedijatra- nefrologa,

pomoci da se ostvare pomenuti ciljevi ishrane kod ovih bolesnika.

Anemija se u HBI leci supstitucijom humanim rekombinantnim

eritropoetinom (EPO, Recormon, Eprex) sc. ili iv. putem ( ekonomicnije je

supkutano davanje leka ). Prosecna nedeljna doza kod dece mladje od 3

godine iznosi 300 jed/kg a kod starije dece 100-200 jed/kg .

Eritropetin se uvodi kad je hematokrit manji od 30, odnosno hemoglobin

manji od 11 g/l. Pre toga je neophodno odrediti kolicinu gvozdja u u

organizmu sto podrazumeva sledece analize : serumsko gvozdje (s. Fe),

serumski feritin, ukupni kapacitet vezivanja gvozdja (TIBC) i procenat

zasicenja transferina (TSAT= s Fe x 100 /TBC). Dijagnoza deficita gvozdja

se postavlja ako je je TSAT manji od 20% i serumski feritin manji od 100

ng/ml. On je dosta cest kod dece sa HBI, narocito kod dece na

hemodijalizi, jer je dokazano da ova deca gube krv preko

gastrointestinalnog trakta, u proseku oko 11 ml/m2 TP/dan a oko 8 ml/m2

TP uz svaku dijalizu, sto ostvaruje kumulativni gubitak gvozdja godisnje od

oko 1,6 gr / 1,73 m2 TP.Deci se preporucuje 2-3 mg /kg TT elementarnog

gvozdja kao pocetna dnevna peroralna doza , a ako nije uspesan peroralni

put davanja, onda se gvozdje primenjuje intravenskim putem u kurama od

po 10 dana ( dnevne doze Fe dextrana su 25 mg za TT<10 kg, 50 mg za

TT 10-20 kg i 100 mg. za TT >20 kg ).Zeljeni porast hematokrita u toku

256

Page 257: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

terapije eritropoetinom mesecno je izmedju 2% i 8 %. Cilje terapije je da

se postepeno dostigne hematokrit od 33-36% uz normalno serumsko

gvozdje, saturaciju transferina >20% i serumski feiritin veci od 150 ng/ml.

Neadekvatan odgovor na eritropoetin se nalazi kod : infekcije,hronicnog

gubitka krvi, osteitis fibroza,aluminijumske

toksicnosti,hemoglobinopatije,nedostatka vitamina B12 i folata,

malnutricije i hemolize. Kao nezeljeni efekti terapije eritropoetinom, ako se

izazove brz porast hematokrita jesu arterijska hipertenzija i tromboza

vaskularnog pristupa, a navodi se i mogucnost hiperkaliemije.

Metabolicka acidoza se leci davanjem alkalija u obliku natrijum-citrata (

ne davati istovremeno sa solima aluminijuma) ili u obliku natrijum-

bikarbonata sa ciljem da se aktuelni bikarbonati seruma odrzavaju iznad

20 mmol/l. U terminalnoj bubreznoj insuficijenciji acidoza se leci putem

dijalize ili transplantacijom bubrega.

Renalna osteodistrofija obuhvata klinicke i laboratorijske poremecaje,

koji nastaju kao posledica izmenjenog metabolizma minerala i kostanog

tkiva u bolesnika sa HBI. Kljucni poremecaj jeste povecano lucenje

parathormona i smanjena sinteza 1,25 dihidroksivitamina D, kalcitrola.

Povecano lucenje parathormona nastaje kao posledica retencija fosfata,

hipokalcemije, smanjene sinteze vitamina D, rezistencije kostiju na dejstvo

PTH, a neposredno je uslovljeno povecanom ekspresijom gena za PTH i

povecanjem ukupnog broja PTH-sekretujucih celija. Kod dece postoje 3

osnovna tipa kostanih promena na kostima:a)"osteitis fibrosa", kao

posledica resorptivnih promena na kostima i u tezim slucajevima fibroze

kosti, b) osteomalacija, kao posledica nagomilavanja nemineralizovanog

kolagena u kostima i c) adinamicna ili aplasticna kost, kod koje je smanjen

broj osteoblasta i osteoklasta, a time i formiranje nove kosti. Njatezi je

treci tip promena. Ranije se vezivao uglavnom za pojavu aluminijumske

intoksikacije, a sada se zna da moze nastati i bez nje u sklopu

prekomerne supresije PTH velikim dozama kalcijuma i vitamina D. Kod

dece se renalna osteodistrofija manifestuje bolovima u misicima,

ekstraskeletnim kalcifikacijama, bolovima u kostima, deformitetima kostiju

i zaostajanjem u rastu. U evaluaciji renalne osteodistrofije koriste se

257

Page 258: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

biohemijska (ispitivanje serumskih koncentracija kalcijuma, fosfora,

alkalne fosfataze, osteokalcina, aluminijuma, parathormona i sl.),

radioloska i radioizotopska ispitivanja, a po potrebi i biopsija kosti.

Lecenje renalne ostedistrofije obuhvata prevenciju i lecenje

hiperfosfatemije, hipokalcemije i supstituciju vitamina D. Najvazniji i

najtezi cilj jeste normalizacija fosfata, sto se postize hranom sa malim

sadrzajem fosfora i lekovima koji vezuju fosfor iz hrane i tako sprecavaju

njegovu resorpciju To su: 1.aluminijum hidroksid, koji je efikasan , ali

postoji opasnost od intoksikacije, pa doza ne sme da predje 30 mg/kg ,

odnosno nivo aluminijuma u krvi ne treba da bude veci od 20-40 mcg/l;

2.kalcijum karbonat u dozi od 3-9 g dnevno, uz individualno podesavanje

doze pri kojoj kalcemija ne sme da predje 2,6 mmol/l, odnosno proizvod

koncentracija kalcijuma i fosfora u plazmi (izrazenih kao mmol/l) ne sme

da predje 4,8 da bi se sprecile metastatske kalcifikacije u

tkivima.3.salvamor (Renagel) je novi lek koji snizava koncentracije fosfata

u krvi bez nezeljenih efekata dosadasnjih lekova, ali za sada nema

obimnijih iskustava u lecenju dece. Za supstituciju aktivnog oblika

vitamina D, kalcitrola, koriste se njegovi sintetski preparati ili 25-1-alfa-

hidroksivitamin koji se 25-hidroksilacijom u jetri pretvara u kalcitrol .

Preporucene doze kalcitrola za deciji uzrast se krecu od 10-40 pg/kg TT

dnevno kontinuirano, ili oralnim bolus-dozama koje iznose 100 pg/kg dva

do tri puta nedeljno sto se redje primenjuje jer postoji opasnost od

nastanka adinamicne kosti. Da bi se to sprecilo, koncentracije PTH u

plazmi treba da se odrzavaju na vrednostima koje su 2-3 puta vece od

normalnih. Kada se hiperparatireoidizam ne moze kontrolisati

medikamentozno, a postoje izrazene ekstraskeletne kalcifikacije i teske

promene na kostima, neophodno je da se izvrsi paratireoidektomija.

Arterijska hipertenzija se leci a) odrzavanjem bolesnika na tezini bez

edema ("suva tezina”) sto se postize diureticima, odnosno ultrafiltracijom i

dijalizom u terminalnom stadijumu, b).primenom antihipertenzivnih

lekova, vodeci racuna o njihovom renalnom klirensu i nuspojavama. Cesto

je neophodna restrikcija soli.

258

Page 259: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Zaostajanje u rastu sa SDS za visinu vecim od -1,88 i usporenom

brzinom rasta (< 25 percentila za uzrast) zahteva odgovarajuce lecenje

koje podrazumeva : kontrolu renalne osteodistrofije, kontrolu acidobaznih

poremecaja, anemije i elektrolitnih poremecaja; obezbedjenje

odgovarajuceg energetskog i proteinskog unosa hranom, sprovodjenje

optimalne dijalize kod dijaliziranih bolesnika i primenu rekombinantnog

hormona rasta kod onih koji jos nisu u pubertetu. Hormon rasta se daje

supkutano u dozi od 0,35 mg/kg TT ili 30 ij/m2 TP nedeljno, u 3 ili vise

pojedinacnih doza. Primenjuje se dok se bolesnik ne transplantira, dok ne

dostigne 50. percentil za ocekivanu) visinu ili do zavrsetka rastenja, tj. do

zatvaranja epifiza. U toku ove terapije neophodna je kontrola jacine

glomerulske filtracije i podesavanje terapije za renalnu osteodistrofiju.

TERAPIJA ZAMENE BUBREZNE FUNKCIJE KOD DECE podrazumjeva primenu

dijalize (hemodijaliza ili peritonealna dijaliza) ili transplantacije bubrega.

Pimenjuje se u terminalnom stadijumu HBI. Kriterijumu za pocetak ove

terapije su: A) biohemijski kriterijumi : nedeljni Kt/V uree<2.0 koji priblizno

odgovara renalnom klirensu uree od 7 ml/min/1,73 m2 ili klirensu

endogenog kreatinina <9-14 ml/min/l,73m2; B) klinicke karakteristike : a)

objektivne: nekontrolisana hiperkaliemija, hiperfosfatemija, acidoza i

kad unos tecnosti mora da se toliko smanji da ugrozava adekvatnu ishranu

i b) subjektivne:umor, pospanost,generalizovana slabost, anoreksija,

pogorsanje nutricionog i neurofizioloskog statusa.

Za pocetak hemodijalize neophodno je na vreme obezbediti vaskularni

pristup-arteriovensku fistulu koja se hiruski formira (najcesce na

nedominantnoj ruci izmedju radijalne arterije i cefalicne vene) pri

smanjenju klirensa kreatinina <10 ml/min/1,73 m2. U slucaju da je

propusteno blagovremeno pravljenje a-v fistule, koriste se perkutano

plasirani kateteri ( femoralni, jugularni ili supklavija) koji se

postavjaju direktno u odgovarajuce vene.

Za pocetak peritonealne dijalize neophodno je postaviti peritonealni

kateter u peritonealnu duplju. Postavlja se u gornjoj trecini razmaka

izmedju umbilikusa i simfize.

259

Page 260: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Pre transplantacije bubrega neophodno je uraditi pretransplantaciono

ispitivanje koje obuhvata procenu imunoloske podudarnosti (krvna grupa,

Rh faktor, HLA tipizacija, unakrsna reakcija, mesana kultura limfocita),

uroloskog stanja (ultrazvucni pregled urinarnog trakta, mikciona

uretrocistografija,urodinamsko ispitivanje), ispitivanje eventualnih fokusa

infekcije kao i procenu opasnosti od povratka osnovne bubrezne bolesti na

transplantat. Danas je prihvacen stav da transplantacija bubrega

predstavlja optimalni nacin lecenja terminalne bubrezne insuficijencije i

sprovodi se ako je to moguce i bez zapocinjanja dijalize (preemptivna

transplantacija).

Literatura:

1. Shwartz GJ, Haycock GB, Spitzer A.Clinical and laboratory

ivestigation of renal function:Creatinine. In Edelamann CM (ed)Pediatric

Kidney disease-Vol.1 (ed 2). Baltimore, USA, Little, Rown and company

1992; pp 465.

1. Fogo A.,Kon V. Pathophysiology of progressive renal disease. In

Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds):Pediatric nephrology (ed 3).

Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 1228-1240.

2. Schaefer F, Mehls O.Endokrine, Metabolic and Growth Disorder. In

Holliday MA, Barrat MT, Avner ED (eds):Pediatric nephrology (ed 3).

Baltimore, USA, Williams and Wilkins 1994; pp 1241-1286.

3. Jovanovic O. Lecenje terminalne bubrezne insuficijencije kod dece-

terapija zamene funkcije bubrega i pomocna terapija. Pedijatrijska

nefrologija 1998:2:1137-1159.

4. Peco-Antic A. Hronicna bubrezna insuficijencija. U Stepanovic i grupa

autora (urednici):Pedijatrija (deveto izmenjeno idanje), Beograd,

Jugoslavija, Savremena administracija d.d. 1995, str. 304-310.

260

Page 261: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Arterijska hipertenzija

Amira Peco-Antic

Krvni pritisak se normalno menja sa rastom i razvojem deteta. Najveci

porast krvnog pritiska, oko 20 mm Hg, desava se u toku prvih 6 nedelja

zivota. Dalji porast krvnog pritiska (prosecno sistolni pritisak raste godisnje

za 1,5 mm Hg, a dijastolni za 0,7 mm Hg) je postepen, a adultne vrednosti

dostize u periodu adolescencije. Vrednosti krvnog pritiska kod dece su u

boljoj korelaciji sa telesnom visinom, nego sa godinama starosti. Takodje,

krvni pritisak kod dece dobro korelira sa telesnom masom, a zavisi i od

pola deteta. Klasicnim nacinom merenja nisu otkrivene znacajne razlike

izmedju krvnog pritiska dece razlicite rasne pripadnosti ali su rezultati

kontinuiranog, automatskog merenja krvnog pritiska u toku 24 casa,

pokazali da decaci crne rase imaju veci krvni pritisak u toku fizickog

napora i u toku noci u odnosu na njihove vrsnjake bele populacije.

Familijarni uticaj na krvni pritisak je dokazan cak i kod dece najmladjeg

zivotnog doba. U tome presudnu ulogu ima genetski faktor, sto potvrdjuje

bolja veza izmedju krvnih pritisaka roditelja i njhove rodjene dece, u

odnosu na usvojenu decu.

Merenje krvnog pritiska je jednostavan dijagnosticki postupak, koji

treba da bude sastavni deo pedijatrijskog pregleda, a trebalo bi i da se

sistematski sprovodi jednom godisnje kod dece starije od 3 godine. Kod

dece i adolescenata, merenje krvnog pritiska je obavezno pri polasku u

261

Page 262: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

osnovnu skolu i/ili pri bilo kojem sistematskom pregledu, na kraju

obaveznog skolovanja, kada dete pokazuje znake arterijske hipertenzije,

ako boluje od kardiovaskularne, bubrezne ili neuroloske bolesti, pri primeni

hormonske terapije (kontraceptivi i kortikosteroidni lekovi), pre anestezije i

hiruske intervencije, pre ukljucenja u sportske aktivnosti i kod pozitivne

porodicne anamneze za povisen krvni pritisak, infarkt miokarda, mozdani

udar i hiperlipidemiju.

Mada je klasicno, intermitentno merenje krvnog pritiska, standardna

metoda za odredjivanje krvnog pritiska, u novije vreme se sve vise, u

slucajevima kada dijagnoza arterijske hipertenzije nije sigurna (visok

normalan krvni pritisak, nocna hipertenzija, “hipertenzija belog mantila” i

sl.), koristi kontinuirano, ambulatorno merenje krvnog pritiska u toku 24

casa. Za intermitentno, ili tzv. klasicno merenje, najbolja je auskultaciona

metoda i zivin aparat-manometar, a kod veoma male dece, automatski,

Doplerovi aparati. Kontinuirano, ambulatorno merenje krvnog pritiska se

vrsi pomocu auskultacione ili oscilometrijske metode uz upotrebu

programatora na kojem se odrede uslovi merenja, ucestalost i vremenski

period u toku kojeg se vrsi merenje. U oba slucaja, znaci i za intermitentno

i za kontinuirano merenje krvnog pritiska kod dece, vazna je velicina

manzetne koja po pravilu treba da iznosi 40% obima nadlaktice , merenog

na sredini rastojanja izmedju akromiona i olekranona, ili radi blize

orjentacije, sirina manzetne treba priblizno da iznosi 2/3 duzine nadlaktice

ili natkolenice, ako se krvni pritisak meri na nozi. Najnoviji je stav da kod

dece svih uzrasta, I Korotkovljev ton oznacava sistolni, a V Korotkovljev

ton dijastolni krvni pritisak.

Normalne vrednosti krvnog pritiska su odredjene na osnovu rezultata

epidemioloskih studija na velikim grupama zdrave dece. Poput procene

drugih razvojnih pojava kod dece, kao sto su visina, tezina i druge i krvni

pritisak se izrazava percentilima. U svetu se najcesce koriste percentili

studije Americke Pedijatrijske akademije. Prema najnovijem izvestaju ove

studije od 1996. godine, normalne vrednosti krvnog pritiska su date u

odnosu na percentile visine (tabela 1). Normalne vrednosti krvnog pritiska

kod dece mladje od 1 godine su predstavljene na tabeli 2 i rezultat su

262

Page 263: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Brompton studije u kojoj je krvni pritisak meren Dopler-tehnikom kod

1740 dece u 4. danu zivota, a kod 1338 od njih je pracen do navrsene prve

godine zivota. Mnogo oskudniji su podaci o krvnom pritisku kod

prematurusa (tabela 3).Normalne vrednosti 24-casovnog kontinuiranog,

automatskog merenja krvnog pritiska kod dece se razlikuju u odnosu na

normalne vrednosti za klasicno merenje krvnog pritiska (tabela 4).

Tabela 1. Gornja granica normalnog (95 percentil) krvnog pritiska u decaka

i devojcica uzrasta 1 -17 godina, u odnosu na njihovu visinu (Task Force).

Krvni

pritisa

k

mmH

g

Uzrast

(godin

e)

Percentil za visinu decaka

5 10 50

75

Percentil za visinu devojcica

5 10 25

75

Sistol

ni

1 98 99 102 104 101 103 105 107

2 101 104 108 110 102 104 107 109

3 104 107 111 113 104 105 108 110

263

Page 264: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

6 109 112 115 117 108 110 112 114

10 114 117 121 123 116 117 120 122

13 121 124 128 130 121 123 126 128

16 129 132 136 138 125 127 130 132

Dijast

olni

1 55 56 58 59 57 57 59 60

2 59 60 62 63 57 58 59 61

3 63 64 66 67 65 66 67 68

6 72 73 75 76 71 72 73 75

10 77 79 80 87 77 77 79 75

13 79 81 83 84 80 81 82 84

16 83 84 86 87 83 83 84 85

Tabela 2: prosecni (±SD) krvni pritisak (mmHg) kod dece muskog i

zenskog pola uzrasta od 4. dana do 1. godine zivota.

Pol/Uzrast 4 dana 6 nedelja 6 meseci 1 godina

Budno

stanje

san Budno

stanje

san Budno

stanje

Budno

stanje

Decaci 77±10 71±8 96±11 89±11 92±13 94±12

Devijcuce 76 ±10 71±8 95±10 88±10 93±14 93 ±11

Tabela 3: Sistolni i dijastolni krvni pritisak (mmHg) kod prematurusa 28,5

do 39,3 gestacione nedelje) u odnosu na telesnu masu (TM) na rodjenju, u

postkoncepcijskoom dobu 36-40 nedelja i pri postkoncepcijskom dobu od

4-4,3 meseca.

Sistolni krvni pritisak

(prosecan±SE)

Dijastolni krvni pritisak

(prosecan±SE)

TM (g) <1500 1500-

2488

2500 <1500 1500-

2000

2500

264

Page 265: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

28,5-39,3

gest.ned

61,6±1,6 65,4±1,4 69,4±1,6 38,8±1,3 41,4±3 43,1±1,6

36-40

gest.ned.

95,9 ±2,0 68,2 ±1,8 78,8± 2,2 35,3± 2,8 43,6± 1,8 45,5±1,7

4-4,3

meseca

95,9 ±2,0 99,2± 2,3 97,1± 2,3 62,1±

2,2

61,4 ±1,8 60,o±

2,4

Tabela 4. Gornje granice (95 percentil) normalnog krvnog pritiska merenog

kontinuirano u toku 24 casa (dan i noc) u odnosu na visinu dece

(Multicentricna studija na 1176 zdravih ucenka).

95 percentil krvni pritisak kod decaka

Visina Dan (budno stanje)

Sistolni

Dijastolni

Noc (San)

Sistolni

Dijastolni

24 h

Sistolni

Dijastolni

120 126 85 109 67 119 77

130 128 85 111 67 121 77

140 130 85 113 67 122 77

150 131 85 115 67 124 77

160 133 85 117 67 127 77

170 135 85 120 67 129 77

180 138 85 123 67 132 77

95 percentil kod devojcica

Visina Dan (budno stanje)

Sistolni

Dijastolni

Noc (San)

Sistolni

Dijastolni

24 h

Sistolni

Dijastolni

120 122 85 110 66 114 76

130 124 85 111 66 118 76

265

Page 266: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

140 126 85 112 66 121 76

150 128 85 113 66 123 76

160 131 85 114 66 124 76

170 134 85 115 66 123 76

Definicija arterijske hipertenzije, njena ucestalost i klinicka podela

Normalan krvni pritisak kod dece i adolescenata se definise kao sistolni i

dijastolni krvni pritisak koji su ispod 90 percentila odredjenog prema visini

i polu deteta. Visok normalan (" high-normal") krvni pritisak se nalazi

izmedju 90 i 95 percentila ( granicna hipertenzija), a povisen krvni pritisak

ili arterijska hipertenzija se definise kao sistolni i/ili dijastolni krvni pritisak

koji u najmanje 3 odvojena merenja prelaze 95. percentil.Prema ovoj

definiciji proizilazi da 5% dece ima povisen krvni pritisak. Medjutim, pri

ponavljanim merenjima krvni pritisak je obicno nizi, tako da ucestalost

povisenog krvnog pritiska posle ponavljanih merenja opada ispod 5%.

Ucestalost arterijske hipertenzije kod adolescenata je veca i iznosi 10-30%.

Prema trajanju, arterijska hipertenzija se moze podeliti na akutnu,

koja je prolazna, i na hronicnu, koja traje duze od 6 meseci i izazvana je

stanjem koje se spontano ne moze otkloniti.

Podela arterijske hipertenzije prema njenoj tezini nije sasvim

usaglasena. Prema radnoj grupi Pedijatrijske akademije SAD (Second Task

Force), hiepretnzija moze biti granicna, kod koje je krvni pritisak izmedju

90 i 95 percentila, blaga do umerena, kod koje su vrednosti krvnog pritiska

iznad 95 percentila ali ne prelazi 99 percentil i ne postoji ostecenje organa

"meta" (srce, bubrezi, krvni sudovina ocnom dnu) i teska arterijska

hipertenzija, kod koje vrednosti krvnog pritiska prelaze 99 percentil i/ili

postoji ostecenje organa "mete". Prema francuskim autorima, arterijska

hipertenzija se deli na granicnu kod koje je krvni pritisak izmedju 97,5

percentila i 10 mm Hg iznad tog nivoa, potvrdjenu hipertenziju kada je

krvni pritisak 10-30 mm Hg iznad 97,5 percentila i ugrozavajuce tesku

hipertenziju, kod koje krvni pritisak prelazi 30 mm Hg iznad 97,5

percentila.

266

Page 267: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Prema etiopatogenezi, arterijska hipertenzija se deli na primarnu ili

esencijalnu, kod koje se raspolozivim metodama ispitivanja ne moze otkriti

uzrok i sekundarnu hipertenziju, koja je posledica odredjene bolesti.

Uzroci arterijske hipertenzije, akutne i hronicne, su predstavljeni na

tabelama broj 5 i 6.Kod dece svih uzrasta, obolenje bubrega se nalazi kao

vodeci uzrok (60-80%) trajno povecanog krvnog pritiska. Na drugom

mestu po znacaju, kod dece mladje od 10 godina, nalazi se koarktacija

aorte, a kod starije dece primarna ili esencijalna hipertenzija.

Tabela 5:Uzroci akutne hipertenzije kod dece i adolescenata

Akutni glomerulonefritis

Akutna bubrezna insuficijencija

Posle transplantacije bubrega

Akutna hipovolemija (nefrotski sindrom, opekotine, dehidratacija)

Obolenja nervnog sistema (tumor, infekcije)

Uzimanje lekova (kortikosteroidni hormoni, kontraceptivne pilule,

ciklosporin i sl.)

Brzo davanje velikih kolicina tecnosti intravenskim putem (rastvori soli,

transfuzije krvi i plazme)

Psihogeni faktori (hipertenzija belog mantila)

Patogeneza primarne arterijske hipertenzije

Centralno mesto u regulaciji krvnog pritiska, cirkulisuceg volumena i

vodeno-sonog balansa imaju bubrezi. Prihvacena hipoteza multifaktorijske

etiopatogeneze primarne hipertenzije ukazuje na postojanje vise cinalaca

koji ucestvuju u nastanku i odrzavanju povisenog krvnog pritiska.Uloga

ovih faktora je predstavljena u 5 grupa hipoteza:nasledna, renalna,

hemodinamska, promotorna i endotelna. Nijedna od njih ne moze

samostalno da objasni nastanak primarne hipertenzije. Nasledna osnova

hipertenzije jos uvek nije dovoljno rasvetljena. Pozitivna korelacija je

dokazana izmedju gena za angiotenzinogen i primarne hipertenzije.

Takodjer, zapazeno je da je delecija(DD genotip) angiotenzin

konvertirajuceg enzima (ACE) znacajno cesca kod osoba sa primarnom

267

Page 268: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

hipertenzijom koji imaju ostecenje ciljnih organa (hipertrofija leve komore,

mikroalbuminurija), te se DD genotip moze smatrati genetskim markerom

za dokaz mogucih rizika za nastanak hipertenzivnih komplikacija. Najnovija

ispitivanja dovode u vezu polimorfizam gena

za sintetazu endotelnog nitroznog oksida (e NO) sa nastankom primarne

hipertenzije. Za druge vazoaktivne peptide nije dokazana hereditarna

osnova u genezi hipertenzije.Renalna hipoteza se bazira na nasledno

slabijoj sposobnosti bubrega da izluci natrijum, a objasnjava

se :smanjenom filtracionom povrsinom bubrega (kongenitalna

oligonefropatija), poremecenim odnosom izmedju krvnog pritiska i

natriureze, heterogenoscu nefrona i postojanjem inhibitora natrijumske

pumpe. Hemodinamska hipoteza objasnjava nastanak hipertenzije putem

povecanja minutnog volumena i/ili perifernog vaskularnog otpora.

Centralna uloga pripada vazoaktivnim peptidima, renin-angiotenzin-

aldosteron sistemu (RAAS) i endotelinima. Hipoteza promotora

podrazumeva dejstvo mnogih supstanci na intracelularne procese u

glatkim misicnim celijama medije krvnih sudova, sto dovodi do povecanja

perifernog otpora i hipertenzije. Hipoteza endotelne disfunkcije se bazira

na poremecaju ravnoteze izmedju endotelnih konstriktornih (ednotelini) i

endotelnih vazodilatirajucih faktora (najvazniji EDRF=NO). Poslednjih

godina je nacinjen znacajan napredak u rasvetljavanju monogenske

hipertenzivne bolesti ciji su rezultati predstavljeni na tabeli 7.

268

Page 269: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 6: Uzroci hronicne hipertenzije kod dece i adolescenata

BUBREZNI

Oziljna nefropatija

Hronicni glomerulonefritis

Hronicna bubrezna insuficijencija

Transplantacija bubrega

Tumori bubrega

Obolenja krvnih sudova bubrega

Cisticne bolesti bubrega

Urodjene anomalije bubrega

Hemoliticno-uremijski sindrom

KARDIOVASKULARNI

Koarkatcija aorte

Duktus arteriozus perzistens

Aortna insuficijencija

Arteriovenska fistula sa velikim protokom

ENDOKRINA HIPERTENZIJA

Usled dejstva mineralokortikoida

-Primarni hiperaldosteronizam

-Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH)

-Glikokortikoid-supresibilni hiperalosteronizam

-Sindrom jasnog viska mineralokortikoida (AME)

-Liddleov sindrom (pseudohipoaldosteronizam)

-Gordonov sindrom (pseudohipoaldosteronizam tip II)

Usled dejstva glikokortikoida

Hiperkateholaminska stanja (feohromocitom, neuroblastom,

ganglioneurinom)

Hipertireoza ili hipotireoza

Gonadna disgeneza (Turnerov sindrom)

Dibetes melitus

NEUROGENA HIPERTENZIJA

Povisen intrakranijalni pritisak (tumori, hidrocefalus)

269

Page 270: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Diencefalicni sindrom, polineuropatije

Klinicka slika arterijske hipertenzije kod dece zavisi od tezine arterijske

hipertenzije, uzrasta deteta i uzroka hipertenzije. Granicna i blaga

hipertenzija su cesto asimptomatske i otkrivaju se slucajno ili pri

sistematskim pregledima. Simptomi umerene i teske hipertenzije zavise

pre svega od uzrasta deteta. Kod novorodjencadi i odojcadi su dosta

nespecificni, ili su deo klinicke slike osnovne bolesti. Ova deca su

razdrazljiva ili letargicna, slabo napreduju, cesto povracaju; kada je

hipertenzija teska moze doci do srcane insuficijencije, respiratornog distres

sindroma, apneje, krize cijanoze i konvulzija. Starija deca koja imaju

umerenu ili tesku hipertenziju se vecinom zale na glavobolju koju lokalizuju

u predelu cela ili u potiljacnom delu, razdrazljiva su . umorna, gube volju

za igru i skolu, cesto imaju oslabljen vid ili se javljaju ispadi u vidnom polju

ili dvoslike, a u najtezem slucaju se javlja prolazno ili trajno slepilo. Cest

simptom je epistaksa, dok su unutrasnja krvarenja redja. Najteza stanja

arterijske hipertenzije se nazivaju hipertenzivna kriza. Ona predstavlja

hitno stanje u kojem je zbog hipertenzije i njenih organskih komplikacija

ugrozen zivot bolesnika, pa se lecenje mora brzo zapoceti. Hipertenzivnu

krizu kod dece karakterise:1) nagli porast krvnog pritiska iznad 155% u

odnosu na odgovarajucu gornju granicu normalnog krvnog pritiska ili vise

od 30 mm Hg iznad 97,5 percentila i 2) simptomi od srane

kardiovaskularnog sistema (edem pluca, kongenstivna srcana

insuficijencija, aritmija, asistolija), nervnog sistema (hipertenzivna

encefalopatija) i bubrega (akutna bubrezna insuficijencija, odnosno

akutizacija hronicne bubrezne insuficijencije, hematurija,

proteinurija).Neuroloska simptomatologija je najcesca i ispoljava se

kao:periferna paraliza facijalisa, slabost vida do slepila, glavobolja,

somnolencija, konvulzije, hemiplegija, koma, a u najtezem slucaju u vidu

iznenadne smrti bolesnika. Posledica je mikroskopskih i/ili vecih

intrakranijalnih krvarenja, edema mozga, hernijacije tentorijuma. Prema

nasem iskustvu, hipertenzivna kriza se srece kod 12,13% hipertenzivne

dece, najcesce u sklopu hipertenzije zbog refluksne nefropatije i hronicne

bubrezne insuficijencije.

270

Page 271: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela 7:Monogenske hipertenzivne bolesti

Bolest Tip nasledja Defektni gen Mehanizam

dejstva

Liddleov sindrom AD β i γ subjedinica

Na kanala u

distalnim tubulima

bubrega

Neprestalna

resorbcija Na

preko distalnog

tubula bubrega

Multipna

endokrina

neoplazija (MEN

IIa)

AD Ret proto onkogen Onkogeneza

(familijarni

feohromocitom)

Von-Hippel-Lindau

sindrom

AD VHLtumorski

supresorni gen

Onkonegeneza

(familijarni

feohromocitom)

Autozomno-

dominantna

policisticna bolest

AD PKD1 Policisticni bubrzi

Deficijencija 11- β

hidroksilaze

AR 11- β hidroksilaza

tip II B 1

Poremecaj

metabolizma

hipertenzinogenih

steroida

Glukokortikoid -

supresibilni

hiperaldosteroniza

AD Himerni gen

sastavljen od 11- β

hidroksilaze i

Ektopicna sinteza

aldosterona u zoni

fascikulati kore

271

Page 272: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

m (GRA) aldosteron

sintetaze

nadbubrega pod

dejstvom ACTH

Sindrom jasnog

viska

mineralokortikoida

(AME)

AR 11- β

hidroksisteroid

dehidrogenaza (tip

II)

Poremecaj

aktivacije

mineralokortikoidn

ih receptora od

strane

glukokortikoida

AD=autozomno dominantno; AR=autozomno recesivno; AME=sindrom jasnog

viska mineralokortikoida;ACTH=adrenokortikotropni hormon

Ispitivanje dece sa arterijskom hipertenzijom je predstavljeno na

tabelama 8 i 9.

Tabela 8 :Pocetno ispitivanje hipertenzivnog deteta

Tabela broj 8:Prosireno ispitivanje mesto za tabelu

272

Osnovno ispitivanje

Celokupna krvna slikaUrea, elektroliti, acidum uricum serumaKreatinin serumaKompletan pregled urinaEKGPregled abdomena ultrazvukomPregled ocnog dna

Pozeljno (ako je moguce)

Plazmareninska aktivnost (PRA)Aldosteron u plazmiEhokardiografsko ispitivanjeVanilmandelicna kiselina (VMA) I metanefrin u urinuTC 99 DMSA scintigrafija bubrega ili IVP

I Kod sumnje na renalnu etiologijuKlirens endogenog kreatininaProteinurija

A.Refluksna i/ili obstruktivna nefropatija (oziljna nefropatija)Nativni Rtg abdomena

Tc 99 DMSA ili Tc 99 MAG 3 ili IVPMUCG, cistoskopija, urodinamikaSelektivna PRA (kod teske oziljne mefropatije, kad se postavlja pitanje nefrektomije)

B.Glomerulska bolest bubregaANA/ANCA ,anti-DNKC3,C4, imunoglobuliniASO titarMarkeri hepatitisaBiopsija bubrega

C.Renovaskularna bolest Dopler/dupleks sonografija Scintigrafija bubrega sa kaptoprilom

Kaptoprilski testSelektivna PRARenalna arteriografijaMagnetna rezonantna angiografijaCO2-digitalna subtrakciona angiografijaKompjuterizovana tomografska I spiralna angiografija

D.Tumori bubregaCT skenMagnetna rezonanca

II Kod sumnje na kardiovaskularnu etiologijuEhokardiografijaAngiografija

IIIKod sumnje na endokrinu etiologiju1.Kod sumnje na hiperkateholaminska stanja (feohromocitom, neuroblastom

Kateholamini urinaKateholamini plazmeCT abdomena123 J scintigrafija131 J MIBG scintigrafijaKateholamini plazme sa razlicitih nivoa v. kave inferior

2.Hiporeninska hipertenzija ( I posle davanja furosemida, PRA ostaje nizak)A) Visok aldosteron, nizak serumski kalijum

Kortikosteroidi u urinuDeksametazon-supresivni testAdrenalna scintigrafija/CT Selektivno odredjivanje aldosterona u adrenalnim venama

B) Nizak aldosteron, nizak serumski kalijumObratiti paznju na izgled spoljnih genitalijaMineralokortikoidi u urinu/ drugi mineralokortikoidi plazmeTest sa spirinolaktonom I triamteren

C) Nizak aldosteron, visok serumski kalijum u serumuAcidobazni status/ test sa tiazidskim diureticima

3.Suspektan Cushingov sindrom Iskljuciti Cushingov sindrom, iskljuciti jatrogeni uzrok

Odrediti u urinu kortizol, 17-OHCS I 17 - CS ACTH/dehamethason-supresivni test

CT/Adrenalna scintigrafija

Page 273: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Kod dece sa granicnom i blagom hipertenzijom i normalnim nalazima

pocetnog ispitivanja, nije neophodno povecavati obim ispitivanja, nego se

savetuje periodicno pracenje te dece. Ispitivanje se moze prosiriti zavisno

od rezultata tog pracenja. Prosireno ispitivanje je neophodno kod sve dece

koja imaju simptomatsku, odnosno umerenu ili tesku hipertenziju, kao i

kod sve dece (sa granicnom i blagom hipertenzijom) kod koje je pocetno

ispitivanje postavilo sumnju na odredjeno obolenje. Konacno, dijagnoza

esencijalne arterijske hipertenzije se postavlja ako ispitivanja arterijske

hipertenzije nisu otkrila njen uzrok, a porodicna anamneza govori u prilog

esencijalne hipertenzije.

Lecenje arterijske hipertenzije kod dece kod dece ima za cilj da

normalizuje povisen krvni pritisak

, tj. da smanji sistolni i dijastolni krvni pritisak ispod 95. Percentila

odredjenog prema visini i polu deteta.

U hitnim hipertenzivnim stanjima, tzv. hipertenzivnim krizama,

antihipertenzivna terapija se zapocinje odmah, cak i kad nije poznat uzrok

bolesti (tabela 9). Ako je arterijska hipertenzija kratkog trajnja, krvni

pritisak se moze brzo normalizovati, ali ako je u pitanju hipertenzija dugog

ili nepoznatog trajanja onda se krvni pritisak mora normalizovati

postepeno. U prvih 6 sati krvni pritisak se smanjuje za samo jednu trecinu

pozeljnog smanjenja pritiska. U narednih 12 sati pozeljno je da se krvni

pritisak smanji za jos jednu trecinu, a potpuna normalizacija krvnog

pritiska treba da se postigne tek posle 96 sati.

Tabela broj 9:Antihipertenzivna terapija u hipertenzivnoj krizi kod dece

Lekovi Doza Nacin dejstva

Nifedipin

Natrijum nitroprusid

Labetolol

Nikardipin

Esmolol

Diazoksid

Hidralazin

0,25-0,5 mg/kg

0,5-8,0 ug/kg/min

1-3 mg/kg/h

1-3 ug/kg/min

100-300 ug/kg/min

2-5 mg/kg

0,2-0,4 mg/kg

P.O.

i.v. infuzija

i.v.infuzija

i.v. infuzija

i.v. infuzija

i.v. infuzija

i.v. infuzija

273

Page 274: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Minoksidil

Kaptopril

Fentolamin

0,1-0,2 mg/kg

0,3-5 mg/kg

0,1-0,2 ng/kg

p.o.

p.o.

i.v.

Hronicna terapija arterijske hipertenzije obuhvata

nefarmakolosko,farmakolosko i operativno lecenje. Nefarmakolosko

lecenje ili opste mere se primenjuju kod svih hipertenzivnih bolesnika, a

preporucuju se i deci koja imaju pozitivnu porodicnu anamnezu arterijskom

hipertenzijom i njenim organskim komplikacijama. Za ove dve poslednje

grupe dece sa rizikom za arterijsku hipertenziju, kao i za bolesnike sa

blagom hipertenzijom, nefarmakoloske mere lecenja su osnovna terapija, a

za decu sa umerenom i teskom hipertenzijom one predstavljaju dodatni

nacin lecenja.

Nefarmakoloska terapija ukljucuje smanjenje prekomerne telesne tezine,

promenu nacina i kvaliteta ishrane, povecanje fizicke aktivnosti i psihicku

relaksaciju.

Hronicna farmakoloska terapija se najvecim delom danas zasniva na

upotrebi ACE inhibitora i blokatora kalcijuma. Diuretici se prvenstveno

upotrebljavaju kod hipervolemicnih, bubreznih bolesnika. Mada su vrlo

efikasni, beta-blokatori se manje upotrebljavaju zbog brojnih nezeljenih

efekata. Prazosin se primenjuje kao lek drugog izbora, ako su prethodni

lekovi bili neefikasni, ili u kombinaciji sa beta-blokatorima kod

hiperkateholaminske hipertenzije. Kod dece se antihipertenzivna terapija

sprovodi individualnim prilagodjavanjem vrste i doze leka zavisno od

uzroka bolesti, tezine hipertenzije, uzrasta bolesnika i njegovih pozitivnih i

negativnih odgovora na terapiju (tabela 10).

274

Page 275: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Tabela broj 10. Medikamentozna terapija hronicne hipertenzije

Lekovi Doza (mg/kg/24 h)

ACE inhibitori

-Kaptopril kod novorodjenceta

kod deteta

-Enalapril

0,03-2

1,5-6

0,1-0,5

Blokatori kalcijuma

-Nifedipin

0,25-3

Diuretici

-Hidrohlortiazid

-Furosemid

-Metolazon

-Bumetanid

-Spirinolakton

-Triamteren

1-4

0,5-15

0,1-5

0,002-0,003

1-3

2-3

Beta blokatori

-Atenolol

-Propranolol

1-4

1-12

Alfa - blokatori

-Prazosin

-Fenoksibenzamin

0,005-0,4

1-4

275

Page 276: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Alfa/beta blokatori

-Labetolol 1-3

Vazodilatatpri

-Hidralazin

-Minoksidil

1-8

0,1-2

Alfa-agonisti

-Klonidin 0,05-2

Neki oblici arterijske hipertenzije zahtevaju hirusko lecenje. Ono

obuhvata :1.otklanjanje tumora (bubrega , nadbubrega, feohromocitom i

dr.); 2)korekciju koarktacije aorte; 3) revaskularizaciju kod stenoze renalne

arterije i 4) parcijalnu ili unilateralnu nefrektomiju oziljno izmenjenih

bubrega. Savremene metode lecenja stenoze krvnih sudova (aorte i

bubrega) su usmerene na neoperativno lecenje putem perkutane

transluminalne angioplastike (dilatacije). Kada to nije moguce radi se

rekonstruktivna angioplastika, autotransplantacija jednog ili oba bubrega

ili uklanjanje atroficnog bubrega.

Literatura:

1. National High Pressure Education Program Working Group on

Hypertension Control in Children and Adolescents. Update on the 1987

Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescent.

Pediatrics 1996; 98:649-658.

1. De Swiet M and Shineboure EA. Systolic Blood Pressure in a

Population of Infants in the first year of life:The Brompton Study.

Pediatrics 1980;65:1028-35.

2. Georgieff Mk, Mills MM, Gomez-Marin O, Sinaiko AR. Rate of change

of blood pressure in premature and full term infants from birth to 4

months. Pediatr Nephrol 1996;10:152-155.

276

Page 277: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

3. Dillon M. Investigation and management of hypertension in children.

Pediatr Nephrol 1987;1:59-68.

4. Peco-Antic A.Arterijska hipertenzija kod dece i adolescenata.Acta

Medica Pediatrica 1998;2:1101-1135.

5. Dimkovic S., Dimkovic N.Arterijska hipertenzija i vazoaktivni

peptidi.Nivine u Nefrologiji 1999;4:13-30.

Vezikoureterni refluks i refluksna nefropatija

Radovan Bogdanović

Dobro je poznato da vezikoureterni refluks (VUR), uz druge činioce rizika, može da dovede

do refluksne nefropatije (RN) a ova do hipertenzije i hronične insuficijencije bubrega. Napreci

u proučavanju subpopulacija pacijenata s VUR-om, bolje razumevanje činilaca rizika za

ožiljavanje parenhima bubrega u tim grupama, upoznavanje genetskih činilaca u genezi VUR-

a i poboljšane mogućnosti za prenatalnu dijagnozu, uspepniji terapijski modaliteti – sve to je

omogućilo racionalniji pristup u dijagnozi i terapiji dece s vezikoureternim refluksom i u

prevenciji refluksne nefropatije.

Vezikoureterni refluks se odlikuje retrogradnim tokom urina iz bešike prema jednom

ili oba bubrega koji nastaje zbog poremećene anatomije ureterovezikalnog spoja. Kod

insercije uretera na trigonum bešike, njegov distalni kraj pod kosim uglom prolazi kroz zid

mokraćne bešike tako da je odnos dužine intramuralnog dela i prečnika uretera 5:1. Prilikom

punjenja urinom bešika se rasteže a njen zid se tanji tako da je intramuralni deo stisnut uz

mišićna vlakna detruzora. Na taj našin je stvoren valvularni mehanizam koji dozvoljava

anterogradni a sprečava retrogradni tok urina. Nenormalni intramuralni tunel (najčešće kratak

intramuralni segment uretera) dovodi do poremećaja funkcije valvularnog mehanizma i

pojave VUR-a. U refluksivnom ureteru odnos dušine intramuralnog segmenta i dijametra

277

Page 278: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

uretera je oko 1,4:1. Danas je izvesno da je anatomija ureterovezikalnog spoja genetski

determinisana i da je VUR pojava s familijarnom predispozicijom [1,2].

Procenjuje se da je prevalenca VUR-a kod zdrave odojčadi oko 1-2% a mnogo je veća

u nekim rizičnim grupama. Kod dece s infekcijom urinarnog trakta, VUR se nalazi u 20-50%

ispitivanih, češće u mlađem uzrastu: kod 70% dece mlađe od jedne, kod 36% devojčica i kod

25% dečaka mlađih od dve, kod 25% dece mlađe od četiri, i kod 12% dece mlađe od 12

godina; VUR se nalazi kod 5% odraslih osoba s IUT [1]. Kod odojčadi s antenatalno

otkrivenom hidronefrozom VUR se postnatalno otkrije u 10-40% [3]. VUR je često udružen s

drugim kongenitalnim anomalijama urinarnog trakta [3]. Najzad, kod dece roditelja s

refluksom incidenca VUR-a je oko 50% a braća/sestre probanda imaju VUR u oko 30-50%

slučajeva [1,2].

Primarni VUR je kongenitalni i nije udružen s neuromuskularnim i s opstrukcionim

poremećajima. Orificijum refluksivnog uretera je obično lociran više lateralno i kranijalno

nego kod nerefluksivnog te je zato smanjena dužina submukoznog segmenta, što prouzrokuje

insuficijenciju valvularnog mehanizma. Moguće je da je dužina ovog segmenta genetski

determinisana. Na osnovu napred navedenih podataka i ispitivanja humanog genoma,

zaključeno je da se primarni VUR nasleđuje autozomno-dominantno, s nekompletnom

penetrantnošću i varijabilnom ekspresivnošću. Na kratkom kraku hromozoma 1 identifikovan

je jedan a u ostatku genoma joć 12 lokusa odgovornih za primarni VUR. Iz toga se može

zakljušiti da je nasleđivanje poligensko i da su za primarni VUR odgovorni različiti geni u

različitim porodicama [4]. Najnovija saznanja iz molekularne genetike osnažila su davno

postavljenu hipotezu da VUR nastaje zbog ektopije izdanka uretera koji se formira suviše

blizu bešike, što uslovljava lateralizaciju orificijuma uretera i skraćenje njegovog

intravezikalnog segmenta. Rastenjem se dužina ovoga segmenta povećava što kod velikog

broja dece dovodi do spontane rezolucije VUR-a tokom vremena. Ovim se objašnjavaju

razlike u prevalenciji VUR-a u odnosu na uzrast [5,6]. Iako su inkriminisani mnogi, do sada

nije identifikovan nijedan gen direktno odgovoran za pojavu VUR-a. Za više detalja o

molekularnoj patogenezi VUR-a i drugih kongenitalnih anomalija bubrega i urotrakta

zainteresovanog čitaoca upućujemo na drugu literaturu [7-9].

Sekundarni VUR je posledica patološke dinamike mokraćne bešike. Valvule zadnje

uretre, neuromiićne bolesti i disfunkciono mokrenje mogu da budu razlog za pojavu VUR-a i

kada ne postoji nenormalnost ureterovezikalnog spoja[1].

278

Page 279: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Na osnovu radiografskog izgleda VUR se klasifikuje u pet stepeni, zavisno od opsega

retrogradnog punjenja i dilatacije pijelokaliksnog sistema. VUR I i II stepena se označava kao

blag, III stepena kao srednje izraženi a VUR IV ili V stepena je težak [1].

Klasični metod za dijagnozu VUR-a je direktna mikciona cistouretrografija. Direktna i

indirektna radionuklidna cistografija imaju prednost zbog manje doze zračenja ali izostaje

anatomski prikaz sabirnog i izvodnog sistema. Zbog toga se preporučuju za kontrolna

ispitivanja kad je dijagnoza postavljena radiografski i posle antirefluksnih operacija [10,11].

Mikciona urosonografija, zasada veoma skupa i manje precizna od klasične

cistografije, možda će u budućnosti postati glavni metod za dijagnozu VUR-a, s obzirom na

mogućnost dužeg pregleda i nepostojanja zračenja [12].

VUR je glavni faktor rizika za nastanak akutnog pijelonefritisa (APN). VUR sam po

sebi ne prouzrokuje oštećenje bubrežnog parenhima, ali omogućava da bakterije iz bešike

dospeju do pijelokaliksnog sistema. Intrarenalni refluks (IRR) u kombinaciji s bacilurijom

omogućava invaziju parenhima i razvoj inflamacije koja u prirodnoj evoluciji može da se

završi stvaranjem ožiljka. Otkrivanje VUR-a u najranijem uzrastu otvara moguć}nost

prevencije epizoda APN i prevencije ožiljnih promena u parenhimu bubrega koje su često

uzrok hronične hipertenzije i hronične bubrežne insuficijencije (HBI) [1].

Refluksna nefropatija označava fokalne ili difuzne zone postpijelonefritisnih ožiljnih

promena parenhima bubrega kod osoba koje imaju ili su imale VUR. Mada

postpijelonefritisni ožiljci mogu da se nađu i kod dece bez dokazanog VUR-a, naročito kada

su infekcije bile prouzrokovane virulentnim sojevima E coli, VUR je glavni faktor rizika od

strane domaćina za APN i RN [1].

RN je i u našoj zemlji [14] i u mnogim zemljama Evrope i sveta vodeći uzrok

terminalne i HBI kod dece [1,3]. Primeri iz razvijenih zemalja Evrope i severne Amerike, u

kojima je RN u etiologiji terminalne BI kod dece redukovana na manje od 10% a u Švedskoj i

potpuno eliminisana kao etiološki činilac, dobro pokazuju put koji treba slediti [13].

Termin “refluksna nefropatija” koristi se i u slučajevima kongenitalnih (embrioloških)

i postnatalno stečenih promena koje pomoću tehnika vizuelizacije tumačimo kao ožiljne.

Takozvana “kongenitalna RN” nalazi se obično kod muške dece koja imaju VUR većeg

stepena a kod koje se dijagnoza postavlja u prvim mesecima života evaluacijom antenatalno

otkrivene hidronefroze i najčešće pre ijedne epizode APN. Bubrezi su kod ovog oblika RN

često sa difuznim promenama, manji i poremećene funkcije. Iako se promene često

označavaju kao ožiljci, patohistološki nalaz odgovara displaziji i hipoplaziji. Prema hipotezi

Mackie-ja i Stephens-a [8], ektopija izdanka uretera uslovljava lateralnu poziciju ušća uretera

279

Page 280: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

sa kratkim intramuralnim segmentom. S druge strane, ektopični izdanak ne dospeva do

centralnog dela nefroblastema, koji ima najveći potencijal za nefrogenezu, već penetrira u

njegove periferne delove, što dovodi do hipoplazije ili displazije. Progresivno slabljenje

funkcije bubrega u ovom slučaju ne može da se prevenira i verovatno je rezultat nedostatka

normalnog potencijala za rast abnormalnog tkiva bubrega. Međutim, prevencija IUT i njima

uzrokovanog ožiljavanja jeste moguća i to treba da bude cilj ispitivanja i lečenja [3].

Stečena RN označava ožiljne promene u parenhimu bubrega udružene s refluksom. Za

njen nastanak neophodno je istovremeno prisustvo VUR-a, IRR i IUT [1,3]. Za nastanak RN

nije dovoljan samo VUR, koji omogućava transmisiju bakterija iz bešike, nego je neophodno

da postoji i IRR, retrogradni tok urina iz pijeluma u parenhim bubrega. IRR zavisi od

anatomije intrarenalnih papila. U humanom bubregu postoje dve vrste papila: proste

(konveksne), sa kosim pukotinastim otvorima koji se sa povećanjem intrarenalnog pritiska

zatvaraju i sprečavaju IRR i slžene (konkavne) papile, sa zjapećim otvorima koji su

perpendikularno postavljeni u odnosu na površinu papile i ostaju otvoreni pri povećanju

intrarenalnog pritiska pa, prema tome, omogućuju IRR. Proste papile, većinske (66%) u

humanom bubregu, nalaze se u nepolarnim regionima, dok su složene locirane na polovima,

gde se promene RN, tj. segmentni ožiljci parenhima najčešće nalaze. Stvaranje ožiljka remeti

lokalnu anatomiju susednih papila i može da pretvori proste papile u složene, koje zatim

podržavaju IRR i omogućuju širenja ožiljka posle sledećih infekcija. Odsustvo refluksivnih

papila može da objasni izostanak ožiljavanja bubrega i pored prisustva VUR-a i IUT [3].

Akutni inflamacioni odgovor, odgovoran za eradikaciju bakterija, odgovoran je takođe

za oštećenje tkiva u toku APN i docnije ožiljavanje. Lezija tubula i intersticijuma u akutnom

inflamacionom odgovoru u toku APN nastaje zbog ishemijskog i toksičnog oštećenja (enzimi,

slobodni radikali), koje je osnov za docnije stvaranje ožiljka [1].

Stečena RN češća je kod devojčica koje imaju VUR blažeg do osrednjeg stepena i čiji

su bubrezi na rođenju bez oštećenja pa se stvaranje ožiljaka može sprečiti efikasnom

prevencijom IUT.

Faktori rizika za RN jesu: mlađi uzrast, VUR III-V stepena, veći broj epizoda APN i

zadocnelo lečenje APN [1,3,13]. Većina ožljaka nastaje u prve tri godine života, najčešće u

prvoj, a novi ožiljci se retko stvaraju posle pete godine [15]. Korelacija između stepena VUR-

a i opsežnosti ožiljaka je nepobitno ustanovljena: kod VUR-a I-II stepena ožiljci se nalaze u 5-

6% bubrega, dok se kod VUR-a III, IV ili V stepena nalaze u 17%, 25% ili 50% bubrega

[1,15]. Ožiljci se posle jedne epizode APN nalaze u manje od 10%, posle dve epizode u oko

15%, posle tri epizode u oko 35% a posle četiri više epizoda APN u skoro 60% [1].

280

Page 281: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

Ožiljavanje često može da se prevenira ili smanji rano započetom terapijom APN. Kada

postoji VUR, novi ožiljci se sprečavaju održssavanjem sterilnosti urina [1].

Posledice ožiljavanja parenhima bubrega klinički se manifestuju posle više godina od

akutnih IUT u vidu hronične hipertenzije, komplikacija u trudnoći, hronične insuficijencije

bubrega, a nekad i u vidu refluksne glomerulopatije [1,3,16-20].

Hipertenzija se retko viđa pre 5. godine života, njena prevalencija se povećava

srazmerno dužini opservacije i za njeno ispoljavanje može da bude potrebno 10-20 godina.

RN je etiološki činilac kod 20-27% dece s hroničnom hipertenzijom [16]. Ona je češća kod

biilateralnih promena i kada je JGF smanjena [3]. Prevalencija hipertenzije kod unilateralne

RN iznosi oko 10% a kod bilateralne oko 20%. Dugoročni nadzor 294 obolela s RN pokazao

je prevalencu hipertenzije od 8,5% u prosečnom uzrastu od 17 godina, a posle 17 godina

nadzora prevalenca je iznosila 38% [18]. Lečenje se sprovodi prema utvrđenim protokolima a

nefrektomija se preporučuje kod unilateralne RN kada je funkcija aficiranog bubrega manja

od 10% do 15% od ukupne [1,16].

Kod žena s RN dolazi do značajnog povećanja krvnog pritiska u trudnoći a kod

opsežnijih promena većina trudnoća je komplikovana [19].

Rizik za insuficijenciju bubrega srazmeran je stepenu ožiljavanja i postojanju

hipertenzije. Incidencija HBI se povećava s dužinom opservacije: u uzrastu od oko 17 godina

nađena je kod 2% a posle 17 godina nadzora kod 24% [18]. Izgleda da je agresivniji pristup u

dijagnozi i lečenju infekcija urinarnog trakta doveo do smanjenja učestalosti RN kao uzroka

HBI tako da je ona u strukturi uzroka terminalne bubrežne insuficijencije u razvijenim

zemljama zastupljena sa manje od 10%. Od 1986. u Švedskoj ni jedno dete nije dospelo u

HBI zbog RN [13].

Većina pacijenata (90-100%) s RN u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji imaju

fokalnu segmentnu glomerulsku sklerozu ili druge glomerulske lezije, skoro uvek praćene

proteinurijom [20]. Rizik za glomerulopatiju povećan je kada su promene bilateralne i kada je

JGF smanjena. Rani vesnik disfunkcije bubrega u RN je pojačano izlučivanje alfa1

mikroglobulina. Rizik za HBI je signifikantan kada je proteinurija veća od 200 do 300 mg/24

h a kada je veća od 1 g/24 h predstoji brza progresija ka terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji

[17,20].

Dijagnoza RN se postavlja pomoću statičke scintigrafije ili intravenske urografije.

Prvim metodom, RN se nalazi u 38% dece s VUR-om (uz senzitivnost od 92% i specifičnost

od 98%). Ožiljci se prikazuju kao fokalna ili generalizovana područja smanjene akumulacije

radionuklida. Da bi se ožiljci razlučili od lezija APN, scintigrafiju treba učiniti posle najmanje

281

Page 282: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

4-6 meseci od akutne IUT. Ožiljak se na urografiji prikazuje kao fokalno istanjenje parenhima

uz deformaciju odgovarajuće čašice. Da bi ožiljak bio radiološki vidljiv, treba da prođe

najmanje 12 ili više meseci od APN. Ovim metodom RN se nalazi kod 20-40% dece s VUR-

om, uz senzitivnost od 80% i specifičnost od 92% [1,10,11]. Raširenost promena, tj. stepen

RN klasifikuje se u četiri stepena ili tipa [21].

Strategija za prevenciju RN zasniva se na činjenici da je za nastanak RN neophodno

prisustvo refluksa uz dodatne činioce, infekciju urinarnog trakta i intrarenalni refluks.

Izuzetak je embriološka displazija sa slikom RN, u kojoj su mogućnosti preventivnog

delovanja zasad ograničene. Osnov srategije jeste pravovremeno otkrivanje VUR-a i

sprečavanje ili adekvatno lečenje IUT. Za pravovremeno otkrivanje VUR-a od prvenstvene

važnosti je da se identifikuju činioci povećanog rizika za VUR a to su: 1) infekcija urinarnog

trakta; 2) antenatalno utvrđena hidronefroza: 3) funkcione ili strukturne nenormalnosti

bubrega ili urotrakta; i 4) VUR u porodici.

U većini savremenih protokola za ispitivanje dece s prvom dokazanom IUT MCUG se

predviđa kod svakog deteta uzrasta do dve godine, kod muške dece starije od dve i kod

devojčica starijih od 5 godina sa kliničkom slikom APN, kod dece sa abnormalnostima na

ultrazvučnom ili scintigrafskom ili urografskom pregledu i kod dece s refluksom u porodici.

Recidivi IUT kod devojčica takođe su indikacija za MCUG [22].

Prenatalno otkrivena hidronefroza, potvrđena odmah po rođenju ili posle 4-6 nedelja,

indikacija je za MCUG jer je uzrokovana VUR-om u oko jedne trećine slučajeva.

Antimikrobna profilaksa se uvodi po rođenju i traje najkraće do završetka ispitivanja [23].

Kongenitalne uronefropatije (unilateralna agenezija ili ulticistična displazija,

opstrukcione anomalije, udvojeni izvodni sistem s dilatacijom, valvula zadnje uretre,

neuropatska bešika i druge) osim što i same mogu da predstavljaju rizik za IUT sa

posledičnim ožiljavanjem, često su udružene s nalazom VUR-a [1,3].

Napred izneti podaci o familijarnom karakteru VUR-a opravdavaju rutinski skrining

pomoću MCUG ne samo kod onih koji imaju IUT i kod asimiptomskih članova porodice [1].

Osim toga, asimptomski članovi porodice probanda imaju lezije parenhima bubrega u 6 do 23

%, pa je, osim MCUG, kod njih indikovan i statički scintigram bubrega [24,25].

Kod dece s utvrđenim VUR-om treba organizovati lečenje i nadzor sa ciljem da se urin

održi sterilnim, prevenira nastanak ožiljaka i omogući normalan rast bubrega [3]. Indikacije za

medikamentno, odnosno hirurško lečenje, iako o njima nema opšteg konsenzusa, uglavnom su

prihvaćene od većine [26]. Nadzor tokom medikamentne profilakse obuhvata: (1) rutinski i

bakteriološki pregled urina na tri meseca i kada god je suspektna IUT; (2) merenje visine,

282

Page 283: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

mase i krvnog pritiska i određivanje kreatinina u serumu jednom godišnje; optimalno je da se

u ovom vremenskom intervalu učini i indirektna radionuklidna cistografija, ali se ova ili druga

vrsta pregleda za evaluaciju VUR-a može učiniti i ređe, zavisno od verovatnoće nestanka

VUR-a [26]; (3) statički scintigram bubrega treba učiniti po otkrivanju VUR-a, posle

eventualne nove IUT i na kraju profilakse [1]. Kod dece bez ožiljaka, posle završene

medikamentne profilakse ili posle hirurške korekcije, nadzor treba nastaviti još nekoliko

godina praćenjem rasta bubrega pomoću ultrazvuka. Kod dece s ožiljnim promenama, nadzor

treba nastaviti do kraja adolescencije, a i posle toga, jer se kliničke manifestacije RN mogu

pojaviti i 20 godina posle APN. Nadzor obuhvata merenje krvnog pritiska, procenu rasta

bubrega pomoću ultrazvuka, pregled urina i određivanje kreatinina u serumu na 1-2 godine;

na 5 godina treba učiniti statički scintigram bubrega. Posebnu pažnju zaslužuju trudnice, bilo

da su imale samo recidive IUT u detinjstvu, a posebno ako imaju ožiljne promene: kod njih

treba regularno tragati za asimptomskom bakteriurijom, meriti krvni pritisak i najmanje

jednom odrediti kreatinin u serumu [1].

Povišen krvni pritisak treba verifikovati holter-monitoringom i primeniti standardni

terapijski postupak, pri čemu u farmakoterapiji prednost imaju inhibitori ACE [Avner].

Nove IUT zahtevaju ranu dijagnozu i brzo i adekvatno lečenje da bi se sprečilo

stvaranje novih ožiljaka [1,13].

Literatura

1. Rushton HG. Vesicoureteral reflux and scarring. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; 1027-48.

2. Noe HN, Wyatt RJ, Peeden JM et al. The transmission of vesicoureteric reflux from parent to child. J Urol 1992;148:1869-1871.

3. Lambert H, Coulthard M. The child with urinary tract infection. In: Webb N, Postlethwaite R (eds): Clinical paediatric nephrology, Oxford University Press, Oxford, 2003; 197-26.

4. Feather AS, Malcolm S, Woolf A et al. Primary nonsyndromatic vesicoureteric reflux and its nephropathy is genetically heterogeneous, with a locus on chromosome 1. Am J Hum Genet 2000;66:1420-1425.

5. Mackie GG, Stephens FD. Duplex kidneys: A correlation of renal dysplasia with position of the ureteral orifice. J Urol 1975;114:274-280.

6. Ichikawa I, Kowayasna F, Pope JC et al. Paradigm shift from classic anatomic theories to contemporary cell biological view of CAKUT. Kidney Int 2002;61:889-898.

7. Glassberg KI. Normal and abnormal development of the kidney: A clinician’s interpretation of current knowledge. J Urol 2002;167:2339-2351.

283

Page 284: Pedijatrijska nefrologija - Specijalizanti

8. Mak RH, Kuo H-J. Primary ureteral reflux: emerging insights from molecular and genetic studies. Curr Opin Pediatr 2003;15:181-185.

9. Bogdanovi} R, Nikoli} V, Staji} N. Genetski i molekulski mehanizmi u patogenezi malformacija bubrega i urinarnog trakta. III kongres pedijatara Jugoslavije, Herceg Novi, Zbornik radova 2002; 141-159.

10. Carty H, Wright N. Imaging in paediatric nephrology. In: Webb N, Postlethwaite R (eds): Clinical paediatric nephrology, Oxford University Press, Oxford, 2003; 113-34.

11. Avni FE, Hall M. Diagnostic imaging. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; 449-73.

12. Valentini AL, Gaetano AM, Destito C et al. The accuracy of voiding urosonography in detecting vesicoureteral reflux: a summary of existing data. Eur J Pediatr 2002;161:380-384.

13. Hansoon S, Jodal U. Urinary tract infection. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; 1007-25.

14. Peco-Anti} A, Bogdanovi} R, Golubovi} E i sar. Hroni~na bubre`na insuficijencija kod dece u Jugoslaviji. Srp Arh Celok Lek 2003;131:5-9.

15. Winberg J, Bollgren I, Kallenius G et al. Clinical pyelonephritis and focal renal scarring: a selected review of pathogenesis, prevention and prognosis. Pediatr Clin North Am 1982;22:801.

16. Londe S. Cause of hypertension in the young. Pediatr Clin North Am 1978; 50:479-484.

17. Torres VE, Velosa JA, Holley KE et al. Progression of vesicoureteral reflux nephropathy. Ann Intern Med 1980;92:776-784.

18. Zhang Y, Bailey RR. A long-term follow-up of adults with reflux nephropathy. N Z Med J 1995; 108:142-44.

19. Jungers P, Honillier P, Chauveau D et al. Pregnancy in women with reflux nephropathy. Kidney Int 1996;50:593-599.

20. Blathena DB, Weiss JH, Holland NH et al. Focal and segmental glomerulosclerosis in reflux nephropathy (chronic pyelonephritis). Am J Med 1980;68:886.

21. Goldraich NP, Ramos OL, Goldraich IH. Urography versus DMSA scan in children with vesicoureteral reflux. pediatr Nephrol 1989;3:1-5.

22. Pattaragarn A, Alon US. Urinary tract infection in childhood. Review of guidelines and recommendations. Minerva Pediatr 2002;54:401-413.

23. Woodward M, Frynk D. Antenatal renal problems: management in the postnatal period. In: Webb N, Postlethwaite R (eds): Clinical paediatric nephrology, Oxford University Press, Oxford, 2003; 269-86.

24. Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J Urol 2003;169:1804-1808.25. Cascio S, Yoneda A, Chertin B, Colhoun E, Puri P. Renal parenchimal damage in

sibling vesicoureteral reflux. Acta Paediatr 2003;92:17-20.26. Elder J, Peters C, Arant B et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel

summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997;157:1846-1851.

27. Vogt BA, Davis ID. Treatment of hypertension. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P (eds): Pediatric Nephrology, 5th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; 1200-20.

284