Patomorfologia

wykład 6

prof. dr hab. n. med. Andrzej Marszałek

choroby genetycznie uwarunkowane

choroby genetyczne

• mutacje • choroby „mendlowskie”

– AD, AR, chr X • zaburzenia budowy białek strukturalnych • zaburzenia budowy receptorów • zaburzenia białek enzymatycznych • choroby cytogenetyczne • choroby wielogenowe

najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie

choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie

ślepota na kolory czerwony/zielony 80 (♂) X

dominująca otoskleroza 10 ADzespół Klinefeltera 2 (♂) zab. chr

rodzinna hypercholesterolemia 2 AD

zespół Downa 1,5 zab. chr

zespół XYY 1,5 (♂) zab. chrwielotorbielowatość nerek (postać dorosłych)

1 AD

zespół XXX 0,6 (♀) zab. chrMukowiscydoza 0,5 AR

najczęstsze choroby uwarunkowane genetycznie

choroba no./1000 żywo-urodz. zaburzenie

upośledzenie umysłowe związane z łamliwym chromosomem X

0,5 (♀) chr X

nerwiakowłókniakowatość 0,4 AR

zespół Turnera (X0) 0,4 (♀) zab. chr

dystrofia mięśniowa Duchenne 0,3 (♂) chr X

hemofilia A 0,2 (♂) chr Xtrisomia 18 (z. Edward’s) 0,12 zab. chr

polipowatość jelita grubego 0,1 AD

trisomia 13 (z. Patau) 0,07 zab. chr

nerwiakowłókniakowatość

• Typ 1 – NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)

(17q11.2 → neurofibromina) –

• Typ 2 – NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII

(22q12 → merelina/schannomina)

nerwiakowłókniakowatość• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)

(17q11.2 → neurofibromina → spadek białka p21 → supresja białka RAS )

• 1/3000 w populacji

• 50% AD, 50% nowe mutacje

• W surowicy obecna adrenomedullin (ADM) marker choroby – liczne guzki – zmiany skórne (café-au-lait) powyżej 6 (nad pniami nerwowymi; śr

1,5cm lub więcej – guzki Lischa (hamartoma w obrębie tęczówki, 94% rozwija się do 6rż)

nerwiakowłókniakowatość• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)

• Inne cechy: – oszpecający wygląd – u 3% chorych przemiana złośliwa

nerwiakowłókniakowatość• NF1

• ↑ (2-4x) ryzyka rozwoju innych guzów: • CML (u dzieci) • glejaki n. II • oponiaki • pheochromocytoma • rms • MPNST (5-13%) • zmiany kostne (30-50% chorych; torbiele, kyphoscoliosis) • megacolon

nerwiakowłókniakowatość• NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII

(22q12 → merelina/schannomina)

• 1/40 000, AD

• obustronne nerwiaki n. słuchowego • mnogie oponiaki • wyściółczaki rdzenia kręgowego • zmiany skórne (café-au-lait)

ale BEZ guzków Lischa

zespół Marfana➢ choroba tkanki łącznej, manifestująca się głównie

zmianami w: kośćcu, narządzie wzroku, układzie sercowo-naczyniowym oraz skórze

➢ cechy charakterystyczne: ➢ długie i smukłe kończyny („pająkowate palce”) ➢ 70-85% rodzinne występowanie,

AD (15q21.1, gen FBN1), ale genetycznie heterogenne (600! mutacji) ➢ ok. 15% mutacje sporadyczne ➢ ok. 2-3/10,000 (USA) ➢ ♂ umierają w 3 dekadzie życia, ♀ w 4 dekadzie

zespół MarfanaPatogeneza:

gen dla fibrylliny → fibryllina (glikoproteina) → powstawanie agregatów

→ upośledzenie sieci mikrowłókienkowej → nieprawidłowe rusztowanie dla depozytów

elastyny

zespół Marfanamorfologia:

➢ pacjenci zwykle wysocy (części ciała dolna > górna; długie kończyny ; + arachnodaktylia)

➢ nadmierna rozciągliwość więzadeł (dłonie, stopy); ➢ czaszka wieżowata ➢ zniekształcenia kręgosłupa (kyphosis, scoliosis,

skręcenia) ➢ zniekształcenia kośćca → pectus excavatum/klatka

ptasia ➢ zmiany oczne (”ectopia lentis”; myopia; odwarstwienia

siatkówki)

zespół MarfanaMorfologia:

➢zmiany sercowo-naczyniowe: ➢osłabiona bł. środkowa aorty → rozwarstwienie aorty

(30-45% zgonów) ➢wypadanie zastawki mitralnej (”floppy valvae”) ➢cystic medianecrosis aortae ➢niedomykalność zastawki aortalnej

zespoły Ehlers-Danlos

• klinicznie i genetycznie heterogenna grupa schorzeń spowodowanych zaburzeniami syntezy lub struktury kolegenu

• najczęstsze cechy: – niezwykle duża elastyczność i „kruchość”

skóry – nadmierna ruchomość stawów – skaza krwotoczna (czasem)

Patogeneza: • zaburzenia: struktury biochemicznej, syntezy, wydzielania

i degradacji kolagenu

• np: w EDS I-IV, VI oraz X obserwuje się zwiększenie długości włókienek kolagenu przy jednocześnie bardzo małych pęczkach

• zaburzenia molekularne prowadzą do osłabienia struktur podtrzymujących w skórze, stawach, naczyniach, narządach wewnętrznych

zespoły Ehlers-Danlos

Patologia: • skóra ➔ delikatna, nadmiernie rozciągliwa oraz łatwo

ulegająca uszkodzeniu • „human pretzel” • możliwość samoistnego pęknięcia dużych tętnic, jelita lub

ciężarnej macicy (główne niebezpieczeństwo EDS IV)

zespoły Ehlers-Danlos

osteogenesis imperfecta• “choroba łamliwych kości” • heterogenna grupa chorób wrodzonych • zaburzenie syntezy colagenu typ I

(zbyt mało prokolagenu → OI typ I) • delecje/mutacje genów dla kolagenu typu I

(→ OI typ II, III oraz IV) • uogólniona osteoporoza oraz cienkie kości

(↑ tendencji złamań patologicznych) • kości długie mają cienkie i słabo ukształtowane części

korowe zbudowane z niedojrzałej kości blaszkowatej

osteogenesis imperfecta• objawy od chwili, gdy dziecko uczy się chodzić → “fragile as a china doll” • wąska, niekształtna czaszka oraz błękitna twardówka, głuchota (liczne

złamania) • nadmiernie ruchome stawy, skóra cienka i “przezroczysta”, zaburzenia

zastawek serca • dentinogenesis imperfecta • 4 typy:

– t. I – najczęstszy (niebieska tawardówka, łamliwość kości, głuchota) – t. II – najcięższy (złamania kości in utero) – t. III – częsciowo zaburzenia widoczne w chwili narodzin, później

progresja zmian, zaburzenia wzrostu – t. IV – podobnie jak typ I, ale twardówka prawidłowe

(kolagen tworzy delikatne cienkie włókienka ➔nieprawidłowe wiązania krzyżowe)

mukowiscydoza• choroba AR charakteryzująca się:

– przewlekłymi zapalenia płuc – niewydolność czynności egzokrynnych trzustki – powikłania wynikające zastoju gęstego śluzu

– 95% przypadków wśród rasy białej – rzadka u Afrykańczyków – Praktycznie nie występuje u Azjatów

mukowiscydozaPatogeneza: • 1/25 Białych jest heterozygotycznym nosicielem genu CF • w całej populacji 2%-4% nosicieli • najczęstsza śmiertelna AR choroba w populacji Białej • czyste dziedziczenie AR → homozygoty → pełna ekspresja • u 1 na 2500 noworodków (1/5000 do 1/4000 żywo

urodzonych) • chr 7 (7q31-32) → CFTR (cystic fibrosis transmembrane

conductance regulator) • 550 mutacji, ale tylko 70 mutacji jest odpowiedzialna za 90%

przypadków

mukowiscydoza

Patologia: • płuca (prawie 100% przypadków) → ↑ podatności

na Pseudomonas aeruginosa • zajęcie trzustki w 85%-90% • ślinianki – często • Najądrza i vas deferens 95% przypadków (♂) • Meconium ileus – 5% do 10%

mukowiscydoza

klinika: • objawy zwykle przed 1 rż • nawracające zakażenia układu

oddechowego → w 80%-90% przypadków przyczyna zgonu

• średni wiek przeżycia → ± 30 lat • ↑ raków PP (PP + drogi żółciowe + wątroba

+ trzustka)

GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME)

• (autofagia, heterofagia)

• wrodzony brak czynności enzymatycznej → niecałkowity katabolizm substratu → gromadzenie w lizosomach → powiększenie lizosomów → zabureznia czynności komórki

• synteza katalitycznie nieaktywnego białka • defekt obróbki post-translacyjnej • brak enzymu aktywującego lub białka stabilizującego • brak aktywatora substratu • brak transportu białka

GLYCOGEN STORAGE DISEASE LYSOSOMAL STORAGE DISEASE (MISSING ENZYME SYNDROME)

zajęte narządy:

1) miejsce występowania największej ilości degradowanego substratu

2) miejsce najczęstszej degradacji substratu 3) układ fagocytów jednojądrowych

GLIKOGENOZY

• zaburzenie syntezy/katabolizmu glikogenu • w zależności od braku enzymu:

– w kilku tkankach – w wielu tkankach – choroba układowa

GLIKOGENOZYA) postać wątrobowa: • narząd magazynujący glikogen • gromadzenie glikogenu w watrobie + hipoglikemia

B) postać mięśniowa: • glikogen → źródło energii • osłabienie mięśni, wzrost mleczanów we krwi, mioglobinuria

C) wielonarzadowa: • objawy ze strony:

– OUN – serca (kardiomegalia) – mięśni szkieletowych – wątroby

glikogenozy: typ wątrobowy typ Ia/ choroba von GIERKENiedobór: glukozo-6-fosfatazy AR, (1/100,000 - 400,000) pierwsze objawy: → do 12 mż, (hypoglycemia hepatomegaly)

Zaburzenia laboratoryjne: • hypoglycemia 0.8mmol/L (15mg/L) • AspAT, AlAT ↑ • kwasica mleczanowa • hyperlipedemia (TG, Ch ↑) • hyperuricemia

morfologia: • ↑ glikogenu (cytoplasma, jądro) • stłuszcenie hepatocytów • brak włóknienia

typ Ia/ choroba von GIERKEcechy charakterystyczne: • okrągła twarz („pełne policzki”) • uniesiony brzuch (hepatomegalia i splenomegalia),

cienkie kończyny, xanthomas, retinal lipemia) • inne: mały wzrost, powiększone nerki, niedokrwistość

(średnionasilona), krwawienia

Rozwój dziecka: • N w czasie pierwszych miesięcy • Upośledzenie, opóźnione dojrzewanie

typ Ib/ rzekomy typ INiedobór: translokazy mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy

Częstość: 1/5 - 1/100 typu I

Klinicznie jak typ I, (objawy poważniejsze) dodatkowo:

neutropenia zaburzona migracja neutrofilii nawracające zakażenia ropne

typ III/ choroba CORINiedobór enzymu debranching enzyme, AR (częstsza GSD; gł. Żydzi z Pł. Afryki)

W pierwszym roku życia: hypoglycemia i hepatomegaly splenomegaly (> typ Ia) zmiany kostne miopatia m. serca (łagodna u dzieci, poważna u dorosłych)

Zaburzenia laboratoryjne: • mleczany - N • ketoza • AspAT, AlAT ↑ • hiperlipidemia (Tg, Ch ↑ w 75% przypadków) • hyperuricemia (rzadko)

morfologia: • podobnie jak typ Ia, ale: mniej złogów lipidów a więcej

włóknienia

typ IV/ choroba HERSNiedobór: wątrobowej fosforylazy, AR (mutacja?) [może być aktywowana przez kinazę b fosforylazy]

Zmiany kliniczne i laboratoryjne jak w typie III, ale łagodniejsze:

• hypoglycemia • hepatomegaly

typ VIa; VIII; IX• Niedobory fosforylazy kinazy b

• Związane z chr X (heterogenne)

• Klinicznie: – łagodne – ♂ łagodne objawy

glikogenozy: typ mięśniowy

typ V/ choroba McArdlaNiedobór: miofosforylazy**

objawy: - ból po wysiłku (2-3 dekada) - myoglobinuria - niewydolność nerek - brak zaburzeń metabolicznych w wątrobie i sercu

morfologia: - glikogen → w obszarach pod sarkolemmalnych

śmiertelna postać niemowlęca - hypotonia wywołana** (rzadko)

typ VIINiedobór fosfofruktokinazy mięśniowej (Występuje w mięśniach i erytrocytach )

Objawy jak typ V dodatkowo: • łagodna niesferocytarna niedokrwistość hemolityczna

glikogenozy: typ mieszany typ II/ ch POMPENiedobór: α-glukozydazy (kwaśnej maltazy) > 1/100,000; bez hypoglikemi i ketozy

Postać niemowlęca: – objawy w ciągu pierwszych 6 miesięcy (nawet przy porodzie) – hypotonia, osłabienie m. szkieletowych – znaczna kardiomegalia – macroglossia, hepatomegaly – ↑ Fosfokinaza kreatyninowa i aldolaza – Zgon w 2-3 rż (niewydolność serca)

Postać młodzieńcza →postępująca dystrofia mięśniowa, brak objawów ze strony serca

Przeżycia 2-3 dekada EM: mięśniu → połączone z błonami wakuole zawierające glikogen także nadmierne złogi glikogenu w wątrobie i CNS (rogi przednie rdzenia)

typ IV/ ch ANDERSENAAMYLOPECTINOSIS Niedobór enzymu rozgałęziającego

rzadka AR

a) hepatomegaly (+marskość) + hypotonia b) zajęcie serca + znaczna hypotonia (zgon 2-3rz)

MPS

dystrofie mięśniowe• charakteryzują się postępującym osłabieniem mięśni

szkieletowych • spowodowane przez pierwotne zmiany degeneracyjne w

mięśniach lub w układzie nerwowym • pierwotne zmiany degeneracyjne → wrodzone/rodzinne;

nieprzerwanie postępujące morfologia: • degeneracja włókien mięśniowych • zmiany regeneracyjne • postępujące włóknienie • naciekanie mięśni przez „tkankę tłuszczową” • brak zapalenia

dystrofia mięśniowa Duchennea (1)

(postępująca dystrofia mięśniowa//DMD) • miopatia niezapalna • poważna, postępująca i śmiertelna, rozpoznawana

zwykle przed 4 rż • wrodzona, związana z chr X, DMD oraz dystrofia

mięśniowa Beckera (BMD) występowanie 1/3,500 mężczyzn (podobnie jak CF)

• ⇒ gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych ludzkich genów → 2x106 par zasad) na chr X

dystrofia mięśniowa Duchennea (2)

• chłopcy cierpią z powodu postępującego zaniku mięśni (głównie obręczy miednicy i barku)

• ⇒ powodem jest brak dystrofiny (białko cytoszkieletu, związane od strony cytoplazmy z integralnymi białkami błony cytoplazmatycznej; odgrywa rolę w utrzymaniu właściwości mechanicznych oraz giętkość w czasie skurczu I rozkurczu)

DMD - brak dystrofiny BMD – mniejsze ilość dystrofiny

DMD • 33% nowe mutacje • 33% mutacja u matki • 33% choroba rodzinna (więcej niż jedno pokolenie)

dystrofia mięśniowa Duchennea (3)

patologia: • → postępujący zanik • → przetrwałe “próby” naprawy i regeneracji • → postępujące włóknienie

• ⇒ postępujące zmniejszanie się liczby włókien mięśniowych + ↑tkanek “fibro-fatty”

• ⇒ wczesne pojawienie się włóknienia endomysium

dystrofia mięśniowa Duchennea (4)

rozpoznanie: • → podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej w

surowicy + biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne obserwowane in utero)

• → diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej ⇒ nawet do 75% matek nosicielek)

dystrofia mięśniowa Duchennea (5)

klinika: • prawidłowy rozwój do 1 rż → w wieku 18 miesięcy 50%

pacjentów ma problemy z chodzeniem → osłabienie mięśni proksymalnych, rzekomy przerost mięśni pośladków

• tendencja do przykurczów w czasie krótkotrwałych unieruchomień

• w wieku 11 lat ponad 90% chorych chłopców “przywiązana” do wózka

• w wieku 15 lat, unieruchomieni w łóżku • obniżenie inteligencji (20% poważnie) • śmierć średnio w wieku 17 lat → niewydolność oddechowa i

arytmie serca

dystrofia mięśniowa Beckera

• → łagodniejsze postać DMD • → późniejszy początek • → w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci jeszcze chodzą • → ponad 95% żyje powyżej 21 rż