Patogenes, diagnostik och behandling av vaskulit i små ... nbsp;· hotande, organsvikt i vitala funktioner, typiskt angripen njure med kreatinin > 500 μmol/l) och 5) refraktär (progredierande

  • View
    215

  • Download
    1

Embed Size (px)

Text of Patogenes, diagnostik och behandling av vaskulit i små ... nbsp;· hotande, organsvikt i vitala...

  • 44 Finska Lkaresllskapets Handlingar

    FRFATTARNA

    Anna Salmela r specialistlkare i nefrologi och verkar som bitrdande verlkare vid Vasa centralsjukhus. Hon gr sin doktorsavhandling om ANCA-associerade vaskuliter.

    Agneta Ekstrand r docent i invrtes medi-cin samt avdelningsverlkare i nefrologi vid Helsingfors universitets centralsjukhus. Hennes forskning har frmst fokuserat p diabetes och peritonealdialys. Bda skribenterna r medlem-mar i EUVAS-gruppen.

    Patogenes, diagnostik och behandling av vaskulit i sm blodkrl

    Anna Salmela och Agneta Ekstrand

    Vaskuliter r en grupp av sllsynta sjukdomar som orsakar skador p blodkrl med organskada som fljd. I denna versikt behandlas vaskuliter associerade med antineutrofila cytoplasmiska antikroppar (ANCA). Patogenesen fr vaskuliter r inte helt klarlagd, men immunitetssystemet r inblandat p flera olika stt. Bde genetiska och miljfaktorer har pvisats de senaste ren. Med effektiv behandling r prognosen numera god, men vaskuliter kan ha en fatal utgng speciellt om diagnosen frdrjs. Mnga stora kontrollerade studier de senaste ren visar att man har kunnat svl effektivisera behandlingen som minimera toxisk effekt och biverkningar.

    InledningVaskulit, allts krlinflammation, kan definie-ras som nrvaro av leukocyter i krlvggen i samband med reaktiv skada i krlvggens struktur. Vaskulit r ett samlingsbegrepp fr en heterogen grupp sjukdomar som kan vara primra eller sekundra. Vaskulit kan drabba krl av alla storlekar, och enligt Chapel Hills nomenklatur (1) kan systemiska vaskuli-ter indelas p basis av blodkrlens storlek. Njurarna med sina talrika sm artrer och kapillrer som glomeruli, njurnystanen r typiska ml fr vaskuliter.

    Terminologin fr vaskulitnomenklaturen har ndrats under r 2011: enligt rekom-mendationen kallas Wegeners granulomatos nu granulomatos med polyangit (Wegeners), frkortad som GPA (2). Denna ndring be-tonar sjukdomen deskriptivt och etiologiskt och r baserad p nomenklaturen i stllet fr en eponym. P samma stt ska Churg-Strauss syndrom kallas allergisk granulomatos och angit (AGA).

    Denna artikel begrnsas till s.k. ANCA-positiva vaskuliter (AAV) i sm krl, frmst GPA och mikroskopisk polyangit (MPA), dr ANCA str fr antineutrofila cytoplasmiska antikroppar. De drabbar oftast njurarna, har gemensamma histologiska fynd i njurbiopsi (Figur 1); behandlingen och dess prognos r likvrdig.

    Incidensen fr hela AAV-gruppen i Europa r strax ver 20 per miljon och r. I slutet av

    1990-talet var incidensen fr GPA i Finland 9.3 per miljon invnare och r (3). Incidensen fr GPA var strst i ldersgruppen 6574 r och mn drabbades lite oftare n kvinnor (ratio 1,14). Incidensen fr MPA eller AGA r oknd i Finland. Frn England har nyligen publicerat epidemiologiska data som visar en incidens p 14,3 per miljon invnare och r fr GPA, 6,5 fr MPA och 0,9 fr AGA (4).

    PatogenesEtiologin fr AAV r inte fullstndigt klar-lagd, men de olika mekanismerna bakom sjukdomen har klarnat avsevrt under de senaste ren.

  • 45rgng 171 Nr 2, 2011

    Genetik. Trots att vaskulit sllan ptrf-fas i samma familj, har arvsanlaget en viss betydelse fr sjukdomen. Till exempel r den relativa risken hos frsta gradens slktingar att insjukna i GPA 1,56 (5). Allt flera associa-tioner mellan AAV och genetisk polymorfism har rapporterats, och mnga av dessa gener kodar fr proteiner som engagerar sig med immun respons (6).

    Milj. Sannolikt frekommer interaktion mellan genetiska och miljfaktorer. Den starkaste miljfaktorn med anknytning till vaskulit r kisel, som eventuellt kan aktivera ett inflammatoriskt komplex, som bland annat skapar aktivt cytokint interleukin (IL)-1 (7). Eftersom srskilt GPA ofta brjar med sym-tom som liknar infektion i de vre luftvgarna, har sambandet mellan vaskulit och infektion utretts. Kliniska associationsstudier har p-visat att det hos personer med GPA oftare frekommer Stafyloccous aureus (S. aureus) i nsan, likas har brare av S. aureus strre risk fr terfall av vaskulit (8). Pendergraft och medarbetare har pvisat att komplementrt proteinas 3 (PR3) har homologi med vissa S. aureus-deriverade peptider, som kan inducera produktion av PR3-ANCA (9,10). Ytterligare bevis som gller sambandet mellan infektion och utveckling av vaskulit kommer frn Kain m.fl. (11,12), som har freslagit att en tidigare oknd typ av ANCA riktad mot lysosomalt membran av glykoprotein hLAMP-2 (anti-LAMP-2-antikroppar) kunde delta i patoge-nesen av vaskulit genom molekylr imitation mellan LAMP-2 och bakteriell adhesionspro-tein Fim-H.

    Neutrofilaktivering och ANCA. Produktion av ANCA-antikroppar med specificitet fr PR3 och myeloperoxidas (MPO) r knne-tecknande fr GPA (oftast PR3-ANCA-po-

    sitiv) och MPA (oftast MPO-ANCA-positiv). Inflammatoriska cytokiner som Tumr Nek-ros Faktor (TNF) kan frbereda neutrofiler s att det p deras yta uppkommer ett kat ut-tryck av MPO och PR3, och ANCA kan sedan bindas till sitt antigen. Aktiverade neutrofiler utsndrar lytiska enzymer och kan sedan at-tackera endotel och frorsaka vvnadsskada.

    B-lymfocyter. Intresset fr B-cellernas roll i patogenesen fr AAV kade efter att man hade konstaterat behandlingseffekt av rituximab, som slr ut B-celler (se nedan). B-cellerna inte endast producerar autoan-tikroppar, som ANCA; ven andra roller (antigenpresenterande celler, produktion av proinflammatoriska cytokiner och tillvxt-faktorer) kan vara involverade i patogenesen fr AAV.

    T-lymfocyter. En sannolik roll fr den cellu-lra immuniteten i patogenesen fr vaskuliter har diskuterats allt mera p senare tid. Svl frndringar i populationen av cirkulerade T-celler med lgre antal av CD4+ T-hjlpar-celler, skevhet mot effector memory T-celler, ndring i uttrycket av andra stimulerande molekyler, kat antal av aktiverade T-celler som funktionell defekt i reglerande T-celler har pvisats (13).

    Komplement. Ocks strningar i komple-ment, srskilt i den alternativa vgen, anses spela en roll i patogenesen av vaskulit (14, 15).

    Endoteliala celler och koagulation. Endote-liala celler aktiveras vid uppkomsten av vas-kulit. De uppreglerar adhesionsmolekyler och framkallar fenotyper, som r mera bengna fr trombos (16, 17). Frndringar i fibrinolysen pga. anti-plasminogena antikroppar, som f-rekommer hos en fjrdedel av patienter med AAV, anses vara en orsak till crescent- och nekrosfrndringar i njurglomeruli (18).

    Figur 1.Till vnster ses ljusmikroskopbild av en normal glomerulus, i mitten en glomerulus med crescent och till hger immunfluorescens med fibrinfrging av en glomerulus med crescent. Alla bilder r frn samma njurbiopsi hos en patient med vaskulit och fokal nekrotiserande glomerulonefrit.

  • 46 Finska Lkaresllskapets Handlingar

    Diagnostik och symtomDe kliniska manifestationerna av GPA, MPA och AGA kan vara mycket varierande pga. frekomst av olika organmanifestationer och sjukdomens aktivitet. Njurarna r ofta drab-bade vid MPA och GPA, mer sllan vid AGA. Det vanligaste histologiska fyndet i njurarna r nekrotiserande fokal pauci-immun glome-rulonefrit, som manifesterar sig med hematuri, proteinuri och njursvikt, som kan vara snabbt progredierande. Vid MPA ser man oftare en mera kronisk sjukdomsbild vid njurvaskulit, och ven frndringarna i njurbiopsi r oftare kroniska och mer sklerotiska jmfrt med GPA.

    Ospecifika, allmnna symtom av systemisk inflammation r vanliga i den aktiva fasen av AAV. Patienterna har ofta ltt feber, myalgi, artralgi och aptitlshet med avmagring p ngra kilo. Luftvgarna r ofta afficierade vid ANCA-vaskuliter. Inflammation i de vre luftvgarna (maxillarsinuit, otit) r vanligast vid GPA, och granulomatsa frndringar i vvnadsbiopsi fs mnga gnger just frn slemhinnorna i nsan och bihlorna. Nedre luftvgarna kan vara afficierade vid alla ANCA-vaskuliter (hosta, blodblandade upp-hostningar). Hudfrndringar r frekventa, svl purpura som sr kan frekomma. Olika neurologiska manifestationer kan frekomma (perifer neuropati, meningeal vaskulit). gon-manifestationer (bl.a. konjuktivit, episklerit, uveit) r ganska vanliga. Patienten kan ha symtom frn gastrointestinalkanalen (magbe-svr, blod i avfringen). ven bukspottkrtel och lever kan afficieras med symtom och fynd som imiterar pankreatit och hepatit. Hjrtmanifestationer (perikardit, myokardit, rytmstrningar) ses mer sllan. Frekomst av olika afficierade organ vid olika ANCA-vaskuliter ses i Tabell I.

    Sedan r 1985, nr den frsta publikationen frn en hollndsk-dansk grupp (19) visade att patienter med GPA hade ANCA i blodet, har dessa blivit hrnstenar i diagnostiken av vas-kuliter i sm krl. Den traditionella indirekta immunfluorescensmetoden (IF) ger tv olika mnster: c-ANCA (cytoplamiskt mnster) och p-ANCA (perinuklert mnster). P-ANCA r oftast riktat mot MPO och c-ANCA mot PR3, och dessa antikroppar kan pvisas med ELI-SA-teknik (enzyme linked immunosorbent assay). Fr diagnosen AAV krvs positiva re-sultat frn bde IF- och ELISA-testerna (20). Under det senaste decenniet har andra meto-der fr att pvisa ANCA (till exempel den s

    kallade capture-ELISA-metoden) utvecklats, men de har inte ftt fotfste i Finland. GPA r oftast associerat med PR3-ANCA liksom MPA oftast associeras med MPO-ANCA. Ungefr 8294 procent av patienterna med GPA och MPA r ANCA-positiva beroende p sjuk-domens aktivitet och svrighetsgrad, medan 30 procent av patienterna med AGA r AN-CA-negativa (21, 22). ANCA-antikropparnas roll r fundamental vid diagnostiseringen av sjukdomen, men deras roll fr att kontrollera sjukdomens aktivitet och frutsga en relaps r oklar. Man mste ocks komma ihg att det kan frekomma ANCA-antikroppar vid andra sjukdomar n vaskulit t.ex. vid olika kroniska infektioner och andra inflamma-tionssjukdomar.

    Rutinmssiga laboratorietester r ospeci-fika vid AAV, men i akut skede ses vanligtvis normokromisk, normocytr anemi, mild leu-kocytos, trombocytos och frhjt c-reaktivt protein (CRP).

    Det finns tyvrr inga diagnostiska kriterier