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Pathophysiologie der exokrinen Pankreasinsuffizienz (bei CF) Auswirkungen vom Säuglings- bis in das Erwachsenenalter Eva-D. Pfister Würzburg 18.11.2017

Pathophysiologie der exokrinen Pankreasinsuffizienz (bei ... · PI Pathophysiologie I Selbstlimitierend zB bei akuter Pankreatitis Reversibel bei behandelbaren Dünndarmerkrankungen

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Pathophysiologie der exokrinen

Pankreasinsuffizienz (bei CF)

Auswirkungen vom Säuglings- bis in

das Erwachsenenalter

Eva-D. Pfister

Würzburg 18.11.2017

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Exokrine Pankreasinsuffizienz

Definition:

Pankreaserkrankung mit unzureichender Produktion von

Verdauungsenzymen

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Pankreas Physiologie I

Endokrine und exokrine Drüse

1. Endokriner Anteil: Synthese von Insulin, Glukagon,

Somatostatin, pankreatisches Polypeptid PP,

vasoaktives intestinales Polypeptid VIP

2. Exokriner Anteil: zwei Funktionen

2a: Bildung von Wasser, Bikarbonat und Elektrolyten in den

zentroazinären Zellen und Gangepithelien

2b: Enzymsynthese in den Azinuszellen, als Schutz vor

Autodigestion teilweise als inaktive Vorstufen

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Enzymsynthese

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Pankreas Physiologie II

Zur Enzymsynthese:

Inaktive Vorstufen (= Zymogene):

Proteolytische Enzyme (Trypsinogen,

Chymotrypsinogen, Proelastase u.a.)

Aktive Enzyme:

Stärkespaltende Enzyme (Amylase)

Sonstige Enzyme:

Lipolytische Enzyme (Lipase, Coplipase u.a.)

(Desoxy-) Ribonuklease

Weitere Bestandteile:

Sekretor. IgA, alkalische Phosphatase, sekretorischer

Trypsininhibitor

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Pankreas Physiologie III

Sekretion von 1- 3 l Pankreassaft/die (Erwachsener)

pH 8,0 – 8,3

Alkalisiert den sauren Magenchymus

+ Bikarbonat der Galle und Darm

= pH Optimum fürs Duodenum

Sekretion wird neurohormonal gesteuert (Förderung via

Magendehnung, Vagusreiz, Salzsäure des Magens,

Gallenblasenkontraktion, Hemmung via Ileum)

Haupthormone aus der Duodenalwand: Sekretin,

Pankreozymin, Enterokinase

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Pankreas Physiologie IV

Pankreaskopf Hauptbildungsort für Enzyme

Pankreas sezerniert und hydrolysiert Enzyme bzw.

Zymogene für Protein-, Kohlenhydrat- und

Fettverdauung

Protein- und Kohlenhydrat-Verdauung können bei

Pankreasinsuffizienz kompensiert werden (Speichel

Amylase, Magen Pepsin)

95% der Lipase wird im Pankreas produziert

Fettverdauung braucht Pankreaslipase und kann bei

Pankreasinsuffizienz nicht kompensiert werden, daher

Steatorrhoe

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PI Pathophysiologie I

Selbstlimitierend zB bei akuter Pankreatitis

Reversibel bei behandelbaren Dünndarmerkrankungen wie

Zöliakie oder M. Crohn mit schwerem Dünndarmbefall

(PI hier durch neurosekretorische Störung)

Lebenslang zB bei CF, nach Pankreasresektion,

Shwachman-Syndrom

Klinische Symptome erst bei <10% der normalen

Sekretionsleistung

25% der Neugeborenen mit CF sind pankreassuffizient

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PI Pathophysiologie II

Nach Magen (teil-)-Operationen oder bei Stenosen

Zu schneller oder zu langsamer bzw fehlender Übertritt von

Chymus ins Duodenum

Zu geringe Freisetzung von Sekretin u.a. Hormonen

Funktionelle Digestionsinsuffizienz

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PI Pathophysiologie III

3 Grade:

1. Mild: verminderte Volumen- und Bikarbonatsekretion,

normale Enzymsekretion, keine Steatorrhoe

2. Mittelgradig: verminderte Volumen-, Bikarbonat- und

Enzymsekretion, keine Steatorrhoe

3. Schwer: verminderte Volumen-, Bikarbonat- und

Enzymsekretion, Steatorrhoe

Zu 3. additiv endokrine Pankreasinsuffizienz

= Diabetes möglich

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Klinik I

Maldigestion

Mangelversorgung mit Mikro- und Makronährstoffen

Gestörte Entwicklung von Körper und Pubertät

Leistungsminderung

Mangel fettlöslicher Vitamine und essentieller Fettsäuren

Vitamin A Nachtblindheit, Fruchtbarkeitsstörungen

Vitamin K Gerinnung

Vitamin D Osteopenie

Vitamin E Muskelschwäche, Anämie…

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Klinik II

Appetitlosigkeit

Völlegefühl

Bauchschmerzen (Oberbauchschmerz, Meteorismus)

Path. Stuhlentleerung (Diarrhoe, Steatorrhoe)

voluminöser, lehmfarbener oder gelblicher, schaumiger

Stuhl mit penetrantem Geruch (Stigma!)

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Diagnostik I

Anamnese

Körperliche Untersuchung

BMI Perzentilen

Längensollgewicht (Gewicht bezogen auf die aktuelle

Größe, nicht das Alter des Kindes)

Stuhlinspektion und -untersuchung

Paraklinik (Labor, Sono, MR, CT, ERCP,

Endoskopie…) auch zur Differenzialdiagnostik

Direkte Funktionstests invasiv und obsolet

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Diagnostik II

Indirekte Funktionstests:

Stuhlfettausscheidung normal > 1. LJ weniger als 7g/die

Kleinkinder und Schulkinder idR 2-4g/die

Fettbilanzuntersuchung über mind 3 Tage:

Fettresorptionskoeffizient Berechnung aus Fettaufnahme

zu Fettausscheidung (normal beim Gesunden >93%)

Stuhl Elastase (Normal >200 µg/g Stuhl, schwere exokrine

PI <50 µg/g)

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Diagnostik III

Stuhl Chymotrypsin ggf zur Compliancebeurteilung

Test erfasst körpereigenes und das aus

Enzympräparaten stammende Chymotrypsin

C13-Atemtests

Stabile Isotope in Form von C13 markierten Fett,

Kohlenhydrat oder Proteinen

Messung von C13 in der Ausatemluft als Marker der

intraduodenalen Hydrolyse durch Pankreasenzyme

Insbesondere nicht fürs Kindesalter evaluiert

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Therapie I

Individuell

Ernährung ± Enzymsubstitution

(Kinder-)Gastroenterologe + Ernährungsfachkraft

Initial mind 1x/Quartal Kontrollen

Ziele:

Normalgewicht

Normale Pubertätsentwicklung

Normale Leistungsfähigkeit

Soziale Integration

Gute Lebensqualität

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Therapie II

Normalkost, leichte Vollkost 5-6 Mz/die

Energie- und fettreich (bis zu 130% der alters- und

geschlechtsempfohlenden kcal, bis zu 40% Fettanteil)

Meidung blähender Speisen

Vitaminreich

Öle statt Hartfette

Ballaststoffe nach individueller Verträglichkeit

Striktes Alkohol- und Nikotinverbot

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Therapie III

Berücksichtigung von

Spurenelementen (Zink, Eisen, Selen)

Fettlöslichen Vitaminen (ADEK) zeitgleich zur

Enzymeinnahme

Vitamin B12 (Resorbierbar erst nach Spaltung durch

pankreatische Proteasen)

Vitamin B 12 Mangel auch nach Mekoniumileus mit

langstreckiger Ileumresektion oder blinder Schlinge

möglich

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Therapie IV Pankreasenzymsubstitution

Indikation abhängig von Stuhlfettausscheidung

Enzympräparate enthalten Enzyme für alle drei Nährstoffe,

Dosierung richtet sich nach dem Fettgehalt der Nahrung

Präparate stammen i.d.R. vom Schwein

Sonderfall: Rizolipase als Pilzlipasepräparat

Pankreatin in Pulverform

Höchste Effektivität säuregeschützte, mikrosphärische,

darmlösliche Präparate

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Therapie V Pankreasenzymsubstitution

Mikrotabletten oder –pellets:

Im Magen Freigabe aus der Gelatinekapsel

gute Durchmischung und

Pyloruspassage mit Speisebrei gemeinsam

Diskussionen über Größenabhängigkeit (zB. 1,5 mm vs. 2

mm)

Säureschutzlösung erst bei > pH 5,5 im Duodenum

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Erfolgskontrolle der Enzymsubstitution

- Stuhl-Frequenz wird weniger

- Stuhl-Konsistenz wird fester

- Stuhl-Geruch wird weniger

- Befinden bessert sich

- Gewichtszunahme / besseres Gedeihen

- Weniger/ keine Mangelerscheinungen(fettlösliche Vitamine)

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Therapie bei ungenügendem Erfolg

Überprüfung von Dosierung und Enzymeinahme:

Einnahme zeitgleich zur MZ unzerkaut?

Überprüfung der Compliance

ggf. Chymotrypsin im Stuhl

Teil der Fette als MCT geben

MCT wird unabhängig von Gallensäuren und

Pankreaslipase resorbiert und ohne Bindung an

Chylomikronen zur Leber transportiert

MCT Fette brauchen keine Enzyme

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Therapie bei ungenügendem Erfolg

DD additive Faktoren wie Zöliakie, M. Crohn (beides gehäuft bei

CF)

Striktes Alkoholverbot

Kcal reiche (mind 1,5 kcal/ml, MCT) Trinknahrung als

Zwischenmahlzeit

Nächtliche (MCT) Sondennahrung / PEG

Cave fibrinosierende Kolonopathie /entzündliche

Kolonstenosen durch extremst hohe Enzymdosen (>50 000

IE /kg/d) durch toxische oder immunologische Effekte?

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Zink

Bei Kindern < 2 J Zinkmangel möglich als Ursache für

anhaltende Steatorrhoe und Gedeihstörung

Substitution mit 1 mg/kg/d in mehreren Einzeldosen

über mindestens 6 Monate

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Protonenpumpenhemmer

Mangelhafte/fehlende Neutralisation der Magensäure

Enzyme wirken nur im alkalischen Milieu

Daher bei eingeschränkter pankreatogener

Bikarbonatsekretion zeitlich begrenzte

Magensäureblockertherapie

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Taurin

PI mit persistierender Steatorrhoe

Supplementierung mit Taurin 30 mg/kg KG/d

Taurinsynthese beim Menschen begrenzt, werden

Gallensäuren verstärkt mit Glyzin konjugiert besitzen

diese eine verminderte Fähigkeit zur Mizellenbildung und

Emulgierung

Durch Konjugation von Taurin mit Gallensäuren

Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und

vermehrte GS-Stuhlausscheidung

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UDCA

Gallenflüssigkeit besteht aus Gallensäuren, Bikarbonat

u.v.m.

Bei Cholestase wie CF bedingter Hepatopathie path.

zähflüssige Galle mit ungünstiger

Gallensäurezusammensetzung

Störungen in der Fettverdauung

UDCA verschiebt den Gallesäurepool und beeinflußt den

enterohepatischen Kreislauf

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Bakterielle Fehlbesiedelung

Bakterielle Fehlbesiedelung

Dünndarm Malfunktion

Dekonjugation von Gallensäuren mit resultierender

Fettresorptionsstörung

Orale Gabe nichtresorbierbarer Antibiotika zB Rifaximin

zeitlich begrenzt über einige Wochen

Beseitigung der Ursachen (z. B. Motilitätsstörungen)

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Motilitätsstörungen

Asynchronie

Postoperativ nach Gastrektomie oder Magenteilentfernung

Beim Vorliegen von signifikanten Passagestörungen wie

Stenosen

Enzyme treffen nicht mit Chymus zusammen

Therapie je nach Ursache, ggf Modifikation des

Ernährungsmodus, Sonden oder Interventionen

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DIOS (distales intestinales Obstruktionssyndrom)

Häufiger bei älteren Jugendlichen/ Erwachsenen mit CF

Im terminalen Ileum und Colon ascendens

Chronische Verlaufsformen möglich

CFTR Defekt auch im Dünndarm, mangelnde Chlorid-

Sekretion, reduzierte Motilität, vermehrter Schleim und

Präzipitation von Phospholipiden wie Lecithin

Ursache inadäquate Enzymsubstitution

Zu geringe Flüssigkeitszufuhr u.a.

DD Obstipation

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Sonderfall + Diabetes mellitus

Cave Diabetes mellitus Typ III:

Hypoglykämien bei fehlender Pankreasenzymeinname

möglich

Fett-Maldigestion

Schnelle Darmpassage

Mitausscheiden von KH für die jedoch Insulin schon

berechnet und gespritzt wurde

Gute Blutzuckereinstellung nur bei ausreichender

Pankreasenzymsubstitution

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Take home message I

Diagnostik Stuhl Elastase bester Suchtest für PI

Stuhlfettausscheidung bester Test zur Indikation und

Dosisfindung für Enzymsubstitution

Messung der Patientencompliance durch Bestimmung der

fäkalen Chymotrypsinkonzentration möglich

Vermeide strenge Verbote bei der Lebensmittelauswahl

(Fett wichtiger Energie- und Geschmacksträger sowie

Voraussetzung für die Aufnahme fettlöslicher Vitamine)

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Take home message II

Wochenlanger Kostaufbau sowie fettarme Ernährung bei

Pankreaserkrankungen sind obsolet

An andere Dünndarmnerkrankungen insbesondere Zöliakie

und M. Crohn denken

Rolle der MCT Fette

Zink, UDCA, Protonenpumpenhemmer, Taurin sowie

nichtresorbierbare Antibiotika bei speziellen Fällen

Rolle auch für gute Diabteseinstellung

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Danke für die Aufmerksamkeit