PATHOLOGIES DE LA

COAGULATION

Elisabeth André-Kerneïs Laboratoire d’hématologie CH Meaux

IFSI - Février 2008

CASCADE DE LA COAGULATION

FTFVIIa

FII

THROMBINE

FIX

FXI

FIXaFVIIIa

FXaFVa

FX

Fibrinogène Fibrine

AT

PCaPS

TFPI

FX

FXIa

FXIIa

Facteurs procoagulants

Facteurs anticoagulants

Facteurs procoagulants Facteurs anticoagulantsFXII

FXIIa FXI

FXIaFIX

FIXaFIXa

FXa

FVIIIa

FXFVa

FII THROMBINE

Fibrinogène Fibrine

FTFVIIa

AT

PCa

PS

TFPI

Si déficit, HEMORRAGIE Si déficit, THROMBOSE

CASCASDE DE LA COAGULATION

EXAMENS DE LABORATOIRE EXPLORANT L’HEMOSTASE

Exploration de l’hémostase primaire :

Test in vivo : le Temps de Saignement (TS)

Exploration de la coagulation :

Tests globaux : TP, TCA, Fg

Tests spécifiques

EXAMENS DE LABORATOIRE EXPLORANT L’HEMOSTASE

TEMPS DE SAIGNEMENTDEFINITION : Temps qui s ’écoule entre la création, au

niveau cutané, d’une brèche pariétale de petits vaisseaux du derme et de l’arrêt du saignement ainsi provoqué.

EXPLORATION DES INTERACTIONS ENTRE PLAQUETTES ET PAROI VASCULAIRE VIA LE FACTEUR WILLEBRAND ET LE FIBRINOGENE.

TECHNIQUE : IVY-INCISION (référence), pression = 40 mmHg [Normales < 8 minutes]

Seul test d’Hémostase réalisé in vivo.

INTERROGATOIRE

DEFINITION : A pour but d ’évaluer le risque hémor-ragique et d ’assurer que le patient ne présente pas de trouble de l ’Hémostase l ’exposant à un risque accru.

DONNEES ESSENTIELLES : En l’absence de syndrome hémorragique à l ’interrogatoire, le bilan de Coagulation pré-opératoire n ’est pas indispensable.

BILAN PRE-OPERATOIRE : TP, TCA, TS, plaquettes. Explorations complémentaires si anomalie de l ’un des tests.

INTERROGATOIRE

EXEMPLE DE QUESTIONNAIRE :

* saignement > 24 h ou transfusion suite à une chirurgie (circoncision, amygdalectomie, appendicectomie, suture…)

* gingivorragie prolongée ayant nécessité une consultation

* antécédent d ’hématurie

* consommation d ’AINS

* signes cliniques : ecchymoses, pétéchies, malnutrition, maladie hépatique ou hématologique

* syndrome hémorragique chez les parents ou les hommes du côté maternel

* tendance anormale au saignement : ecchymose facile, épistaxis ayant nécessité un traitement, saignement>15 ’ au site de ponction veineuse

LES TESTS DE BASE : TP, TCA LE PRELEVEMENT EN HEMOSTASE

JAMAIS UN TUBE HEPARINE AVANT UN TUBE CITRATE !

•Tube citraté en 2è position

voire en 1ère position

•Garrot posé < 1 minute

•Bien agiter le tube après l’avoir sorti du corps à pompe

•Ne pas transvaser un tube dans un autre

Tube sec 1

Citrate 2

Héparine 3

EDTA 4

VS 5

LES TESTS DE BASE : TP, TCA LE PRELEVEMENT EN HEMOSTASE

Les tubes citratés doivent être bien remplis !

Il faut toujours un rapport de 1/10è entre anticoagulant du tube (citrate) et le sang du patient

Le volume approprié de sang est fonction du volume de l’anticoagulant du tube :Tube Adulte Tube Pédiatrique

4,5 ml de sang

0,5 ml de citrate1,8 ml de sang0,2 ml de citrate

Volume total = 5 ml Volume total = 2 ml

Si volume insuffisant, résultats ininterprétables : EXAMENS NON FAITS

NE PAS ENVOYER AU LABORATOIRE DES TUBES D’HEMOSTASE MAL REMPLIS : ils ne seront pas techniqués !!!

LES TESTS DE BASE : TP, TCA

SYSTÈME CONTACT

FXII

FXIIa

FXIFXIa

FIXFIXa+ FVIIIa

FVIIa + FT

FX FXa + FVa

FIIaFII

FibrineFg

THROMBOPLASTINE (réactif =

Néoplastine© )

«  VOIE EXOGÈNE » (TP)

« VOIE ENDOGÈNE » (TCA)

IN VITRO : TP IN VITRO : TCA

Céphaline

Silice, Kaolin

Phospholipides + Ca++

Activateur de la phase contact

Réactif = APTT AUTOMATE

Réactif = CaCl2

TP TCA

FVIIFX FV FII Fg

FXII FXI FIX FVIII

Facteurs vitamine K dépendants

LES TESTS DE BASE : TP, TCA anomalies

TP

TCA normal TCA

Déficit isolé en FVII Déficit en facteurs communs : FII, FV, FX, Fg

FII , FV N ou , FVII , FX , Fg

Insuffisance hépatocellulaire modérée (FV

normal) ou sévère (FV bas)

FII , FV N, FVII , FX , Fg N

Avitaminose KEx : AVK,

cholestase

FII , FV , FVII , FX , Fg PDF / DDi CS

CIVD

Déficit isolé en facteur

Constitutionnel

Acquis :Anticorps

anti-FII, anti-FV, anti-Fg

Exploration de l’allongement du TP :Eliminer un traitement

par AVK !

Exploration de l’allongement du TCA :

TP TP normal

TCA

Cf au-dessus M + T

Déficit en FVIII, FIX, FXI, FXII probable

M + T corrigé M + T non corrigé

Anticoagulant Circulant (ACC) ?

Déficit en FVIII, FIX

Hémophilies

Déficit en FXI

Coagulopathie potentiellement hémorragique

Déficit en FXII

Coagulopathie non

hémorragique

Dosage des facteurs FVIII, FIX, FXI, FXII Recherche ACC : POSITIVEDosage des facteurs FVIII, FIX, FXI, FXII

Facteurs normaux

ACC lupique

Risque thrombotique

Contrôle dans 6 semaines

+ bilan : anticorps Acl, Ab2gpI, AAN/Anti-DNA

Un facteur

Anticorps anti-facteur : anti-FVIII,

anti-FIX

Risque hémorragique +++

Transférer le patient d’urgence en centre spécialisé (anti-

hémophilie)

Eliminer un traitement par héparine !

PATHOLOGIES DE

L ’HEMOSTASE QUI FONT

SAIGNER

LES FACTEURS DE LA COAGULATIONFacteur Synonyme Synthèse T1/2plasm à l’Hémostase

FI fibrinogène foie 4-6j 0,5-1g/l

FII prothrombine foie 3-4j 40%

FV proaccélérine foie 15-24h 10-15%

FVII proconvertine foie 4-6h 5-10%

FVIII anti-hémophilique A foie 10-14h 30-50%

FIX anti-hémophilique B foie 20-28h 30-50%

FX Stuart foie 48-60h 30%

FXI Rosenthal foie 48h 30%

FXII Hageman foie 50-70h -

FXIII stabilisationde fibrine foie 3-7j 2-3%

FvW Von Willebrand mégaC+endothelium 20h 30-50%

Taux nécessaire

DEFICIT EN FACTEURS DE LA COAGULATION ASSOCIES A

DES DESORDRES HEMORRAGIQUES

Facteurs déficients

Incidence dans la population générale

FVIII 1/10 000

FIX 1/60 000

FVII 1/500 000

FV 1/1 000 000

D’après Manucci et al, NEJM, 2001

HÉMOPHILIE

ÉPIDÉMIOLOGIE : * Maladie héréditaire de la Coagulation (5000 hémophiles en France)

* Transmission récessive liée au sexe

DEUX TYPES : * Hémophilie A -> FVIII (80% des cas)

* Hémophilie B -> FIX (20% des cas)

DÉFICIT BIOLOGIQUE : * Facteur < ou = 1% -------> hémophilie sévère

* Facteur 2-5% --------------> hémophilie modérée

* Facteur 6-30% ------------> hémophilie mineure

CLINIQUE : * Sévérité variable, fonction du taux de facteur

* Hémorragies musculaires et articulaires (hémarthroses), hémorragies des plaies cutanées,

plus rarement muqueuses ou intracrâniennes

HÉMOPHILIEDIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : *T.S normal, TP normal,

*TCA allongé, M+T corrigé

* Taux de FVIII ou de facteur IX abaissé

TRAITEMENT : 1) Symptomatique --> immobilisation, compression, suture, antifibrinolyiques,…

2) Substitutif -->

* Hémophilie A : - FVIII > 10-15% : Minirin (test)

- Concentrés de FVIII plasmatiques ou recombinants (20-40 U/Kg)

* Hémophilie B : Concentrés de FIX plasmatiques ou recombinants (30-70 U/Kg)

COMPLICATIONS : * Risque infectieux (HIV, HCV, HBV,…)

* ACC anti-FVIII, ou anti-FIX (5-10% des hémo- philes ; à rechercher tous les 3-6 mois).

MALADIE DE WILLEBRAND

La plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles !

GÉNÉTIQUE : Autosomale dominante

CLINIQUE : Saignement des muqueuses : épistaxis, gingivor-ragies, ménorragies,…

BIOLOGIE : *FVIIIc abaissé

* FvW Antigène abaissé

* Activité coFacteur de la Ristocétine abaissée

* T.S allongé

* Plaquettes normales.

* Tests spécialisés (typer le déficit) : étude de la répartition des multimères de haut poids moléculaire, étude de liaison entre le FVIII et le FvW,…

CAS CLINIQUEMme Rose G., âgée de 53 ans, est hospitalisée en Neurochirurgie pour cure de hernie discale.

L ’interrogatoire clinique retrouve, parmi les antécédents personnels, * des gingivorragies spontanées, hématomes++, ecchymoses++, règles abondantes

* interventions : 1) amygdalectomie dans l ’enfance --> saignement

2) à 30 ans, fibrome utérin --> hémorragie + transfusion

3) à 41 ans, plastie abdominale --> hémorragie +TF°

4) à 51 ans, plastie des seins --> hémorragie + TF°

et parmi ses antécédents familiaux, un frère décédé à 59 ans d ’hémorragie et une sœur présentant souvent des hématomes++.

Le bilan pré-opératoire est pratiqué et retrouve un allongement du TCA.

CAS CLINIQUE

Résultats biologiques :

TP=100%

TCA=48/32 secondes M+T = 34/32 secondes

Fg=3,9g/l

FVIIIc=25% FvW activité = 100%

FIX=80% FvW antigène = 100%

FXI=85%

FXII=90%

=> DIAGNOSTIC ?

CAS CLINIQUE

TRAITEMENT : * Minirin en pré-opératoire (J1) --> FVIII = 130%

* Intervention : RAS

* A 22 h J1, Minirin

* A 8h J2 --> FVIII = 45%

* A 10h30 J2, Minirin

* A 12h00 J2 --> FVIII = 100%

* Le soir J2, FVIII THP-SD : 1000U

* A 8h J3, FVIII = 72%

* A 14h00 J3, 1500U FVIII THP-SD.

CAS CLINIQUE

Cas de Guillaume, le petit-fils de Rose

Guillaume, né le 6/3/1995, a été exploré en 1996. Le bilan montre :

T.S = 7 min

Plaquettes = 303 G/l

TCA = 50 /32 sec M+T = 34 sec

TP = 100%

Fg = 2g/l

FVIIIc = 2% confirmé ultérieurement à 3%

CoF de Ristocétine = 163%

Diagnostic ?

I

II

III

IV

V

Famille G...1 2

1 2 3 4 5 6 7 8

1 2 3 4 5 6 7Rose

Sd hémorragique

Hémophilie

Corinne

StéphanieCyril Guillaume1 2 3 4 5

1 2

CAS CLINIQUE II

Eric, 5 ans, consulte un médecin anesthésiste en vue d ’une amygdalectomie. L ’interrogatoire clinique retrouve une épistaxis modérée. Parmi ses antécédents familiaux, sa mère présente un syndrome hémorragique certain avec :

-règles abondantes, hémorragie sur extraction dentaire à 25 ans,

-et une grossesse sans problème.

Le bilan pré-opératoire montre :

T.S = 8 min

Plaquettes = 391 G/l

TP = 100%

TCA = 45/32 sec M+T = 38 sec

Fg = 3,5 g/l

FVIIIc = 60%

Ag FvW = 25%

CoF Risto = 24%

Diagnostic ?

CAS CLINIQUE II

TEST AU MINIRIN : Réalisé quelques années après

T0 1h 4h 6h

TCA M 38 32 36 38

TCA T 34 34 34 34

FVIIIc 110 300 260 260

FvW Ag 48 105 89 88

CoF Risto 37 130 110 110

PATHOLOGIES DE

L ’HEMOSTASE QUI FONT

THROMBOSER

THROMBOSES VEINEUSES

CLINIQUE : * Phlébite (membres inférieurs)

* Embolie pulmonaire

* Thrombose de site inhabituel (cérébrale, mésentérique, porte,…)

TRAITEMENT : * Héparines Non Fractionnées (HNF) ou de Bas Poids Moléculaire (HBPM) (voie parentérale)

* Relais par Anti-Vitamine K (voie orale)

LA THROMBOSE : UNE MALADIE MULTIFACTORIELLE

Thrombophilies constitutionnelles Conditions acquises

Déficit en AT Age

Déficit en PC Sexe

Déficit en PS Grossesse

Facteur V Leiden Traitement hormonal

Mutation G20210A du Facteur II Pathologies : cancer, syndromes myélopro-lifératifs, HPN,…

Taux de FVIII Ag ou de FXI Ag élevé Hyperhomocystéinémie acquise

Hyperhomocystéinémie constitu- SAPL

tionnelle

FRÉQUENCE DES PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE BIOLOGIQUE DE THROMBOSE

VEINEUSEAnomalie Patients thrombophiliques (%) Population générale (%)

Déficit en AT 1-2 0,01-0,03

Déficit en PC 2-3 0,2-0,5

Déficit en PS 2-3 0,2-0,5

Facteur V Leiden 10-20 3-7

G20210A du Facteur II 5-6 1-3

Hyperhomocystéinémie 10-20 2-6

FVIII Ag élevé 10-15 6-8

VARIATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES DES PROTÉINES PC, PS ET AT

Protéine C Protéine S Antithrombine

Nouveau né

Grossesse

Atteintes hépatiques

Oestroprogestatifs

AVK

HNF

L-Asparaginase

EXPLORATION BIOLOGIQUE DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE

DOSAGES : * de l’activité de l’AT

* de l’activité de la PC

* de l’activité de la PS

MUTATIONS : * Facteur V Leiden

* G20210A du Facteur II

RECHERCHE : Anticoagulant lupique (ACC)

+ anticorps anticardiolipides

/ anti-beta2gpI

« Bilan de thrombose » : à prélever avant tout traitement !

3 tubes citratés

2 tubes citratés

1 tube sec

CAS CLINIQUE

Mlle Emmanuelle P., âgée de 18 ans, est hospitalisée en Cardiologie pour un premier épisode thromboembolique : une thrombose vei-neuse profonde (TVP) compliquée d’une embolie pulmonaire (EP), survenue après trois mois de contraception oestro-progestative. Aucun antécédent familial de thrombose veineuse n’a été rapporté.

Le bilan biologique, prélevé avant tout traitement anticoagulant, montre : Plaquettes = 317 G/l Fg = 3,5 g/l

TQ = 85% TCA = 34/32 sec

AT = 52% PC = 114% PS = 100%.

La patiente reçoit un traitement par AVK durant 6 mois. Peu après l’arrêt des AVK, Emmanuelle fait une TVP spontanée. Elle est placée sous AVK à vie.

Diagnostic ?

Déficit en AT

CAS CLINIQUE

Emmanuelle a eu trois enfants.

1ère grossesse AVK 1 TVP HBPM toute la grossesse

Accouchement sans problème sous perfusion d’Antithrombine

2ème grossesse HBPM 1 TVP

Perfusion d’Antithrombine

toute la grossesse

Accouchement sans problème

(Jumeaux)

CAS CLINIQUE

RECHERCHE RÉTROSPECTIVE DES MUTATIONS DU FVLEIDEN ET G20210A DU FII

I

II

III

1 2

1 2 3

1 2 3

Emmanuelle

Nina, 9 ans Luna & Dweezil, 3 ans

Déficit en AT

FII G20210A htz

NN

N

Nathalie Jean-Claude