Partie III - Accueilfsesnv.univ-biskra.dz/images/stories/cour_Dr_Dehimat_Abdelouahab/… · Partie III: Voies de signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG ou GPCR)

Partie III:

Voies de signalisation des

récepteurs couplés aux protéines G (RCPG ou GPCR)

1Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 [email protected]/11/2015

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Introduction

• Adaptation de la réponse pharmacologique:

-Plus de 40% des agents pharmacologiques ciblent les récepteurscouplés aux protéines G (RCPGs)-Environ 1 000 gènes encodent les RCPGs-Les RCPG sont responsable de la plus part des réponses physiologiques et leur fonction est déréglée lors du développement de pathophysiologies.

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Structure

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• Les protéines G se caractérisentpar leur capacité à échanger duGDP (état inactif de la molécule)avec GTP (état actif).

• Les protéines G sont deshétrotrimérique constituées de 3sous-unités αβγ

• Les molécules informationnelles ( neuromédiateur,hormones et substance paracrines) agissent sur desrécepteurs spécifiques et déclenchent par ce bais,diverses cascades de réactions biochimique

• Dans le cas d’une action sur des récepteursmembranaires, l’action des molécules informatives peutse faire soit directement (canaux ioniques) , soit enmettant en jeu différentes molécules intermédiairesalors qualifiées de seconds messagers (récepteurs à 1 età 7 hélices dont l’exemple de notre cours RCPG.

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http://www.123bio.net/cours/liaison/partie48.html

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CYCLE DES PROTEINES G



Récepteurs couplés aux protéines G

Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 [email protected] 5Dr. Dehimat Abdelouahab 2015/2016 [email protected]

16/11/2015



Familles RCPG

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RCPG sont Subdivisés en trois principales classes.Ces familles présentent peu ou pas de similitude dans leurs séquence, mais tous 7 segments transmembranaires (hélice alpha) :

Type 1 : Famille A Rhodopsine-Like => ( 350 RCPGs non sensoriels dont 270.

Type 2 : Famille B sécrétine-Like => 65 RCPGs

Type 3 : Famille C Glutamate métabotrobe/phéromone=> 15 RCPGs



Fonctions biologiques associées àl’activation des RCPG

• ß-adrénergique R: contrôle du rythme cardiaque

• Angiotensine II R: contrôle de la pression artérielle

• Rhodopsin R: vision

• Dopamine R: comportement et contrôle de l’humeur

• Histamine R: contrôle de la réponse inflammatoire

• Acétylcholine R: contrôle de la transmission nerveuse

• Opioïd R: contrôle de la douleur

• Oxytocine R: contrôle de la contraction de l’utérus

• Etc…..



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RCPGs Jouent un rôle de contrôleur de polarisation du membrane stimulation et inhibition deux effecteurs PLC et AC

Exemple :



2. PG et Transduction du signal



Signalisation dépendante des protéines G



Diversité des protéines G

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1. La plupart des fonctions de transmission du signal par laprotéine G sont réalisées par la sous-unité α.

2. On a :

G αs: Activant l’adényle cyclase (AC)

G αi: Inhibant l’adényle cyclase (AC)

G q: activant la phospholipase C (PLC)

G 12/13 : présumée activer la phospholipase D (PLD)





• Trois sous-unités montrent une grande diversité de sortequ’il y a plus de 20 sous-unités α, 6 sous-unités β et 14sous-unités γ.

• Certains sont ubiquitaires alors que d’autre sont trouvéeuniquement dans des tissus spécialisés.

• Des douzaine de combinaisons peuvent être classées

en 4 familles sur la diverse formes des trois sous-unités,

Ceci permet à la cellule de prendre en charge lesnombreux signaux différents qu’elle reçoit.




2. PG et Transduction du signal



Rappel de la voie G alpha i



Rôles de Gs dans la voie cAMP/PKA:

• Régulation du cycle cellulaire

• Prolifération/différentiation

• Régulation de la dynamique des microtubules

• Condensation et décondensation de la chromatine

• Désassemblage et assemblage de l’enveloppe nucléaire

• Régulation des mécanismes de transport intracellulaire

• Régulation du flux ionique

• Exocytose

• Régulation de la stéroidogénèse

• Reproduction

• Effets des autacoïdes/hormones, neurotransmetteurs



Rappel de la voie Gq


G q: Activant la phospholipase C (PLC)

PLC

Phospho-inositol4-5 biphosphate

Inositol 3 phosphate (I3P)

1-2 Diacyl glycérol DAG

Gq

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Rappel de la voie Gq



Rappel de la voie G12/13



4. Voie de signalisation par d’autre 2 SMS



5. Voies de médiation RCPG



7. Arrêt de réponse cellulaire ou Mécanismes de désensibilisation



Par Mécanismes d’internalisation

• La plupart desrécepteursdésensibiliséssontinternalisés.

• L’internalisationest un processusdifférent de ladésensibilisation.Étapes:


Arrêt de réponse cellulaire ou Mécanismes de désensibilisation


Résumé

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• Beaucoup desmoléculesintervenant dansl’internalisation,parmi eux

l’arrestine…



QCM 1



QCM 2



QCM 3



*Est-ce qu’il existe d’autres voies sans l’intervention des PG?

• OUI; Voies de signalisation protéines G indépendantes

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D’après Hall et al., 1998



EFFECTEURS DES PROTEINES G

Nombreuses isoformes de chacune des sous-unités

Gas/Gai Gaq Gao

Amines b-adrénergiques Acétylcholine Acétylcholine

Hormones parathyroïdiennes

Glucagon

vasopressine

Adénylate

cyclase

ATP AMPc PIP2 IP3 (Ca++)

(PKA) DAG (PKC)

Phosphodiesterase

Amines a-adrénergiques Amines a-adrénergiques

Neuromédiateurs Neuromédiateurs

Canaux Ca++

Canaux K+

[+] [-]

Phospholipase C

Transducine

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Résumé



LES RECEPTEURS A 7 DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES

Voies relayant le signal : effecteurs des proteines G G

Ligand Récepteur

PIP2

PKC

Protéine

AMPc

Protéine

P

Ca++ RE

Ca++ Ca++ IP4 Protéine

Ca++ Calmoduline Ca++ NyProtéine

Protéine

P

(cAMP response element)

ACGas/i

PLC

Gaq

PKA

PKA

CREB

CRE

DAG

ATP

IP3 ou

Protéine

P

CAM-kinases

P

Activée

ou inhibée

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Résumé



4. Différences dans le mécanisme d’action des hormones par médiation RCPG et r intracellulaire



Récepteurs membranaires

À activité Sans activité

enzymatique enzymatique

RTK RTP Canaux Couplés R

(RYK) (RYP) ioniques Prot G cytokines

Partie III:

Voies de signalisation des récepteurs Tyrosine kinases (RTK)

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