VirusuriVirusuri gripalegripaleEpidemiologieEpidemiologie

Institutul de Boli InfecInstitutul de Boli Infecţţioase ioase ””Prof. Dr.Prof. Dr. Matei BalMatei Balşş”” BucureBucureşştiti

Prof. Dr. Adrian Streinu CercelProf. Dr. Adrian Streinu Cercel

25 mai 2006

DEFINIDEFINIŢŢIIIITERMINOLOGIETERMINOLOGIE

DefiniDefiniţţiiiiEpizootieEpizootie: : EEpidpideemiemie care afectează specii de animalecare afectează specii de animale..ZoonoZoonoză ză : : InfecInfecţţie a animalelor care poate afecta ie a animalelor care poate afecta şşi omuli omulEpidEpideemiemie: : Boală infecBoală infecţţioasă care afectează ioasă care afectează îîn acelan acelaşşi timp i timp şşi zonă geografică un i zonă geografică un procent mare din populaprocent mare din populaţţieiePandPandeemiemie: : EEppidideemiemie care afectează un procent mare de populacare afectează un procent mare de populaţţie din toate ie din toate zonele lumii zonele lumii Nivel de incidenNivel de incidenţţăă::Procentul de populaProcentul de populaţţie afectată intrie afectată intr--un interval de timpun interval de timp ((1 1 an).an).

Nivel de atac:Nivel de atac:Numărul de cazuri noi apărute la pacienNumărul de cazuri noi apărute la pacienţţii expuii expuşşi la infeci la infecţţie pe ie pe parcursul unei luniparcursul unei luni..

EvoluEvoluţţia ia îîn timp a n timp a pandemiilor & epidemiilpandemiilor & epidemiilor de gripăor de gripă

Inci

denţă

Niv

el m

ediu

de

antic

orpi

în p

opul

aţie

Pandemie

EpidemieEpidemie

PandemiePerioadă interpandemică

Epidemie

Timp în ani11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212

Incidenţa gripei (clinic patente)Nivel mediu de anticorpi anti-A HxNx în populaţieNivel mediu de anticorpi anti-A HyNy în populaţie

Populaţie ne-imunizată Pandemie

« Antigenic Drift » «Antigenic Shift »

EEpidemii sezoniere de gripăpidemii sezoniere de gripă

Virusuri gripaleVirusuri gripale AA şşii BBCauzate de Cauzate de antigenicantigenic driftdriftPopulaPopulaţţie parie parţţial imunizatăial imunizatăSurvin la intervale de:Survin la intervale de:

22 -- 3 3 ananii pptt virusul gripal virusul gripal AA44 -- 55 ananii pptt virusul gripalvirusul gripal BB

LocaliLocalizatezate la ola o rreegigiuneune / / continentcontinentAfectează Afectează 55--1515 % % ddinin populapopulaţţiieeAfectează mai ales vârstânici Afectează mai ales vârstânici / persoane tarate / persoane tarate MortalitateMortalitate:: 0,1 %0,1 %

PandPandeemimiii de de gripgripăă

Cauzate de Cauzate de antigenicantigenic shift shift Virus gripal Virus gripal AA cu o nouă configuracu o nouă configuraţţie antigenicăie antigenicăAbsenAbsenţţaa anticorpanticorpilorilor protectprotectoriori îînn populapopulaţţiieeApar la intervale de 10 Apar la intervale de 10 -- 40 40 ani ani Epidemie rapid progresivă la scară mondialăEpidemie rapid progresivă la scară mondialăAfecteazăAfectează 2525--50 % 50 % din populadin populaţţia globuluiia globuluiAfectează adulAfectează adulţţii sănătoii sănătoşşiiLLetalitate mareetalitate mareH5N1 este un virus cu potenH5N1 este un virus cu potenţţial pandemicial pandemic

A nu se confunda ... A nu se confunda ...

Aşteptată în sezonul rece

Cazuri izolate în Asia

Ar putea apare în orice moment

Gripă sezonieră(Boală umană)

Caz uman de gripăaviară (Zoonoză)

Pandemie de gripă

(Zoonoză care evoluează ca boalăumană)

ISTORIA ISTORIA Pandemiilor de gripă Pandemiilor de gripă

Pandemii de gripăPandemii de gripă

A (H1N1) –v. aviar mutant

A (H2N2) –v. aviar-uman recombinant

A (H3N2) –v. aviar-uman recombinant

1918: “Spanish Flu” 1957: “Asian Flu” 1968: “Hong Kong Flu”

20-40 milioane decese 1-4 milioane decese 1-4 milioane decese

WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza. www.who.int/emc-documents/surveil…scsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm.

AAlertelerte de pandemii gripalede pandemii gripale îîn secolul XXn secolul XX…… (1)(1)

1977 1977 AlertAlertăă dede GripGripăă PorcinPorcinăă, , USAUSA –– AA//H1N1H1N1

19971997 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, , HongHong KongKong -- AA//H5N1H5N1

19991999 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, , HongHong Kong Kong –– AA//H9N2H9N2

20032003 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, , HongHong Kong Kong –– AA//H5N1H5N1

20032003 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, , ŢŢările de Josările de Jos––AA//H7N7 H7N7

20032003--20200066 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, Vietnam , Vietnam -- A A / / H5N1H5N1

20042004 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, Canada, Canada -- AA//H7N2H7N2

20042004 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, New, New--YorkYork -- AA//H7N3H7N3

20042004 AlertAlertăă dede GripGripăă aviairaviairăă, Eg, Egiiptpt -- AA//H10N3H10N3

GGripripaa spanspaniiololăă

Cea mai mare Cea mai mare şşi mai rapidă pandemie din istoria umanităi mai rapidă pandemie din istoria umanităţţii ii

DuratăDurată: 2 ani: 2 ani

TrTreiei fazefaze ::

FazaFaza 1 : mar1 : martie tie -- iiuunnieie 19181918FazaFaza 2 : 2 : augustaugust 19181918 -- marmartietie 19191919FazaFaza 3 : mar3 : martietie 19191919 -- iiuunnieie 19201920

RecombinaRecombinarearea ununuiui segment de segment de

ggeennăă HA HA îîntrentre un un virusvirus aviar aviar şşii ununulul porcinporcin

Forme severe / fulminante la adulForme severe / fulminante la adulţţi tinerii tineri

40 m40 miiliolioaannee de morde morţţii

Istoria Gripei aviare Istoria Gripei aviare

GripaGripa AviarAviarăă

1878: 1878: prima descriere prima descriere îîn Italian Italia

19241924 -- 191925:25:Primele cazuri de gripă aviară Primele cazuri de gripă aviară îînalt patogenă nalt patogenă (HPAI) (HPAI) îîn USA.n USA.Epidemie aviarăEpidemie aviară, r, rapid extensivăapid extensivă, cu letalitate 100% , cu letalitate 100% îîn 48 h.n 48 h.

1950: primele cazuri de gripa aviara forme u1950: primele cazuri de gripa aviara forme uşşoare (oare (LLPAI) PAI) îîn USAn USA

1970: 1970: păsările migratoare acvatice păsările migratoare acvatice (ra(raţţe, gâe, gâşşte) = rezervor te) = rezervor asimptomatic de virus gripal aviarasimptomatic de virus gripal aviar

Virusurile gripei aviare au produs epizootii respiratorii la Virusurile gripei aviare au produs epizootii respiratorii la mamifere marine (fomamifere marine (focăcă, b, balenăalenă) )

H5N1 H5N1 -- Istoria actuală Istoria actualăSe află Se află îîn desfăn desfăşşurare cea mai mare urare cea mai mare şşi mai extinsă epidemie Hi mai extinsă epidemie H5N15N1

1997 1997 -- a a îînceput nceput îîn Hong Kongn Hong Kong

2003 2003 –– afecta 9 afecta 9 ţţări din Asia de SEări din Asia de SECoreea, Vietnam, Japonia, Thailanda, Coreea, Vietnam, Japonia, Thailanda, Cambodgia, Iao, Indonezia, China, MalaeziaCambodgia, Iao, Indonezia, China, Malaezia

Decembrie 2005 Decembrie 2005 –– extindere extindere îîn afara Asiei:n afara Asiei:FederaFederaţţia Rusăia Rusă, Turcia, România, Ukraina, Croa, Turcia, România, Ukraina, Croaţţiaia

Februarie Februarie –– mai mai 2006: ext2006: extindere masivăindere masivă::Africa, Europa, Orientul Mijlociu Africa, Europa, Orientul Mijlociu

2006: decelare de H5N1 la pisici domestice 2006: decelare de H5N1 la pisici domestice şşi la alte mamifere i la alte mamifere care care vânează păsări sălbatice vânează păsări sălbatice

ImpactImpact economic (1)economic (1)

Pierderi directePierderi directe::DepopulaDepopulare re şşi eliminarea cadavrelor de păsării eliminarea cadavrelor de păsări

CaCarantinrantinăă şşi supravegherei supraveghere

DespăgubiriDespăgubiri

USA, 1978USA, 1978--2003:2003: controlul epidemiei sezoniere de controlul epidemiei sezoniere de gripă aviară gripă aviară ((LPAILPAI)) îînn MMinnesotainnesota == 22 22 miliomilioaanne $e $

ImpactImpact economic (economic (22))

1997: Hong Kong1997: Hong Kong –– epidemie epidemie H5N1H5N113 13 miliomilioaanne $e $ pentru sacrificare & compensapentru sacrificare & compensaţţiiii

1.4 1.4 miliomilioaannee păsări sacrificatepăsări sacrificate

2001: Hong Kong 2001: Hong Kong –– epidemie epidemie H5N1H5N11.2 1.2 miliomilioaannee păsări sacrificatepăsări sacrificate

3.8 3.8 miliomilioaanne $e $

VIRUSURI GRIPALE VIRUSURI GRIPALE AVIARE & UMANEAVIARE & UMANE

ClasificaClasificarere

RNA virus

Tip A Tip B

Influenza virus

Tip C

Influenza C virus

ORTHOMYXOVIRIDAEFamilia:

Genul:

Tip:

Rezervor:Om

Animal Om Om

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87

Antigeneinterne

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87

StructurStructuraa virvirală ală

Nucleocapsidă:Nucleoproteină

Proteina M (M2)

Hemaglutinina (HA)

Neuraminidase (NA)

80 to 120 nm

Antigene de

suprafaţă

Antigenele de suprafaAntigenele de suprafaţţăă

Glicoproteine antigenice de suprafaGlicoproteine antigenice de suprafaţţăă, , îîn formă de spiculin formă de spiculi

Hemaglutinina (HA)Hemaglutinina (HA)

Neuraminidaza (NA)Neuraminidaza (NA)

Asigură clasificarea virusului gripal A Asigură clasificarea virusului gripal A îîn subn sub--tipuri viraletipuri virale

Genele care codifică HA Genele care codifică HA / N/ NA =A = mare labilitate genetică mare labilitate genetică: : mutamutaţţii ii recombinări recombinări deledeleţţii ii inserinserţţii ii

Hemaglutinina (HA)Hemaglutinina (HA)

Asigură fixarea virusului la nivelul receptorilor celulei Asigură fixarea virusului la nivelul receptorilor celulei gazdă gazdă (acid sialic)(acid sialic)

Permite aglutinarea hematiilor unor specii de animalePermite aglutinarea hematiilor unor specii de animale

Sunt descrise 16 tipuri de HASunt descrise 16 tipuri de HA

H5, H7, H9 = V. gripale aviare H5, H7, H9 = V. gripale aviare îînalt patogene (HPAI)nalt patogene (HPAI)

Neuraminidaza (NA)Neuraminidaza (NA)

SialidazaSialidaza

Permite detaPermite detaşşarea particulelor virale nouarea particulelor virale nou--formate de formate de la suprafala suprafaţţa celulele epiteliale respiratoriia celulele epiteliale respiratorii

Favorizează diseminarea infecFavorizează diseminarea infecţţiei iei îîn tractul respiratorn tractul respirator

Sunt descrise 9 tipuri de NASunt descrise 9 tipuri de NA

Virusul gripal AVirusul gripal AVirusul gripal cel mai răspândit la om Virusul gripal cel mai răspândit la om şşi animalei animale

Are mare variabilitate geneticăAre mare variabilitate genetică::MutaMutaţţii minore: ii minore: gripă sezonieră gripă sezonieră (vaccin anual)(vaccin anual)MutaMutaţţii majore (pandemii)ii majore (pandemii)

Are numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NAAre numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA

GazdăGazdă::Omul: H1NOmul: H1N1, 1, H2N2, H2N2, H3N2H3N2PăsăriPăsări: H5N1: H5N1MamifereMamifere

VirulenVirulenţţă mareă mare

Responsabile de marile epidemii / pandemiiResponsabile de marile epidemii / pandemii

Afectează toate grupele de vârstăAfectează toate grupele de vârstă

Subtip HA OmPorcCalMorsăCurcanRaţă

++++

++++

H1H1

++

++H2H2

++++++

++H3H3

++++++

H4H4

++

++++

H5H5

++++

H6H6

++++++++

H7H7++

H8H8

++++

H9H9

++++

H10H10++

H11H11++

H12H12

Subtip NA++++

++++

N1N1

++++

++++

N2N2

++

N3N3

++++

N4N4

++

++N5N5

++N6N6

++++++++

N7N7

++

++++

N8N8++

N9N9

DistribuDistribuţţia pe specii a subtipurilor de virus gripal Aia pe specii a subtipurilor de virus gripal A

Subtipuri umane: H1N1, H1N2, H3N2

H15H15

H14H14

H13H13

H12H12

H11H11

H10H10

H 9H 9

H 8H 8

H 7H 7

H 6H 6

H 5H 5

H 4H 4

H 3 H 3

H 2H 2

H 1H 1

N9N9

N8N8

N7N7

N6N6

N5N5

N4N4

N3N3

N2N2

N1N1

Distribuţia

sub-tipurilor de virus

gripal A în natură

Transmitereainter-speciia virusurilor

gripale A

Virusul gripal Virusul gripal BBAfectează predominent omulAfectează predominent omul

Variabilitate genetică redusăVariabilitate genetică redusă

Nu există subtipuriNu există subtipuri

Produce rareori epidemiiProduce rareori epidemii

Forme clinice mai puForme clinice mai puţţin severein severe

Afectează predominent copiiiAfectează predominent copiii

Vaccinul antigripal conVaccinul antigripal conţţine:ine:2 tulpini de virus gripal A2 tulpini de virus gripal A11 tulpină virus gripal Btulpină virus gripal B

Virusul gripalVirusul gripal CC

Rezervor:Rezervor:OmOmPorcPorc

Nu există subtipuriNu există subtipuri

Nu produce epidemiiNu produce epidemii

Forme clinice uForme clinice uşşoare / asimptomaticeoare / asimptomatice

După vârsta deDupă vârsta de 1515 aniani, , majoritatea populamajoritatea populaţţiei are anticorpiiei are anticorpi

Tipuri Tipuri şşi subtipuri de virusuri gripalei subtipuri de virusuri gripale

Tip B

H1N1 H2N2 H3N2 H5N1

Tip A

Tip C

Virusuri gripaleVirusuri gripale

Om

H1, H1 şi H3

N1 şi N2

Transmitere aeriană

Animale

H1 - H16

N1 - N9

Transmitere mai alesoro-fecală

Frecventă pentru virusul gripal AFrecventă pentru virusul gripal A Rară pentru virusul gripal B Rară pentru virusul gripal B Absentă pentru virusul gripal C Absentă pentru virusul gripal C Noi modele antigenice virale pt care populaNoi modele antigenice virale pt care populaţţia nu ia nu

are anticorpi are anticorpi Afectează genele care codifică Afectează genele care codifică HA HA şşii NANA Două tipuri de muta Două tipuri de mutaţţii:ii:

Minore : Minore : aantigenic driftntigenic driftMajore: Majore: aantigenic shiftntigenic shift

Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1306-25

Variabilitatea antigenicăVariabilitatea antigenică : : ””IInteligennteligenţţaa virusurilor gripalevirusurilor gripale””

AfectAfecteazăează virusurile gripale virusurile gripale A A şşii B B Survin Survin îîn fiecare an sau la cân fiecare an sau la câţţiva aniiva aniMutaMutaţţii minoreii minore la nivelul genelor care codifică NA sau HAla nivelul genelor care codifică NA sau HAModificari minore ale structurii NA sau HA (câModificari minore ale structurii NA sau HA (câţţiva aa) iva aa) NU apare un nou subtip viralNU apare un nou subtip viralPot antrena Pot antrena epidemiepidemii anualei anuale

A/H3N2 A/H3N2 PPopulaopulaţţie viralăie virală

MMutautaţţii punctualeii punctuale : :

Celule gazdăCelule gazdăinfectateinfectate

RNA segmentRNA segment

Afectează Afectează 1 sau mai mul1 sau mai mulţţi aai aa

DRIFTDRIFTA/H3N2A/H3N2

Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1306-25

AntigenicAntigenic driftdrift = = VariaVariaţţii antigenice minoreii antigenice minore

AfectAfecteazăează numai virusulnumai virusul gripal Agripal AVariaVariaţţii genetice majore / brutale la nivelul genelor NA / HAii genetice majore / brutale la nivelul genelor NA / HALa interval de 10La interval de 10--40 ani40 aniRezultă noi subtipuri virale Rezultă noi subtipuri virale = pandemii= pandemii

Recombinare genetică: Celula gazdăCelula gazdă

infectatăinfectată"New" virus"New" virus

Hibrid genetic Hibrid genetic de de RNARNA viralviral

Rezultă un nou subtip viral: “o nouă" HA şi/sau “o nouă" NA

RNARNA de virus de virus gripal umangripal uman

RNARNA de de virus gripal virus gripal

aviaraviarSHIFTSHIFT

AntigenicAntigenic shiftshift ==emergenemergenţţaa unoi noi subtipuri de virusuri gripaleunoi noi subtipuri de virusuri gripale

Recombinări genetice Recombinări genetice îîntre virusuri gripale umane & aviarentre virusuri gripale umane & aviare Virusurile gripale umane nu se transmit la păsări Virusurile gripale umane nu se transmit la păsări şşi viceversai viceversa Porcul sau omul Porcul sau omul = g= gazdă a recombinării genetice azdă a recombinării genetice îîntre virusul ntre virusul

gripal uman gripal uman şşi aviari aviarFactori favorizanFactori favorizanţţi: i: sărăcia sărăcia / promiscuitate (om / promiscuitate (om -- animale)animale)

China de Sud: punctul de plecare al tuturor pandemiilor ?

Păsări sălbatice

Om

Porc

Ipoteze asupra mecanismului apariIpoteze asupra mecanismului apariţţiei iei pandemiilorpandemiilor

Virusuri gripale aviareVirusuri gripale aviare

Virusuri gripale aviare Virusuri gripale aviare Virusuri gripale tip AVirusuri gripale tip A

Afectează toate speciile de păsări sălbatice Afectează toate speciile de păsări sălbatice / domestice/ domestice

Pot afecta mamifere acvatice / terestre / omPot afecta mamifere acvatice / terestre / om

Nivelul de patogenitate (severitate) este determinat genetic:Nivelul de patogenitate (severitate) este determinat genetic:Low pathogenic Low pathogenic aviar influenzaaviar influenza (LPAI)(LPAI): : H1 H1 -- H15 H15 Highly pathogenic Highly pathogenic aviar influenzaaviar influenza (HPAI)(HPAI): : H5 H5 şşii H7H7

După După 66--9 luni de la emergen9 luni de la emergenţţa a LPAILPAI pot apare mutapot apare mutaţţii = ii = HPAIHPAI

Porc :Porc : H1 H1 şşii H3H3 / / N1 N1 şşii N2 (H1N1, H3N2)N2 (H1N1, H3N2)

CalCal : H3 : H3 şşii H7H7 / / N1 N1 şşi i N9 (H7N7, H3N8)N9 (H7N7, H3N8)

LPAI # HPAILPAI # HPAI

Patogenitatea virusurilor gripale aviarePatogenitatea virusurilor gripale aviareTulpini Tulpini îînalt patogene (HPAI) =nalt patogene (HPAI) = ””pestpestaa aviaraviarăă””-- Afectare importantă a stării generaleAfectare importantă a stării generale-- Afectare severă respiratorieAfectare severă respiratorie,, digestidigestivă vă (diaree)(diaree) şşi neurologicăi neurologică-- Hemoragii interne masive Hemoragii interne masive ((””Ebola păsărilorEbola păsărilor””))-- Deces Deces îîn 1n 1--2 zile2 zile-- MortalitMortalitee >75 >75 %%

Tulpini moderat patogeneTulpini moderat patogene ::-- Morbiditate Morbiditate îînaltănaltă-- MortalitMortalitee << 50%50%-- Afectarea stării generaleAfectarea stării generale,, afectare moderatăafectare moderată respiratorrespiratoriiee-- Scăderea producScăderea producţţiei de ouăiei de ouă

Tulpini cu patogenitate redusă Tulpini cu patogenitate redusă (LPAI)(LPAI)::-- FFormeorme frustefruste / / scăderea producscăderea producţţiei de ouăiei de ouă-- FFormeorme asasiimptomatimptomatice (ce (păsările sălbatice acvaticepăsările sălbatice acvatice))

Tulpinile iniTulpinile iniţţial LPAI pot suferi ial LPAI pot suferi îîn timp mutan timp mutaţţii (6ii (6--9 luni) = HPAI9 luni) = HPAI

H5N1 H5N1 –– rezistenrezistenţţă ă îîn mediul externn mediul extern

Sensibil:Sensibil:la căldurăla căldură: distrus : distrus îîn 5 minute la 60n 5 minute la 6000CCla ph extremela ph extreme

RezistăRezistă::7 zile la 377 zile la 3700CC35 zile la 435 zile la 400CC106 zile 106 zile îîn dejectele păsărilorn dejectele păsărilor60 zile 60 zile îîn apăn apă

H5N1 H5N1 –– modificări suferite modificări suferite îîntre 1997ntre 1997--20032003

Modificări antigeniceModificări antigenice: : MutaMutaţţii / substituii / substituţţii de aa la nivelul receptorilor = adaptare la omii de aa la nivelul receptorilor = adaptare la om

Modificări de patogenitateModificări de patogenitate::Afectarea altor specii: felineAfectarea altor specii: felineCreCreşşterea pe modele animaleterea pe modele animaleCreCreşşterea contagiozităterea contagiozităţţiiii

CreCreşşterea stabilităterea stabilităţţii ii îîn mediul exteriorn mediul exterior

Eficacitatea unui viitor vaccin ?Eficacitatea unui viitor vaccin ?

H5N1 H5N1 –– leziuni histopatologiceleziuni histopatologice

Necroptic:Necroptic:InfecInfecţţie virală a pneumocitelor de tip IIie virală a pneumocitelor de tip II

Leziuni alveolare difuze:Leziuni alveolare difuze:Exudat fibrinosExudat fibrinosAlveolită hemoragicăAlveolită hemoragicăMembrane hialineMembrane hialineInfiltrat interstiInfiltrat interstiţţial limfocitarial limfocitarProliferare fibroblasticăProliferare fibroblastică

HemofagocitozăHemofagocitoză

DepleDepleţţie limfoidă ie limfoidă îîn splină n splină şşi organe limfoidei organe limfoide

H5N1 H5N1 -- FactoriFactori de de virulenvirulenţţăă

VirulenVirulenţţa H5N1 a crescut a H5N1 a crescut îîn timp prin modif. antigenice:n timp prin modif. antigenice:MutaMutaţţie la nivelul situsului de clivaj al HA = infecie la nivelul situsului de clivaj al HA = infecţţie sistemică ie sistemică 1 substitu1 substituţţie ie îîn polimeraza 2 (Glu627Lys) n polimeraza 2 (Glu627Lys) –– crecreşşte replicarea viralăte replicarea virală1 substitu1 substituţţie ie îîn proteina nonn proteina non--structurală structurală 1 (1 (Asp92Glu) coAsp92Glu) conferănferă::

RezistenRezistenţţă crescută la interferon ă crescută la interferon şşi la TNFi la TNF--alfa (in alfa (in vitro)vitro)Replicare prelungită Replicare prelungită (excre(excreţţie virală prelungităie virală prelungită) la porc) la porcCreCreşşterea sintezei de citokine a macrofagelor umane expuse la virus.terea sintezei de citokine a macrofagelor umane expuse la virus.

Modificări Modificări îîn vecinătate situsului de legare de receptorii celulari n vecinătate situsului de legare de receptorii celulari = = adaptabilitatea la alte specii animaleadaptabilitatea la alte specii animaleAnaliza filogeneticăAnaliza filogenetică: predominen: predominenţţa genotipului Za genotipului ZLa om sLa om s--a detectat ARNa detectat ARN--viral viral îîn ser,n ser, LCR LCR, s, scaun timp de 4caun timp de 4--9 z9 zile ile după debutul clinic după debutul clinic (contagiozitatea acestor produse patologice ?)(contagiozitatea acestor produse patologice ?)

WHO, N Engl J Med 353;13, 29 sept 2005

H5N1 H5N1 -- Răspuns imun Răspuns imun

Anticorpii specifici antiAnticorpii specifici anti--H5N1 au fost identificaH5N1 au fost identificaţţi la i la supraviesupravieţţuitori la 10 uitori la 10 -- 14 14 zile după debutul clinic zile după debutul clinic ..

SeroprevalenSeroprevalenţţa redusă a redusă îîn populan populaţţia expusă la infecia expusă la infecţţia H5Nia H5N1 1 aviară sau umană aviară sau umană = b= barieră de specie arieră de specie îîncă importantăncă importantă

Răspuns inflamator intens la pacienRăspuns inflamator intens la pacienţţii care evoluează spre ii care evoluează spre deces vs supraviedeces vs supravieţţuitori:uitori:

Nivel plasmatic Nivel plasmatic îînalt al mediatorilor pronalt al mediatorilor pro--inflamatori: IL6, IL8, inflamatori: IL6, IL8, IL1IL1--beta, IFbeta, IF--alfaalfaAr putea explica SDRA Ar putea explica SDRA şşi insuficieni insuficienţţa multivisceralăa multiviscerală..

WHO, N Engl J Med 353; 13, 29 sept 2005

H5N1 are H5N1 are ””Barieră de specieBarieră de specie””

Este condiEste condiţţionată geneticionată genetic

Fixarea virusului la suprafaFixarea virusului la suprafaţţa celulei a celulei gazdă gazdă sese fafacece prprinin interacinteracţţiiuunneaea dintredintre

HAHA virală virală şşii receptreceptorul său celularorul său celular ==acidacid NN--acaceetyltyl--neuraminiqueneuraminique((NeuAcNeuAc) ) == acide acide sialisialicc

HA HA aviaraviarăă se se fixefixeazăază pepeNeuAcNeuAc αα 2.32.3 GalGalHA HA humainhumainăă se fixeazăse fixează pe pe NeuAcNeuAc αα 2.62.6 GalGal

PPorcorculul posposeeddăă ambele tipuri de ambele tipuri de receptorireceptori

H5N1 H5N1 –– a depă a depăşşit it îîn 2006 n 2006 ””bariera de speciebariera de specie””

Homme contaminépar un autre homme

Păsări sălbatice acvaticemigratoare,Infectateasimptomatic

Păsări Domestice, infectatesimptomatic

Porc co-infectat cu virus gripal uman şi aviar

Virus gripal animal

Virus gripal uman

Recombinare virală ipotetică

Om contaminat cu virus gripal recombinat

Om contaminatdirect de la păsări bolnave

Modalităţi de transmitere la om

EPIDEMIOLOGIE EPIDEMIOLOGIE

Virusuri gripale aviare Virusuri gripale aviare –– rezervor naturalrezervor natural

Toate speciile de păsăriToate speciile de păsări::Păsările sălbatice acvatice Păsările sălbatice acvatice migratoare (ramigratoare (raţţe, gâe, gâşşte): te):

De obicei forme asimptomaticeDe obicei forme asimptomaticeRol esenRol esenţţial ial îîn propagarea n propagarea internainternaţţională a virusurilor ională a virusurilor îîn n populapopulaţţia aviarăia aviară

Păsările domestice Păsările domestice (pui, (pui, curcan): curcan): forme simptomatice:forme simptomatice:

Formă benignăFormă benignăFormă severăFormă severă, f, foarte contagioase oarte contagioase (pesta (pesta aviarăaviară))

Căi de Căi de TransmiTransmitere tere

Transmitere Transmitere îîntre păsărintre păsăriContact direct Contact direct îîntre păsări sălbatice ntre păsări sălbatice acvatice migratoare infectate cu păsări acvatice migratoare infectate cu păsări domestice domestice

Contact direct Contact direct îîntre pasări domestice ntre pasări domestice infectate simptomatic / asimptomaticinfectate simptomatic / asimptomatic

Păsările bolnave sunt contagioase prinPăsările bolnave sunt contagioase prin::SecreSecreţţii respiratoriiii respiratoriiMaterii fecaleMaterii fecale

Poartă de intrarePoartă de intrare: : coconnjunctiva junctiva mucoasa respiratoriemucoasa respiratorie

Extinderea infecExtinderea infecţţiei iei îîntre crescătoriintre crescătorii::Deplasarea păsărilorDeplasarea păsărilorPersonal: haine / Personal: haine / îîncălncălţţăminte ăminte contaminate cu dejecte păsări contaminate cu dejecte păsări Vehicule, echipamVehicule, echipamente, hraente, hranănă

Transmitere de la păsări la omTransmitere de la păsări la om

Omul se infectează accidentalOmul se infectează accidental:: contact apropiat / prelungit / contact apropiat / prelungit / repetat cu prepetat cu păăssăări bolnave / moarteri bolnave / moarte

SSecreecreţţiiii respiratrespiratoorrii,ii, matemateriirii ffeecalecale, pene (aerosoli):, pene (aerosoli):contaminare directă contaminare directă = m= manipularea păsărilor infectateanipularea păsărilor infectateccontaminaontaminarere indirectindirectăă:: susuprafeprafeţţee sau mâini contaminate cu sau mâini contaminate cu dejecdejecţţii de păsări infectateii de păsări infectate

Produse alimentareProduse alimentare provenite de la păsări infectateprovenite de la păsări infectate::CarneCarne / o/ ouă uă infectinfectateate insuficient preparatinsuficient preparatee termictermicH5N1 eH5N1 e ddistrusistrus lala > 60 > 60 °°CC

Grupe populaGrupe populaţţionale la riscionale la risc

ProfesProfesiiii care presupun contact cu păsăricare presupun contact cu păsări::Păsări sălbaticePăsări sălbatice:: vânătorivânători, ornitologi, ornitologiPăsări dPăsări dee comcomppanieanie:: piepieţţe de păsărie de păsăriCrescătorii de păsăriCrescătorii de păsări: : personpersonaall avicolavicol / / veterinariveterinariAbatoare / Abatoare / măcelării măcelării / b/ bucătariucătari

Contact neContact ne--profesional cu păsăriprofesional cu păsări (r(risisc redus)c redus)

Personal medical / laboratorPersonal medical / laborator

SĂRĂCIA, PROMISCUITATEA ??

Transmitere interumană Transmitere interumană ??????

PosibilăPosibilă... dar... dar neconfirmată neconfirmată......

Recombinare laporc

H5N1

UmanizatPANDEMIE

H5N1

Virus umain H3N1

(gripa sezonieră )

Virus aviarH5N1

Transmitereinterumană

”UMANIZAREA” VIRUSURILOR AVIARE = RISC PANDEMIC (1)

H5N1

Umanizat

PANDEMIE

H5N1

Virus aviarH5N1

Mutaţie genetică

Transmitereinterumană

”UMANIZAREA” VIRUSURILOR AVIARE = RISC PANDEMIC (2)

SITUASITUAŢŢIA ACTUALĂIA ACTUALĂ(WHO, 19 mai 2006)(WHO, 19 mai 2006)

TĂRI TĂRI ÎÎN CARE SN CARE S--AU CONFIRMAT AU CONFIRMAT CAZURI DE INFECCAZURI DE INFECŢŢIE IE H5N1H5N1

((WHO, 19 mai WHO, 19 mai 2006)2006)

H5N1 H5N1 -- ccazuri confirmate azuri confirmate la la omom ((OMSOMS,, 19 mai 200619 mai 2006))

1231232172174747737341419595323246463333TotalTotal

42429393000019196161202029293333VietnamVietnam

441212441212000000000000TurciaTurcia

1414222200002255121217170000TailandaTailanda

22222222000000000000IrakIrak

32324141212124241111171700000000IndonesiaIndonesia

661414661414000000000000EgiptEgipt

00110011000000000000DjiboutiDjibouti

12121818771010558800000000ChinaChina

66662222444400000000CambodjiaCambodjia

55885588000000000000AzerbaijanAzerbaijan

decesdecescazuricazuridecesdecescazuricazuridecesdecescazuricazuridecesdecescazuricazuridecesdecescazuricazuri

TotalTotal20062006200520052004200420032003ŢŢarăară

www.who.int/csr/disease/avian_influenza

FAZELE PANDEMIEI DE GRIPĂFAZELE PANDEMIEI DE GRIPĂ

www.who.int

Factori agravanFactori agravanţţii : : mimigragrarearea păsărilor asiaticepăsărilor asiatice

www.who.int

Foyers d’épizootiesZones de contamination humaine H5N1Sans transmission interhumaine

ExtinExtinderea gripei aviare pandemice ?derea gripei aviare pandemice ?

-- RapidRapid : : avioavionn

-- LentLent : : din aproape din aproape îîn aproapen aproape

PrevenPrevenireairea şşii ControlControlululgripei aviare la păsărigripei aviare la păsări

Suspiciune de HPAI Suspiciune de HPAI -- recomandări recomandări

AnunAnunţţarea autorităarea autorităţţilor veterinare nailor veterinare naţţionale / ionale / internainternaţţionale:ionale:

Federal Area Veterinarian in Charge (AVIC) Federal Area Veterinarian in Charge (AVIC) www.aphis.usda.gov/vs/area_offices.htmwww.aphis.usda.gov/vs/area_offices.htm

State Veterinarian State Veterinarian www.aphis.usda.gov/vs/sregs/official.htmwww.aphis.usda.gov/vs/sregs/official.htm

Instituirea carantineiInstituirea carantinei

HPAI confirmată HPAI confirmată -- recomandări recomandări

Depopularea (sacrificarDepopularea (sacrificarea) ea) păsărilor pe o rază de păsărilor pe o rază de 33--5 Km:5 Km:Păsări infectatePăsări infectatePăsări suspectePăsări suspectePăsări aflate Păsări aflate îîn contactn contact

IncinerareaIncinerarea cadavrelor păsăricadavrelor păsări

ProtecProtecţţia:ia:PersonaluluiPersonaluluiCelor care au venit Celor care au venit îîn contact n contact cu păsările infectatecu păsările infectate

DezinfecDezinfecţţia locului, echipamentelor, materialului contaminatia locului, echipamentelor, materialului contaminat

CarantinaCarantina

EradicaEradicarea infecrea infecţţiei la păsăriiei la păsări

DezinsecDezinsecţţie / deratizareie / deratizare

Distrugerea carcaselor Distrugerea carcaselor

Neutralizarea / eliminarea dejecNeutralizarea / eliminarea dejecţţiilor de păsăriiilor de păsări

DezinfecDezinfecţţia echipamentelor ia echipamentelor şşi suprafei suprafeţţelorelor

Vaccinarea ?Vaccinarea ?

PrProfilaxia infecofilaxia infecţţiei la păsăriiei la păsări

RestricRestricţţii la importul de păsăriii la importul de păsăriSuSupraveghere continuăpraveghere continuă: decelare precoce de : decelare precoce de cazuri suspectecazuri suspecte””BiosecuritateBiosecuritate””::

ControlControlulul circulacirculaţţiei oamenilor / iei oamenilor / păsărilorpăsărilorEvitarea contactului dintre păsări domestice Evitarea contactului dintre păsări domestice şşi păsări i păsări sălbatice acvatice sălbatice acvatice

EducaEducaţţia personalului avicol : dezinfecia personalului avicol : dezinfecţţieieIntervenIntervenţţia rapidă ia rapidă îîn caz de suspiciune de cazn caz de suspiciune de caz

BIOBIOSECURITATESECURITATE

InternetInternet

World Organization for Animal Health (OIE)World Organization for Animal Health (OIE): : www.oie.intwww.oie.int

USAHA Foreign Animal Diseases USAHA Foreign Animal Diseases –– ““The Gray BookThe Gray Book””www.vet.uga.edu/vpp/gray_boowww.vet.uga.edu/vpp/gray_book/indexk/index

World Health OrganizationWorld Health Organization: : www.who.intwww.who.int

CDC CDC –– Centers for Disease Control and PreventionCenters for Disease Control and PreventionAvian influenza (bird flu) home pageAvian influenza (bird flu) home page -- www.cdc.gov/flu/avianwww.cdc.gov/flu/avian

U.S. Department of AgricultureU.S. Department of AgricultureBiosecurityBiosecurity for the birdsfor the birds

www.aphis.usda.gov/vs/birdbiosecuritywww.aphis.usda.gov/vs/birdbiosecurityAvian influenzaAvian influenza

www.aphis.usda.gov/vs/birdbiosecurity/hpai.htmlwww.aphis.usda.gov/vs/birdbiosecurity/hpai.html

Prevenirea Prevenirea gripei aviare la omgripei aviare la om

Atitudinea faAtitudinea faţţă de un caz suspect de gripă aviară la omă de un caz suspect de gripă aviară la om

ÎÎndrumarea către serviciul de boli infecndrumarea către serviciul de boli infecţţioase ioase desemnat / predesemnat / pregătit pentru a gătit pentru a îîngriji astfel de cazuringriji astfel de cazuri

Respectare reguli de transport / circuiteRespectare reguli de transport / circuite

Izolarea pacientului Izolarea pacientului îîntrntr--o cameră separatăo cameră separată

Recoltări nazofaringiene Recoltări nazofaringiene / sanghine/ sanghine

Utilizarea de kitUtilizarea de kit--uri de prelevare preuri de prelevare pre--constituite + constituite + transport rapid la laboratortransport rapid la laborator

Instituirea terapiei antivirale Instituirea terapiei antivirale

Personal medical care se ocupă exclusiv de acePersonal medical care se ocupă exclusiv de aceşşti ti pacienpacienţţii

Lista contacLista contacţţii

DezinfecDezinfecţţie continuăie continuă

MMăăsursurii de de protecprotecţţie pentru ie pentru personalul medicalpersonalul medical

Echipament de protecEchipament de protecţţie ie individual / uniindividual / unică folosincă folosinţţăă::

MasMascăcă FFP2FFP2MănuMănuşşiiSupra Supra -- HalateHalateÎÎncălncălţţăminteăminteOchelariOchelari

Respectare precauRespectare precauţţiuni standardiuni standard

ChimioChimio--profilaxie profilaxie

TratTrataamentment prpreecocecoce

VaccinaVaccinare anuală antigripalăre anuală antigripală

PrPreecaucauţţiuniiuni standardstandard

Spălarea mâinilor cu săpun antiseptic Spălarea mâinilor cu săpun antiseptic / solu/ soluţţii ii hidrohidro--alcoolice după fiecare contact cu bolnavulalcoolice după fiecare contact cu bolnavul

DDeecontaminacontaminarearea sausau prpree--ddezezinfecinfecţţiiaa matmateeririaalluluiuluiîînaintea părăsirii camerei pacientuluinaintea părăsirii camerei pacientului

Materialele contaminate Materialele contaminate îîn containere specialen containere speciale

DDeziezinfecnfecţţiiaa,, eeliminaliminarearea dedejectelorjectelor

PacientulPacientulMască chirurgicală pentru a Mască chirurgicală pentru a

evita proiectarea de secreevita proiectarea de secreţţii ii

respiratoriirespiratorii

Batiste de unică utilizareBatiste de unică utilizare

Spălare pe mâini cu săpun Spălare pe mâini cu săpun

antiseptic /soluantiseptic /soluţţie hidroie hidro--

alcoolicăalcoolică

Măsuri internaMăsuri internaţţionaleionale

SuSupraveghere continuăpraveghere continuă

ContrControlul frontierelorolul frontierelor

CarantinaCarantina

SpitalizareaSpitalizarea

CirculaCirculaţţia umană ia umană / a/ aviarăviară

AlimentaAlimentaţţieie

ŞŞcolicoli

SecuritSecuritateate

Politică sanitară+ Experţi

ConConcluziicluziiLa nivel mondial, eLa nivel mondial, epizootipizootia de gripă aviară este a de gripă aviară este îîn extindere n extindere alarmantă alarmantă

Risc crescut de emergenRisc crescut de emergenţţă a unei tulpini virale pandemiceă a unei tulpini virale pandemice

SS--au confirmat numeroase cazuri de gripă aviară Hau confirmat numeroase cazuri de gripă aviară H5N1 5N1 la omla om

Severitate / raSeveritate / rată tă îînaltă de mortalitatenaltă de mortalitate

Nu sNu s--a confirmat transmiterea interumanăa confirmat transmiterea interumană

Sensibilitate diminuată la inhitorii de neuraminidază Sensibilitate diminuată la inhitorii de neuraminidază

Fiecare Fiecare ţţară trebuie să respecte un plan naară trebuie să respecte un plan naţţional de ional de luluptăptăcontrcontraa uneuneii pandpandeemimiii de gripăde gripă