33CDK-212/ vol. 41 no. 1, th. 2014

TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUANParaneoplastic Neurological Syndromes (PNS) adalah gangguan sistem saraf akibat kanker yang tidak disebabkan oleh efek lokal maupun metastasis. PNS jarang dijumpai, mencakup gangguan yang sangat luas, dapat mengenai sistem saraf pusat maupun saraf perifer. Salah satu jenis PNS di antaranya adalah limbic encephalitis.

Ditemukannya antibodi terhadap antigen onkoneural menciptakan pemahaman baru tentang sindrom ini.1-4 Akhir-akhir ini ditemukan antibodi yang menyerang antigen pada membran reseptor atau kanal ion (antigen permukaan sel), antibodi ini memegang peranan dalam patofi siologi PNS. Pada kasus dengan antibodi terhadap antigen onkoneural intraseluler positif sering dapat

ditemukan tumor penyebabnya, sedangkan pada kasus dengan antibodi terhadap antigen permukaan sel positif tidak selalu ditemukan tumor penyebabnya.1,2

DEFINISIParaneoplastic Neurological Syndromes (PNS)

didefi nisikan sebagai efek jauh kanker yang bukan disebabkan langsung oleh tumor atau metastasisnya, ataupun oleh infeksi, dan gangguan metabolik. PNS mencakup gangguan pada sistem saraf pusat dan sistem saraf perifer1,4. Pada PNS terdapat istilah sindrom klasik yang merupakan sindrom neurologis yang sering berhubungan dengan kanker (tabel 1).

Limbic Encephalitis (LE) adalah proses infl amasi yang melibatkan hipokampus, amigdala, dan korteks orbitofrontal.5,6 Gangguan ini biasanya menimbulkan kumpulan gejala berupa gangguan psikiatrik, gangguan memori, kejang dan akhirnya diikuti dengan gangguan sistem saraf otonom yang dapat membutuhkan life support di ICU dan bisa mengakibatkan kematian.5,6 LE merupakan

ABSTRAKParaneoplastic limbic encephalitis (PLE) merupakan entitas yang termasuk dalam paraneoplastic neurological syndromes (PNS), berhubungan dengan beberapa jenis tumor, disebabkan oleh gangguan sistem imun yang dicetuskan oleh ekspresi aberan antigen onkoneural tumor. Dalam beberapa dekade ini sudah diidentifi kasi sejumlah antibodi yang berkaitan dengan PLE yaitu antibodi onkoneural klasik terhadap antigen intraseluler, dan antibodi terhadap antigen permukaan sel. Masing-masing antibodi memberikan karakteristik gejala klinis, gambaran magnetic resonance imaging (MRI), dan respons pengobatan yang berbeda. Gambaran klinis khas adalah onset subakut atau akut gangguan memori jangka pendek, gejala psikiatrik, dan kejang. Walaupun spektrum klinis belum sepenuhnya diketahui, sindrom klinis PLE penting dikenali karena dapat memberikan respons terhadap imunoterapi. Secara umum, pasien dengan antibodi terhadap antigen permukaan sel prognosisnya lebih baik karena perjalanan klinisnya cenderung tidak terlalu berat, dan memberikan respons baik dengan terapi imunomodulasi.

Kata kunci: paraneoplastic limbic encephalitis, diagnosis, penatalaksanaan

ABSTRACTParaneoplastic Limbic Encephalitis (PLE) is an entity belonging to Paraneoplastic Neurological Syndromes (PNS), associated with several tumors, caused by immune mediated disorders triggered by aberrant expression of onconeural antigens in the tumor. In the last few decades, 2 groups of antibodies associated with PLE have been identifi ed, classical onconeural antibodies directed against the intracellular antigens, and surface antigen antibodies. Each antibody gives characteristic clinical manifestations, magnetic resonance imaging (MRI) fi ndings, and diff erent response to therapy. Characteristic clinical manifestations are subacute or acute onset of recent memory loss, psychiatric manifestations, and seizures. Although the clinical spectrum has not yet been fully investigated, the clinical importance lies in their good response to immunotherapies. Generally, patients with surface antigen antibodies have more favorable prognosis because the clinical course tends to be less severe, and respond well with immunomodulation treatment. Michael Setiawan. Paraneoplastic Limbic Encephalitis: Diagnosis and Management Approaches.

Key words: paraneoplastic limbic encephalitis, diagnosis, management

Alamat korespondensi email: ditoanurogo@gmail.com

Paraneoplastic Limbic Encephalitis:Pendekatan Diagnosis dan Penatalaksanaan

Michael SetiawanBagian Neurologi RS Pluit, RSPI Puri Indah, Jakarta, Indonesia

Tabel 1 Paraneoplastic neurological syndromes klasik

Sindrom sistem saraf pusat

Limbic Encephalitis Encephalomyelitis Subacute Cerebellar Degeneration Opsoclonus myoclonus

Sindrom sistem saraf perifer

Subacute sensory neuronopathy Chronic gastrointestinal pseudo-obstruction

Sindrom neuromuscular junction dan otot

Lambert-Eaton myasthenic syndromes Dermatomyositis

CDK-212/ vol. 41 no. 1, th. 201434

TINJAUAN PUSTAKA

entitas tersendiri yang termasuk dalam paraneoplastic neurological syndromes (PNS).

Selama dekade terakhir ini, LE banyak diteliti. Berdasarkan pengetahuan saat ini, LE dapat dikategorikan dalam 2 golongan besar yaitu yang disebabkan oleh gangguan otoimun dan yang disebabkan oleh infeksi.2 Pada makalah ini akan dibahas LE yang disebabkan oleh gangguan otoimun dan merupakan bagian dari PNS.

ANATOMI DAN FISIOLOGI SISTEM LIMBIKSistem limbik mencakup beberapa struktur, yaitu hipokampus, amigdala, hipotalamus, corpus mamilare, forniks dan girus cinguli (sirkuit Papez). Sistem limbik sangat berperan pada kognisi, afek dan regulasi sistem saraf otonom.2,7

SEJARAH DAN EPIDEMIOLOGIPNS yang melibatkan hemisfer otak pertama dideskripsi oleh Brierley dkk pada tahun 1960. Saat itu diperkirakan PNS hanya dapat mengenai sistem saraf kaudal dari ganglia basal. Defi nisi Paraneoplastic Limbic Encephalitis baru dibuat oleh Corsellis dkk 8 tahun kemudian yang melaporkan dua kasus pria berusia antara 50-60 tahun menderita depresi dan iritabilitas selama beberapa minggu, diikuti hilangnya memori jangka pendek yang makin progresif. Memori

jangka panjang, judgement, dan reasoning tidak terganggu. Gejala lain adalah kejang, menandakan gangguan fokal otak. Dari hasil otopsi dijumpai lymphocytic perivascular cuffi ng dan infi ltrasi pada beberapa bagian otak, terutama lobus temporal mesial.1,2

Insidensi PNS yang dilaporkan sangat bervariasi, dan berasal dari pusat-pusat rujukan. Bentuk PNS yang sering dijumpai yaitu paraneoplastic sensory neuropathy diperkirakan 3-7 kasus per 1000 diagnosis kanker. Sedangkan paraneoplastic encephalitis insidensinya sekitar 3 per 1000 diagnosis kanker.2

Tumor Yang Berhubungan dengan PNSPada PNS, 50% sampai 80% pasien sudah menunjukkan gejala neurologis sebelum diagnosis tumor ditegakkan. Tumor yang berhubungan dengan PNS adalah kanker paru-paru (60%) terutama small cell lung cancer (SCLC). Sekitar 20% ditemukan pada tumor germ cell. Sisanya berhubungan dengan kanker payudara, thymoma, limfoma Hodgkin dan teratoma. 1,2

Tumor yang berhubungan dengan paraneoplastic limbic encephalitis adalah SCLC (anti Hu, Anti CRMP5, anti-amphiphysin), tumor testis (anti-Ma2), thymoma (anti-CRMP5), dan kanker payudara (anti-amphiphysin).

PATOFISIOLOGIPara ahli imunologi tumor memperkenalkan nama antibodi onkoneural untuk menjelaskan antibodi yang mentarget antigen pada jaringan neuroektodermal dan tumor. Sejak tahun 1980-an sudah beberapa antibodi onkoneural ditemukan dan merupakan biomarker untuk sindrom paraneoplastik klasik. Limbic encephalitis (LE) klasik dengan kejang lobus temporalis berhubungan dengan antibodi terhadap antigen intraseluler. Antibodi onkoneural ditemukan pada sekitar 60% pasien dengan paraneoplastic LE. Antibodi yang sering dijumpai adalah anti-Hu, anti-Ma2, anti-amphiphysin dan anti-CRMP5. Kebanyakan pasien dengan antibodi anti-Hu juga mengalami disfungsi sistem saraf pusat di luar sistem limbik.

Pada beberapa tahun belakangan ini banyak pasien LE yang dianggap seronegatif ternyata memiliki antibodi terhadap antigen permukaan sel. Makin banyak dikenali kasus ensefalitis dengan antibodi voltage-gated potasssium channel (VGKC) complex, antibodi N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), antibodi alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAR), dan antibodi gamma aminobutyric acid (GABA(b)) receptor.1,2

Identifi kasi antibodi baru ini (antibodi yang berhubungan dengan permukaan sel) menyebabkan dikenalinya sindrom klinis dan radiologis yang berbeda dengan LE klasik. Sindrom baru ini perjalanan penyakitnya lebih ringan dan kadang-kadang bisa terjadi pemulihan sempurna dengan pengobatan imunomodulasi.1,2

Secara umum antibodi terhadap antigen intraseluler (Hu, Ma2, CRMP5, amphiphysin, dll) berhubungan dengan tumor ganas, menyebabkan infi ltrasi sel T sitotoksik yang prominen pada otak, dan respons pengobatannya sangat terbatas. Sedangkan antibodi terhadap antigen permukaan sel (VGKC complex, NMDAR, AMPAR, GABA(b)R) pada umumnya berkaitan dengan prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan yang memiliki antibodi terhadap protein intraseluler.1,2

Mekanisme patofi siologi utama adalah adanya respons imun oleh kanker yang kemudian bereaksi silang dengan jaringan Gambar 1 Sistem limbik7

35CDK-212/ vol. 41 no. 1, th. 2014

TINJAUAN PUSTAKA

Pemeriksaan electroencephalography (EEG) tidak banyak membantu diagnosis LE. EEG dibutuhkan untuk mendeteksi adanya cetusan epileptik pada lobus temporalis, atau menunjukkan aktivitas gelombang lambat difus. EEG juga berguna untuk membedakan antara epilepsi parsial kompleks dengan confusional state.1,2

Gambar 2 MRI FLAIR pasien dengan LE dan antibodi

NMDAR positif. Peningkatan intensitas sinyal terlihat pada

lobus temporal medial dan hipokampus bilateral2

saraf, meskipun sampai saat ini patofi siologi LE masih belum diketahui sempurna. Belum diketahui pasti apakah antibodi onkoneural PNS terutama dihasilkan dari antibodi serum atau antibodi intratekal. Konsentrasi absolut antibodi terhadap antigen onkoneural tertentu biasanya lebih tinggi di serum dibandingkan dengan di likuor serebrospinal (LCS), bahkan kadang-kadang antibodi tersebut tidak dapat dideteksi di LCS.2

Pada beberapa penelitian, daerah-daerah tertentu di otak, misalnya hipokampus dan hipotalamus, sepertinya sangat rentan terhadap antibodi onkoneural. Pemeriksaan patologi saraf memperlihatkan hilangnya neuron di daerah tertentu dengan infi ltrasi peradangan oleh sel T helper CD4+ dan sel B di ruang perivaskular, dan sel T CD8+ sitotoksik pada ruang interstitial. Peranan antibodi dalam patogensis LE berasal dari fakta bahwa antigen yang ditarget oleh antibodi diekspresikan oleh sel tumor dan daerah spesifi k otak yang terkena. Bukti-bukti ini mendukung peran mediasi oleh gangguan sistem imun pada sindrom LE.1,2,9,10

GEJALA KLINISKarakteristik yang menonjol pada LE adalah onset subakut atau akut gangguan memori jangka pendek, dan kejang. Pasien sering memperlihatkan gejala psikiatrik yang bervariasi tergantung sindrom masing-masing. Seperti dilaporkan Kayser dkk, kombinasi gejala psikiatrik tertentu dengan gejala neurologis dan temuan lainnya dapat membedakan sindrom LE yang satu dengan yang lainnya. Keterlibatan lobus temporalis diperkirakan menjadi penyebab manifestasi psikiatrik pada sindrom LE.1,10-12

KLASIFIKASI LE BERDASARKAN ANTIBODIAntibodi yang berhubungan dengan LE dapat dibedakan menjadi antibodi onkoneural klasik terhadap protein intraseluler dan antibodi terhadap antigen permukaan sel.1,2

1. Antibodi onkoneural klasik Anti-Hu Anti-Ma2 Anti-CRMP5 Anti-Amphiphysin Anti-Ri2. Antibodi permukaan sel Anti-VGKC complex

Anti-NMDA receptor Anti-AMPA receptor Anti-GABA-b receptor.

PEMERIKSAAN PENUNJANGTes antibodi untuk penapisan PNS perlu dilakukan pada kasus-kasus yang dicurigai. Pemeriksaan antibodi menggunakan sampel serum atau liquor serebrospinal (LCS). Antibodi yang berbeda kadang-kadang memberikan gejala klinis serupa. Pada pasien tumor paru (SCLC) kadang-kadang dapat ditemukan beberapa antibodi paraneoplastik secara bersamaan8. Pemeriksaan LCS biasanya memperlihatkan gambaran infl amasi (pleiositosis, kadar protein meningkat, oligoclonal band).8,14

Gambaran magnetic resonance imaging (MRI) dapat berupa peningkatan intensitas signal T2 di lobus temporalis. Gambaran ini berhubungan dengan adanya infi ltrat peradangan pada pemeriksaan otopsi. Pada fase akut penyakit dijumpai peningkatan intensitas sinyal T2 dan FLAIR (fl uid attenuated inversion recovery) pada 70-80% kasus. Pada pemeriksaan Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) dapat dijumpai hipermetabolisme sebelum terlihat adanya perubahan pada MRI.1

Tabel 2 Antibodi onkoneural: Manifestasi psikiatrik dan neurologis1

Antibodi Onkoneural

Manifestasi psikiatrik Temuan Neurologis MRI Pengobatan

Hu Hilangnya memori jangka pendek, bingung, menyerupai Wernicke-Korsakov

Kejang Perubahan lobus temporal mesial, manifestasi ekstra limbik

Imunomodulasi, steroid, terapi siklofosfamid

Ma2 Hilangnya memori jangka pendek, bingung jarang terjadi, reaksi panik, nervous breakdown, gangguan obsesif-kompulsif

Keterlibatan batang otak, disfungsi hipotalamus, sindrom diensefalik, disregulasi tidur (mengantuk berlebihan di siang hari)

Perubahan lobus temporal mesial

Perbaikan dan stabilisasi klinis dapat terjadi setelah pengobatan tumor

CV2/CRMP5 Gangguan kognitif, mania, gangguan obsesif-kompulsif, depresi, perubahan kepribadian

Gejala ekstrapiramidal chorea, apraksia, neuropati optik, gangguan mengecap dan menghidu

Perubahan dapat terjadi Tidak jelas

Anti-amphiphysin

Hilangnya memori jangka pendek, bingung, menyerupai Wernicke-Korsakov

Mioklonus, rigiditas, Stiff person syndrome

Tidak jelas

Tabel 3 Gejala psikiatrik dan neurologis pada antibodi permukaan NMDA, AMPA dan GABA (b)1,12-14

Antibodi Manifestasi psikiatrik Temuan neurologis MRI Pengobatan

NMDA Psikosis, ansietas, bizarre, delusi, paranoid, catatonic state

Penurunan kesadaran, kejang, hipoventilasi, gangguan autonom, diskinesia, gangguan gerak

Kurang lebih 50% tidak dijumpai kelainan spesifi k, 50% lainnya dijumpai perubahan non spesifi k ringan dan transien

Pengobatan tumor atau imunoterapi

AMPA Hilangnya memori, bingung, agitasi

Sebagian dijumpai peningkatan signal FLAIR di lobus temporal medial

Pengobatan tumor atau imunoterapi, kemungkinan relaps

GABA (b) Psikosis, halusinasi, bingung Kejang Gambaran proses ensefalitis pada lobus temporalis (jumlah kasus sedikit)

Pengobatan tumor atau imunoterapi

CDK-212/ vol. 41 no. 1, th. 201436

TINJAUAN PUSTAKA

Tabel 4 Kriteria diagnostik paraneoplastic limbic encephalitis 2,3,15

A. Kriteria Gultekin dkk

Pemeriksaan patologis menunjukkan gambaran limbic encephalitis, atau semua 4 kriteria berikut.1. Gejala hilangnya memori jangka pendek, kejang, atau gejala psikiatrik berkaitan dengan keterlibatan sistem limbik.2.