P UND UM DI TU - pharmakologie.vetmed.uni-leipzig.depharmakologie.vetmed.uni-leipzig.de/sites/default/files/pub25.pdf · SenkungderVor-undNachlastdes Herzens(ACE-Hemmstoffe,Diureti-ka,Pimobendan)

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  • Pharmakotherapie der chronischenHerzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. UngemachAus dem Institut fr Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie (Direktor:Prof. Dr. F. R. Ungemach), Veterinrmedizinische Fakultt der Universitt Leipzig

    Die Herzinsuffizienz stellt ein progres-sives klinisches Syndrom dar, dasdurch eine zunehmende Unfhigkeit desHerzens gekennzeichnet ist, im Ruhe-zustand oder unter Belastung periphereOrgane ausreichend mit Blut und somitmit gengend Sauerstoff zu versorgen.Klinisch liegt dann eine Herzinsuffizienzvor, wenn typische Symptome wie Fls-sigkeitsretention im kleinen und groenKreislauf (Rckwrtsversagen, z. B.Lungendem, Dyspnoe, Pleuraerguss,Aszites, deme in den Gliedmaen) undMinderperfusion (Vorwrtsversagen,z. B. schwacher Puls, Mdigkeit, Leis-tungsminderung, Zyanose, Tachykardie)feststellbar sind.

    Die klinischen Schweregrade derHerzinsuffizienz werden entweder nachdem revidierten humanmedizinischenSchema der New York Heart Association(10) in vier oder nach dem Schema des In-ternational Small Animal Cardiac HealthCouncil (10) in drei Stadien eingeteilt(Tab. 1), nach denen sich die Therapierichtet. Herzinsuffiziente Patienten wer-den hierbei entsprechend ihrer Leistungs-fhigkeit und Belastbarkeit eingestuft.

    Pathophysiologie derHerzinsuffizienz

    Dem klinischen Syndrom Herzinsuffi-zienz knnen endo- oder extrakardiale(vaskulre) Ursachen zugrunde liegen.Beim Hund steht die dilatative Kardiomyo-pathie (DCM), bei der Katze die hypertro-phe Kardiomyopathie (HCM) als erworbe-ne Ursache der Herzinsuffizienz im Vor-dergrund (5, 47). Bei beidenTierarten zhltzudem die Mitralklappeninsuffizienz zuden hufigsten erworbenen Herzerkran-kungen, die auch angeboren sein kann.

    Im Wesentlichen ist eine Herzinsuffi-zienz durch eine Kontraktionsschwcheder Kammermuskulatur mit Vermin-derung der Auswurffraktion und Zunahmedes diastolischen Fllungsdrucks charak-terisiert. Durch die abnorme Druck-/Volu-menbelastung kommt es kompensatorischzu einer ventrikulren Dilatation und ei-nem ventrikulren Remodelling mit Hy-pertrophie der Herzmuskelzellen mit demZiel, ein bedarfsgerechtes Schlagvolumenaufrechtzuerhalten.

    Eine Beeintrchtigung der linksven-trikulren Funktion fhrt unabhngig vonder Art der Schdigung zur Aktivierungneuroendokriner Gegenregulations-mechanismen mit Aktivierung des sym-pathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS).Diese Anpassungsmechanismen tragenbei chronischer Aktivierung wesentlichzur Progression der Herzinsuffizienz bei.Die Stimulation des sympathischen Ner-vensystems hat am Herzen eine Zunahmeder Kontraktilitt und Frequenz mit Ar-rhythmieneigung und gesteigertem Sauer-stoffbedarf zur Folge. Ferner kommt es imZusammenwirken mit dem durch dieAkti-vierung des RAAS erhhten Angioten-sin II zu einer peripheren Vasokonstriktionmit Zunahme des Gefwiderstands unddamit der Nachlast des Herzens.

    Das Oktapeptid Angiotensin II, dasaus Angiotensin I vor allem durch das An-giotensin-Converting-Enzym (ACE), aberauch ber andere Enzyme, z. B. Chyma-sen, gebildet wird, ist einer der am strks-ten blutdrucksteigernden Mediatoren. DieWirkung von Angiotensin II erfolgt berAngiotensin-Rezeptoren (AT1 und AT2),die unterschiedlich in verschiedenen Ge-weben vorkommen, z. B. in der glattenMuskulatur, den Nebennieren und im Her-zen. ber AT1-Rezeptoren werden folgen-de Wirkungen vermittelt, die bei der Ent-

    stehung einer Herzinsuffizienz von we-sentlicher Bedeutung sind: direkte oderindirekte (via Sympathikusaktivierung)arterielle und vense Vasokonstriktion;Natrium- und Wasserretention durch Stei-gerung der Aldosteronfreisetzung aus derNebenniere und Hypertrophie und Hyper-plasie von Hermuskelfasern. Darber hi-naus kann der myokardiale Zelltod durchAngiotensin II und eine Aktivierung kar-dialer Beta-Adrenozeptoren begnstigtwerden. Aus Angiotensin-II-Effekten re-sultiert somit eine Vasokonstriktion nichtnur auf dem arteriellen Schenkel, sondernauch auf dem vensen Schenkel, wourches zusammen mit der Flssigkeitsreten-tion zu einem gesteigertem Fllungsdruckdes Herzens (Vorlast) kommt. Diese dyna-mischen Prozesse mit gesteigerter Vor-und Nachlast des Herzens erhhen lang-fristig die Belastung des Myokards undfhren somit beim herzinsuffizienten Pa-tienten in einem Circulus vitiosus zu einerweiteren Verschlechterung der kardialenFunktion (Abb. 1).

    Therapieziele und-prinzipien

    Die Behandlung der Herzinsuffizienzhat grundstzlich das Ziel, die Progressionder Erkrankung zu stoppen oder zumin-dest zu verlangsamen und wesentlich dieBelastbarkeit des Patienten zu steigernund die berlebenszeit zu verlngern. DieTherapie umfasst eine kausale Behand-lung, allgemeine und medikamentseManahmen. Liegt eine behebbare Ursa-che der Herzinsuffizienz vor, hat die kau-sale Behandlung den absoluten Vorrang.Bei einer kausal unbehandelten Herz-insuffizienz besteht eine besondersschlechte Prognose, sodass in der Regelstets eine medikamentse Therapie ein-zuleiten ist. Die Prinzipien der medika-mentsen Manahmen und Angriffs-punkte bei der klinisch manifesten Herz-insuffizienz sind in Abbildung 2 gezeigtund beinhalten: Verringerung der neuroendokrinen

    Aktivierung und deren Folgen (ACE-Hemmstoffe, [Beta-Blocker])

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    283 2006 Schattauer GmbH

    Tierrztl Prax 2006; 34 (K): 283-96

  • Senkung der Vor- und Nachlast desHerzens (ACE-Hemmstoffe, Diureti-ka, Pimobendan)

    Steigerung der Kontraktilitt der Myo-kardmuskulatur und Optimierung desSauerstoffverbrauchs mit positiv ino-trop wirkenden Substanzen

    An erster Stelle steht hierbei eine Ver-besserung der hmodynamischen Si-tuation durch Senkung der Vor- undNachlast des Herzens, whrend einepharmakologisch induzierte Steige-rung der Kontraktionskraft des Her-zens bei nicht dekompensierter Herz-insuffizienz nachrangig ist.

    Der Therapieerfolg kann durch Verbes-serung innerhalb der NYHA- oderISACHC-Klassifizierungen belegt wer-den, whrend eine Progredienz der Er-krankung gekennzeichnet durch eineVerschlechterung innerhalb der Klassifi-zierung Indikation fr eine Ausweitungder Therapie ist. Bei klinisch manifesterHerzinsuffizienz (NYHA IIIV oderISACHC 13) kommt je nach Schwere-grad eine gestufte Pharmakotherapie zumEinsatz. Als Basistherapie werden ACE-Hemmstoffe (oder AT1-Blocker bei Un-vertrglichkeit) eingesetzt, die bei nichtausreichender Stabilisierung mit Diure-

    tika und dem Inodilator Pimobendankombiniert werden knnen. Lsst sich mitdieser Kombinationstherapie keine wei-tere Verbesserung des Patientenzustandserreichen, folgt die Gabe von weiteren po-sitiv inotrop wirkenden Pharmaka (Herz-glykoside, Dobutamin), vor allem bei ma-nifester Herzinsuffizienz mit Gefahr derDekompensation und Vorliegen von Vor-hofflattern oder -flimmern. Bei der hyper-trophen Kardiomyopathie der Katze sindInotropika kontraindiziert. Hier sowie imFall von Rhythmusstrungen bei chro-nischer Herzinsuffizienz stehen Beta-Adrenozeptor-Antagonisten im Vorder-grund.

    Im Folgenden werden Pharmaka be-sprochen, die zur Behandlung der chro-nischen Herzinsuffizienz kurz- oder lang-fristig Verwendung finden knnen.

    Pharmakotherapie

    ACE-Hemmstoffe undAT-1-Rezeptor-Antagonisten

    ACE-HemmstoffeDie Wirkstoffgruppe der Hemmstoffe desAngiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer) wurde in der Humanmedizin ur-sprnglich als nichtselektive Vasodilata-toren zur Blutdrucksenkung eingesetzt.ber diese Indikation hinaus haben sichjedoch ACE-Hemmstoffe als Basisthe-rapie (first-line) der Herzinsuffizienzetabliert (14) und Herzglykoside weit-gehend verdrngt. In humanmedizini-schen Patientenstudien konnte die klini-sche Relevanz vasoprotektiver Mecha-nismen von ACE-Hemmstoffen besttigtwerden (39). Durch die Gabe von ACE-Hemmern verbessert sich im Unterschiedzu Herglykosiden nicht nur die Sympto-matik der Herzinsuffizienz, sondern es er-hht sich auch die Lebenserwartung beileichter, mittlerer oder schwerer Herz-insuffizienz.

    Der Wirkungsmechanismus besteht ineiner Durchbrechung des bei Herzinsuffi-zienz aktivierten Renin-Aldosteron-An-giotensin-Systems (RAAS) sowie in einerVerstrkung der Kininwirkung und somit

    Funktionelle Klassifizierung nach NYHA Funktionelle Klassifizierung nach ISACHC

    I Herzerkrankung mit normaler Belast-barkeit

    1 Zeichen einer Herzerkrankung ohneSymptome

    1a keine Vergrerung des Herzens1b Grenvernderung des Herzens

    II Herzerkrankung mit Beschwerden beistrkerer Belastung; keine Symptomein Ruhe

    2 Zeichen von leichter bis mittelgradigerHerzinsuffizienz, verminderte Anstrengungs-toleranz und Leistungsfhigkeit, Dyspnoebei Anstrengung, Husten, leichte Tachypnoe

    III Beschwerden bei leichter Belastung,keine Beschwerden in Ruhe

    3 Dyspnoe und Husten bei Ruhe, schwereAnstrengungstoleranz, Zeichen von demen

    3a ambulante Behandlung mglich3b Hospitalisierung des Patienten

    IV Beschwerden in Ruhe

    Tab. 1 NYHA- und ISACHC-Klassifikation der Herzinsuffizienz

    Abb. 1 Pathophysiologie: der Circulus vitiosus bei Herzinsuffizienz

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    Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. Ungemach

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    Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. Ungemach

    der kininvermittelten Prostaglandinsyn-these (PGI2) (bersicht siehe [20]), wobeidie relative Bedeutung der ACE-Hemmer-Wirkung auf diese beiden Systeme bishernicht exakt geklrt ist. ACE-Hemmer inhi-bieren systemisch und/oder lokal die Um-wandlung von Angiotensin I in das patho-genetisch bedeutsame Angiotensin II undgleichzeitig den Abbau von Kininen (z. B.Bradykinin). Dadurch werden alle Angio-tensin-II-vermittelten Wirkungen vermin-dert mit der Folge einer Senkung des arteriellen und vensen

    Gefwiderstands (over-all dilata-tor) und dadurch Senkung der Nach-und Vorlast (Verbesserung der hmo-dynamischen Verhltnisse),

    Verminderung der Natrium- und Was-serrckresorption durch Hemmungder Freisetzung von Aldosteron,

    Senkung des Sympathikustonus undsomit Hemmung der Noradrenalin-freisetzung, wodurch die periphere Al-pha1-Adrenorezeptor-vermittelte Va-sokonstriktion herabgesetzt und die

    unter Vasodilatatoren mgliche reflek-torische Tachykardie vermindert wird.Fr ACE-Hemmer wird deshalb beiHerzinsuffizienz auch eine antiar-rhythmische Wirkung angenommen.

    Pathophysiologisch gilt Angiotensin II alszentraler Faktor fr das kardiale Remodel-ling bei Myokardhypertrophie und/oder-ischmie mit der Folge einer Proliferationvon Bindegewebszellen und Fibrosierungdes Myokards (52). Diese Prozesse wer-den durch ACE-Hemmer verzgert.

    Mehrere kontrollierte Studien ber ei-nen lngeren Zeitraum bei Humanpatien-ten mit Herzinsuffizienz belegten, dassACE-Hemmstoffe die Symptomatik undBelastbarkeit verbessern und die Letalittsignifikant reduzieren, wenn sie unabhn-gig von der NYHA-Klassifizierung sofrh wie mglich eingesetzt werden (44,45). Vergleichbare Langzeitstudien anausreichenden Populationen von Hundenmit Herzinsuffizienz ergaben ebenfalls ei-ne Besserung der Symptomatik und eine

    verlngerte Lebenserwartung durch ACE-Hemmer (2, 8, 19, 48). Diese haben mitt-lerweile einen festen Platz in der Therapieder chronischen Herzinsuffizienz desHundes eingenommen, aber auch bei denmeisten Formen der Herzinsuffizienz vonKatzen lassen sich die therapeutischen Ef-fekte belegen und nutzen. Zudem gibt eswie beim Menschen Hinweise dafr, dassbeim Hund durch einen frhen Therapie-beginn mit einem ACE-Hemmer die Pro-gression der Herzinsuffizienz (Mitral-klappeninsuffizienz, DCM) verzgertwerden kann (41). Deshalb sollte auchbeim Hund eine Therapie mit ACE-Hem-mern bereits ab Dekompensationsgrad I(NYHA I) erwogen werden (19).

    Fr Hunde sind zur Behandlung leich-ter bis schwerer Formen der Herzinsuf-fizienz (kongestive Herzinsuffizienz,Hypertonie, dilatative Kardiomyopathie,Mitralklappeninsuffizienz) die ACE-Inhi-bitoren Enalapril (Cardiovet), Benaze-pril (Fortekor), Imidapril (Prilium)und Ramipril (Vasotop) zugelassen undals Tabletten mit unterschiedlichen Wirk-stoffgehalten bzw. als Pulver zur Herstel-lung einer Lsung im Handel (Tab. 2).Enalapril ist auch als Zusatztherapie zuDiuretika zugelassen. Der Prototyp derACE-Hemmer Captopril (Lopirin, HM)ist nur als Humanarzneimittel im Handelund unterscheidet sich von den oben ge-nannten Wirkstoffen durch eine schnelleinsetzende und kurze Wirkung. Captoprilhat sich beim Hund in verschiedenen Stu-dien und im klinischen Einsatz als wirk-sam erwiesen (19). Es muss jedoch min-

    Captopril (Lopirin) (HM) Enalapril (Cardiovet) (VM) Imidapril (Prilium) (VM)Benazepril (Fortekor) (VM)

    Dosis (mg/kg) oral 12 (Hd)0,5 (Ktz)

    0,250,5 (Hd, Ktz) 0,250,5 (Hd)

    Wirksamer Metabolit Enalaprilat Imidaprilat, Benazeprilat

    Dosisintervall (h) 812 (1,7 HZ) 1224 1224 (Benazepril)24 (Imidapril)

    Wirkungseintritt (h) 2 46 2

    Wirkungsdauer (h) < 8 1224 24

    Besonderheiten Nchterngabe:Geschmackssinn ,Erbrechen, Durchfall

    Nebenwirkungen: Blutdruckabfall, Sedation, Hyperkalimie, trockener Husten(bradykinininduziert!) Toxizitt: > 15 mg/kg

    Ramipril (Vasotop) (VM)

    0,1250,25 (Hd)

    Ramiprilat

    24

    46

    24

    Tab. 2 Pharmakokinetik und Dosierung der ACE-Hemmer (VM: Tierarzneimittel, HM: Humanarzneimittel)

    Abb. 2 Therapeutische Manahmen bei Herzinsuffizienz

  • destens zwei- bis dreimal tglich ver-abreicht werden, was sich mglicherweiseungnstig auf die Compliance von Tier-besitzern auswirkt. Mit Ausnahme vonCaptopril sind die genannten ACE-Hem-mer Prodrugs, deren Umwandlung durchDeazetylierung zu pharmakologisch wirk-samen Metaboliten (Enalaprilat, Benaze-prilat, Imidaprilat, Ramiprilat) vorwie-gend in der Leber stattfindet. Sie weiseneinen verzgerten Wirkungseintritt (> 2 h)mit Ausnahme von Benazepril und Imida-pril, aber eine lngere Wirkungsdauer(1224 h) und hhereAffinitt zuACE aufund mssen deshalb nur einmal tglichund in niedrigerer Dosis verabreicht wer-den. Die Bioverfgbarkeit nach oraler Ver-abreichung betrgt je nach Wirkstoff4065% (25). Captopril und Enalaprilwerden berwiegend renal ausgeschieden,sodass eine Dosisanpassung bei einge-schrnkter Nierenfunktion erforderlichwerden kann, whrend bei den anderen ge-nannten Wirkstoffen die bilire Ausschei-dung berwiegt (49). Mit der Zulassungder relativ schnell wirksamen ACE-Hem-mer Benazepril und Imidapril besteht kei-ne Indikation mehr fr die Umwidmungvon Captopril bei Hunden. Fr Katzen gibtes keine zugelassenen Prparate mit ACE-Hemmern. Fr diese Tierart liegen zudemnur wenige Berichte und keine randomi-sierten und kontrollierten prospektivenStudien ber die Wirksamkeit von ACE-Hemmstoffen bei Kardiomyopathien vor,aus denen sich eindeutige Therapiesche-mata herleiten lieen (38), sodass ihre An-wendung auf empirischen klinischen Er-fahrungen beruht.

    Zur Therapie von Herz-Kreislauf-Er-krankungen mit Herzinsuffizienz werdenACE-Hemmstoffe zusammen mit Diureti-ka, bei hypertropher, nicht obstruktiverKardiomyopathie zum Teil in Kombina-tion mit Beta-Blockern oder kardial wirk-samen Kalziumkanalblockern eingesetzt(49). Eine Zusammenfassung hinsichtlichDosierung und Wirkungseigenschaftenverschiedener ACE-Hemmer bei Hundund Katze findet sich in Tabelle 2.

    ACE-Hemmstoffe sind bei therapeuti-schen Dosen im Allgemeinen gut vertrg-lich (Tab. 2) (25). Unter ACE-Hemmer-Therapie kann es initial insbesondere bei

    hohen Dosen durch den Blutdruckabfallzu Sedation und Einschrnkung der Nie-renfunktion mit reversiblem Anstieg derKreatinin- und Harnstoffkonzentration imBlut kommen. Besonders gefhrdet sindTiere mit schwerer Herzinsuffizienz undvorgeschdigter Niere sowie dehydriertePatienten. Daher ist bei solchen Tieren dieTherapie besonders vorsichtig mit nied-rigeren Dosen zu beginnen und die Nie-renfunktion aufAnzeichen einerAzotmiezu berwachen. Gegebenenfalls ist dieDiuretikadosis zu reduzieren. Bei einerKombinationstherapie von ACE-Hem-mern mit kaliumsparenden Diuretika(z. B. Amilorid oder Triamteren) bestehtaufgrund der additiven Wirkungen auf dasSerumkalium die Gefahr einer Hyper-kalimie. In seltenen Fllen tritt trockenerReizhusten auf, der durch den ACE-Hem-mer-induzierten Bradykininanstieg ver-ursacht wird. Als absolute Kontraindika-tionen gelten Nierenarterienstenose, ter-minale Niereninsuffizienz und Herz-erkrankungen durch hmodynamisch rele-vante stenotische Ursachen (hypertropheobstruktive Kardiomyopathie).

    AT1-Rezeptor-Antagonisten(Sartane)

    Substanzen dieser neueren Wirkstoffklas-se inhibieren ebenfalls das RAA-System,indem sie als selektive nichtkompetitiveAntagonisten an den AT1-Rezeptoren die

    Bindung von Angiotensin II blockieren.Die resultierenden Wirkungen sind somithnlich wie die der ACE-Hemmer. DieWirkung der Sartane ist potenziell voll-stndiger, da sie nicht nur wie ACE-Hem-mer die Wirkung des ber das ACE gebil-deten Angiotensin II, sondern auch die desdurch andere Enzyme (z.B. Chymase) ge-bildeten Mediators aufheben knnen (21,53) (Abb. 3). Einzelne Studien in der Hu-manmedizin zeigten, dass die selektiveBlockade von AT1-Rezeptoren bei Herz-insuffizienz mit erhhtem Hypertonierisi-ko mindestens genauso gut oder sogar bes-ser wirksam ist als die Hemmung des ACE(32). AT1-Rezeptor-Antagonisten stabili-sieren die Hmodynamik in frhen Sta-dien der Herzinsuffizienz vergleichbargnstig wie ACE-Hemmer (17). Der Vor-teil von Sartanen ist, dass die bei Herz-insuffizienz ungnstigen hypertensivenEffekte vonAngiotensin II vorwiegend aufseine Wirkung am AT1-Rezeptor zurck-zufhren sind (9) und dass eine Aktivie-rung der AT2-Rezeptoren, die unter Sarta-nen, nicht aber unter ACE-Hemmern nochmglich ist, die NO-Freisetzung undVaso-dilatation zu begnstigen scheint (Abb. 3).Zudem hemmen Sartane im Unterschiedzu ACE-Hemmern nicht den Abbau vonBradykinin, das seinerseits die Produktionvon NO und anderen vasoaktiven Substan-zen steigert und eine Vasodilatation fr-dern kann (13). Ferner entfllt dadurch

    Abb. 3 Pharmakologische Beeinflussung des RAAS mit AT1-Rezeptor-Antagonisten FR

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    auch die Ursache fr den bradykininindu-zierten Husten unterACE-Hemmern (31).

    AT1-Rezeptor-Antagonisten stellen inder Humanmedizin lediglich bei beremp-findlichkeit gegen ACE-Hemmer eine Al-ternative zu den ACE-Hemmern dar. InDeutschland sind derzeit als Humanarznei-mittel AT1-Rezeptor-Antagonisten wieEprosartan, Irbesartan, Losartan, Val-sartan und Telmisartan sowie die Pro-drugs Candesartan und Olmesartan zurTherapie des essenziellen Bluthochdruckszugelassen. Zur Behandlung der chro-nischen Herzinsuffizienz ist nur Losartanund nur als Zusatztherapie in Kombinationmit Diuretika, Beta-Blockern und eventuellHerzglykosiden zugelassen, wenn sich dieTherapie mit einem ACE-Hemmer wegenUnvertrglichkeit oder Gegenanzeigennicht eignet, z. B. bei eingeschrnkter Nie-renfunktion oder hypertropher obstruktiverKardiomypathie. Alle AT1-Rezeptor-Ant-agonisten besitzen eine hohe Selektivittfr den AT1-Rezeptor. Aufgrund ihrer lan-gen Halbwertszeiten von 4,538 Stundenreicht beim Menschen eine einmal tglicheorale Verabreichung (4, 18). In der Veteri-nrmedizin liegen fr die Sartane noch kei-ne experimentellen Daten oder klinischeErfahrungen mit Dosisempfehlungen vor,wobei ihre Anwendung bei gleicher Indika-tion wie beim Menschen denkbar wre.

    DiuretikaDiuretika stellen essenzielle Arzneimittelals Zusatztherapie bei der Behandlungkongestiver Herzinsuffizienz und demVorliegen kardialer deme dar. Die positi-ve Flssigkeitsbilanz bei eingeschrnkterHerzfunktion verschlechtert durch die er-hhte Vor- und Nachlast die kardiale Aus-wurfleistung. Eine Wasserretention wirdauch durch die Therapie mit Vasodilatato-ren gefrdert. Zum Einsatz kommen Salu-retika aus der Gruppe der Benzothiadiazi-ne und der Schleifendiuretika, eventuell inKombination mit kaliumsparenden Diure-tika, sowie bei dekompensierter Herz-insuffizienz Aldosteronantagonisten wieSpironolacton, whrend Osmodiuretika(Mannitol) kontrainidiziert sind. Salureti-ka fhren zu einer Verringerung des Plas-mavolumens mit Anstieg des kolloid-osmotischen Drucks, wodurch die Rck-resorption interstitieller Flssigkeit in dasKapillarsystem erleichtert wird. Sie sen-ken dadurch den diastolischen Fllungs-druck und die Vorlast des Herzens. BeiDauerbehandlung wird auch der mittlerearterielle Druck und damit die Nachlastber einen nicht genau geklrten Mecha-nismus gesenkt, wodurch der myokardialeSauerstoffverbrauch gnstig beeinflusstwird. Diuretika fhren bei kongestiver

    Herzinsuffizienz zu einer signifikantenBesserung mit Verringerung der Dyspnoe,Gewichtsabnahme, Verbesserung der Be-lastbarkeit und Leistungsfhigkeit. Wederbeim Menschen noch bei Tieren gibt es je-doch kontrollierte Studien, die belegen,dass Diuretika die berlebenszeit und dieKrankheitsprogression gnstig beeinflus-sen knnen.

    Diuretika sollen bei chronischer Herz-insuffizienz nicht als Monotherapie einge-setzt werden, da ihre alleinige Anwen-dung, besonders bei Schleifendiuretika, inhohen Dosen eine reflektorische Aktivie-rung des RAA-Systems (sog. Rebound-Effekt) bewirkt, die in Kombination mitACE-Hemmern (Angiotensin-II-Sen-kung) oder Beta-Adrenolytika (vermin-derte Freisetzung von Renin) vermiedenwerden kann. Der Einsatz von Diuretikasollte stets vor allem in fortgeschrittenenStadien der Herzinsuffizienz ab Krank-heitsgrad NYHA IIIV oder ISACHC 23mit Anzeichen von demen in Kombina-tion mit ACE-Hemmern und/oder Pimo-bendan (Vetmedin, Bivetdan) oder Be-ta-Blockern erfolgen (49). Die Dosis desjeweiligen Diuretikums richtet sich dabeinach dem gewnschten Effekt und kannz. B. an der Kontrolle des Krpergewichtsorientiert werden. Ist das demfreie Ge-wicht erreicht, gengen oft mittlere bisniedrige Dosierungen. Der Entzug von Di-uretika kann bei herzinsuffizienten Patien-ten mit vorausgegangenem Lungendemzu einer akuten linksventrikulren De-kompensation fhren (36). Daher sollte ei-ne Therapie mit Diuretika auch nach Sta-bilisierung des Patienten zur Vermeidungeiner erneuten Flssigkeitsansammlungfortgesetzt werden.

    Zur Therapie der Herzinsuffizienzwerden Benzothiadiazine (Thiazide),Schleifendiuretika und kaliumsparendeDiuretika eingesetzt (Tab. 3). Diese Grup-pen unterscheiden sich im Wesentlichenhinsichtlich Angriffspunkt, Wirkungsdau-er, Wirkungsstrke und den nach Verabrei-chung auftretenden Ionenverlusten berden Harn. Letztere stellen die wichtigsteNebenwirkung der Diuretika dar. Unter je-dem Diuretikaeinsatz sollten die Serum-elektrolyte (Kalium!) wegen eines erhh-ten Arrhythmierisikos regelmig kon-

    Handelsprparate Dosierung bei Hund undKatze (mg/kg)

    Thiazide

    Hydrochlorothiazid Esidrix HM 0,51,0

    Schleifendiuretika

    Furosemid Dimazon VM 0,51,0initial bis 2 mg/kg 2 tgl.

    Bumetanid Burinex HM 0,050,1

    Etacrynsure Hydromedin HM 0,33,0

    Kaliumsparende Diuretika (in Kombination mit)

    Amilorid (+ Hydrochlorothiazid) Moduretik HM 0,10,5

    Amilorid (+ Furosemid) Diapha HM

    Triamteren (+ Hydrochlorothiazid) Triarese HM 35

    Triamteren (+ Furosemid) Hydrotrix HM

    Spironolacton Aldactone HM,Osyrol HM

    24

    Tab. 3 Dosierung (mg/kg) gebruchlicher Diuretika (VM: Tierarzneimittel, HM: Human-arzneimittel)

  • trolliert und gegebenenfalls ausgeglichenwerden.

    Thiazid- und SchleifendiuretikaThiaziddiuretika sind mittelstarke Diure-tika, die die Rckresorption von Natriumund Chlorid im frhdistalenTubulus durchBlockade eines Na+/Cl-Kotransportershemmen. Maximal 510% des glomerulrfiltrierten Natriums gelangen zur Exkre-tion, sodass durch osmotische Wasser-bindung vermehrt Wasser ausgeschiedenwird. Durch die gesteigerte Natriumkon-zentration im distalen Tubulus erfolgt einvermehrter Austausch zwischen Natriumund Kalium, wodurch auch die Kalium-ausscheidung zunimmt (50). Der fr Tierezugelassene Wirkstoff Hydrochlorothia-zid (frher: Vetidrex) ist seit kurzer Zeitnicht mehr im Handel, sodass nur Human-arzneimittel verfgbar sind (Dosierungsiehe Tab. 3).

    Thiaziddiuretika knnen vor allem beileichteren Formen der Herzinsuffizienz(bei geringfgiger Flssigkeitsretention)mit Erfolg angewendet werden, vorausge-setzt, die Nierenfunktion ist noch intakt.Sie werden mglichst niedrig dosiert, umdie unerwnschten Kaliumverluste geringzu halten. Zur Langzeittherapie lassen siesich bei normaler Nierenfunktion oder beinur gering erhhtem Kreatininwert einset-zen. Im Fall einer stark eingeschrnktenNierenfunktion oder ausgeprgten Fls-sigkeitsretention besitzen Thiazide keineausreichende Wirksamkeit und es solltenSchleifendiuretika Verwendung finden.

    Schleifendiuretika sind stark wirk-same Diuretika (high-ceiling), die einesehr rasch einsetzende, intensive Diureseinduzieren, die jedoch nur wenige Stundenanhlt. Die diuretische Wirkung entstehtdurch eine Hemmung des Na+/K+/Cl-Kotransporters im aufsteigenden Ast derHenleschen Schleife mit der Folge einervermehrten Ausscheidung von Natrium,Chlorid und Kalium. Zum Zeitpunkt derstrksten Wirkung knnen etwa bis zu40% des filtrierten Natriums mit der Folgeeiner entsprechend groen Wassermengeausgeschieden werden. Whrend die glo-merulre Filtrationsrate nahezu unver-ndert bleibt, steigt nach Gabe von Schlei-fendiuretika die Nierendurchblutung bis

    zu etwa 30% an (50). Als einziges Schlei-fendiuretikum besitzt Furosemid (Dima-zon) eine Zulassung fr Tiere (Dosierungsiehe Tab. 3).

    Schleifendiuretika sind zur Dauerthe-rapie der chronischen Herzinsuffizienz inallen fortgeschrittenen Stadien oder beigleichzeitig stark eingeschrnkter Nieren-funktion indiziert, wenn Thiaziddiuretikanicht mehr wirken. Furosemid sollte beiHund und Katze mit schwerer Symptoma-tik einer Herzinsuffizienz initial mit bis zu2 mg/kg appliziert und anschlieend alsDauertherapie mit 0,51 mg/kg ver-abreicht werden. Die hohe Initialdosissollte so schnell als mglich reduziert wer-den, da es hierdurch schon in wenigen Ta-gen zu schweren Nebenwirkungen kom-men kann (Verlust von Serumelektrolyten,insbesondere Kalium, umfangreiche Fls-sigkeitsverluste mit Hmokonzentrationund Thrombosegefahr). Auerdem fhrteine andauernde Behandlung mit Schlei-fendiuretika zu einer kompensatorisch er-hhten Rckresorption von Natrium imdistalen Tubulus und dadurch zu einemNachlassen der Diurese. Liegen trotz hochdosierter Gabe eines Schleifendiureti-kums therapieresistente deme vor, kanneine Kombinationstherapie mit einemThiaziddiuretikum (Hydrochlorothiazid)initiiert werden. Hierbei soll die Hem-mung des Ionentransports im distalen Tu-bulus durch Thiazide den unerwnschtenKompensationseffekt durchbrechen. BeimMenschen hat sich diese Kombinations-therapie als effektiv erwiesen (6), Studienbei herzinsuffizienten Tieren fehlen je-doch.

    Als weitere Mglichkeit einer diu-retikauntersttzten Therapie der schwe-ren und chronischen Herzinsuffizienz(ISACHC 23) kommt der Einsatz desAl-dosteron-Rezeptor-Antagonisten Spiro-nolacton in Betracht. In der Humanmedi-zin wird Spironolacton bei schwerer Herz-insuffizienz (NYHA IIIIV) additiv zueiner Basistherapie mit ACE-Hemmern,Schleifendiuretika und Herzglykosidenverabreicht (33), hufig in niedriger Do-sierung (25 mg/Tag). Diesem Therapie-schema wird eine Verbesserung der Sym-ptomatik und eine lebensverlngerndeWirkung zugeschrieben. Spironolacton

    wirkt bei einer Herzinsuffizienz nicht nurdurch seinen relativ geringen diuretischenEffekt, sondern auch ber die Hemmungder vielfltigen Wirkungen der durch dieAktivierung des RAAS erhhten Aldo-steronkonzentration, die sich durch ACE-Hemmer nur partiell hemmen lassen. Ins-besondere bei gleichzeitiger Gabe vonACE-Hemmern ist wegen der Gefahr ei-ner Hyperkalimie auf eine genaue Dosie-rung zu achten und der Kaliumspiegelengmaschig zu kontrollieren.

    Kaliumsparende DiuretikaKaliumsparende Diuretika (Amilorid, Tri-amteren) wirken mig diuretisch, indemsie im distalen Tubulus und im Sammel-rohr die renale Ausscheidung von Kaliumverringern und die Natriumrckresorptionherabsetzen (50). Die Indikation fr dieseDiuretika besteht in einem kombiniertenEinsatz mit Schleifendiuretika oder Thia-ziden zur Minderung der Kaliumverlustesowie bei einem hypokalimischen Zu-stand im Rahmen einer Herzinsuffizienztrotz Gabe von ACE-Hemmern. Durch dieKombination von Schleifendiuretika oderThiaziden mit kaliumsparenden Diuretikalsst sich das Risiko fr Herzrhythmusst-rungen verringern. In praxi hat sich aller-dings bei fortgeschrittenen Stadien derHerzinsuffizienz beim Menschen eher dieAnwendung von Spironolacton als vonAmilorid oder Triamteren bewhrt, da siemit einer Verbesserung der Lebensqualittund Morbiditt einhergeht. Bei Hund undKatze ist dies jedoch noch nicht ausrei-chend belegt.

    Inotropika

    Eine Verringerung der kardialen Pump-effizienz resultiert in einer Zunahme deslinksventrikulren Fllungsdruckes. Un-ter diesem Gesichtspunkt erscheint dieGabe positiv inotrop wirkender Substan-zen, die die Kontraktionskraft des Herzenssteigern und den kardialen Fllungsdruckreduzieren, als gnstig. Das Behandlungs-ziel bei akut dekompensierter chronischerHerzinsuffizienz ist, so schnell wie mg-lich die hmodynamischen Strungen (ge-ringe Auswurfleistung, Minderdurchblu-tung lebenswichtiger Organe, Lungen-

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    Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. Ungemach

    stauung) durch Steigerung der kardialenKontraktilitt zu korrigieren und schwer-wiegende Episoden infolge der akutenHerzleistungsschwche zu limitieren.Dies gilt in der Regel bei Herzinsuffizienzinfolge DCM oder Klappeninsuffizienz abdem Dekompensationsgrad III (NYHA-Klasse III). Bei leichteren Formen derHerzinsuffizienz sind Inotropika nicht er-forderlich und nicht empfehlenswert. EineKontraindikation besteht bei Kardiomyo-pathien infolge stenotischer Ursachen(50). Inotropika verbessern die myokar-diale Kontraktilitt im Wesentlichen berfolgende Mechanismen in der Herzmus-kelzelle: Erhhung der intrazellulrenKalziumkonzentration, Zunahme der Bin-dungsaffinitt von Kalzium an Myofila-mente und Steigerung der Sensitivitt derMyofilamente fr Kalzium.

    Herzglykoside, vorwiegend Beta-1-Adrenozeptor-selektive Sympathomime-tika (z. B. Dobutamin) und selektive Phos-phodiesterase-III-Inhibitoren (z. B. Amri-non, Milrinon) knnen als inotrope Sub-stanzen zur Verbesserung der hmodyna-mischen Funktion klinisch eingesetzt wer-den. Diese positiv inotropen Substanzenbewirken eine Kontraktionssteigerungdurch Erhhung der intrazellulren Kalzi-umkonzentration. Nachteilig ist hierbei,dass dies mit einem vermehrten kardialenSauerstoffverbrauch verbunden ist, unddies in einer Situation, in der sich das Herzbereits vor allem im subendokardialen Be-reich in einer Sauerstoffschuld befindet.Ein weiterer Nachteil der Kalziumber-ladung der Zelle besteht darin, dass diesemit kardialen Nekrosen, Tachykardie undHerzrhythmusstrungen einhergehenkann. Inotropika verbessern die Sympto-matik bei herzinsuffizienten Patienten,verlngern jedoch bei Langzeittherapienicht die berlebenszeit. Darber hinauskann bei lngerer Anwendung von Sym-pathomimetika und Phosphodiesterase-III-Inhibitoren eine Gewhnung auftreten.

    Als Alternative zu diesen kalzium-mobilisierenden Substanzen gibt es seit ei-niger Zeit die Stoffgruppe der so genann-ten Kalziumsensitizer. Diese steigern dieKontraktionskraft des Myokards ohneErhhung der intrazellulren Kalzium-konzentration. Gleichzeitig haben sie ei-

    nen peripheren vasodilatierenden Effekt.Durch diese Wirkprinzipien ergeben sichals Vorteile eine geringere Arrhythmie-gefahr und keine wesentliche Erhhungdes Energiebedarfs bei gleichzeitig besse-rem Sauerstoffangebot am Herzen durchKoronardilatation (50).

    KalziumsensitizerPimobendan ist ein Benzimidazol-Pyri-dazinonderivat der Klasse-I-Kalziumsen-sitizer. Als Inodilator besitzt Pimoben-dan zwei Wirkmechanismen (50): Es hemmt das Enzym Phosphodieste-

    rase (PDE) III und erhht dadurch dieintrazellulre Cyclo-AMP-Konzentra-tion (durch Hemmung des Cyclo-AMP-Abbaus). Cyclo-AMP vermit-telt an arteriellen und vensen Gef-en eine Vasodilatation.

    Die positiv inotrope Wirkung erfolgtim therapeutischen Dosisbereich imUnterschied zu reinen PDE-III-Inhibi-toren wie Amrinon oder Milrinon we-niger ber einen Cyclo-AMP-Anstieg,sondern berwiegend durch eine Stei-gerung der Kalziumsensitivitt derMyofilamente. Dadurch kommt es zueiner gesteigerten Bindung von Kalzi-um an Troponin C, wodurch eine ver-strkte Aktomyosinbildung mit darausresultierender Kontraktilitt der Myo-filamente des Herzens ohne wesentli-che Erhhung der intrazellulren Kal-ziumkonzentration und des Energie-bedarfs resultiert (12).

    Die Besonderheit von Pimobendan bestehtsomit darin, dass es nicht nur durch Dila-tation venser und arterieller Gefe dieVor- und Nachlast des Herzens verringert,sondern auch zugleich seine Kontraktilittund Schlagkraft steigert. Eine Reihe vonStudien konnte belegen, dass Pimobendanbeim Hund mit chronischer Herzinsuffi-zienz die Fllungsdrcke und den periphe-ren Gefwiderstand vermindert (11, 24,26). Darber hinaus konnte mit Pimo-bendan bei Hunden mit eingeschrnkterHerzleistung experimentell eine deutlicheReduktion des Lungenkapillardrucks, Er-hhung des Herzminutenvolumens, deslinksventrikulren systolischen Drucks(dp/dt) und der Nierendurchblutung ge-

    zeigt werden, whrend die Herzfrequenz,der systolische und diastolische Blutdrucksowie die myokardiale Sauerstoffaufnah-me scheinbar unverndert blieben (35,54).

    Beim herzinsuffizienten Menschenwird der Einsatz von Kalziumsensitizernals Inotropika kritisch beurteilt, sodassKalziumsensitizer in der Humanmedizinbisher noch keinen Eingang gefunden ha-ben. Mehrere Studien konnten zwar zei-gen, dass solche positive Inotropika dieBelastungstoleranz verbessern (27) undauch die Lebensqualitt steigern knnen(22). Nach wie vor wird jedoch kontroversdiskutiert, ob sich solche Inotropika trotzanfnglicher Verbesserung der Hmody-namik insgesamt negativ auf die ber-lebenszeit auswirken knnen (29, 42).

    Pimobendan (Vetmedin) ist zurBehandlung der chronischen kongestivenHerzinsuffizienz fr den Hund zugelas-sen. ber die therapeutische Relevanz vonPimobendan bei Katzen existieren nuranekdotische Berichte. Die Wirksamkeitvon Pimobendan ist mit der von ACE-Hemmern vergleichbar, wobei Ergebnissevon Studien mit begrenzten Patientenkol-lektiven bei Vorliegen einer systolischenDysfunktion eine gewisse berlegenheitvermuten lassen (11, 16, 26, 43). ObwohlPimobendan als Basistherapie sowohl beider DCM als auch aufgrund neuerer Be-richte bei Klappeninsuffizienz empfohlenwird, stellt sich grundstzlich die Frage,ob die zustzliche positiv inotrope Wir-kung schon bei geringeren Dekompensa-tionsgraden als NYHA III notwendig ist.So wird der Einsatz von Pimobendan alssinnvoll bei fortgeschrittenerAV-Klappen-Endokardiose angegeben (15).

    Pimobendan ist in der blichen thera-peutischen Dosierung gut vertrglich.Beim Hund sollten 0,5 mg/kg pro Tag oral(bei normaler Leberfunktion) verteilt aufzwei Gaben verabreicht werden. Bei Dau-ertherapie sollten Hunde je nach Schwere-grad der Symptomatik auf eine Erhal-tungsdosis von 0,20,6 mg/kg pro Tag ein-gestellt werden. Die enterale Resorptionbetrgt etwa 60%, das Blutspiegelmaxi-mum wird nach 3060 Minuten erreicht.Da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahmedie Resorption stark reduziert, empfiehlt

  • sich die Verabreichung von Pimobendanetwa eine Stunde nach der Futteraufnah-me. Unerwnschte Wirkungen treten mitAusnahme einer vorbergehenden Zunah-me der Herzfrequenz bei doppelter Dosisselten auf. Bei der hypertrophen Kardio-myopathie (mit und ohne stenotische Ur-sachen) und bei eingeschrnkter Leber-funktion ist Pimobendan kontraindiziert.

    HerzglykosideHerzglykoside kommen seit ihrer Ent-deckung durch Withering 1785 zum Ein-satz. Whrend sie bis vor 20 Jahren alsGoldstandard in der Therapie der Herz-insuffizienz galten, hat sich mit der Ein-fhrung der ACE-Hemmer ein Paradig-menwechsel in der Human- und Veterinr-medizin vollzogen. Herzglykoside sollenheute nur noch bei schwereren Formen derHerzinsuffizienz (NYHA-Klasse II/III-IV) oder bei supraventrikulren Rhyth-musstrungen (Vorhofflimmern oder-flattern) zur Anwendung kommen (23).Im Fall einer systolischen linksventrikul-ren Dysfunktion unter Sinusrhythmuskann die ergnzende Gabe eines Herzgly-kosids zu einer Basistherapie mit ACE-Hemmer und Diuretikum bei Patienten imNYHA-Stadium II/III-IV die Symptoma-tik und Belastbarkeit durch die Erhhungder Auswurfleistung verbessern. Herzgly-koside sind somit bei Patienten mit persis-tierender Symptomatik unter ACE-Hem-mer-Therapie zu empfehlen. Wenn unterder Behandlung mit Herzglykosiden dieKammerfrequenz nicht ausreichend ab-sinkt oder eine Kombination von positivinotroper und antiarrhythmischer Wir-kung erwnscht ist, kann zustzlich einzweiter Sinus- und AV-Knoten-Blocker,wie Kalziumkanalblocker (vom Verapa-miltyp) oder Beta-Blocker, notwendigwerden (55). Mit dieser Kombination lsstsich im Allgemeinen eine Senkung derKammerfrequenz erreichen.

    Durch die alleinige Gabe eines Herz-glykosids kann bei Patienten mit chro-nischer Herzinsuffizienz kein adquatertherapeutischer Erfolg erzielt werden.Trotz anfnglicher Besserung der Sym-ptomatik haben Herzglykoside keinen ver-lngernden Einfluss auf die berlebens-zeit, da sie das ungnstige hmodyna-

    mische Profil mit erhhter Vor- und Nach-last nicht wesentlich beeinflussen knnen.Bei nur lngerfristig eintretender migerSenkung der Vorlast durch vermehrte Nie-renperfusion kommt es zu einer tenden-ziellen weiteren Erhhung der Nachlast,sodass die erhhte Auswurffraktion wei-terhin gegen den Widerstand der Nachlastgepumpt werden muss (51).

    Die Hauptwirkung der Herzglykosidebesteht in einer Steigerung der Kontrak-tionskraft und -geschwindigkeit derHerzmuskulatur. Das Schlagvolumennimmt zu und das enddiastolische Volu-men ab. Dadurch verringert sich dieWandspannung im Myokard, die Koronar-duchblutung verbessert sich und die ven-sen Rckstauungserscheinungen in derPeriphere gehen zurck. Der positiv ino-trope Effekt beruht auf einer Blockade derNa+/K+-ATPase und einem dadurch be-dingten intrazellulren Kalziumanstiegber einen Na+/Ca2+-Austauschkanal.Herzglykoside wirken negativ chronotrop,indem sie die Sinusfrequenz ber eineSenkung des Sympathikotonus und Erh-hung des Vagotonus herabsetzen. Die po-sitiv inotrope und negativ chronotropeWirkung gewhrleistet eine konomisie-rung der Herzarbeit mit Verbesserung derlinksventrikulren Auswurffraktion beigesenkter Herzfrequenz und dadurch ge-ringerem Sauerstoffverbrauch (1, 51).Aufgrund ihrer negativ dromotropen Wir-kung bewirken Herzglykoside am Vorhofeine Verzgerung der Reizweiterleitungund eine Verlngerung der effektiven Re-

    fraktrzeit im AV-Knoten, weshalb sie beisupraventrikulren Tachyarrhythmien in-diziert sind (51). Unerwnscht ist die posi-tiv bathmotrope Wirkung. Sie fhrt zu ei-ner gesteigerten ektopischen Erregbarkeitder Purkinjeschen Fasern, sodass im Falleiner berdosierung Extrasystolen bis hinzum Kammerflimmern auftreten knnen(40, 51).

    Zu den klinischen Zeichen des An-sprechens auf Herzglykoside bei der Herz-insuffizienz gehren Rckgang der Stau-ungszeichen, Abnahme der Herzgre,Absinken der Herzfrequenz, Besserungder Atemnot sowie Zunahme der Diureseund Ausschwemmung der deme als Fol-ge einer verbesserten Herzleistung.

    Alle Herzglykoside unterscheidensich hinsichtlich ihrer Pharmakodynamiknicht, haben aber speziesabhngig und in-terindividuell deutlich unterschiedlichepharmakokinetische Eigenschaften. Diefr die praktische Anwendung bei Hundund Katze wichtigsten Dosierungen undpharmakokinetischen Kenngren sindfr Digoxin und -Methyldigoxin in Ta-belle 4 zusammengefasst. Digitoxin, dasals einziges Digitalisglykosid eine Zulas-sung als Tierarzneimittel besa, ist beiHund und Katze wegen ungnstiger Phar-makokinetik obsolet und nicht mehr imHandel.

    Die geringe therapeutische Breite( 1,5) und die individuell unterschiedli-che Glykosidempfindlichkeit erforderneine sorgfltige Einstellung und ber-wachung des Patienten. Bei Hund und

    Digoxin (Lanicor) -Methyldigoxin (Lanitop)Hund Katze Hund

    Sttigungsdosis (mg/kg/Tag)

    schnell (fr 2 Tage) 2 0,02 2 0,01 2 0,01langsam (Hund fr 7 Tage,Katze fr 10 Tage)

    1 0,02 1 0,01 1 0,01

    Erhaltung (mg/kg/Tag) 2 0,01 1 0,01 0,01

    Katze

    2 0,00751 0,0075

    0,0075

    Bioverfgbarkeit (%) 6070 80

    Wirkungseintritt (h) 23 23

    Elimination renal renal

    Eliminationshalbwertszeit (h) 2731 3355 2536 67

    Tab. 4 Dosierung und pharmakokinetische Parameter von Digoxin und -Methyldigoxin(oral)

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    Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. Ungemach

    Katze sind Digoxin und -Methyldigoxingleichwertig, die etwas geringere Resorp-tion von Digoxin wird durch eine etwashhere Dosis ausgeglichen. Herzglykosi-de mssen bis zur Vollwirkdosis kumulie-ren. Die hierfr notwendige Sttigungs-phase kann angepasst an den Krankheits-grad schnell oder (mit geringerem Risiko)langsam erfolgen (Tab. 4). Im akuten Not-fall knnen k-Strophantin, das nur nochals Tierarzneimittel (Strophantisel) imHandel ist, oder Digoxin in einer Gesamt-dosis von 0,03 mg/kg verteilt auf drei Ein-zeldosen (50%/25%/25%) imAbstand voneiner (k-Strophantin) bis zwei Stunden(Digoxin) intravens verabreicht werden(51).

    Bei berdosierung dominieren St-rungen in der Erregungsleitung mit brady-karden Rhythmusstrungen bis hin zu par-tiellem oder totalem AV-Block (v. a. nachoraler Applikation; Therpaie: Atropin)oder Extrasystolen und Tachyarrhythmiebis zum Kammerflimmern (v. a. nach in-travenser Gabe; Therapie: Lidocain ohneSperrkrper oder Kaliuminfusion). Au-erdem knnen Appetitlosigkeit, Erbre-chen, Durchfall (Hund) und neurotoxischeStrungen (Katze) auftreten. Sauerstoff-,Kaliummangel und Azidose begnstigendas Auftreten digitalisbedingter Rhyth-musstrungen. Bei Niereninsuffizienzkann es infolge verminderter renaler Di-goxinausscheidung schon bei normalerDosierung zur berdigitalisierung kom-men. Kontraindikationen sind obstruktiveKardiomypathien und ventrikulre Tachy-arhythmien.

    SympathomimetikaDobutamin wird verschiedentlich inten-sivmedizinisch bei akutem Herz-Kreis-lauf-Versagen zusammen mit Dopamineingesetzt. Adrenalin eignet sich wegenseines arrhythmogenen Potenzials nicht.

    Dobutamin (Dobutrex) ist in nied-riger Dosis (< 5 g/kg/min) ein relativ se-lektiver Beta-1-Adrenozeptor-Agonist mitpositiv inotroper und peripher vasodilata-torischer Wirkung. In Situationen mit akutdrohendem Herzversagen kann Dobuta-min wegen seiner ausgeprgten kontrak-tionskraftsteigernden Wirkung lebensret-tend sein, doch hat es bei der chronischen

    Herzinsuffizienz nur geringen Nutzen.Die Grnde hierfr sind, dass die Emp-findlichkeit des Herzens gegenber Dobu-tamin fortschreitend abnimmt und Dobu-tamin durch Vernderungen des zellulrenKalziumstoffwechsels die systolische unddiastolische Funktion ungnstig beein-flusst. Wegen der schlechten Bioverfg-barkeit nach oraler Applikation kann esnur ber eine Dauertropfinfusion appli-ziert werden. Intensivmedizinisch wird esbei akuter myokardialer Insuffizienz infolgender Dosierung eingesetzt: Hund:5(10), Katze: 2,55 g/kg/min.

    Beta-Adrenolytika(Beta-Blocker)

    Wie eingangs erwhnt spielt die Aktivie-rung des adrenergen Systems eine zentraleRolle bei der Entwicklung einer chro-nischen Herzinsuffizienz. Eine Dmpfungder erhhten Sympathikusaktivitt am in-suffizienten Herzen durch Beta-Rezeptor-Antagonisten wurde jedoch insbesondereaufgrund der bekannten negativ inotropenWirkung der Beta-Blocker lange Zeit mitSkepsis betrachtet. Die Aktivierung desadrenergen Systems kann bei Patientenkurzfristig einen Vorteil bringen, indemdie Auswurfleistung der Herzkammer undder Blutdruck aufrechterhalten werdenknnen. Eine permanente Stimulation deradrenergen Rezeptoren, insbesondere derBeta1-Rezeptoren, resultiert aber in einerweiteren kardialen Schdigung und einerProgression des Herzversagens.

    Nachdem ber Erfolge einer Beta-Blocker-Therapie bei Patienten mit dilata-tiver Kardiomyopathie berichtet wurde,hat sich diese Form der antiadrenergenTherapie bei der chronischen Herzinsuffi-zienz in der Humanmedizin von einerKontraindikation zu einer etablierten, gutdokumentierten Behandlungsform zustz-lich zu einer Basistherapie mit einemACE-Hemmer, einem Diuretikum und ge-gebenenfalls einem Herzglykosid ent-wickelt. Untersuchungen mit verschiede-nen Beta-Blockern zeigten eine signifi-kante Prognoseverbesserung unter zustz-licher Beta-Blockade bei chronischerHerzinsuffizienz (7, 28, 30). Nach heuti-

    ger Datenlage lsst sich bei Patienten mitHerzinsuffizienz im Stadium NYHAIIIV unabhngig von der tiologie derErkrankung mit einer zustzlichen Beta-Blocker-Therapie eine Reduktion der kar-diovaskulren Mortalittsrate zwischen 30und 40% erzielen. Hierbei spielen die anti-arrhythmischen und frequenzsenkendenund damit die energiesparenden Effekteeine bedeutende Rolle. Vermutlich erlaubtdie mit einer langsamen Dosissteigerungerreichbare Abschirmung des Herzens ge-gen den aktivierten Sympathikus eineDurchbrechung der Katecholaminabhn-gigkeit mit der Folge einer Wieder-ansprechbarkeit auf endogene Katechol-amine. Weiterhin fhren Beta-Adrenoly-tika lngerfristig ber noch nicht genaubekannte Mechanismen zu einer Blut-drucksenkung.

    Whrend in der Humanmedizin Beta-Adrenolytika zustzlich zur Basistherapiebei Patienten mit symptomatischer undstabiler Herzinsuffizienz in fortgeschritte-nen Stadien NYHA IIIV erfolgreich ein-gesetzt werden, gibt es bei Hund und Kat-ze hierzu keine Studien. Einige Beobach-tungen sprechen jedoch dafr, dass eineintiale Beta-Blocker-Therapie fr aus-gesuchte Patienten von Vorteil sein kann,so z. B. bei Katzen mit hypertropher Kar-diomyopathie, obstruktiven Herzerkran-kungen, akuter Stauungsinsuffizienz undBluthochdruck oder bei Hunden ebenfallsmit obstruktiven Herzerkrankungen, Hy-pertonie, linksventrikulrer Dysfunktionoder Tachyarrhythmien (34, 37, 46). Kon-traindikationen sind obstruktive Atem-wegserkrankungen, Bradykardie, Hypo-tonie oder berleitungsstrungen.

    Fr Tiere sind keine Beta-Adrenolyti-ka zugelassen. Erfahrungen bestehen beiHund und Katze mit humanmedizinischeingesetzten Wirkstoffen, z. B. Proprano-lol und Atenolol. Propranolol (Dociton)hat eine gleiche Wirksamkeit auf Beta1-und Beta2-Adrenozeptoren, weshalb eszustzlich zur kardiodepressiven Wirkung(Beta1-vermittelt) ber Beta2-Rezeptorenbronchokonstriktorisch wirkt. Der Vorteilvon Atenolol (Tenormin) ist seine Kar-dioselektivitt als Beta1-Adrenolytikum.Fr andere in der Humanmedizin ein-gesetzte Beta-Adrenozeptor-blockierende

  • Arzneimittel wie Bisoprolol (Beta1-selek-tiv), Metoprolol (Beta1-selektiv) undCarvedilol (nicht Beta-Adrenozeptor-selektiv), die zur Behandlung der chro-nischen Herzinsuffizienz zugelassen sind,gibt es bei Hund und Katze keine ausrei-chenden Erfahrungen.

    Die Wirkung von Beta-Blockern kannbiphasisch verlaufen (initiale Verschlech-terung gefolgt von einer langfristigen Ver-besserung der Symptomatik). Daher solltebei stabilen herzinsuffizienten Patientendie Therapie mit niedriger Dosierung (ca.1/10) begonnen (Tab. 5) und die Dosislangsam unter engmaschiger Kontrolle ge-steigert werden. Dieses Dosierungssche-ma wurde in der Humanmedizin durchmehrere Studien belegt und wird erfolg-reich praktiziert. Bei einer Dauertherapiemit Beta-Blockern sollte das abrupte Ab-setzen vermieden werden, da dies dieSymptomatik verschlechtern und dasMortalittsrisiko erhhen kann.

    Andere herzwirksamePharmaka

    KalziumkanalblockerTrotz ihrer nachlastsenkenden Wirkungknnen Kalziumkanalblocker wegen ihrernegativ inotropen Wirkung eine Herz-insuffizienz verschlechtern. Die Langzeit-applikation ergab bei Menschen mit einge-schrnkter systolischer linksventrikulrerFunktion keine Verbesserung der Letalittoder Morbiditt, sodass herzwirksameKalziumkanalblocker wie Verapamil oderDiltiazem hier eher kontraindiziert sind.Bei Hund und Katze liegt hinsichtlich dertherapeutischen Relevanz bei Herzinsuffi-zienz noch keine ausreichende Erfahrungvor. Der Einsatz selektiv vaskulr wirk-samer Kalziumkanalblocker aus der Grup-pe der Dihydropyridine (z. B. die Human-arzneimittel Nifedipin [Adalat] oderAmlodipin (Norvasc]) als additive The-rapeutika zur Basisbehandlung (ACE-Hemmer, Diuretika, ggf. Pimobendanoder Herzglykoside) knnte jedoch wegenihrer vasodilatatorischen Wirkung in Be-tracht kommen. Dosierung: Nifedipin:Hund: 0,010,02 mg/kg i. v. oder

    0,10,5(0,8) mg/kg per os 34 tglich;Katze: 0,10,2 mg/kg per os 1 tglich;Amlodipin: Hund: 0,050,1 mg/kg einmaltglich per os; Katze: 0,10,2 mg/kg ein-mal tglich per os (49).

    VasodilatatorenEinige vasodilatatorisch wirkende Verbin-dungen werden in der Humanmedizin vorallem bei Koronarinsuffizienz zur Verbes-serung der Sauerstoffversorgung desMyokards eingesetzt. Diese Stoffe fhrenzu einer Erweiterung der arteriellen und/oder vensen Gefe. Die Dilatation derarteriellen Widerstandsgefe bewirkt ei-ne Senkung der Nachlast, die der vensenGefe eine Vorlastsenkung. Isosorbid-dinitrat, Glyceroltrinitrat und anderenitrathnliche Verbindungen, die nur alsHumanarzneimittel auf dem Markt sind,

    senken berwiegend die Vorlast und Dihy-dralazin und Hydralazin die Nachlast.Eine Kombinationstherapie mit diesenStoffen stellt keine gleichwertige Alterna-tive zu einer ACE-Hemmer-Therapie dar.Wenn sich die hmodynamische Situationunter ACE-Hemmern nicht bessert, kanndie zustzliche Gabe von Nitraten oder ei-ne Kombination aus Hydralazin und Nitra-ten oder anderen Vasodilatatoren (z. B.Prazosin, ein Alpha-Adrenozeptor-Ant-agonist) in Erwgung gezogen werden.Fr Tiere liegen allerdings keine Hinweiseber den Vorteil einer additiven Gabe die-ser Vasodilatatoren vor. Bei akuter Herz-insuffizienz und hypertensiver Krise sindHydralazin und Nitrate (z. B. Nitroprus-sid-Natrium) zu empfehlen. Die fr Hundund Katze empfohlenen Dosierungen sindin Tabelle 6 gelistet.

    Dosierung Hund Dosierung Katze

    Propranolol 0,050,1 mg/kg i. v.; 0,21,0 mg/kg 23 tgl. p. o.Atenolol 0,251,0 (mg/kg) 2 tgl. p. o. 0,251,0 (mg/kg) 1 tgl. p. o.

    Dosierung Hund Dosierung Katze

    Dihydralazin (Nepresol) 0,10,5 mg/kg i. v.;0,52 mg/kg p. o. 2 tgl. (Weiterfhrung)

    Hydralazin (nur in Kombinationmit Beta-Adrenozeptorblocker undDiuretikum) (Trepres)

    0,53 mg/kg 2 tgl. p. o. ca. 1 mg/kg 2 tgl. p. o.

    Nitroprussid-Natrium (Nipruss) Not-fallmedikament bei hypertensiver Krise

    13 g/kg/min als Dauertropfinfusion

    Glycerolnitrat (Nitrolingual Infus) 13 g/kg/min(Dauertropfinfusion)

    Tab. 5 Dosierung von Beta-Adrenolytika

    Tab. 6 Dosierung von Vasodilatatoren

    Arzneimittel NYHA I NYHA II NYHA III

    ACE-Hemmer + + +

    DiuretikaThiazideSchleifendiuretikaK+-Sparer oder(Spironolacton)

    (+)

    bei demenstets indiziert

    ++++

    Pimobendan (+) +

    Beta-Blocker bei Hypertension +

    Herzglykoside bei tachykarden supraventriku-lren Herzrhythmusstrungen

    +

    NYHA IV

    +

    ++++

    +

    +

    +

    Tab. 7 Mglichkeiten der Stufentherapie bei der chronischen Herzinsuffizienz

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    Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. Ungemach

    Fazit fr die Praxis

    Bei der Behandlung der chronischenHerzinsuffizienz sollte eine symptom-orientierte medikamentse Stufentherapie individuell angepasst an den Dekompen-sationsgrad der Erkrankung erfolgen(Tab. 7).

    Abbildung 4 zeigt die Therapiemg-lichkeiten zur Verbesserung der Sympto-matik. ACE-Hemmer eignen sich in allenStadien der chronischen Herzinsuffizienz,auch fr asymptomatische Patienten. DiePharmakotherapie dieser Erkrankung ba-siert mit zunehmendem Dekompensati-onsgrad auf einer stufenweisen Kombina-tionstherapie mitACE-Hemmern, Diureti-ka, Pimobendan und gegebenenfalls Herz-glykosiden sowie beim Vorliegen von Ta-

    chyarrhythmien mit Beta-Blockern. Posi-tive Inotropika sind grundstzlich erst beiVorliegen einer systolischen Dysfunktionerforderlich und sinnvoll. Vasodilatatoren(Nitrate, Nifedipin) empfehlen sich alsZusatzbehandlung zur Basistherapie beieiner Persistenz der Insuffizienzsympto-matik. AT1-Rezeptor-Antagonisten kn-nen eine sinnvolle Alternative zu ACE-Hemmern darstellen, doch mssen weitereStudien zeigen, inwieweit sich mit diesenStoffen in der Veterinrmedizin die Pro-gnose der Patienten verbessern lsst.Durch den Einsatz evidenzbasierter The-rapiestrategien, die an jedes erkrankte Tierangepasst werden mssen, kann bei chro-nischer Herzinsuffizienz die Morbidittgesenkt und die Lebenserwartung erhhtwerden.

    Abb. 4 Symbolhafte Darstellung der Wirkung von Herzglykosiden, Diuretika und Vaso-dilatatoren bei Herzinsuffizienz. Die Abbildung zeigt oben, wie bei Herzinsuffizienz dasHerz (Pferd) versucht, durch erhhte Leistung (heraushngende Zunge) einen schwer be-ladenen Wagen (Vorlast) bergauf (Nachlast) zu ziehen. Untere Reihe: Herzglykoside trei-ben das Herz an (Peitsche), um seine Kontraktionskraft zu steigern, ohne eine wirklicheVerbesserung der Ausgangslage zu bewirken (Vor- und Nachlast sind nicht gesenkt). DieSymptomatik bessert sich nur durch eine noch strkere Arbeitsbelastung des Herzens(Zunge hngt noch weiter vor). Durch Diuretika wird die Ladung des Wagens (Fsser mitInhalt = Vorlast) reduziert und damit das Herz teilweise entlastet. Erst durch die Gabe ei-nes arteriellen und vensen Vasodilatators (z. B. ACE-Hemmer) wird auch die Nachlastgesenkt und das Herz effektiv entlastet. (Abb. modifiziert nach [3]; Publikation mit freundli-cher Genehmigung des Deutschen Apothekerverlags).

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    IS296

    Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bei Hund und KatzeG. Abraham, F. R. Ungemach

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