Osnove bioorganometalne kemije

  • View
    228

  • Download
    2

Embed Size (px)

Text of Osnove bioorganometalne kemije

  • Osnove bioorganometalne

    kemije

    Izv. prof. dr. sc. Lidija Barii

  • Literatura:

    1. G. Jaouen (Editor), Bioorganometallics: Biomolecules, Labeling, Medicine, John Wiley &

    Sons, Weinheim, 2006.

    2. G. Simonneaux (Editor), Bioorganometallic Chemistry (Topics in Organometallic

    Chemistry), Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2006.

    3. P. tepnika (Editor), Ferrocenes: Ligands, Materials and Biomolecules, John Wiley &

    Sons, Chichester, 2008.Sons, Chichester, 2008.

    4. D. R. van Staveren, N. Metzler-Nolte, Bioorganometallic Chemistry of Ferrocene, Chem.

    Rev. 104 (2004) 5931-5985.

    5. V. Rapi, M. aki Semeni I. Organometalna i bioorganometalna kemija, Kem. Ind. 60

    (2011) 61-79.

    6. E. A. Hillard, G. Jaouen, Bioorganometallics: Future Trends in Drug Discovery, Analytical

    Chemistry and Catalysis, Organometallics 30 (2011) 20-27.

  • I. Bioorganometalna kemija uvod

    (G. Jaouen, W. Beck, M. J. Glinchey)1

    * Po ope prihvaenoj definiciji organometalni spoj sadri bar jednu vezu metal-ugljik

    koja potjee iz organske molekule.7

    BioBioorganoorganometalnametalna kemija: sinteza i

    studij konjugata organometalnih spojeva* i

    biomolekula (steroida, eera, aminokiselina,

    peptida, DNA, vitamina i enzima).

    koja potjee iz organske molekule.7

    7 Popovi, Z. Osnove kemije organometalnih spojeva, Prirodoslovno-matematiki fakultet Sveuilita u Zagrebu, 2012.

    C X

    Nu

    C M

    Nukleofilni ugljikov atom iz organometalnog spoja u reakciji s elektrofilnim ugljikovim

    atomom (iz alkil-halogenida, estera, aldehida, ketona) stvara novu CC vezu mogunost

    sinteze kompleksnih molekula iz manjih polaznih molekula.

  • ORGANOMETAL

    RMX

    RM CH3Li

    CH3MgBr

    Tip veze Primjeri

    LNI

    SPOJEVI

    RMR C5H5FeC5H5

  • Polarne organometalne veze (veze ugljikmetal)

    mogu se predstaviti rezonancijskim hibridom

    kovalentne i ionske strukture,

    vea razlika u elektronegativnosti metala u odnosu na ugljik pridonosi porastu ionskog

    karaktera veze te veoj reaktivnosti organometalnog spoja,8

    C M

    C M

    veza CLi CMg CAl CZn CSn CCu CHg

    razlika u

    Ionski karakterIonski karakter

    EC - EMEC

    x 100 najee se klasificiraju prema indeksu postotnog udjela ionskog karaktera:

    razlika u elektronegativnosti

    1,5 1,3 1,0 0,9 0,7 0,6 0,6

    postotni udio ionskog karaktera

    60 52 40 36 28 24 24

    8 W. H. Brown et al, Organic Chemistry, Seventh Edition, Brooks/ Cole, Belmont, USA, 2013.

    NukleofilnostNukleofilnost

    osim elektronegativnosti metala, na karakter CM veze utjee i struktura organskog dijela

    molekule; ionski karakter raste ukoliko se karbanion moe stabilizirati rezonancijskom

    delokalizacijom ili utjecajem elektron-odvlaeih supstituenata,

    veina organometalnih spojeva sadri polarnu kovalentnu CM vezu.

  • o primjeri bioorganometalnih spojeva sintetiziranih

    u Laboratoriju za organsku kemiju PBF-a9

    FFFFeeeeNH

    HN

    O

    ONH

    HN

    ONH

    O

    O

    OHOHO

    OH

    O

    OH

    O

    O

    Me

    FFFFeeeeR

    n

    OOH O

    OH

    (a) (b)

    (c) (d)O

    HOO

    OH

    NHAc

    HN

    NH

    O

    O

    Fe

    O

    MeO

    9(a) L. Barii et al, Helically Chiral Ferrocene Peptides Containing 1'-Aminoferrocene-1-Carboxylic Acid Subunit as Turn Inducers, Chemistry A European

    Journal 12 (2006) 4965.

    (b) L. Barii et al, Ferrocene conjugates with mannose: synthesis and influence of ferrocene aglycon on mannose-mediated adhesion of E. coli, Applied

    Organometallic Chemistry 26 (2012) 74

    (c) L. Barii et al, The first ferrocene analogues of muramyldipeptide, Carbohydrate Research 346 (2011) 678.

    (d) L. Barii et al, Ferrocenyl-Labeled Sugar Amino Acids: Conformation and Properties, Organometallics 31 (2012) 3683.

    HOO

    OH

    NHAc

    HN

    O FFFFeeee

    R

  • Uloga metala?

    As, Cd, Co, Cr, Cu, Ni i V predstavljaju karcinogene

    agense,10

    metal-inducirana karcinogeneza ukljuena je u sve

    faze razvoja karcinoma,

    metali i metalni spojevi prisutni su u svim staninim

    strukturama ukljuujui membrane, mitohondrije,

    endoplazmatski retikulum, jezgru i lizosome,

    sudjeluju u staninim procesima (proizvodnji energije

    10 S. S. Leonard et al, Metal-induced toxicity, carcinogenesis, mechanisms and cellular responses, Molecular and Cellular Biochemistry 255 (2004) 3.

    sudjeluju u staninim procesima (proizvodnji energije

    kroz elektronski transport, detoksifikaciju),

    metalni se ioni na stanine komponente veu

    koordiniranjem ili ionskim vezama, ime mogu

    mijenjaju strukturu veznog mjesta,

    vezivanjem metala na DNA i proteine dolazi do lezija, kidanja lanaca i modifikacije baza ime

    metal utjee na stanini odgovor.

    o koordinirani kompleksi: neutralne molekule ili anioni

    (ligandi) vezani su na centralni metalni atom ili ion koordiniranom kovalentnom vezom,

  • tetraedarski atom ugljika moe se javiti u

    dva enantiomerna oblika, dok atom

    metala sa svojih 6 supstituenata moe

    imati i do 30 razliitih stereoizomera

    (strukturna raznolikost!) prednost

    organometalnih kompleksa u odnosu na

    iste organske spojeve!,

    u kinetiki inertnim kompleksima prijelaznih metala (Ru, Os i Ir) ne opaa se racemizacija, to

    znai da su njihovi kompleksi stereokemijski stabilni te se najee koriste u medicinskim

    istraivanjima,

    metalni ioni igraju vanu ulogu u vitalnim

    biokemijskim reakcijama proteina, enzima,

    nukleinskih kiselina,...11-13

    smatra se da je treini proteina neophodan

    metalni kofaktor (Cu, Fe, Zn ili Mo),

    11 E. J. New, Tools to study distinct metal pools in biology, Dalton Trans. 2013, Advance Article

    12 Pandya, N. Et al., DNA Binding, Antioxidant Activity and DNA Damage Protection of Chiral Macrocyclic Mn(III) Salen Complexes, Chirality 2012 (early view)

    13 T. V. OHalloran et al, Metallochaperones, an Intracellular Shuttle Service for Metal Ions, The Journal of Biological Chemistry 33 (2000) 25057.

  • o metalotionein, kljuan za tjelesnu ravnoteu i

    detoksifikaciju,

    o metaloaperoni, intracellular shuttle service for

    metal ions12,

    o albumin i transferin, esencijalni za transport metala

    u krvi,

    CM veza izvor je razliitih elektronskih i sterikih

    METALS IN MEDICINE AND THE ENVIRONMENT

    CM veza izvor je razliitih elektronskih i sterikih

    efekata kojima se moe kontrolirati bioloka

    aktivnost,

    smatra se da je citotoksinost posljedica direktnog

    vezivanja fragmenta metalnog kompleksa na

    bioloku metu pri emu se jedan ili vie metalnih

    liganada supstituira s biomolekulom,

  • o pojednostavljeni prikazi supstitucije liganda Ru-kompleks s biomolekulama

    (DNA, proteinima); rezultirajui bioorganometalni kompleksi ostvaruju antikancerogeni

    uinak!14

    14 N. Metzler-Nolte et al, A Ruthenocene-PNA bioconjugate synthesis, characterization, cytotoxicity and AAS-detected cellular uptake, BioconjugateChem. 23 (2012) 1764.

  • Kemoterapeutski mehanizam rutenijskih kompleksa ukljuuje razaranje mitohondrija,15

    mitohondriji kanceroznih stanica strukturno i funkcionalno razlikuju se od mitohondrija

    normalnih stanica (u zdravim se stanicama ATP stvara oksidativnom fosforilacijom, dok ga

    tumorske stanice generiraju glikolizom, tumorske stanice imaju vii mitohondrijski

    membranski potencijal),

    razaranjem mitohondrija oslobaaju se proapoptotini proteini i aktiviraju mehanizmi

    programirane stanine smrti.

    15 J.-Q. Wang et al, Mitochondria are the primary target in the induction of apoptosis by chiral ruthenium(II) polypyridyl complexesin cancer cells, J. Biol. Inorg. Chem. 2013 (Epub ahead of print).

  • U emu je znaaj bioorganometalnih spojeva?

    Funkcija naeg organizma zasniva se na transportu tvari i energije u emu krucijalnu ulogu

    imaju metali zahvaljujui svojoj sposobnosti apsorpcije naboja,

    bioorganometalni spojevi mogu apsorbirati naboj i stvarati ionske veze to omoguava

    odvijanje reakcija koje su bez njihovog sudjelovanja teko izvedive ili neizvedive,16

    primjenjuju se kao receptori za bio-

    loki vane molekule te kao kalupi

    za stvaranje foldamera, osjetljivihza stvaranje foldamera, osjetljivih

    sondi, kromofora, redoks-aktivnih

    spojeva i kemosenzora,

    istrauju se kao potencijalni terape-

    utici za kancerogena oboljenja te

    gljivine, bakterijske i parazitske

    infekcije.

    16 A. L. Laine, C. Passirani, Novel metal-based anticancer drugs: a new challenge in drug delivery, Current Opinion in Pharmacology 12 (2012) 420.

  • Podjela metalnih antikancerogenih spojeva prema nainu djelovanja

    I. Metal ima funkcionalnu ulogu (vezuje se na bioloku metu)

    II. Metal ima strukturnu ulogu

    Pri dizajnu i sintezi organometalnih lijekova mora se znati koji je dio bioaktivne molekule

    esencijalan za bioloku aktivnost; takva razmatranja dovode do podjele metalnih

    antikancerogenih lijekova u 5 glavnih skupina:17

    17 T. Gianferrara, A categorization of metal anticancer compounds based on their mode of action, Dalton Trans. (2009) 7588.

    II. Metal ima strukturnu ulogu

    (vezuje se na bioloku metu nekovalentnim interakcijama)

    III. Metal je prijenosnik aktivnih liganada koji se dopremaju in vivo

    IV. Metal je katalizator

    V. Metalni spoj je fotoaktivan

  • I. Funkcionalni spojevi ija je aktivnost posljedica dir