Upload
ftatriastuti
View
5.089
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
FARMAKOKINETIKA
ORAL DOSIS
TUNGGAL
Efta Triastuti, S.Si., M.Farm.Klin., Apt.
Program Studi Farmasi
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
Materi &
kompetensi
Parameter-parameter
farmakokinetika untuk
pemberian dosis tunggal oral
• Mampu menjelaskan dan menghitung parameter-parameter yang berperan dalam pemberian oral dosis tunggal, diantaranya clearance total, clearance organ, waktu paro, Cmaks, dan tmaks
Kelarutan
Kelarutan dalam minyak
Kelarutan dalam air
Cukup polar untuk
larut dalam cairan
GIT & darah
Cukup nonpolar
untuk menembus
membran sel
Sebagian besar obat
oral mematuhi
aturan lipinski:
BM < 500 kDa
≤ 5 gugus pendonor H
≤ 10 gugus penerima H
ionisasi
Adanya gugus yang mempengaruhi ionisasi
Membentuk kation dalam suasana asam lambung
Berubah menjadi bentuk tak terion di suasana
sedikit basa
Ikut berperan dalam interaksi pada target
Kelarutan dalam asam
lambung sangat baik
Absorbsi di daerah usus
sangat baik
distribusi
PPB (ikatan obat-
protein)
• Jumlah obat yg terikat oleh plasma membatasi konsentrasi obat pada sisi kerja obat
• Obat bebas berperan pada efek dan toksisitas
Komposisi tubuh
• Komposisi lemak, otot, air dalam tubuh
pH obat • Mempengaruhi distribusi asam &
basa lemah
Metabolisme
• Hasil metabolisme yg masih mempunyai efek terapeutik
Metabolit aktif
• Obat yang diberikan memiliki efek terapeutik setelah dimetabolisme
Prodrug – obat aktif
• Mengubah menjadi senyawa yg lebih polar agar lebih mudah diekskresi
Metabolit polar (fase 1)
• Konjugasi metabolit dg molekul endogen membentuk senyawa yg lebih larut air sehingga lebih mudah diekskresi
Konjugat (fase 2)
ekskresi
Ekskresi renal
• (filtrasi glomerular, sekresi tubular, reabsorbsi)
• Untuk senyawa yang polar
Ekskresi fekal
• Untuk senyawa non polar
Ekskresi pulmonal
• Untuk senyawa volatil atau cairan
Bioavailabilitas
(ba)
BA
% obat yang masuk dalam
sirkulasi sistemik
BE
Ekivalensi farmasetik & BA
sistemik
Perbandingan antara produk
inovator & me too Eksipien ikut
berperan
Ba absolut &
relatif
Absolut Relatif
𝑭 =𝑨𝑼𝑪 𝒑𝒐 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒊𝒗
𝑨𝑼𝑪 𝒊𝒗 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒑𝒐 𝑭𝒓 =
𝑨𝑼𝑪 𝑨 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑩
𝑨𝑼𝑪 𝑩 ∗ 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑨
Reaksi order
nol
Order nol
Laju eliminasi konstan
Laju eliminasi tidak tergantung pada konsentrasi obat dalam tubuh
𝑑𝐴
𝑑𝑡 = - k k = konstanta laju eliminasi order nol (jam-1)
Reaksi order 1
Order 1
• Penurunan jumlah obat A proporsional dengan konsentrasi obat A
• Peningkatan dosis obat akan meningkatkan konsentrasi plasma & jumlah obat yang dieliminasi
• Jika dosis terus menerus ditingkatkan akan terjadi perubahan reaksi dari order 1 ke order nol (kondisi over dosis)
𝑑𝐴
𝑑𝑡 = - kA
Model
farmakokinetika
Kompartemen 1
Pemberian obat Tubuh sebagai sistem
yang homogen
Obat diasumsikan terdistribusi scr cepat
Obat segera mengalami
kesetimbangan dalam jaringan
Kompartemen
tunggal
ka k
Model
farmakokinetika
Kompartemen 2
Obat terdistribusi pada kompartemen sentral & tepi
Kompartemen sentral high pefuse organ (jantung, paru, ginjal, liver, otak)
Kompartemen tepi low perfuse organ (otot, lemak, kulit)
Kompartemen
sentral
ka k
Kompartemen
tepi
k12 k21
Volume
distribusi
Tubuh bukanlah sistem yang homogen
Konsentrasi obat dalam plasma ≠ dalam jaringan
Namun perubahan konsentasi obat dalam plasma & jaringan adalah proporsional
𝐶𝑝 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 = 𝑉𝑑 ∗ 𝑋 (𝑗𝑎𝑟𝑖𝑛𝑔𝑎𝑛)
Vd dapat digunakan untuk
mengubah jumlah obat X
dalam konsetrasi
𝑋
𝑉𝑑 =
𝑋0𝑒−𝑘𝑡
𝑉𝑑 𝐶𝑝𝑡= 𝐶𝑝
0 𝑒−𝑘𝑡
Waktu paro
𝐶𝑝𝑡= 𝐶𝑝0 𝑒−𝑘𝑡
Waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi plasma hingga
setengah dari nilai awalnya
𝑙𝑛𝐶𝑝𝑡= ln𝐶𝑝0 − 𝑘𝑡
𝑙𝑛(𝐶𝑝0/2)= ln𝐶𝑝
0 − 𝑘𝑡1/2 𝑘𝑡1/2 = ln𝐶𝑝0 − 𝑙𝑛(𝐶𝑝
0/2)
𝑡1/2 = (𝑙𝑛2)
𝑘 𝑡1/2 = 0,693
𝑘
Klirens
Volume plasma dalam kompartemen vaskular yang dibersihkan dari obat
per unit waktu baik melalui ekskresi ataupun metabolisme
𝐶𝑙𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐶𝑙𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 + 𝐶𝑙𝑛𝑜𝑛 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙
𝑘𝑙𝑖𝑟𝑒𝑛𝑠 𝑝𝑎𝑑𝑎 𝑘𝑖𝑛𝑒𝑡𝑖𝑘𝑎 𝑜𝑟𝑑𝑒𝑟 1 𝑑𝑖𝑚𝑎𝑛𝑎 𝑘𝑒 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛
𝐶𝑙𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝑘 × 𝑉𝑑
t1/2 = 0,693 𝑉𝑑
𝐶𝑙𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙
Apakah perbedaan
auc obat a & b
signifikan?
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 5 10 15 20 25
Time after drug administered (hours)
seru
m c
on
cen
trati
on
Drug A
Drug B
MEC
Signifikan
Tidak signifikan
MEC
Oral dosis
tunggal
𝑑𝑋
𝑑𝑡 = 𝑘𝑎𝑋𝑎 −𝑘𝑋
𝑋 = 𝑋
0𝑘
𝑎(𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑡)
𝑘𝑎
− 𝑘
F (BA fraksional)
Fraksi dosis oral yang
mencapai sirkulasi
sistemik 𝐷 =
𝑉𝑑 × 𝑋0
𝐹
𝑋 = 𝐹 𝐷 𝑘𝑎(𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑡)
𝑉𝑑
(𝑘𝑎
− 𝑘)
Cmax & tmax
Cmax adalah konsentrasi saat kecepatan absorbsi sama dengan
kecepatan eliminasi
𝑑𝑋𝑎
𝑑𝑡 =
𝑑𝑋𝑒
𝑑𝑡
𝑘𝑎𝑒−𝑘𝑎𝑡 = 𝑘𝑒𝑒−𝑘𝑒𝑡
ln 𝑘𝑎 − 𝑘𝑎𝑡 = ln 𝑘𝑒 − 𝑘𝑒𝑡
𝑡𝑚𝑎𝑥 = ln 𝑘
𝑎 −ln 𝑘
𝑒
𝑘𝑎
−𝑘𝑒 =
ln(𝑘
𝑎
𝑘𝑒
)
𝑘𝑎 −𝑘𝑒
= 2,3 log(
𝑘𝑎
𝑘𝑒
)
𝑘𝑎
−𝑘𝑒
Latihan soal 1
Obat X memiliki bioavailabilitas fraksional sebesar
80%. Jika obat X diminum oleh Ny T dengan dosis
500 mg dan diperoleh konsentrasi obat X dalam
plasma sebesar 20µg/mL. Hitunglah volume
distribusinya!
Latihan soal 2
Tn G minum procainamide kapsul dengan dosis 500 mg,
berdasarkan riwayat pemeriksaan klinis pasien untuk
penggunaan procainamide diperoleh waktu paro sebesar 4
jam dan volume distribusi sebesar 175L. Jika konstanta
kecepatan absorbsi kapsul tersebut adalah 2 jam-1 dan
bioavailabilitas fraksional sebesar 85% maka berapakah
konsentrasi obat dalam serum setelah 8 jam?
Latihan soal 3
Obat A diminum oleh pasien X dan Y dengan dosis 1000
mg. Bioavalabilitas fraksional obat A adalah 90%.
Konsentrasi plasma obat A pada pasien X adalah 30µg/mL
sedangkan pada pasien Y adalah 15µg/mL . Jika konstanta
kecepatan eliminasi obat A adalah 0,05 jam-1. Berapakah
klirens obat A pada masing-masing pasien?
referensi
Bauer, LA., 2008, Applied Clinical Pharmacokinetics, 2nd Ed., Mc. Graw Hill
Companies, Inc., USA
Dipiro, JT., et al., 2005, Concepts in Clinical Pharmacokinetics, 4th Ed.,
American Society of Health-System Pharmacists, Inc. USA
Milo G & Donald P, 2007, Pharmacokinetics, 2nd Ed, Informa Healthcare USA,
Inc.