Opioider - farmakologi

För Läkemedelskommittén i Kronobergs län

Växjö

den 16 december 2015

Ellen Vinge

Specialist i klinisk farmakologi

Landstinget i Kalmar län

Opiater och opioider

• Opiat: substans (alkaloid) som finns i opium

• Opioid: substanser med samma verknings- mekanism som opiater.

En opioid kan vara naturlig, semisyntetisk eller helsyntetisk.

Opiumvallmo (Papaver somniferum)

• Morfin

• Kodein

• Noskapin

• Thebain

• Papaverin

Naar mand kand icke Soffue

Från Christiern Pedersens bok ¨Om urtevand¨, Malmö 1534:

• Dw maat breende vand aff Hvide Valmuer naar de ere moxen

mode / och dricke det aff om afftenē och morgonen tho eller tre

skeder fulde / Och stryge der aff I neseborene

• Valmuevand skal man brende om Midsōmerss tide aff henis

blomster blad oc topp / de hvide valmuer er best der til.

Laudanum = opium i söt sherry

¨Among the remedies which it has pleased

Almighty God to give to man to relieve his sufferings,

none is so universal and so efficacious as opium.¨

• Thomas Sydenham, 1680

• Morfin renframställdes 1806

Opioider stimulerar opioidreceptorer

Tre huvudgrupper, med olika beteckningar:

µ my (mu) MOR

κ kappa KOR

δ delta DOR

Subgrupper/molekylära varianter finns.

Oklart vad subgrupperna betyder kliniskt.

Opioidreceptorer

Stimulering av en opioid-receptor ger:

• hämning av adenylcyklas

• aktivering av receptorstyrda K-kanaler

• hämning av spänningsstyrda Ca-kanaler

• aktivering av proteinkinas A (PKA) och fosfolipas Cβ (PLCβ )

Nettoeffekt: minskat utsläpp av neurotransmittorer.

Källa: Goodman & Gilman 12th ed., 2011

Opioidreceptorer och effekter i djurförsök

Funktion Rec-typ Effekt av agonist

• Analgesi m, k, d smärtlindring

• Respiration m minskar

• Gastrointestinal propulsion och m, k minskar sekretion • Sedation m, k ökar

• Hypofyshormoner m ? minskad frisättning

Källa: Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed, 2011

Opioider

• Alla opioider binder till opioidreceptorer

• Olikheter finns i: • Affinitet till receptorerna

• Selektivitet

• Agonist / Antagonist – egenskaper

• Farmakokinetik

Affinitet till receptorer

m k d

Morfin +++ + Oxykodon +++ + Fentanyl +++ Buprenorfin P -- Tramadol* +(+) Tapentadol* ++ + agonist, - antagonist, P = partiell agonist *även amin-upptagshämmare Efter Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed , 2011

Effekt av olika beredningsformer av ett analgetiskt medel. A = snabbt frisättande. B = långsamt frisättande.

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

1,25

00:0

0

01:0

0

02:0

0

03:0

0

04:0

0

05:0

0

06:0

0

07:0

0

08:0

0

09:0

0

10:0

0

Tid efter dosintag (tim)

Sm

ärt

inte

ns

ite

t

(1,0

0 =

utg

ån

gs

läg

et)

Läkemedel A

Läkemedel B

Efter oral titrering: Genomsnittlig konsumtion av Dolcontin respektive OxyContin vid stabil dosering i 48 timmar (Mucci LaRusso et al. 1998)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Dolcontin OxyContin

Med

elvä

rde

och

sp

rid

nin

g

Ett sätt att jämföra två opioider är att mäta

dygnsåtgång vid stabil dosering

efter titrering till adekvat smärtlindring

• Exempel:

Genomsnittlig opioid-förbrukning med patientstyrd analgetikaterapi (PCA) postoperativt:

• morfin 2-2,5 mg/tim

• ketobemidon 2 mg/tim

• petidin 20-25 mg/tim

(Efter Tamsen et al. 1986)

DDD är ett mått för att jämföra konsumtion av läkemedel

Definierade dygnsdoser (DDD) enligt WHO (dec 2015)

• Morfin, per os 100 mg

• Oxikodon, per os 75 mg

• Tramadol, per os 300 mg

• Tapentadol, per os 400 mg

• Fentanyl, transdermal 1,2 mg = 1 200 mikrog

• Buprenorfin, transdermalt 1,2 mg = 1 200 mikrog

Förskrivning av tabletter/kapslar på vanliga recept: vilken dos används? Förskrivningsstatistik från Kronoberg och Kalmar Mått: DDD per Dos

DDD per Dos 2014 2015 tom nov 2015-11

morfin Kronoberg – alla arbpl 0,12 0,11 0,11

Kalmar - Ortopedi - arbpl 0,10 0,09 0,09

Kalmar - allmänläkare - arbpl 0,13 0,13 0,12

oxikodon Kronoberg – alla arbpl 0,10 0,10 0,11

Kalmar - Ortopedi - arbpl 0,08 0,08 0,07

Kalmar - allmänläkare - arbpl 0,14 0,14 0,14

Morfin

Referenssubstans.

Standarddos för jämförelser: 10 mg i.v. eller s.c.

• Biotillgänglighet: Cirka 35% (10 – 50%)

• Passage över BBB: Begränsad. Efflux-transport.

• Halveringstid: 2-4 timmar

• Metabolism: Glukuronidering

• Aktiv metabolit: Morfin-6-glukuronid

Kodein

• Biotillgänglighet: Cirka 80%

• Halveringstid: 2-3 timmar

• Metaboliseras: Via enzymet CYP2D6 till morfin (!).

Flera andra metaboliter.

• Variation i metabolism: Långsam (har defekt gen)

Snabb (normal)

Ultrasnabb (multiplikation av gen)

Oxikodon

• Biotillgänglighet: 60 – 87%

• Passage över BBB: Hög!!! (influx-transport)

• T1/2 vid normal njurfunktion: Cirka 3 tim

• Metabolism: via CYP2D6 till oximorfon (aktiv)

via CYP3A4 till noroxikodon

Oxykodon: aktiv metabolit via CYP2D6

Oxykodon

oxymorfon Noroxykodon

CYP2D6 CYP3A4

Ytterst litet

elimineras

via njurarna

Från Samer et al. Br J Pharmacol 2010

Oxymorfon är cirka 14 gånger

mer potent än oxykodon

a) Vid hämning av CYP2D6 (t ex med paroxetin eller fluoxetin) eller vid brist på CYP2D6

Något högre plasmanivå av oxikodon, mycket lägre nivå av metaboliten oxymorfon.

b) Vid hämning av CYP3A4 (t ex med klaritromycin)

Cirka 2 gånger högre nivåer av oxikodon, högre nivåer av oxymorfon och lägre nivåer av noroxikodon.

c) Trippelinteraktion: Vid kombination av a + b (hämning av både CYP2D6 och CYP3A4) OBS! Dubbel CYP-hämning kan ses med flera systemiska antimykotika.

Cirka 3-5 gånger högre nivåer av oxikodon.

d) Vid användning av enzyminducerande läkemedel (t ex rifampicin eller karbamazepin)

Ökad metabolism av oxikodon, ökad bildning av oxymorfon.

Oxikodon: Farmakokinetiska interaktioner

Metabolismen av oxykodon påverkas av

CYP 2D6

• genotyp (långsam, normal eller ultrasnabb metaboliserare?)

• substanser som hämmar CYP2D6, t ex:

bupropion, fluoxetin, paroxetin, duloxetin, haloperidol

CYP3A4:

• substanser som hämmar CYP3A4, t ex:

klaritromycin, erytromycin

antimykotiska medel för systemiskt bruk

antivirala medel (HIV, Hepatit C)

grapefruktjuice

Tramadol

• Biotillgänglighet: Cirka 75%

• Halveringstid: Cirka 7 timmar.

• Metabolism: Via CYP2D6 och CYP3A4

• Aktiv metabolit: (+) - M1(O-desmetyltramadol)

Tramadol: enantiomerer och aktiva metaboliter

Tramadol

Metabolit

M1 Metabolit

M2

CYP2D6 CYP2B6

CYP3A4

M1 har opioid-effekter

(±)-Tramadol

hämmar upptag av

serotonin och

noradrenalin

(+)-tramadol är

är en svag

opioid

M1 och M2

elimineras

via njurarna

Från Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):879-923.

Tapentadol (Palexia, Palexia Depot)

• Verkningsmekanismer: 1. agonist på MOR

2. hämmar återupptag av noradrenalin (NRI)

• Tapentadol anses ha effekt direkt, inte via metabolit.

• Biotillgänglighet: cirka 32 %

• Metabolism: • Via glukuronidering

• Viss metabolism via CYP2C9 och CYP2C19 till N-desmetyltapentadol (13 %) samt via CYP2D6 till hydroxitapentadol (2 %)

• T1/2 efter intag av vanlig tablett är i genomsnitt 4 timmar (depottablett 5-6 timmar)

• Vid nedsatt njurfunktion ansamlas metaboliter.

• Vid nedsatt leverfunktion ses högre nivåer av tapentadol

Ketobemidon

• Biotillgänglighet: • Cirka 35% från vanliga tabletter

• Cirka 45% från suppositorier

• Metabolism: • Flera metaboliter, som har ingen eller ringa opioideffekt.

• Halveringstid: • Cirka 2,5 timmar

Fentanyl

Biotillgänglighet • från plåster: cirka 90%

• från munslemhinna: cirka 25% av Actiq

• från magtarm-kanalen: cirka 33%

Metabolism: • hög, via CYP3A4

Interaktion: • hög risk för interaktion med andra läkemedel som

hämmar CYP3A4, t ex antimykotika, antivirala medel, vissa antibiotika, med flera.

• absorptionen via huden ökar av värme, t ex pga feber, bastubad, elektrisk filt, etc.

Halveringstid: • intravenöst: cirka 6 timmar

• i plåster: cirka 17 timmar

Mycket av den aktiva substansen finns

kvar i ett begagnat fentanylplåster

Räkneexempel:

Fentanyl Actavis depotplåster 50 mikrogram/timme (= DDD):

1 depotplåster frisätter:

• 1200 mikrogram per dygn = 3,6 mg/3 dygn

1 plåster med en yta: 15 cm2 innehåller 8,25 mg fentanyl

• Mängd substans kvar i plåstret efter 3 dygn = 4,65 mg !!!

OBS! Begagnade fentanylplåster ska destrueras!

Statistik över förskrivning av fentanyl-plåster: Genomsnittligt antal DDD per Dos (= 3-dygns-plåster) (en DDD = 1,2 mg/dygn = 50 µg/tim)

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

2010 2011 2012 2013 2014 2015 tomnov

DD

D p

er

Do

s

Genomsnittligt antal DDD per Dos (3-dygn)

Riket pat

07 - Kronoberg - pat

08 - Kalmar - pat