ZAKLADA ONKOLOGIJA - OSJEČKO-BARANJSKA JEDINICA, MEDICINSKI FAKULTET OSIJEK I DOM ZDRAVLJA OSIJEK

Poslijediplomski tečaj 1.kategorije

ONKOLOŠKA EDUKACIJA LIJEČNIKA OBITELJSKE

MEDICINE

Sažetak izlaganja

Osijek, 12.11.2011.

IMPRESUM

Nakladnici: Studio HS internet d.o.o. Osijek

Zaklada onkologija

Za nakladnike:Tibor Santo, dipl.oecc.

Prof.dr.sc.Mirko Šamija

Urednici:Prof.dr.sc.Mirko Šamija

Prof.dr.sc.Renata Dobrila DintinjanaProf.dr.sc.Rudika Gmajnić

Grafička priprema i tisak:Studio HS internet d.o.o., Osijek

Naklada:200 primjeraka

ISBN978-953-7630-39-3 (Studio HS internet d.o.o., Osijek)

SADRŽAJ

1. Predgovor ....................................................................................................................... 4 (Šamija M., Strnad M.)

2. Najčešći onkološki problemi u primarnoj zdravstvenoj zaštiti ............................... 8(Gmajnić R., Kraljik N., Ebling B.)

3. Dijagnostički postupci u onkologiji ......................................................................... 18 3.1. Tumačenje rezultata laboratorijskih testova ..................................... 18 (Dobrila Dintinjana R, Dintinjana M.) 3.2. Slikovne pretrage .................................................................................. 22 (Balenović A., Hat J.) 3.3. Endoskopske metode i laparoskopija ................................................ 26 (Ebling Z., Pribić S.) 3.4. Uloga patologa u onkoloških bolesnika ............................................ 32 (Šarčević B.)

4. Terapijski postupci u onkologiji ................................................................................ 36 4.1. Onkološka kirurgija ............................................................................. 36 (Milas I.) 4.2. Radioterapija ......................................................................................... 38 (Juretić A., Šarić N., Rendić-Miočević Z.) 4.3. Sistemska terapija ................................................................................. 60 (Belev B.)

5. Hitna stanja u onkologiji ............................................................................................ 65 (Katalinić D., Pleština S.)

6. Potporna terapija onkol. bolesnika ........................................................................... 74 (Nemet D., Tomek R., Vrbanec D., Krznarić Ž.)

7. Kako se etički odnositi prema onkološkom bolesniku .......................................... 80 (Brkljačić Žagrović M.)

Voditelji programa tečaja:Mirko Šamija, Renata Dobrila Dintinjana i Rudika Gmajnić

.:4:.

PREDGOVORProf. dr. sc. Mirko Šamija1, prof. dr. sc. Marija Strnad2

Zaklada onkologija, Zagreb

Zašto smo pripremili tečaj?

S obzirom da obiteljski liječnik kontinuirano intenzivno vodi brigu o onkološkom bolesniku od postavljanja dijagnoze do terminalne faze bolesti, odlučili smo na ovom tečaju raspraviti brojne probleme u tom složenom poslu i zajednički pokušati iznaći moguća poboljšanja. Kroz brojna predavanja kompetentnih stručnjaka kliničke onkologije i zajedničku raspravu zasigurno će svi sudionici ovog tečaja obnoviti, a isto tako i obogatiti svoje znanje iz područja onkologije. Jasno, da ovo sve činimo, kako bi još više pomogli našim onkološkim bolesnicima kako u borbi za produženje, tako i u borbi za kvalitetu njihova života.

Zloćudni tumori su jedan od najvećih zdravstvenih problema u svijetu, Europi, Hrvatskoj, a isto tako i Županiji osječko-baranjskoj. Karcinom je drugi najznačajniji uzrok smrti. U Osječko-baranjskoj županiji 24 % od svih uzroka smrti čine novotvorine. U 2009. to je bilo 945 osoba, 542 muškaraca (28,5% od svih umrlih) i 403 žena (19,3% od svih umrlih). Muškarci najviše umiru od raka bronha i pluća, kolorektalnog raka, raka želuca i raka prostate a žene oda raka dojke, kolorektalnog raka, raka bronha i pluća i raka želuca.

Godišnje se u županiji otkrije blizu 1400 novih bolesnika od raka, nešto preko 700 muškaraca i 650 žena. Već nam to govori koliko je to veliko opterećenje za prvu liniju zdravstvene zaštite, za obiteljsku medicinu u kontroli raka, u četiri njena osnovna pristupa. To su prevencija, rano otkrivanje, dijagnostika i liječenje te palijativna skrb i potporno liječenje.

Na ovom tečaju govoriti ćemo o: - najčešćim onkološkim problemima u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, - dijagnostičkim i terapijskim postupcima u onkologiji, - hitnim stanjima u onkologiji, - potpornoj i palijativnoj skrbi onkoloških bolesnika u primarnoj zdravstvenoj

zaštiti i - kako se etički odnositi prema onkološkom bolesniku.

Obiteljski liječnici trebaju biti dobro educirani, kako bi što ranije prepoznali rane simptome raka i osobe s takvim simptomima odmah uputili na primjerenu dijagnostiku i liječenje. Svakako da naše stanovnike treba dovoljno informirati o ranim znacima i simptomima raka, kao i o potrebi javljanja svom obiteljskom liječniku odmah kada

.:5:.

primijete takve simptome.

Prvi korak je brza i točna dijagnoza te utvrđivanje stadija bolesti. To zahtijeva kombinaciju kliničkog pregleda i dijagnostičkih postupaka: - laboratorijske pretrage, - slikovne pretrage, - endoskopske metode, po potrebi i laparoskopiju, - citološke i histopatološke pretrage. Rana dijagnoza povećava mogućnost uspješnog liječenja i smanjuje morbiditet uslijed bolesti i liječenja.

Osnovni cilj liječenja jest produženje života i održavanje njegove kvalitete. U zdravstvenoj skrbi držimo se slijedećih principa: autonomnost odluke o tretmanu (ali to zahtijeva vrlo dobru informiranost o svim mogućnostima), čuvanje digniteta bolesnika, prevencija komplikacija bolesti, pristupačnost i jednakost u pristupu zdravstvenim resursima i kontrolu troškova.

Terapijski postupci u liječenju obuhvaćaju: - kirurgiju, - radioterapiju - sistemsku terapiju - združene postupke. Svakako je potrebno voditi računa o psihosocijalnoj podršci. Pri tome je naravno, najbolji multidisciplinarni pristup.

Većinu bolesnika treba redovito kontrolirati u specijaliziranim centrima ili kod specijalista, ali neke mogu dobro pratiti i liječnici obiteljske medicine. Oni moraju dobro upoznati što i kako kontrolirati i pratiti bolesnike oboljele od raka te prepoznati kada ih hitno treba uputiti specijalisti ili na bolnički tretman. U tretmanu oboljelih od raka trebaju se poštivati važni etički principi.

Principi potporne i palijativne skrbi trebaju se primijeniti što je moguće ranije u tijeku svake kronične, odnosno fatalne bolesti. Simptomi tih bolesti ne utječu samo na kvalitetu života oboljelih nego i na tijek bolesti, ali i na preživljenje. Stoga je iznimno važno pravovremeno prepoznati i primjereno liječiti najčešće simptome i sindrome u onkoloških bolesnika. Tu prije svega mislimo na bol, kaheksiju, mučnine, povraćanje, depresiju, anemiju, infekcije i dr.

Skrb za umiruće seže i dalje od ublažavanja simptoma. Ona pomaže socijalnim, psihološkim i duhovnim potrebama pacijenata i njihovih obitelji, što svakako zahtijeva holistički pristup i to u koordinaciji s obiteljskim liječnikom.

.:6:.

Osnovni podaci o Zakladi onkologija Zaklada onkologija osnovana je početkom 2010. godine ponajviše zalaganjem predsjednika Zakladne uprave prof. dr. sc. Mirka Šamije. Svrha Zaklade ostvaruje se i provodi kroz organiziranje i financiranje slijedećih programa:

- Znanje: program potpore studentima, mladim znanstvenicima i liječnicima. - Inovativnost i prevencija: program potpore istraživačkim projektima i / ili

osobama kojima je namijenjena svrha Zaklade i koji pridonose poboljšanju kvalitete liječenja i kvalitete života osoba oboljelih od raka, te program potpore događanjima i raznovrsnim medijskim projektima koji hrvatskim i/ili stranim liječnicima olakšavaju razmjenu iskustava sa građanima Republike Hrvatske.

- Strategija: program potpore događanjima koja hrvatskim i/ili stranim liječnicima i znanstvenicima olakšavaju međusobnu razmjenu iskustava..

Zakladnu upravu i njezina stručna vijeća čine istaknuti stručnjaci na području medicinskih, posebice onkologijskih, te društvenih i humanističkih znanosti. Kroz svoja tri stručna vijeća: znanje, inventivnost i prevencija, strategija, Zaklada onkologija planira, priprema i podupire edukacijske programe prevencije, dijagnostike i terapije, posebice palijativne skrbi. Ulaganjem u znanje želimo pridonijeti postizanju standarda izvrsnosti u prevenciji, dijagnostici i liječenju onkoloških bolesnika.

Sredstva koja Zaklada prikuplja dugoročno se ulažu u poboljšanje zdravlja i kvalitete života hrvatskog pučanstva, ponajprije onkoloških bolesnika. Dobro je poznato da gotovo nema obitelji ili radnog okruženja u kojima se kad-tad ne susretnemo s nekim tko je obolio od raka. Od naših zdravstvenih djelatnika bolesnici i njihovi bližnji očekuju puno, često čuda, a čuda su rijetkost. Našim zdravstvenim djelatnicima treba omogućiti i znanje i uvjete koje danas može pružiti suvremena medicinska znanost. Već smo do sada omogućili, u ovoj godini na temelju natječaja, izobrazbu 4 mlada onkologa za dvomjesečnu edukaciju u prestižnoj onkološkoj klinici u Minchenu u SR Njemačkoj.

U Osijeku je 23.02.2011. osnovana prva županijska jedinica Zaklade onkologija za županiju Osječko-baranjsku sa slijedećim sastavom uprave: prof. dr. sc. Rudika Gmajnić predsjednik te kao članovi prof. dr. sc. Zdravko Ebling i dr Darko Vrtarić, dr. s. Sanda Pribić kao tajnik osječkog ogranka Zaklade. Prošli tjedan (4.11. 2011.) u Rijeci smo osnovali drugu jedinicu za Županiju goransko- primorsku i Istru.

Prvi tečaj onkološke edukacije liječnika obiteljske medicine organiziramo iz tog razloga upravo u Osijeku u organizaciji Osječko-baranjske jedinice Zaklade onkologija, Medicinskog fakulteta u Osijeku i Doma zdravlja Osijek.

.:7:.

LITERATURA:

1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Izvješće o umrlim osobama u Hrvatskoj za 2010. godini, Zagreb, 2011.

2. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak, Incidencija raka u Hrvatskoj 2008., Bilten br.33. Zagreb, 2010.

3. Klinička onkologija. Šamija M., Vrdoljak E., Krajina Z. Medicinska naklada, Zagreb 2006.

4. Potporno i palijativno liječenje onkoloških bolesnika. Šamija M., Nemet D. i suradnici. Medicinska naklada. Zagreb, 2010.

.:8:.

2. NAJČEŠĆI ONKOLOŠKI PROBLEMIU PRIMARNOJ ZDRAVSTVENOJ ZAŠTITI

Rudika Gmajnić1, Nikola Kraljik1, Barbara Ebling2

1Medicinski fakultet Osijek, Katedra obiteljske medicine2Klinički bolnički centar Osijek, Katedra obiteljske medicine

Uvod

Zloćudne bolesti (rak) jedan su od najvećih zdravstvenih problema današnjice. Posljednjih nekoliko desetljeća u liječenju zloćudnih bolesti postignut je ogroman napredak. Znatno su učinkovitije dijagnostičke tehnike kojima se rak može otkriti u sasvim početnoj fazi, kao i uređaji za puno preciznije zračenje, s manje štetnih popratnih pojava i posljedica. Kirurške su tehnike poštedne, a novi, mnogo učinkovitiji lijekovi primjenjuju se u kemoterapiji tumora. Sve je više potpuno izliječenih bolesnika, a isto tako i zaliječenih, koji žive niz godina kvalitetnim životom, zahvaljujući raznim mogućnostima uspješnog palijativnog liječenja zloćudnih bolesti. Ipak još uvijek ni izdaleka ne možemo biti zadovoljni sveukupnim postignućima u rješavanju onkološke problematike u svijetu ni u nas. Brojni problemi izviru iz same prirode zloćudnih bolesti, stoga se još ni ne naziru obrisi konačnog rješenja brojnih poteškoća koje one sa sobom nose.

Pojavnost i smrtnost od zloćudnih bolesti u svijetu i kod nas u stalnom su porastu. U 2008 godini diljem svijeta zabilježeno je gotovo 12,7 milijuna novih slučajeva raka i 7,6 milijuna smrtnih slučajeva od raka. U muškaraca su najčešća sijela raka: pluća, prostata, debelo crijevo, želudac i jetra, a u žena rak dojke, debelog crijeva, vrata maternice, pluća i želuca. Oko 70% svih smrtnih slučajeva od raka događa se u zemljama s niskim i srednjim dohotkom. Razvoj suvremene medicine, općenito rast životnog i higijenskog standarda ima za posljedicu produljenje očekivanog trajanja života u muškarca i žena. Globalno povećanje stope obolijevanja od raka posljedica je prvenstveno starenja stanovništva uslijed nedostatne demografske obnove u razvijenim zemljama uz sve veći udjel starije populacije, a unutar takve populacije sve je veći postotak osoba koje boluju od zloćudnih bolesti, ali i sve snažnije promjene načina života u zemljama u razvoju, tako da se predviđa povećanje broja oboljelih od raka do 15 milijuna novih slučajeva u 2020. godini uz porast smrtnosti od raka u svijetu na više od 11 milijuna u 2030. godini.

U Hrvatskoj je rak drugi najznačajniji uzrok smrti od kojega umire gotovo svaki četvrti stanovnik, pri čemu se rak pluća u muškaraca i rak dojke u žena nalaze među deset najčešćih pojedinačnih uzroka smrti prema spolu, a incidencija i mortalitet od raka u stalnom su porastu. Broj novooboljelih porastao je samo od 1978. do 2009.

.:9:.

godine za 75% (sa 12.071 na 21.199), a broj umrlih od 1978. do 2009. godine za 67% (sa 7.965 na 13.315). Hrvatska je zemlja srednje incidencije i visokog mortaliteta od raka. Dugoročno gledajući, incidencija raka je u blagom porastu, dok mortalitet nakon dugotrajnog porasta od 2000-ih pokazuje stabilizaciju. Incidencija raka u žena u 2009. bila je 9.716 (422,1/100.000), a u muškaraca 11.483 (537,6/100.000). Stope incidenije i mortaliteta povećavaju se s dobi i više su za muškarce, ponajviše zbog veće zastupljenosti sijela raka povezanih s pušenjem. Najčešća sijela raka u muškaraca su: traheja, bronhi i pluća (19%), prostata (16%), kolon (8%), mokraćni mjehur (6%) rektum i rektosigma (6%), želudac (5%), bubreg (4%), gušterača(3%), grkljan (3%) i melanom (3%) , koja ukupno obuhvaćaju 73% novooboljelih od raka. Najčešća sijela raka u žena su: dojka (25%), kolon (8%), traheja, bronhi i pluća (7%), tijelo maternice (6%), rektum i rektosigma (5%), jajnik, jajovod i adneksa (5%), štitnjača (4%), želudac (4%), vrata maternice (4%) i gušterača (3%), koja ukupno obuhvaćaju 71% novooboljelih od raka.

Kao i u Hrvatskoj, slične trendove nalazimo i u Osječko-baranjskoj županiji. Broj novooboljelih porastao je od 1988. do 2009. godine za 23% (sa 1.155 na 1.417), a broj umrlih od 1988. do 2009. godine za 20% (sa 781 na 933). U muškaraca su najčešća sijela raka: traheja, bronhi i pluća, prostata, debelo crijevo, mokraćni mjehur i želudac. U žena su najčešća sijela: rak dojke, debelog crijeva, traheja, bronhi i pluća, trupa i vrata maternice.

Incidencija raka u 2009. godini u Osječko-baranjskoj županiji - 10 najčešćih sijela žene

.:10:.

Incidencija raka u 2009. godini u Osječko-baranjskoj županiji - 10 najčešćih sijela muškarci

Smrtnost od raka u 2009. godini u Osječko-baranjskoj županiji - 10 najčešćih sijela žene

.:11:.

Smrtnost od raka u 2009. godini u Osječko-baranjskoj županiji - 10 najčešćih sijela muškarci

Usporedimo li mortalitet od raka u Hrvatskoj i Osječko-baranjskoj županiji s mortalitetom u pojedinim europskim državama može se reći da Hrvatska i Osječko-baranjska županija imaju više stope od prosjeka za EU, Europu i zemlje koje već godinama provode određene mjere prevencije i ranog otkrivanja raka za sijela za koja je to moguće provoditi.

Uloga i položaj primarne zdravstvene zaštite i najčešći problemi u liječenju onkoloških bolesnika

Liječnik u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, u užem smislu obiteljski liječnik, u pravilu je liječnik prvoga kontakta za svakog pojedinca bez obzira na dob, spol ili zdravstveni problem. Osigurava djelotvorno korištenje zdravstvenoga sustava kroz primjereno stručno «vođenje» bolesnika, zastupanje interesa bolesnika kroz suradnju s kolegama u drugim razinama zdravstvene zaštite. Timski rad je jedna od najvažnijih odrednica organizacije rada liječnika obiteljske medicine. Premda zloćudne bolesti čine 2,4% od ukupnog broja zabilježenih bolesti i stanja u primarnoj zdravstvenoj zaštiti na godišnjoj razini, sve prisutni porast zloćudnih bolesti kao i činjenica da liječenje oboljelih od raka često traje godinama, a koje pri tome poprimaju sve više obilježja kroničnih bolesti, postaje sasvim razvidno kako briga i skrb za onkološkog bolesnika pripadaju u sam vrh interesa i djelokrug rada primarne zdravstvene zaštite. Pri tome u svakodnevnom radu nailaze na brojne probleme koje zloćudna bolest prije ili kasnije donosi. Između brojnih problema s kojima se primarna zdravstvena zaštita susreće u tijeku skrbi za onkološkog bolesnika posebno mjesto zauzimaju pomoć oboljeloj osobi i njegovoj obitelji pri stvaranju psihosocijalnih uvjeta življenja s rakom, liječenje boli i prehrana onkološkog bolesnika, a koje snažno utječu na sam ishod zloćudne bolesti.

.:12:.

Pomoć oboljeloj osobi i njegovoj obitelji-prihvaćanjeistine o raku

Stoljećima je rak bolest koja u ljudi izaziva strah, prvenstveno zbog loših rezultata liječenja, gotovo u pravilu praćena smrtnim ishodom, ali i zbog preostalog života ispunjenog boli, strahom i patnjama, a prava dijagnoza bivala je skrivana od bolesnika. Suočiti se s dijagnozom zloćudne bolesti nikome nije lagano niti jednostavno. Već prva spoznaja da postoji mogućnost da netko boluje od raka razvija stres, a koji je kasnije praćen raznolikim depresivnim krizama. Sve se još više pogoršava kada postoji potreba za kirurškim zahvatom ili potrebom dodatne radioterapije i/ili kemoterapije, a posebice zbog dobro poznatih neugodnih nuspojava takvog liječenja. Kako je sve više potpuno izliječenih bolesnika, a isto tako i zaliječenih, koji žive niz godina kvalitetnim životom, naziv «rak» sve se češće i slobodnije upotrebljava, pokušavajući zloćudnu bolest učiniti bolešću kakve su i sve druge, uz smanjenje straha i užasa koji prati postavljanje dijagnoze. Pri tome i dalje je jako bitan utjecaj načina života, intelektualnog statusa, socijalne, ekonomske i vjerske kulture na psihosocijalne uvjete življenja s rakom. S obzirom da liječenje oboljelih od raka često traje godinama, a osim oboljelog iscrpljuje i članove njegove obitelji, onda se broju bolesnika s pravom može pridodati i velik broj obitelji koje je bolest zaokupila i koje često trebaju različite oblike pomoći. Psihosocijalna podrška bolesniku i obitelji iznimno je važna u procesu prilagođavanja saznanju da ima rak, da treba liječenje i da treba uspostaviti normalne tokove života. Važno je prepoznati niz skupina čimbenika koji utječu na mentalno i fizičko stanje bolesnika tijekom njegove prilagodbe na rak. Iznimno je važno uspostavljanje odnosa povjerenja s liječnikom koji bolesnika «vodi» kroz dijagnostičke postupke i liječenje. To u prvom redu zahtijeva potpun i iskren razgovor, u kojem je od neobične važnosti uplašenom čovjeku pružiti što više preciznih i jasnih podataka o njegovoj bolesti i dijagnozi, koja je najčešće dovoljno zastrašujuća sama po sebi, a naročito ako je napisana nerazumljivim jezikom (latinski) kada se čini kao da sakriva, odnosno laže bolesnika o prirodi bolesti. Potrebno je sa znanjem i sigurnošću, uz suradnju bolesnika, izabrati metode liječenja, objasniti sve popratne pojave i postupke. Treba upozoriti i objasniti kako je rak kronična bolest koja zahtijeva dugotrajno, katkad i doživotno liječenje, a bolest neminovno donosi promjene u njegovu stilu života. U svemu tome važno je naglasiti kako su psihičke krize neminovne i nisu sramne. Bolesnik treba znati i postati svjestan kako je od velike važnosti njegovo aktivno sudjelovanje i odlučivanje o liječenju. Kroz to mu se vraća sigurnost kako i dalje sam kontrolira vlastiti život. Bolesnik treba podršku društva za sučeljavanje s poteškoćama vezanim uz bolest. Vrlo je značajna uloga tima primarne zdravstvene zaštite u uključivanju oboljele osobe i njegove obitelji u udruge za borbu protiv raka kao što su klubovi bolesnika koji bolesniku pružaju savjete, tiskane vodiče kroz bolest te razne druge informativne brošure, sastanke, predavanja, razgovore. Oni su vrlo uspješni u direktnoj podršci člana drugom članu, kroz niz praktičnih savjeta bolesnika bolesniku. Ranije liječeni onkološki bolesnik ili član njegove obitelji shvaćaju slične situacije ili probleme na koje novi bolesnici nailaze. Odličan su primjer za to dobro organizirane udruge žena

.:13:.

s rakom dojke, koje nakon operacijskog odstranjenja dojke, vrlo često imaju mnoge psihičke ali i društvene probleme. Trajna podrška koju žene dobivaju u tim klubovima osnažuje i pomaže u ponovnom uspostavljanju i obavljanju njihovih svakodnevnih obveza i normalnog obiteljskog života.

Bol

Bol je gotovo bez iznimke znak bolesti ili oštećenja i najčešći je simptom koji dovodi bolesnika liječniku. Bol je česta pratilja zloćudnih bolesti, iako ima bolesnika sa zloćudnom bolesti koji nemaju nikakvih bolova ili bolovi nisu vezani uz osnovnu bolest. U oko 50% bolesnika bol je prisutna prilikom postavljanja dijagnoze, u oko 75% s uznapredovalim stadijem bolesti, a gotovo u više od 80% u terminalnoj fazi bolesti. Svaka bol zahtijeva odgovarajuću terapijsku intervenciju. Uklanjanje boli ili u najmanju ruku ublažavanje do podnošljive razine jedan je od temeljnih zadataka i prioriteta liječenja onkoloških bolesnika. SZO postavila je terapiju boli na četvrto mjesto iza prevencije, rane detekcije i uspješna izlječenja zloćudnih bolesti.Uzroci boli u zloćudnih bolestiUzroci boli kod zloćudnih bolesti mogu bit brojni, uzrokovani samom zloćudnom bolesti, terapijskim postupcima ili je uzrok opća slabost i neke druge bolesti.

Tumorski uzroci •rasttumorauograničenomprostoru •pritisaktumoranaživac •infiltracijaživcatumorskimtkivom •infiltracijašupljegorganatumorom •koštanemetastaze

Uzroci povezani s terapijom zloćudne bolesti a) Kemoterapijom •stomatitis(metotrexat,doxo-daunorubicin,bleomycin,etoposid) •perifernaneuropatijaizazvananekimcitostaticima(vincristin,cisplatina,taxol,

vinblastin) •osteonekrozauzrokovanasteroidima b) Radioterapijom •radijacijskiezofagitis •osteoradionekroza •mijelopatija •pleksopatija c) Kirurškom terapijom •postmastektomijskisindrom •posttorakotomijskisindrom •fantomskabolnakonampatacije

.:14:.

Druga bolna stanja

Druga bolna stanja koja se pojavljuju u tijeku zloćudne bolesti poput neuralgija nakon herpes zostera mogu uzrokovati boli neovisno o samom tumoru.Liječenje boli u onkološkog bolesnika mora biti sastavni dio liječenja zloćudne bolesti u svim njenim fazama. Pravilan pristup liječenju boli zasniva se na osnovnim načelima palijativne medicine prihvaćenim od SZO a ona su: brzo i učinkovito uklanjanje boli, liječenje «totalne boli» i plansko liječenje boli, a što podrazumijeva poznavanje uzroka boli, psihičkog stanja bolesnika i racionalnu primjenu farmakoterapije kojom se ona može uspješno liječiti u 70-80% slučajeva i to per os. Odabir farmakoterapije uvjetuje u prvom redu jakost boli, a osnovni principi odabira lijeka počivaju na primjeni SZO-trostupanjske analgoljestvice. Kod blage boli preporuke su primjena inicijalno neopioidni lijekovi ili titracija na individualnoj bazi jakog opioida, ako bol nije učinkovito kontrolirana. Kod srednje jake boli preporuke su kod početne terapije niske doze jakih opioida, a prema indikaciji neopioidi. Kod jakih boli odmah jaki opioidi. U finalnoj (terminalnoj) fazi bolesti kao lijek izbora i za analgeziju i sedaciju preporučuje se peroralna primjena morfija. Alternativa su supozitoriji ili naljepnice. Unatoč spoznaji kako je pravilno liječenje boli u onkološkog bolesnika presudno ne samo za tijek same bolesti već i sveukupnu kvalitetu života onkološkog bolesnika, zabrinjavajući su podatci kako je ona liječena pravilno u svega 50% u razvijenim zemljama, dok je u zemljama u razvoju situacija još daleko više poraznija.

Prehrana oboljelih od zloćudnih bolesti

Promijenjen i loš nutritivni status nerijetko je očekivani dio tijeka zloćudne bolesti i njene terapije. Učestalost gubitka tjelesne mase i malnutricije kreće se od 9% kod bolesnika s karcinomom dojke do 80% kod bolesnika s karcinomom jednjaka i želuca, a prema nekim radovima oko 20% oboljelih od zloćudnih bolesti umire zbog pothranjenosti, a ne zbog same bolesti. Bolesnici s karcinomom pluća, jednjaka, želuca, debelog crijeva, rektuma, jetre i gušterače izloženi su najvećem riziku od gubitka tjelesne mase i posljedičnoj malnutriciji, dok nešto niži rizik za gubitak tjelesne mase imaju bolesnici s karcinomom dojke, sarkomima i limfomima. Malnutricija u bolesnika s dijagnozom zloćudne bolesti povezuje se s: kraćim vremenom preživljenja i povećanom smrtnosti, smanjenim funkcionalnim statusom ismanjenom kvalitetom života oboljelih od zloćudnih bolesti. U nastanku malnutricije kod oboljelih od zloćudnih bolesti sudjeluju brojni čimbenici. Ona može nastati zbog sustavnog učinka tumora, njegovog lokalnog učinka ili kao nuspojava terapije. Sustavni učinci poput anoreksije i promijenjenog metabolizma višestruki su i razlikuju se u vrsti i intenzitetu ovisno o tipu zloćudne bolesti. Lokalni učinci obično su povezani s opstrukcijom, dijarejom i povraćanjem, a umor, depresija, anksioznost ili bol mogu ometati prehrambeni unos bolesnika. Anoreksija ili nenamjerno smanjenje prehrambenog unosa događa se gotovo u polovice novodijagnosticiranih bolesnika oboljelih od karcinoma. Mehanička anoreksija, zbog nemogućnosti bolesnika s karcinomom

.:15:.

jednjaka da konzumiraju adekvatne količine hrane najviše doprinosi razvoju malnutricije, no međutim može biti prevladana pravilno provedenom enteralnom prehranom. Kaheksija je kompleksan metabolički sindrom kod kojeg bolesnici pate od anoreksije, ranog osjećaja sitosti, slabosti, anemije i izrazitog gubitka tjelesne mase. Etiologija kaheksije je multifaktorska, a nastaje zbog neadekvatnog unosa energije, povećane potrošnje energije, promijenjenog metabolizma i niza abnomaralnosti izazvanih lučenjem proinflamatornih citokina. Mehanizam u pozadini kaheksije nije u potpunosti rasvijetljen. Uočeno je kako kahektični bolesnici konzumiraju prosječno 800 kcal manje na dan u odnosu na bolesnike bez kaheksije, a sama nadoknada energije kahektičnom bolesniku ne rezultira povišenjem tjelesne mase. Kod kaheksije dolazi do ubrzanog gubitka skeletnog mišićja, a ne masnog tkiva kao što je slučaj kod gladovanja i anoreksije. Također, dokazi pokazuju kako kaheksija nastaje zbog promijenjenog metabolizma, a ne samo zbog nedostatka energije. Nuspojave terapije također pridonose anoreksiji, gubitku tjelesne mase, a time i malnutriciji. Učinci se pojačavaju kada se koriste višestruke terapije. Kirurški zahvati uzrokuju dodatni stres koji je praćen hipermetabolizmom, razgradnjom tkiva i gubitkom proteina. Nastaje gubitak tjelesne mase, umor i slabljenje funkcionalnog statusa. Postoperativni gubitak tjelesne mase događa se zbog pojačane potrošnje energije kao odgovor na stres ali i zbog smanjenog prehrambenog unosa. Primjerice kod zahvata na jednjaku može doći do malnutricije zbog smanjene mogućnosti ingestije hrane, a resekcije pankreasa mogu rezultirati egzokrinom i endokrinom insuficijencijom pankreasa što vodi ka značajnim nutritivnim problemima kao što su steatoreja i hiperglikemija. Opsežnije resekcije tankog crijeva mogu uzrokovati malapsorpciju mnogih nutrijenata. Primjenom kemoterapije nastaje oštećenje mukoznog tkiva gastrointestinalnog sustava, a što može negativno utjecati na probavu i apsorpciju nutrijenata. Kako su kemoterapeutici toksični za maligno tkivo, ali i za normalne stanice koje se brzo umnažaju poput stanica koštane srži, folikula dlake, oralne, ezofagealne i gastrointestinalne mukoze i reproduktivnog sustava. Neke vrste kemoterapije uzrokuju jake gastrointestinalne simptome poput mučnine, povraćanja, anoreksije, abdominalnih bolova, diareje, groznice, stomatitisa, mukozitisa i averzije prema hrani. Mučnine i povraćanje su najčešće nuspojave kemoterapije. Ukoliko se ovi simptomi ne kontroliraju može doći do neravnoteže elektrolita, dehidracije i gubitka tjelesne mase. Neki bolesnici razviju averziju prema hrani ukoliko konzumiraju određenu hranu za vrijeme mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom. Ove averzije dodatno smanjuju prehrambeni unos budući da bolesnici već unaprijed često ograničavaju odabir hrane kako bi spriječili gastrointestinalne simptome. Neki lijekovi utječu na okusne pupoljke jezika što rezultira promijenjenim i smanjenim osjećajem okusa. Nerijetko je prisutna i smanjena produkcija slina. Kao i kod kemoterapije i kod zračenja dolazi do sličnih nuspojava jer su ugrožene stanice koje se brzo dijele. Gubitak tjelesne mase prisutan je u prosječno 90% bolesnika koji primaju radijaciju u području glave, vrata ili abdomena. Popratni umor, anoreksjija i emotivni stres, abnormalnosti u mirisu i okusu poput promijenjenog osjećaja mirisa, smanjenog i promijenjenog osjećaja okusa mogu pridonijeti smanjenom unosu hrane.

.:16:.

Stoga prilikom provođenja nutritivne terapije svakako treba uzimati u obzir smanjen apetit u oboljele osobe, raniju pojavu osjećaja sitosti, prisutnost umora, otežanog gutanja, suhoću usta, rane u ustima, pojačanu osjetljivost na mirise, promijenjen okus, dijareju, konstipaciju, mučninu i povraćanje. Nekada široko prihvaćena teza «Hranjenjem bolesnika hranimo tumor» napuštena je u znanstvenim krugovima te se adekvatna nutritivna podrška smatra esencijalnom u liječenju onkoloških bolesnika. Uobičajeni protokol za prehranu onkoloških bolesnika uključuje energetski unos od 30-35 kcal po kilogramu tjelesne težine na dan. 1-2 g aminokiselina po kilogramu tjelesne mase na dan, a udio masti treba činiti 30% u ukupnom energetskom unosu. Novija saznanja o ulozi citokina u razvoju kaheksije te sposobnosti omega-3 eikozapentaenske masne kiseline (EPA) u blokadi aktivnosti citokina postavila su temelj za uvođenje dodataka omega-3 masnih kiselina u prehranu onkoloških bolesnika. Teško pothranjeni bolesnici imaju povoljniju prognozu ukoliko su primali preoperativnu i postoperativnu nutritivnu podršku, a enteralna nutritivna podrška pokazala je bolje rezultate od parenteralne.

Zaključno

U cilju uspješnog rješavanja brojnih onkoloških problema, primarna zadaća javnog zdravstvenog sustava na razini primarne zdravstvene zaštite je razvijanje znanja i vještina kao i suradnje s drugim razinama zdravstvenog sustava uz snažnu potporu cjelokupne društvene zajednice. Briga i skrb za onkološkog bolesnika mora se institucionalizirati i učiniti obveznim dijelom svakodnevne prakse na razini primarne zdravstvene zaštite, određena pravilnicima i adekvatno valorizirana vremenski, kadrovski i financijski.

Literatura:

1. FERLAY J, SHIN HR, BRAY F, FORMAN D, MATHERS C, PARKIN DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010; 127 (12): 2893-2917.

Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Availablefrom: http://globocan.iarc.fr

2. FINNISH CANCER REGISTRY. CANCER IN FINLAND 2006 AND 2007. CancerSocietyofFinlandPublicationNo.76,Helsinki2009.

CROATIAN NATIONAL INSTITUTE OF PUBLIC HEALTH: Cancer incidence in Croatia. Bulletins No. 1–34. (Croatian National Institute of Public Health, Zagreb, 1983–2011).

3. WHOMortalityDatabank4. GRMEK MD, BUDAK A. Uvod u medicinu. Nakladni zavod Globus. Zagreb,

1996.5. ŠIMUNIĆ M, BARTOLIĆ A. Primarna zdravstvena zaštita. Školska knjiga,

.:17:.

Zagreb 1990. MIRKO ŠAMIJA,DAMIR NEMET. Potporno i palijativno liječenje onkoloških bolesnika, Medicinska naklada, Zagreb, 2010.

6. BASICS IN CLINICAL NUTRITION. Galen and ESPEN, 20047. NITENBERG G, RAYNARD B. Nutritional support of the cancer patient: issues

and dilemmas. Crit Rev Oncol Hematol 2000; 34(3):137-168. 8. CAPRA S, FERGUSON M, RIED K. Cancer: impact of nutrition intervention

outcome-nutrition issues for patients. Nutrition 2001; 17(9):769-772

.:18:.

3. DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI U ONKOLOGIJI

3.1. TUMAČENJE REZULTATA LABORATORIJSKIH TESTOVA

Prof. dr. sc. Renata Dobrila-Dintinjana1, dr. Marijan Dintinjana2

1Klinika za radioterapiju i onkologiju, KBC Rijeka2Ordinacija opće medicine dr Dintinjana, Rijeka

Laboratorijski test je medicinski postupak u kojem se uzorak krvi, urina, ili drugih tkiva ili tvari u tijelu provjerava na određene elemente. Laboratorijski testovi igraju važnu ulogu u postavljanju dijagnoze bolesti. Osim toga, ispitivanja se koriste za procjenu odgovora na liječenje ili za praćenje tijeka bolesti tijekom vremena.

Laboratorijski uzorci se analiziraju kako bi se utvrdilo jesu li rezultati unutar normalnog raspona.. Ono što je normalno za jednu osobu ne mora biti normalno i za druge. Mnogi čimbenici (kao spol, dob, rasa, prethodne bolesti i opće zdravstveno stanje) mogu utjecati na rezultate testa. Rezultati ispitivanja mogu biti promijenjeni i djelovanjem nekih namirnica i/ili lijekova koje pacijent uzima, a ovise i o tome koliko pacijent slijedi pred-test upute. Također je česta pojava da se normalni rasponi razlikuju od laboratorija do laboratorija.

Neki laboratorijski testovi su precizni i pouzdani pokazatelji određenih zdravstvenih problema dok drugi pružaju više opću informaciju. Svi laboratorijski rezultati ispitivanja moraju se tumačiti u kontekstu cjelokupnog zdravlja pacijenta i općenito se koriste zajedno s drugim ispitivanjima ili testovima. Liječnik koji je upoznat s pacijentovom povijesti bolesti i trenutnim stanjem u najboljoj je poziciji da objasni rezultate testa i njihove implikacije.

U praćenju onkološkog bolesnika osnovne laboratorijske pretrage su sedimentacija, krvne slika, biokemijske pretrage, parametri koagulacije i tumorski markeri.

Brzina sedimentacije eritrocita je nespecifični pokazatelj upale, povišena je kod infekcija, infarkta miokarda, autoimunih bolesti, malignih bolesti, u sklopu paraproteinemija, a ponekad se ne može naći uzrok povišene sedimentacije. Povišena sedimentacija nerijetko je odraz same maligne bolesti, a vrlo često ukazuje i na bakterijsku superinfekciju u onkološkog bolesnika.

Anemija je stanje definirano smanjenim volumenom eritrocita u cirkulaciji i/ili smanjenom količinom hemoglobina. Anemije se javljaju u preko 50% onkoloških bolesnika a najčešće su anemije nepoznatog ili višestrukog mehanizma nastajanja

.:19:.

(anemija zbog infiltracija koštane srži, anemija zbog nutritivnih nedostataka, sideropenična anemija i anemija kronične bolesti). Kad se utvrdi anemija u onkološkog bolesnika potrebno je pažljivo razlučiti da li se radi o anemiji kronične bolesti (moguće uzrokovanoj i samom malignom bolesti) ili o sideropeničnoj anemji nastaloj zbog (ne)vidljivog krvarenja koja zahtijeva hitnu nadoknadu krvnih elemenata . U tome nam pomažu vrijednosti nivoa željeza i rezervi željeza u organizmu, kao i brzina pada hemoglobina i hematokrita.

Leukocitoza je naziv za povećani broj leukocita u krvi iznad normalnih vrijednosti. Leukocitoza je vrlo učestala pojava koja se najčešće javlja kao posljedica bakterijskih ili virusnih infekcija, alergijskih reakcija, tumora ali ju mogu uzrokovati i različiti lijekovi (npr. kortikosteroidi, agonisti beta-adrenergičkih receptora), kao i stres (emocije), tjelesna aktivnost, težak rad. Kako pod nazivom „leukocit“ imamo više vrsta stanica, to i njihovo povećanje može biti selektivno (granulocitoza, neutrofilija, eozinofilija, bazofilija, monocitoza, limfocitoza).

Leukopenija ili leukocitopenija je naziv za smanjen broj leukocita u krvi ispod normalnih vrijednosti, koji se može pronaći kao posljedica određenih bolesti organizma, uzimanja određenih lijekova ili izlaganja određenim vanjskim utjecajima. Najčešća leukopenija je neutropenija i limfopenija. Neutropenija je po život opasno stanje jer smanjen broj neutrofilnih granulocita uzrokuje smanjenu mogućnost obrane organizma od infekcija. Uzroci leukopenije mogu biti bolesti ( leukemije i limfomi, HIV), različite infekcije i sepsa, aplastična anemija, vanjski utjecaji (kemoterapija i radioterapija), lijekovi (cefalosporini, alopurinol, indometacin), manjak vitamina B12, folata ili minerala (bakar, cink) . U onkoloških bolesnika posebice treba paziti na mogućnost razvoja febrilne neutropenije, ili skrivene neutropenije, gdje nas može zavarati normalni broj leukocita ali s izrazito poremećenom diferencijalnom slikom.

Trombocitopenija označava smanjeni broj trombocita u perifernoj krvi. Do smanjenja broja trombocita u krvi može doći zbog smanjenog stvaranja trombocita u koštanoj srži, pojačane potrošnje odnosno ubrzane razgradnje trombocita te poremećaja preraspodjele trombocita u cirkulaciji. Trombocitopenija u onkološkog bolesnika je najčešće uzrokovana kemoterapijom, a na infiltraciju koštane srži malignim stanicama moramo posumnjati kada ne dolazi do oporavka vrijednosti trombocita.

Vrijednosti ureje u serumu su pokazatelji bubrežne funkcije. Povišena ureja znači da bubrezi nemaju održanu funkciju. Također, povišene vrijednosti kreatinina ukazuju na oštećenje bubrega, povišenje krvnog tlaka, oštećenje mišića. U onkološkog bolesnika povišenje ureje i kreatinina može biti uzrokovano malignim procesom u maloj zdjelici, oštećenjem bubrega izazvanog citostaticima ili raspadom tumorskih stanica. No, i onkološki pacijent ima pravo oboljeti od infektivnog proljeva i poradi dehidratacije imati povišene vrijednosti ureje i kreatinina. Također,više antibiotika može uzrokovati oštećenje bubrega. Stoga nalaze povišenih vrijednosti navedenih parametara valja

.:20:.

tumačiti u skladu s kliničkom slikom.

Visoke vrijednosti šećera u krvi mogu ukazivati na šećernu bolest. Novootkrivena šećerna bolest ili pogoršanje prethodno dobro regulirane bolesti upućuje nas na pretrage gušterače. U onkološkog bolesnika koji je dijabetičar na inzulinu, potreban je veliki oprez u trenutku kada bolesnik razvije presadnice u jetri; takvi bolesnici su skloni hipoglikemijama i nužno je bitno reducirati ili ukinuti primjenu inzulina . I hiper i hipokalijemija mogu uzrokovati poremećaje srčanog ritma; u onkološkh bolesnika važno je monitorirati vrijednosti kalija naročito iza primijenjene kemoterapije; ukoliko bolesnik ima proširenu bolest, poradi raspada malignih stanica nakon primjene kemoterapije, može doći do naglog skoka vrijednosti kalija u serumu i smrtnog ishoda.

Vrijednosti koagulograma su naročito važne prije svake endoskopske i kirurške intervencij. Protrombinsko vrijeme ( PT), parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT) i međunarodni normalni test odnosa (INR) su sastavnice koagulograma. Degradacioni produkti fibrina (FDP) su u porastu nakon svakog trombotičnog incidenta, ali su povišeni i u malignoj bolesti bez tromboze. D-dimer je najizraženiji podtip produkata fibrinske degradacije.

AST (aspartatna fosfataza) se upotrebljava za detekciju oštećenja jetre; šok ili stanja koja dovode do smanjenja protoka krvi kroz jetru dramatično povisuju vrijednosti AST-a. Lezija srca također povisuje AST. Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ukazuju na oštećenje jetre uzrokovano virusima, lijekovima ili alkoholom. Kao i kod AST, šokna stanja izrazito podižu nivo ALT-a.

Oštećenje ili opstrukcija žučnih vodova dovode do povišenja vrijednosti alkalne fosfataze i gama GT-a. Izolirani porast gama GT-a može biti izazvan unosom alkohola. U slučaju akutnog ili kroničnog oštećenja jetre, nivo albumina (protein koji se sintetizira u jetri) je nizak. Ne smijemo zaboraviti da niski nivo albumina može biti posljedica lošeg nutritivnog stanja ili nefrotskog sindroma.

Tumorski markeri su tvari proizvedene od strane tumorskih stanica koje se mogu otkriti u krvi. No, razine tumorskih markera mogu biti značajno povišene i kod nemalignih bolesti (npr. ciroza jetre). Najbolji način za korištenje tumorskih biljega u dijagnosticiranju raka još nije utvrđen. Korištenje nekih tumorskih markera je kontroverzno. Rezultati ispitivanja se moraju tumačiti oprezno, moguće je da iako su svi markeri negativni, pacijent ima malignu bolest. Primjeri tumorskih biljega su prostata-specifični antigen (PSA) za karcinom prostate, karcinom antigen 125 (CA 125) za karcinom jajnika, kalcitonin za medularni rak štitnjače, alfa-fetoprotein (AFP) za rak jetre i humani korionski gonadotropin (HCG) za tumore zametnih stanica, kao što su rak testisa i jajnika.

.:21:.

U zaključku valja naglasiti da je za dobro razumijevanje laboratorijskih parametara nužno poznavanje kliničke slike bolesnika, kao i njegova cjelokupna povijest bolesti. Stoga su doktori opće medicine najvažnija karika u lancu koji čine zdravstveni djelatnici koji se skrbe za onkološkog bolesnika.

LITERATURA:

1. National Cancer Institute Fact Sheet 5.33, Pathology Reports: Questions andAnswers

(http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Detection/pathology-reports)2. What You Need To Know About™ Cancer (http://www.cancer.gov/cancertopics/wyntk/cancer)3. National Cancer Institute Fact Sheet 5.18, Tumor Markers: Questions and

Answers (http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Detection/tumor-markers)4. Winther H, Jorgensen JT (2010). “Drug-Diagnostic Co-Development in Cancer”.

Pharm Med 24 (6): 363–375.5. Tannock,Ian(2005).Thebasicscienceofoncology.McGraw-HillProfessional.

ISBN 978-0-07-138774-3. http://books.google.com/books?id=Bb4F4pj2BdYC. Retrieved 6 September 2011.

.:22:.

3.2. SLIKOVNE PRETRAGEDr.sc. Antonija Balenović1, mr.sc. Josip Hat2

Medikol, Zagreb

Glavni cilj slikovnih metoda u bolesnika s različitim tumorima je na neinvazivan način utvrditi točnu dijagnozu bolesti, pouzdano procijeniti stupanj proširenosti bolesti, kao i pratiti tijek bolesti, odnosno evaluirati učinak liječenja bolesnika. Slikovne metode koriste se također i za točnije usmjeravanje invazivnih dijagnostičkih zahvata kako bi se što brže i pouzdanije došlo do konačne dijagnoze, a služe i za planiranje terapijskih zahvata u onkoloških bolesnika.

Razvoj tehnologije značajno se odrazio i na primjenu slikovnih metoda, na način da se unapređenjem pojedinih metoda njihovo indikacijsko područje mijenjalo, što je direktno utjecalo i na primjenu svih ostalih do tada korištenih dijagnostičkih postupaka kod pojedinih bolesti. Rezultat tehnološkog napretka jest da su pojedine ranije korištene metode danas potpuno ili gotovo potpuno „izumrle“ razvojem drugih dijagnostičkih postupaka (npr. prije razvoja magnetske rezonancije unazad dvadeset godina za utvrđivanje tumora mozga koristila se scintigrafija mozga, a npr. za prikaz funkcija srčanog mišića umjesto danas standardne ehokardiografije radionuklidna ventrikulografija).

Slikovne metode najčešće dijelimo na one kojima prikazujemo građu, odnosno morfologiju organa i tkiva (UZV, RTG, CT i MR) i nuklearomedicinske metode kojima prikazujemo funkciju odnosno metabolizam organa, tkiva i stanica (scintigrafija, SPECT- jednofotonska emisijska tomografija i PET- pozitronska emisijska tomografija). Ipak jasna granica između metoda za prikaz funkcije ili građe tkiva danas je izbrisana jer je unapređenjem dijagnostičkih postupaka koji su ranije služili samo za prikaz morfologije danas moguće prikazati i funkciju pojedinih organa (npr. UZV s Dopplerom ili MR spektroskopija, CT i MR perfuzija, MR difuzija, funkcijski MR). Nadalje, pojavile su se i nove tzv. „hibridne metode“, kao što su PET/CT i PET/MR, te je opravdano pitanje liječnika kada pojedine metode koristiti, koliko često ih ponavljati obzirom na moguće štetne nuspjave, te općenito kako osigurati pravilan izbor metode kojom ćemo najprije i najsigurnije doći do cilja.

Svaka metoda ima svoje prednosti i nedostatke, koje je važno poznavati kako bi njezina primjena bila što korisnija za samog bolesnika, ali i za zajednicu u cijelosti. Prije odluke o izboru dijagnostičke metode potrebno je imati na umu koji je neposredni cilj kojem težimo, stoga je od velike pomoći poznavanje algoritma (ili dijagnostičkog postupnika) kod pojedinih bolesti. Najbolji primjer za to je primjena ultrazvuka. UZV je slikovna metoda zasnovana

.:23:.

na odašiljanju UZV valova iz generatora smještenog u sondi ultrazvučnog uređaja i registraciji odbijenih valova sondom, temeljenog na fenomenu piezoelektričnog efekta. Prolaskom kroz različita tkiva UZV valovi se reflektiraju, raspršuju ili absorbiraju u ovisnosti o vrsti tkiva, što se prikazuje reflektiranim signalima. Prednosti ove metode su što je neškodljiva, jednostavna, dostupna i informativna. Bolesnik je može lako podnijeti bez obzira na to u kakvom je stanju, a obzirom da su UZV aparati mobilni, u teških bolesnika može se izvesti i na bolesničkom krevetu. Ne iziskuje primjenu kontrastnih sredstava i nije štetna za zdravlje bolesnika za razliku od ionizacijskih slikovnih metoda (RTG, CT i nuklearna medicina), pa obzirom da je široko dostupna kontrolni pregledi mogu se izvoditi puno puta. Stoga se najčešće koristi kao inicijalna metoda za dijagnostiku različitih parenhimskih organa, mišića, zglobova i krvnih žila, te u praćenju tzv. asimptomatskih onkoloških bolesnika. Princip snimanja kod ionizacijskih slikovnih metoda (RTG i CT) je emitiranje x-zrakakojeprolazekroz tijelobolesnika i registriraju senafilmu,odnosnodanassve češće slikovni prikaz je u digitalnom obliku. Rentgensko snimanje (RTG) je još uvijek inicijalna i učestala dijagnostička metoda, jer je nekoliko stotina puta manje radijacijsko opterećenje od npr. kompjuterizirane tomografije (CT), pa se koristi u praćenju bolesnika s promjenama u plućima i koštanom sustavu. Kompjuterizirana tomografija (CT) osobito višeslojevni CT (MSCT) je ionizacijska slikovna metoda kojom je danas moguće prikazati organe i tkiva u vrlo kartkom vremenu i sa visokom rezolucijom. Najveći nedostatak metode je relativno veliko radijacijsko opterećenje, pa iako je najosjetljivija metoda za neke bolesti i organe (npr. promjene u plućima) radi mogućeg štetnog učinka ne preporuča se učestalo ponavljanje ove pretrage. U bolesnika s tumorima mlađe životne dobi kod kojih se očekuje izlječenje ili dugogodišnje preživljenje nema standarda kako pratiti CT-om bolesnike nakon 5 i više godina radi rizika pojave drugog primarnog tumora izazvanog učestalim snimanjima. Tako primjerice nema preporuke praćenja regije pluća CT-om kod bolesnika sa sarkomima, iako su u njih pluća najčešće sijelo metastatske bolesti, a CT najosjetljiviji dijagnostički postupak za tu regiju. Magnetska rezonancija (MR) je neionizirajuća slikovna metoda, međutim nedostaci su što je relativno slabo dostupna, neprikladna za pojedine skupine bolesnika (sa implantiranim metalima i implantiranim elktrosimularorima – pace maker, kohlearni, spinalni itd. koji ne smiju ući u magnetsko polje) i nije dovoljno osjetljiva za pojedine bolesti i organe. Slično kao i ostale konvencionalne neinvazivne slikovne metode detektira lezije uglavnom na račun različite gustoće tkiva tumora prema okolnom normalnom tkivu, osobito u području mozga i mekih tkiva, ipak kao i kod ostalih morfoloških metoda na taj način ne mogu se razlikovati mnoge benigne od malignih promjena.

Obzirom da su maligni tumori metabolički vrlo aktivni, rastu obično u uvjetima slabe oksigenacije tkiva, stoga su veliki potrošači glukoze. Radi toga se u novije vrijeme

.:24:.

pozitronska emisijska tomografija (PET) sa radioaktivno obilježenom glukozom (FDG) nametnula kao korisna slikovna metoda kod mnogih tumora. Temeljem principa potrošnje glukoze moguće je razlikovati benigne od malignih promjena, a isto tako i recidiv od ožiljnog tkiva nakon liječenja (kirurgije, radioterapije i kemoterapije), što nije moguće utvrditi u ranoj fazi morfološkim slikovnim metodama (UZV, CT, MR), koje detektiraju promjenu veličine lezije. U bolesnika u kojih se provodi kemoterapija moguće je kontrolnim PET-scintigramom utvrditi učinak terapije prije nego je redukcija tumorske mase mjerljiva morfološkim metodama. Utvrđeno je da u bolesnika u kojih u prvim mjesecima nije bilo regresije scintigrafskog nalaza, niti preostali ciklusi kemoterapije (tog istog protokola) nisu imali učinka. Temeljem novih informacija dobivenih PET scintigramima u oko 20-45% onkoloških bolesnika mijenjana je odluka o daljnjem liječenju (npr. odustajanje od planiranog operativnog zahvata solitarne metastaze). Osim koristi za pacijenta (izbjegnut neučinkovit operativni zahvat ili neučinkovita kemoterapija), promjena plana liječenja predstavljala je i značajnu uštedu u zdravstvenom sustavu, što je potvrđeno mnogobrojnim studijama.

Poznavanje informacije o metaboličkom centru tumora, dakle onom koji se najjače množi, omogućava i preciznije planiranje radioterapije, te veću efikasnost u pogađanju ciljnog volumena, uz redukciju okolnog štetnog zračenja. Noviji uređaji (PET/CT skeneri) stoga su idealni za planiranje radioterapije. Danas se standardno uz PET snimku vrši uvijek i snimanje tzv. „low-dose“ CT-a (niskoenergijskog CT-a bez kontrasta) u svrhu proračuna gustoće tkiva kroz koja prolazi gama-zraka koju emitira radionuklid akumuliran u tijelu (tzv. korekcija atenuacije), a služi i za morfološku procjenu o kojem se organu radi. Obzirom na učestalu primjenu PET/CT metode i brojne PET/CT kamere koje snimaju usput i „low-dose“ CT snimku, sve je više podataka o korisnosti „low-dose“ CT studija, kako bi se izbjeglo nepotrebno zračenje bolesnika koje je kod „low-dose“ CT-a nekoliko desetaka puta manje nego kod standardnog dijagnostičkog CT snimanja.

Prilikom upućivanja bolesnika na neki slikovni dijagnostički postupak potrebno je znati i opće zdravstveno stanje samog bolesnika, te moguće kontraindikacije radi kojih potencijalno neće biti moguće izvesti pojedinu pretragu (npr. kontrastno snimanje CT-om u bolesnika s poremećenom bubrežnom funkcijom i povišenim kreatininom, FDG-PET/CT snimanje u bolesnika s povišenom glukozom radi dijabetesa ili MR snimanje radi ugrađenog elektrostimulatora ili proteze).

Stoga se odluke o upućivanju bolesnika na neku pretragu često donose u specijalističkim konzilijarnim timovima vodeći prvenstveno računa o smjernicama preporučenim za neku bolest jer je to odličan putokaz. Smjernice ne mogu predvidjeti sve aspekte pojedinog dijagnostičkog postupka, stanja bolesnika ili njegove bolesti pa su odluke najčešće individualizirane. Potrebno je znati i da se preporučene smjernice mijenjaju svakih nekoliko godina kako na internacionalnoj, radi uvođenja boljih osjetljivijih

.:25:.

metoda, tako i na lokalnoj razini obzirom na stvarno stanje dostupnosti metoda u pojedinim zemljama.

LITERATURA:

1. Klinička primjena PET/CT dijagnostike u onkologiji. Balenović Antonija, Šamija Mirko. Zrinski dd i Poliklinika Medikol, Zagreb. 2011.

2. Klinička neuroradiologija mozga. Ante Buća, Nada Bešemski, Stipan Janković Medicinska naklada, 2011.3. SpiralandMultisliceZomographyoftheBody.MathiasProkop,MichaelGalanski hieme, 2003.4. ComputedBodyTomographywithMRICorelation.Joseph,K.T.Lee,StuartS.

Sagel,RobertJ.Stanley,JayP.Heiken,Lippincott,Wiliams&Wiilkins,2006.5. Šamija M, Vrdoljak E, Krajina Z. Klinička onkologija. Medicinska naklada,

Zagreb 2006.6. PodoloffDA,BallDW,Ben-JosefE,etal.NCCNTaskForce:ClinicalUtilityof

PETinVarietyofTumorTypes.JNCCN2009;Vol.7,Supp2.

.:26:.

3.3. ENDOSKOPSKE METODE I LAPAROSKOPIJA

Prof. dr. sc. Zdravko Ebling1, dr. sc. Sanda Pribić2

1Županijska jedinica Zaklade onkologija Osječko baranjske županije2Katedra obiteljske medicine Medicinskog fakulteta u Osijeku

Endoskopske pretrage i laparoskopija probavnog sustava danas se rutinski primjenjuju u obradi oboljelih kod gastroenterološkohepatoloških bolesti uključujući i oboljele od malignih bolesti.

Endoskopije

Tehnički i optički visoko sofisticirani endoskopski instrumenti omogućuju preciznu makroskopsku i mikropskopsku citološku i histološku dijagnostiku, liječenje i praćenje oboljelih, što se posebno odnosi na premaligne i maligne bolesti probavnog sustava. Naime otkrivanje malignih bolesti probavnih organa u njihovom početnom stadiju u velikom broju slučajeva može dovesti do konačnog izlječenja ili značajnog produženja preživljenja. Uvođenje videoendoskopskih pregleda poboljšalo je preciznost dijagnostike i operativne terapijske postupke, te olakšalo edukaciju mlađih kadrova. Mogućnost šire primjene različitih operativno terapijskih postupaka kao zaustavljanje krvarenja elektrokoagulacijom u području ezofagogastroduodenalnog područja ili područja crijeva, polipektomija, papilosfinktertomija, odstranjenje stranih tijela ili žučnih kamenaca, elektroresekcija kod stenozirajućih inoperatbilnih tumora, te endoskopsko odstranjenje tumora u značajnoj su mjeri smanjili broj laparoskopija i klasičnih operativnih zahvata.

Kontaindikacije za endoskopske preglede svedene su na minimum. U opće kontraindikacije spadaju opća teška stanja, nestabilna angina pektoris, akutni infarkt, akutna srčana ili plućna insuficijencija, uremija, koma, akutni abdomen, a u relativne kontraindikacije svježe korozije sluznice farinksa i jednjaka, velika struma, ankiloza cervikalne kralježnice te nesuradnja bolesnika.

Urgentni endoskopski pregledi indicirani su kod manifestnog krvarenja, hematemeze ili melene, iznenadnog akutnog povraćanja, naglo otežanog i bolnog gutanja. Na taj se način može brzo utvrditi uzrok krvarenja, koja su česta kod variksa ezofagusa, kod erozivnoggastritisa,ulkusa ili karcinomaželuca ilidvanaesnika,MalloryWeisovogsindroma, ulcerozog kolitisa, divertikula, polipa ili karcinoma debelog crijeva, hemoroida. U tim se slučajevima primjenjuju elektrokoagulacija, fotokoagulacija i sklerozacija kao standardne metode zaustavljanja gastrotrointestinalnog krvarenja iz gornjeg ili donjeg dijela probavnog trakta.

.:27:.

Kontraidikacije za urgentnu endoskopiju su jako izražen hemoragijski šok, akutni infarkt i izražena akutna srčana ili plućna insuficijencija.

Oboljelog kod kojeg se primjenjuju endoskopski pregled potrebno je upoznati s razlozima i potrebom za endoskopskom pretragom, objasniti način provođenja i neposrednu korist njezine primjene, upoznati ga s mogućim nuspojavama u toku endoskopije te o mogućim komplikacijama, koje su izuzetno rijetke, te što se od njega očekuje u toku endoskopije. Potrebno je dobiti pismenu suglasnost oboljelog za predviđeni endoskopski pregled ili endoskopski operativno terapijski postupak.

Prema mjestu uvođenja endoskopa dijele se na peroralnu: fiberendoskopiju jednjaka, želuca i dvanaesnika (panendoskopija), enteroskopiju, ERCP-endoskopsku retrograndnu holangiopankreatografiju, te na peranalnu: proktorektoskopiju, fibersigmoidoskopiju, kolonoskopiju i laparoskopiju.

Prema namjeni izvođenja endoskopija može biti dijagnostička, urgentna i interventna -operativno-terapijska.

Ezofagogastroduodenoskopija jednjaka, želuca i dvanaesnika najčešće je primjenjivana endoskopskaa pretraga kod bolesnika sa simptomima u gornjem abdomenu, radi potvrde radiografski suspektnih malignih promjena, utvrđivanja lokalizacije okultnog i manifestnog gastrointestinalnog krvarenja, te za potvrdu dijagnoze.

Endoskopska evaluacija područja ezofagusa indicirana je kod disfagije koja perzistira duže od 2 tjedna, a endoskopskim pregledom uz uzimanje brisa i ciljanu biosiju može se potvrditi dijagnoza peptičkog ezofagitisa, ahalazije, ezofagealnih variksa, benignih tumora i karcinoma jednjaka, gastroezofagealne hernije, divertikula jednjaka.

Ezofagogastroduodenoskopskim pregledom može se postaviti dijagnoza erozivnog gastritisa, duodenitisa, akutnog i kroničnog ulkusa želuca i dvanaesnika, uz citološki i histološki pregled potvrditi dijagnoza benignih i malignih tumora, Menetrierove bolest Zollinger-Ellisonovog sindroma, utvrditi uzrok akutnog ili kroničnog gubitka krvi, utvrditi anomalije dvanaesnika, recidivi na anastomozi poslije Billroth I ili II resekcije želuca. Ciljanom biopsijom i uzimanjem više uzoraka s ruba i dna ulceracija te uzimanjem uzoraka s vegetantnih lezija histopatološkim pregledom može se potvrditi konačna dijagnoza. Kod sesilnih i pedukulskih polipa treba izvršiti trsansendoskopsku polipektomiju. Transedoskopski bris i citološki pregled kod suspektnih lezija pomaže u postavljanju dijagnoze, posebice kod malignih lezija ezofagusa.

Apsolutne kontraindikacije za ezofagogastroduodenoskopiju su korozivni ili flegmonizni ezofagitis, aneurizma ascendentne i torakalne aorte, svježi infarkt miokarda, komatozna i polukomatozna stanja, srčana dekompenzacija, akutna

.:28:.

i kronična respiratorna oboljenja s obstrukcijskim sindromom, a relativne pulzirajući divertikl ezofagusa, kifoskolioza. Variksi nisu kontraindikacija za ezofagogastroduodenoskopiju niti kod akutnog krvarenja.

Duodenoskopija je indicirana ukoliko klinički simptomu upućuju na oboljenja u predjelu gornjeg dijela tankog crijeva Najčešći simptomi su bolovi, krvarenja ili znaci opstrukcije.

Najčešća komplikacija ezofagogastroduodenoskopije je perforacija, dok su krvarenja kod uzimanja bioptičkih uzoraka rijetka. Manipulacija endoskopom na slijepo vrlo je opasna. Traheobronhalna aspiracija može se prevenirati endoskopskim pregledom u lateralnom dekubitalnom položaju.

Endoskopska retrogradna holangiopankreatografija (ERCP) - kombinirana endoskopska i radiološka pretraga primjenjuje se kada klinički, laboratorijski i rentgenološki pregledi upućuju na bolesti bilijarnog i pankreasnog kanalikularnog sustava. U kliničkoj praksi najčešća je indikacija holestaza. Operativno terapeutski postupci primjenjuju se radi odstranjenja žučnih i pankreasnih kamenaca u predjelu papile Vateri, distalnom holedokusu ili Virsungovom kanalu, kod stenoze papile i supurativnog holangitisa. Za ERCP koriste se duodenoskopi s maksimalnom savitljivošću u distalnom dijelu s bočnim svjetlom.

Enteroskopija obuhvaća kompletnu duodenoskopiju do duodenojejunalne fleksure, jejunoskopiju i ileoskopiju sve do valvule Bauchini. Indikacije za enteroskopiju su intestinalna krvarenja nepoznatog uzroka, sumnje na Morbus Crohn, na enteropatije, tumore tankog crijeva. Kontraindikacije su srčane i plućne bolesti, kome, akutni inflamatorni procesi na tankom i debelom crijevu.

Komplikacije enteroskopije su rijetke, a uključuju multiple fisure od transintestinalnog teflonskog vodiča ili perforaciju tankog crijeva.

Rektosigmoidoskopija krutim rektosigmoidoskopom dužine dužine do 32 cm ili fleksibilnim sigmoidoskopom do 60 cm pouzdana je i jednostavna metoda otkrivanja funkcijskih ili organskih poremećaja završnog debelog crijeva.

Ovom tehnički jednostavnom metodom mogu se otkriti maligni tumori anusa, rektuma i sigmoida, polipi, multipla polipoza, divertikuli i diverikulitisi, ulcerozni kolitis, Morbus Crohn, te brojna anorektalna oboljenja: hemoroidi, akutne i kronične fisure,perianalnetromboze,fistule,prolapsrektumaikarcinomanusa,condylomataacuminata.

Rektosigmodoskopski pregled treba učiniti kod svih pacijenata u dobi iznad 40 godina života, kod svih onih sa simptomima koji upućuju na oboljenja debelog crijeva.

.:29:.

Kontraindikacije za primjenu rektosigmoidoskopskog pregleda uključuju akutni fluminantni ulcerozni kolitis i divertikulitis, a relativne kontraindikacije su srčana i plućna insuficijencija i infarkt miokarda.

Komplikacije su rijetke, perforacija crijeva, najčešće je na mjestu anastomoze crijeva, te krvarenja poslije biopsije tumorskih tvorbi.

Kolonoskopija fleksibilnim fiberendoskopom najsigurnija je metoda postavljanja dijagnoze kod simptoma koji upućuju na oboljenje kolona i terminalnog ileuma, uz istovremenu mogućnost terapijsko operativnih zahvata u tom području.

Indikacije za primjenu totalne kolonoskopije su stalne tegobe u području debelog crijeva, promjene u pražnjenju crijeva, proljevi, opstipacija, pojava krvi, gnoja ili sluzi u stolici, kolike ili nepotpuno pražnjenje stolice, praćenje oboljelih poslije operativnog odstranjenja malignih tumora ili polipa debelog crijeva, kod osoba s rizikom s pozitivnim nalazom na okultno fekalno krvarenje, te onih s dugotrajnim ulceroznim kolitisom. Preoperativna histološka potvrda dijagnoze i proširenost patološkog procesa pomaže u planiranju operativnog zahvata ili može ukazati na njegovu nepotrebnost. Kontrolni kolonoskopski pregledi trebaju se provoditi redovito posebnim algoritmima, posebno kod kroničnih upalnih bolesti radi planiranja nastavka terapije, te ranog otkrivanja recidiva nakon operativnih zahvata zbog malignih bolesti.

Kontraindikacije za kolonoskopiju su akutna faza ulceroznog kolitisa, divertikulitis, toksički megakolon i peritonitis. Divertikuloza i prethodni abdominalni kirurški zahvati nisu kontaindikacija za kolonoskopske preglede.

Kod iskusnih ekdoskopista kolonoskopija je izuzetno nisko rizična procedura. Nedostatak iskustva i nepoznavanje kontraidikacija može dovesti do perforacija i krvarenja. Na slijepo vođenje kolonoskopa, preširoka i duboka polipektomija i biopsija divertikula povećavaju rizik perforacija kolona. Minimalna krvarenja kod inflamirane sluznice crijeva ili poslije biopsije sluznice su bezopasna i zaustavljaju se spontano.

Nove endoskopske pretrage u značajnoj su mjeri poboljšale dijagnostiku bolesti probavnog sustava.Videoendoskopi visoke rezolucije i povećanja uz kromoendoskopiju omogućuju detaljnu analizu žilnog sustava i površine gastrointestinalne sluznice s prepoznavanjem ranih malignih promjena.

Primjena endoskopskog ultrazvuka omogućava bolju analizu patoloških promjena gastrointestinalnog trakta i citološku analizu lezija. Endoskopski ultrazvuk zajedno s elastografijom omogućuje razlikovanje benignih od malignih struktura prikazanih ultrazvukom.

Endoskopija video-kapsulom omogućuje izravno promatranje sluznice cijelog tankog

.:30:.

crijeva na neinvazivan način, a u zadnje vrijeme uvode se i video kapsule za pregled jednjaka i debelog crijeva.

Bronhoskopija

Bronhoskopija je metoda direktnog pregleda bronhalnog stabla sve do segmentalnih ušća. Tom pretragom može se uzeti bris i učiniti biopsija sluznice bronha i vidljivih patoloških tvorbi, a transtrahealno i transbronhalno i uzorak okolnog tkiva, uzeti nekontaminirani sputum iz donjih dijelova bronha te lavaža radi daljnjih citoloških i mikrobioloških pretraga.

Najčešći razlozi za bronhoskopiju su sumnja na maligno oboljenje bronha i pluća, pojava krvi u iskašljaju, nejasne i uporne infekcije pluća, dugotrajan kašalj.

Terapeutskim zahvatima mogu se vaditi strana tijela, odstraniti manji polipi, učiniti laserska i krio terapija te endoluminalno zračenje.

Rizik za bronhoskopiju su hipoksemija, ishemička bolest srca, teži poremećaji srčanog ritma, hemoragijska dijateza.

Komplikacije su rijetke, a moguća su krvarenja iz dišnih putova, poremećaj srčanog ritma, pneumotoraks.

Laparoskopija

Laparoskopija je nisko rizična endoskopska metoda pregleda visoke dijagnostičke efikasnosti, koja omogućava promatranje većine organa u trbušnoj šupljini, postavljanje makroskopske dijagnoze uočenih patoloških promjena, a ciljanom biopsijom i postavljanje patohistološke dijagnoze. Laparoskopi imaju ugrađen optički sustav koji omogućava vizualizaciju abdominalnih organa pod širokim kutom. Troakar-perforator s tubusom omogućava uvođenje laparoskopa kroz trbušnu stijenku, a insuflacija zraka u trbušnu šupljinu omogućuje vizualizaciju većine organa abdomena.

Indikacije za laparoskopiju su hepatomegalija i splenomegalija nepoznatog uzroka, diferncijalna dijagnoza žutice, ciroza jetre ss sumnjom na maligno oboljenje, primarni i metastatski tumori jetre, maligni limfomi i druga infiltrativna oboljenja jetre, tuberkuloza, ehinokok jetre, ascites nepoznate etiologije, kronični abdominalni simptomi, adhezije, kronični apendicitis, traume u području abdomena, bolesti peritoneuma i omentuma, upalne i maligne ginekološke bolesti. Laparoskopija uz uzimanje bioptičkih uzoraka ima veliku vrijednost kod postavljanja dijagnoze kroničnog aktivnog hepatitisa, primarnog karcinoma jetre, te donošenja odluke o načinima operativnog liječenja kod oboljelih s ektrahepatičkim malignomima sa sumnjom na metastaze u jetri.

.:31:.

U apsolutne kontraindikacije za laparoskopiju spadaju komatozna i prekomtozna stanja, akutni infarkt miokarda, akutna masivna krvarenja, akutna srčana i plućna insuficijencija. U relativne kontraindikacije spadaju kronična srčana i plućna insuficijencija, ingvinalne, ventralne i umbilikalne hernije.

Komplikacije su rijetke, a mogući su potkožni, medijastinalni ili omentalni emfizem, šok sa srčanom aritmijom, srčani arest, perforacija crijeva, želuca, slezene, krvnih sudova te krvarenja poslije biopsije jetre.

U primjeni su i druge endoskopske procedure: laparoskopska splenoportografija, laparoskopska holecistografija i dr.

LITERATURA:

1. LadasSD,NovisB,TriantafyllouK,SchoeflR,PulanicR,isur.AxonA.Ethicalissuesinendoscopy:patientsatisfaction,safetyinelderlypatients,palliation,andrelationswithindustry.Endoscopy.2007Jun;39(6):556-65.

2. RexDK,Petrini JL,BaronTH,ChakA,Cohen J, i sur.Quality indicators forcolonoscopy.GastrointestEndosc2006;63(Suppl):S16-28.

3. Pulanić R. Novosti u endoskopskim tehnikama. U: Zbornik sažetaka I simpozija Hrvatskog onkološkog društva. Tumori probavnog trakta. Zagreb: Hrvatsko onkološko društvo HLZ-a, 2011; 15-16.

4. Pulanić R. Endoskopija. U Vucelić B i sur. Gastroenterologija i hepatologija. Medicinska naknada; 2002, str.284-296.

5. FrühmorgenP,ClassenM.Endoscopyandbiopsyingastroenterology.Techiqueand indications. Sprringer-Verlag; 1980, str.1-198.

6. Ebling Z, Jakšić Ž. Pravodobno (rano ) otkrivanje raka. U: Ebling Z, Budak A, ur. Poblematika raka u primarnoj zdravstvenoj zaątiti. Zagreb: Medicinski fakultet Sveučiliąta u Zagrebu; 1993, str. 267-281

.:32:.

3.4. ULOGA PATOLOGA UONKOLOŠKIH BOLESNIKA

Prof. dr. sc. Božena ŠarčevićKBC „Sestre milosrdnice“, Klinika za tumore, Klinička jedinica za onkološku patologiju,

Zagreb

Patologija je znanost koja se bavi proučavanjem bolesti. U modernoj medicini termin patologija ima tri značenja: a) kao naziv za bazičnu znanost koja se bavi istraživanjem osnovica bolesti; b)kao medicinska struka koja se bavi laboratorijskom pretežno mikroskopskom dijagnostikom bolesti; c) kao predklinički nastavni predmet koji u medicinskoj nastavi predstavlja sponu između bazičnih predmeta, kao što su anatomija i fiziologija, te kliničkih predmeta, kao što su interna medicina i kirurgija.

Premda se prvi spomeni bolesti i začeci patologije mogu naći već u staroegipatskim papirusima i babilonskim pločicama, nadalje u starogrčkim dokumentima, stvarni početci znanstvene patologije poistovjećuju se s početcima znanstvenoga pristupa anatomiji u 15. i 16. stoljeću u Italiji.Veliki preokret dogodio se otkrićem mikroskopa i njegovim uvođenjem u medicinsku praksu od strane velikoga njemačkog patologa Rudolfa Virchowa i koji se smatra osnivačem stanične patologije. Na ovim temeljima, učenici i sljedbenici unaprijedili su znanje medicine i solidno ustoličili patologiju kao osnovicu medicinske prakse. Početkom dvadesetog stoljeća englesko-američki kliničar William Osler odao je najveće priznanje svojim kolegama patolozima rekavši: „Kakvo nam je poznavanje patologije, takva će nam biti i klinička praksa“.

U dvadesetom stoljeću patologija je postala klinička znanost, nerazdvojiva od ostalih kliničkih specijalnosti kao što su interna medicina, kirurgija ili ginekologija. Moderni patolozi ne bave se samo razudbama, već su članovi dijagnostičkih timova koji sudjeluju u dijagnostici, propisivanju liječenja i formuliranju prognoze. Kliničke i epidemiološke studije nezamislive su bez sudjelovanja patologa. Moderni patolozi još uvijek pregledavaju tkiva mikroskopima, ali u isto vrijeme razdvojna se moć tih mikroskopa umnogostručila. Patolozi se bave i citopatologijom, a u svome radu primjenjuju i moderne dijagnostičke metode kao što su elektronska mikroskopija, imunohistokemija, imunofluorescentna mikroskopija, protočna citometrija, citogenetika itd. Ostvarenja molekularne biologije omogućila su i primjenu metoda molekularne genetike, što je dovelo do razvitka molekularne patologije.

Iz svega dosada navedenoga, vidljivo je da napredak jedne struke utječe na razvoj i napredak druge struke te je slijedom toga došlo i do razvoja znanosti koja se bavi proučavanjem novotvorina a naziva se onkologijom. Klinička onkologija osniva se na dostignućima drugih kliničkih disciplina kao što su kirurgija, imunologija, patologija, radioterapija, interna medicina. Kada se zna koliko je složen stupnjeviti slijed događaja procesa tijekom kojeg se normalne stanice pretvore u tumorske stanice onda je jasno

.:33:.

da se problemom novotvorina danas ne može baviti pojedinac i da to zahtjeva timski rad u kojem je uloga patologa od prvorazredna značenja. Naime, nema pravovaljane terapije dok se ne odredi točna dijagnoza, za čije je određivanje najpozvaniji patolog. Pri tome se točnost mikroskopske dijagnoze kreće u rasponu od 95 do 98% što je vrlo visok postotak točnosti pogotovo ako se zna da razlike između normalnih i tumorskih stanica nisu uvijek izrazite i do danas nikomu nije uspjelo pronaći bitnu značajku koja bi znanstvenicima omogućila da sa sigurnošću i u svakom slučaju razdvoje normalne od tumorskih stanica. Kada patolog dobije uzorak tkiva s tumorom mora odrediti veličinu uzorka i tumora jer je veličina tumora jedan od važnih prognostičkih čimbenika. Osim postavljanja točne patohistološke dijagnoze a što znači da li se npr. radi o karcinomu ili sarkomu, važno je u slučaju zloćudnih novotvorina odrediti i njihov stupanj diferenciranosti ( gradus) koji ima osobito velik značaj u primjeni terapije. Dobro diferencirani tumori imaju biološki manje agresivan potencijal, dok su slabo diferencirani tumori biološki agresivniji i stoga zahtjevaju i agresivniju terapiju od samoga početka liječenja. Isto tako utjecaj na prognozu i liječenje ima i klinički stadij bolesti koji se razvrstava prema TNM sustavu gdje je T oznaka za veličinu primarnog tumora, N označava stanje regionalnih limfnih čvorova a M ukazuje na prisutnost odnosno odsutnost udaljenih metastaza. T i N određuje patolog jer će odrediti veličinu tumora a također i odrediti koliko je regionalnih limfnih čvorova pregledano i zahvaćeno metastazama. U slučajevima karcinoma dojke to su pazušni limfni čvorovi a u slučajevima karcinoma crijeva analiziraju se limfni čvorovi u okolnom masnom tkivu. Koliko će limfnih čvorova patolog izdvojiti ovisi o kirurgu. Patohistološka dijagnoza ovisi ne samo o znanju patologa već i o operateru i uzorku tkiva koji on pošalje.

Značenje patohistoloških pretraga osobito dolazi do izražaja za vrijeme kirurškog postupka, kada kirurg od patologa očekuje odgovor o biološkom ponašanju tumorske tvorbe a za koju još nema definitivno postavljenu dijagnozu, o udaljenosti tumorske tvorbe od rubova rane kako bi bio siguran da je tvorbu uklonio u cijelosti ili podatak o prisutnosti metastaza u određenom regionalnom limfnom čvoru na kojoj temelji odluku o opsežnosti kirurškog zahvata. Stoga je danas u praksi za neka sijela primarnih tumora i patohistološka analiza tzv. limfnoga čvora „čuvara“ ( engl. sentinel lymph node) gdje se predpostavlja da njegova zahvaćenost metastazama zahtjevaodstranjivanje što većeg broja regionalnih limfnih čvorova, dok ako je on negativan manja je vjerojatnost da su zahvaćeni i ostali regionalni limfni čvorovi. S obzirom da se u takvom limfnom čvoru mogu naći i pojedinačne tumorske stanice koje je katkada teško uočiti na standardno obojenim preparatima, potrebno je učiniti dodatno imunohistokemijsko bojenje kojim spomenute stanice postaju vidljive. Standardno bojenje u patologiji je hemalaun eozin i tako obojeni uzorci tkiva često su dovoljni za postavljanje dijagnoze. No važno je spomenuti da s uzorkom tkiva patologu treba poslati i kliničke podatke koji su vrlo važni a katkada iznimno važni osobito ako je bolesnik već dobivao kemoterapiju ili zračenje. I jedan i drugi oblik terapije mijenja izgled tkiva i promjene mogu nalikovati karcinomu a područja normalnog cijeljenja kosti nakon prijeloma izrazito podsjećaju na osteogeni sarkom.

.:34:.

Kao što je već rečeno značenje patohistološke pretrage osobito dolazi do izražaja za vrijeme kirurškog postupka. Tada se još u tijeku kirurškog postupka radi hitan smrznuti rez tzv. intraoperacijska biopsija s pomoću kojega patolog može dati brojne odgovore. Korelacija dijagnoza postavljenih na temelju hitnog i konačnog mikroskopskog preparata prilično je dobra, iako se na hitnom smrznutom rezu, zbog tehničkih nedostataka, često ne može provesti detaljnija mikroskopska evaluacija koja je potrebna za određivanje daljnjeg liječenja. Metoda smrznutih rezova je problem u rukama neiskusnog patologa koji može neke dobroćudne promjene zamijeniti sa zloćudnima i obrnuto te temeljem toga već od samoga početka liječenje ide u krivome smjeru. U svim slučajevima nesigurnosti, potrebno je da uzorak tkiva istovremeno pogledaju dva patologa i kada usuglase mišljenje javlja se dijagnoza u operacijsku dvoranu. Isti princip vrijedi i za trajne preparate. Trajni preparati dobivaju se uklapanjem uzoraka tkiva u parafin odnosno tzv. parafinske blokove ili kocke što je trajna arhiva svake patologije i koji se prema zakonskim odredbama moraju čuvati 20 godina. Parafinske kocke ili blokovi omogućavaju primjenu dodatnih metoda u bilo koje vrijeme ponovnog javljanja recidiva bolesti ili metastaza što je pogotovo vrijedno ako se u međuvremenu poboljšala terapija za određeni tumor. Također, to je materijal koji bolesnik može posuditi i nositi na neko drugo mjesto za dobivanje drugog mišljenja.

Imunohistokemijske metode postale su rutinske u patohistološkoj dijagnostici a rabe se za: 1)potvrdu dijagnoze postavljene svjetlosnim mikroskopom, 2)klasifikaciju nediferenciranih zloćudnih tumora, 3)kategorizaciju limfoma i leukemija, 4) određivanje mogućega primarnog tumora na temelju uzorka tkiva iz metastaze, 5) određivanje molekula važnih za prognozu i terapiju (npr. imunohistokemijsko određivanje estrogenskih receptora).

Danas se sve češće primjenjuju i molekularne tehnike koje su nekada zahtjevale obradu svježega uzorka tkiva, dok se danas mogu primjenjivati i na tkivu uklopljenom u parafinu. Temeljem morfološke slike nekoga tumora, patolog može sugerirati obradu bolesnika na genskoj razini s obzirom da danas postoje metode za određivanje gena koji su odgovorni za nasljedne predispozicije za određene karcinome. Danas se zna povezanost gena BRCA 1 i BRCA 2 sa nasljednim karcinomom dojke i jajnika.

Određivanje membranskih antigena i sadržaja DNK protočnom citometrijom sve se češće primjenjuje za određivanje prognoze i liječenja brojnih tumora. Stanična membrana sadrži brojne receptore za razne čimbenike rasta, hormone i citokine te adhezijske molekule koje sve imaju ulogu u procesu invazije i metastaziranja tumora a koji se mogu odrediti imunohistokemijski. Temeljem dobivenih rezultata kliničar primjenjuje daljnju terapiju koja danas uključuje i čitav niz tzv. „pametnih“ lijekova usmjerenih na određeni gen odnosno njegov protein. Najbolji primjer je primjena Herceptina kod karcinoma dojke. Imunohistokemijsko određivanje proteina HER-2, jednoga od članova skupine epidermalnog čimbenika rasta, određuje da li je bolesnica kandidat ili ne za Herceptin.

.:35:.

Limfociti na svojoj površini izražavaju molekularne biljege kao što su biljezi leukocitne diferencijacijske skupine (CD engl. cluster od differentiation)). Na osnovi tih CD-biljega moguće je identificirati pojedine podskupine limfocita kao npr. razdvojiti limfocite B od limfocita T. Na taj način moguće je dalje razvrstati limfome u podskupine što je značajno ne samo za dijagnozu već i za tijek bolesti kao i liječenje bolesnika oboljelog od limfoma.

Među biokemijskim metodama najvažnije mjesto zauzima određivanje tumorskih biljega, no oni ne pomažu u postavljanju konačne dijagnoze već mogu biti korisni za potvrdu kliničke dijagnoze i daljnje praćenje onkološkog bolesnika.Povišeni tumorski biljezi ne znače da osoba i ima tumor jer i brojna benigna stanja mogu povisiti njihove vrijednosti ( npr. žučni kamenci, ciroza jetre). U tumorske biljege ubrajaju se površinski antigeni ( npr. onkofetalni antigeni AFP i CEA), citoplazmatski proteini ( PSA, imunoglobulini, molekule CA-125; CA 19.9, CA 15-3), enzimi (prostatična kisela fosfataza, neuron specifična enolaza) i hormoni (HCG, kalcitonin, kateholamini). Osim biokemijski , tumorske biljege određuje i patolog imunohistokemijski bilo da potvrdi dijagnozu, osobito u slučajevima dediferenciranih tumora kada mora utvrditi podrijetlo tumora, bilo da je uzorak tkiva metastaza a kliničar ne zna sijelo primarnoga tumora. Imunohistokemijsko određivanje tumorskih biljega samo je pomoćna dodatna metoda a ne rješenje za neznanje patologa. Naime, gotovo 90% dijagnoze patolog mora znati na rutinskom preparatu obojenom hemalun eozinom. Nadalje, mora znati da postoje brojna preklapanja u izraženosti antigena u normalnim tkivima što se onda prenosi i na tumorsko tkivo pa pozitivna reakcija npr. na CA-125 ne znači isključivo da se radi o tumoru jajnika već može biti i metastaza tumora dojke.

Iz svega navedenoga slijedi da je uloga patologa u onkološkog bolesnika od velike važnosti, da je patolog ključna osoba u onkološkom timu i da će u budućnosti otkrivanjem pametnih lijekova liječenje svakog bolesnika biti individualno i temeljeno na rezultatima patohistološke analize. Sve to zahtjeva od patologa dobro poznavanje ne samo patologije već i normalne histologije, fiziologije, patofiziologije i danas osobito molekularne biologije.

LITERATURA:

1. BorowitzM,WestraW,Cooley LD et al. Pathology and laboratorymedicine.In:Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastalan MB, McKenna WG, editors.ClinicalOncology.3rded.London,ChurchillLivingstone,2004.

2. MandongBM.Diagnosticoncology:roleofthepathologistinsurgicaloncology-a review article. Afr. J Med Med Sci, 2009;Jun 38;Suppl 2:81-8.

3. StrobelSL,TatchellT.Thesurgicalpathologyreportasaneducational tool forcancer patients. Ann Clin Lab Sci 2002;32:363-8.

4. Jukić S, Nola M, Damjanov I. Novotvorine. U: Damjanov I, Jukić S, Nola M. Patologija, Medicinska naklada, Zagreb, 2011; 167-216.

.:36:.

4. TERAPIJSKI POSTUPCI U ONKOLOGIJI

4.1. ONKOLOŠKA KIRURGIJADr.sc. Ivan Milas

KBC „Sestre milosrdnice“, Klinika za tumore, Zagreb

Tumori su nažalost jedan od vodećih uzroka smrti kod odraslih a kirurgija još uvijek jedan od glavnih modaliteta liječenja oboljelih od tumora. Onkološka kirurgija je usmjerena na odstranjenje primarnog tumora, metastaza koje daje primarni tumor, te otklanjanje smetnji koje uzrokuju tumori i metastaze. S napretkom onkologije, razvila se i posebna specijalnost, onkološka kirurgija. Uz dobro poznavanje kirurgije i liječenja najtežih bolesnika, kirurg mora dobro poznavati i ostale modalitete onkološkog liječenja.

Uobičajeno je da onkološki kirurški zahvat ide prije kemoterapije i zračenja. Moderna onkologija i multidisciplinarni pristup liječenju tumora nerijetko stavalja kirurški zahvat iza kemoradioterapije.

Za planiranje adekvatnog kirurškog zahvata često je potrebno imati napravljenu biopsiju. Ona može biti preoperativna ili intraoperativna. Ovisno o sijelu tumora biopsije se izvode na različite neačine. Kod tumora smještenih u gastrointestinalnom traktu kod samog dijagostičkog zahvata, gastroskopije ili kolonoskopije, radi se i biopsija. Kod karcinoma bronha i pluća, pri bronhoskopiji, se također radi biopsija.

Određena sijela tumora, kao rak dojke , sarkomi, metastatske lezije traže izvođenje tzv. „coreby“(širokoiglenebiopsije).

U pripremi onkološkog bolesnika za operativni zahvat sudjeluje cijeli niz specijalista uključujući i obiteljskog liječnika.

Osim opće pripreme za operativni zahvat koja uključuje osnovni niz pretraga potrebna je i procjena anesteziologa o riziku za zahvat u općoj anesteziji. Nadalje potrebno je mišljenje onkološkog tima o cijelom tijeku liječenja.

Onkološki zahvati mogu biti radikalni. Radikalni su oni zahvati kojima se odstranjuje kompletan tumor i metastatska bolest.

Palijativni kirurški zahvati u onkologiji mogu se definirati kao zahvati kojima je glavni cilj oslobađanje bolesnika od simptoma bolova i patnje. Ti zahvati ne prolongiraju

.:37:.

život bolesnika a izvode se kod osoba koji nemaju više šansu za izlječenje. Svaki radikalni onkološki kirurški zahvat mora biti napravljen po smjernicama za liječenje određenog tumorskog sijela i stadija bolesti i usklađen s ostalim modalitetima liječenja, prvenstveno s kemoterapijom i radioterapijom. Kod starije životne dobi i bolesnika s značajnim komorbiditetom radikalnost kirurškog zahvata mora biti prilagođena bolesniku.

Radikalni kirurški zahvati u području glave i vrata, te u kirurgiji dojke nose mutilacijske zahvate i potrebu rekonstrukcijskih kirurških zahvata. Potreba rekonstruktivnih zahvata traži ekipiranost onkološkim i plastično rekonstruktivnim timom.

Radikalnost i opsežnost kirurškog zahvata određenih regija nerijetko završava s privremenim ili trajnim stomama. Stome u kirurgiji glave i vrata te u abdominalnoj i urološkoj kirurgiji traže stalnu suradnju kirurga i obiteljskog liječnika.

Operacije sarkoma i tumora kostiju još uvijek nose određeni postotak amputacija gdje je u pravilu dug put tjelesne i psihosocijalne rehabilitacije.

Dobro indicirani i izvedeni, radikalni onkološki zahvati ipak brzo vraćaju bolesnika svakodnevnom životu. Palijativni onkološki zahvati moraju biti dobro odvagnuti između moguće koristi od očekivanog ishoda samog zahvata ali i razvoja komplikacija.Palijativni zahvati mogu biti od koristi i za bolesnike kod kojih samo što nije nastupila očekivana smrt i isto tako za one kod kojih je očekivano trajanje života u mjesecima i do godine dana života.

Palijativni kirurški zahvati obuhvaćaju široku lepezu zahvata. Svaki od tih zahvata mora biti individualiziran za svakog bolesnika. Treba težiti da se poveća broj bolesnika kojima se može pružiti palijativni zahvat koji povećava kvalitetu života ali isto tako da sami zahvat ima niski morbiditet.

Kao i u ostalim segmentima kirurgije, tako i u onkološkoj kirurgiji sve više je zastupljena i minimalno invazivna kirurgija. Posebice kod operacija u ranim stadijima bolesti.

Sam princip onkološke kirurgije zasniva se na težnji da što bolji terapijski učinak postigne s što manje agresivnim zahvatom i minimalno invazivnom metodom.

LITERATURA:

1. TheM.D.Andersonsurgicaloncologyhandbook.BarryW.Feig,DavidH.Berger,GeorgeM.Fuhrman.LippincottWilliams&Wilkins,2006.

2. G. P. Dunn, A. G. Johnson, ur. Surgical palliative Care, New York; OxfordUniversityPress,2004.

.:38:.

4.2. RADIOTERAPIJAProf. dr. sc. Antonio Juretić1, dr. Nera Šarić2, dr. Zrinka Rendić-Miočević3

1Katedra za opću kliničku onkologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu i Klinika za onkologiju, KBC „Zagreb“, Kišpatićeva 12, Zagreb

2Klinika za onkologiju, KBC „Zagreb“, Kišpatićeva 12, Zagreb3Služba za radioterapijsku onkologiju, Klinika za tumore, KBC „Sestre milosrdnice“,

Ilica 197, Zagreb adresa za dopisivanje: antonio.juretic@zg.t-com.hr

Radioterapija je jedan od standardnih terapijskih modaliteta i, uz kirurgiju i sistemsku terapiju (kemoterapiju, imunoterapiju, hormonoterapiju), jedan od tri glavna načina liječenja malignih bolesti. Primjenjuje se i djeluje lokalno, stoga se u liječenju onkoloških bolesnika vrlo često kombinira s drugim terapijskim modalitetima. Radioterapija se u svakodnevnoj kliničkoj praksi najčešće provodi u vidu teleradioterapije primjenom linearnih akceleratora ili kobaltnih uređaja, ali isto tako i primjenom brahiradioterapije.

Radioterapija koristi aparate ili izvore zračenja koji odašilju „zrake“ (fotone, elektrone ili druge čestice) megavoltnih (MV) energija, koje u „mediju“ u koji se usmjeravaju izazivaju ionizaciju atoma. Prema tome, „zračenje“ se najjednostavnije može podijeliti na fotone (elektromagnetske valove, tj. X-zrake i γ-zrake) i čestično zračenje (najčešće elektroni, rjeđe protoni, neutroni i dr.). Ionizirajuće zračenje je elektromagnetsko, čestično i svako drugo zračenje čijim prolazom u tvari (materiji), izbijanjem elektrona iz orbita atoma, izravno ili neizravno, nastaju parovi pozitivno i negativno električki nabijenih čestica-iona.

Radiobiološki učinci zračenja nastaju odlaganjem (apsorpcijom) energije u stanicama (tumorskim i normalnim), odnosno ionizacijom atoma raznih (makro)molekula u njima. Ionizacijom se iz svoje orbite najčešće izbacuje elektron koji je najmanjom energijom povezan s jezgrom, a to je elektron u vanjskoj orbiti. Kako je taj elektron obično i ključan za kemijsku vezu među atomima molekule, dolazi do prekidanja te veze i oštećenja molekule. Ionizacijom molekula remeti se stanična homeostaza. Oštećuju se i molekule DNA s posljedicom, s jedne strane, mutageneze, a s druge strane, usmrćivanja stanica. Oštećenje molekula DNA može nastati kao direktan učinak radioterapije ili indirektno putem slobodnih radikala koji nastaju u stanici. Tumorske su stanice razmjerno osjetljivije od normalnih stanica na citotoksični učinak ionizirajućeg zračenja (radiosenzibilnije) jer se s jedne strane brže razmnožavaju (stanice u fazi diobe su znatno osjetljivije na učinke zračenja), a s druge strane mogu imati poremećene mehanizme popravka molekula DNA, i na toj se razlici temelji klinička primjena zračenja. Ujedno je to i razlog pojave akutnih nuspojava radioterapije koje se prvenstveno manifestiraju na normalnim stanicama koje se brzo razmnožavaju – epitelnim stanicama (koža, sluznice, folikuli dlake) i

.:39:.

stanicama koštane srži.

Apsorbirana doza zračenja ili jednostavno doza je omjer predane energije i mase ozračenog tijela. Jedinica za apsorbiranu energiju je Grej (Gy=J/kg). Sa staromjedinicomzaapsorbiranudozu(rad)povezanjerelacijom1Gy=100rad.

Kako apsorbirana doza, u različitim uvjetima, ne izražava dovoljno precizno težinu štetnih učinaka zračenja na organizam, uveden je pojam ekvivalentne doze (ekvivalentan - jednakomjeran, istog značaja) koja predstavlja sumu produkata svih ekvivalentnih doza za pojedine organe i njihovih pripadajućih tkivnih težinskih faktora. Ekvivalentna doza ili dozni ekvivalent (H, eng. RBE – Relative Biological Effectiveness) je jednaka umnoškuapsorbiranedoze(D),faktorakvalitete(Q),iproizvodaostalihčimbenika(N).Primjerice,jedanGyapsorbiranogzračenjaneutronaialfačesticeuzrokujuvećeštete nego isti iznos gama ili beta zračenja, pa se koristi Sievert (Sv = J/kg) kao jedinica za ekvivalentnu dozu (sva zračenja nemaju istu relativnu biološku efikasnost – RBE). Jedinica Sv koristi se u izražavanju stupnja izloženosti zračenju profesionalnog osoblja i stanovništva. Postoje propisane ekvivalentne doze koje se ne bi smjele prekoračiti u radu profesionalnog osoblja, te u izloženosti stanovništva zračenju. Također postoji pojam efektivne ekvivalentne doze, te limita efektivne ekvivalentne doze (EDE limit). EDE limit je najveća količina ionizirajućeg zračenja koju pojedinac smije primiti u određenom vremenu prema smjernicama za zaštitu od zračenja. Dakle;H=DxQxNH - ekvivalentna doza ili dozni ekvivalent u Sv (sievert; Sv = J/kg), eng. RBE – Relative Biological EffectivenessD-apsorbiranadozaGy(Grey;Gy=J/kg)Q ili WR- faktor kvalitete (težinski faktor) je faktor kojim trebamo pomnožitiapsorbiranu dozu (D) kako bi saznali kolika je šteta nanesena ozračenim jedinkama bilokojomvrstomionizirajućegzračenja.Qovisiolinearnomprijenosuenergije(LET,eng.linearenergytransfer)pojedinihvrstazraka.N - proizvod (produkt?) svih ostalih modifikacijskih čimbenika, za sada se uzima N = 1.

Tako za profesionalne radnike koji rade s izvorima zračenja, preporučena efektivna doza na cijelo tijelo može biti do 20 mSv godišnje tijekom uzastopnih pet godina, odnosno eventualno ponekad i više (do 50 mSv u jednoj godini), ali maksimalno do ukupno 5 x 20mSv. Zbog prirodnog zračenja, prosječna ukupna godišnja doza zastanovnika u Hrvatskoj iznosi 2-2,5 mSv. Preporučena granica ili limit je do 5 mSv tijekom jedne godine.

.:40:.

U medicinske svrhe se često koriste izvori zračenja. U tablici su prikazani iznosi ekvivalentnih doza za neke vrsta pretraga.

Rentgen prsnog koša 80 microSvRentgen kostiju ekstremiteta 10 microSvZubni rentgen 100 microSvRentgen glave/vrata 200 microSvRentgen kralješnice (cervikalni dio)

220 microSv

Rentgen kralješnice (lumbalni dio)

1.30 miliSv

Rentgen zdjelice 440 microSvRentgen bedra/kuka 830 microSvCT snimanje abdomena/zdjelice

5-15 miliSv

CT snimanje toraksa 1.5-7 miliSv

PODJELA RADIOTERAPIJE

Prema cilju:

Kurativna/radikalna – cilj je smanjenje broja klonogenih tumorskih stanica do broja pri kojem se postiže trajna kontrola tumora, tj. cilj je izlječenje. Glavni preduvjet za to je lokalizirani tumor.

Adjuvantna – daje se nakon nekog drugog oblika radikalnog liječenja, najčešće nakon kirurškog zahvata, kada više ne postoji makroskopski dokaziv tumor, a daje se sa svrhom eradikacije mogućih mikroskopskih rezidua tumora i zbog smanjenja vjerojatnosti lokalnog i/ili lokoregionalnog recidiva

Palijativna – cilj je produženje života bolesnika ili poboljšanje kvalitete njegovog života smanjenjem/ukidanjem simptoma tumora (smanjenje boli, prevencija fraktura, smanjenje krvarenja ili opstrukcije uzrokovanih tumorom itd.)

Prema vremenu primjene radioterapije u odnosu na operativni zahvat:

Preoperativna/neoadjuvantna – cilj je smanjenje tumorskog procesa i njegovo prevođenje u (lakše) operabilan oblik

.:41:.

Intraoperativna – obično jednokratna, cilj je sprječavanje lokalnog „rasapa“ tumorskih stanica za vrijeme operativnog zahvata

Postoperativna – obično adjuvantna, ali može biti i kurativna ukoliko postoji inoperabilna postoperativna rezidua tumora

Prema vremenu primjene radioterapije u odnosu na druge terapijske modalitete:

Neoadjuvantna – radioterapija je prvi modalitet liječenja

Konkomitantna/simultana/združena – primjenjuje se paralelno s drugim oblicima liječenja, npr. radiokemoterapija

Sekvencijalna – primjenjuje se odvojeno, prije ili poslije drugih oblika liječenja.

Prema načinu aplikacije radioterapije:

Teleradioterapija – aparat za primjenu radioterapije nalazi se izvan bolesnika na određenoj udaljenosti

Brahiradioterapija – dio aparata za radioterapiju i/ili radioaktivnog izvora je u neposrednom dodiru s bolesnikom ili u bolesniku

Radiokirurgija je poseban oblik radikalne teleradioterapije gdje se ukupna tumorska doza primjenjuje u jednoj frakciji na stereotaksijski određen mali ciljni volumen, najčešće unutar lubanje. Ona se provodi posebnim aparatom s izvorima radioaktivnog kobalta (tzv. gama-nož, engl. gamma-knife) ili linearnim akceleratorom. Njena prednost je velika preciznost zbog koje se pošteđuju okolne zdrave strukture, no glavni preduvjet su male dimenzije i dobra ograničenost samog tumorskog procesa.

DOZE RADIOTERAPIJE

Ukupna doza primjenjenog zračenja je različita, ovisi prvenstveno o cilju primjene radioterapije, ali i o vrsti tkiva u polju zračenja. Ukoliko je radioterapija radikalna/kurativna, tj. primjenjuje se s ciljem izlječenja (što naravno kao preduvjet mora imati lokalno ograničen tumorski proces), i ukupna doza radioterapije je visoka tj. između 60Gydopreko70Gyspojedinačnimfrakcijamazračenjau iznosuod2 ili1.8Gy(standardno frakcioniranje), ovisno o tehnologiji apliciranja (3D konformalna radioterapija, IMRT, IGRT, ...). U adjuvantnoj primjeni (npr. kod zračenja „tumorskog ležišta“)primjenjujeseukupnadozaurasponuodnajčešće50do60Gy.

Primjenom gore navedenih doza s navedenim dnevnim dozama zračenja od 1.8 ili 2 Gypofrakcijipostižeseoptimalanodnosizmeđuželjenogterapijskogciljainuspojava

.:42:.

kojezračenje izaziva.Dnevnefrakcijevišeod2Gyznačeipovećanrizikodkasnihštetnihučinakazračenja(engl.latetoxicity).Ukliničkojpraksi,zračenjesradikalnomnamjeromu vidupodijeljenih doza zračenja s 1,8-2,0Gypo frakciji, svakodnevnokroz više tjedana, podrazumijeva da će zračenje trajati 5, 6, 7 ili više tjedana (subotom i nedjeljom se zračenje ne provodi).

Ukoliko je mala vjerojatnost da radioterapijom bolest možemo izlječiti, primjena visokih doza bi imala više štetnih nego korisnih učinaka (npr. proširena bolest). Tada se zračenje primjenjuje s tzv. palijativnom namjerom. Ukupna doza je manja, a i ukupno vrijeme zračenja se nastoji skratiti, pa su dnevne doze zračenja (frakcije) više od2Gy.Primjerice,30Gyu10frakcija(30Gy/10x),24Gy/6xilijednokratnozračenjeod8Gy/1x.Sobziromdasekodbolesnikasadiseminiranommalignombolestineočekuje dugotrajno preživljenje moguće je aplicirati veće doze po jednoj frakciji, bez bojazni od razvoja kasnih nuspojava. Iako se najčešće primjenjuje jedna frakcija dnevno (ponedjeljak-petak), radi lakšeg podnošenja većih ukupnih doza ponekad se mogu primjeniti i dvije manje frakcije dnevno uz razmak od najmanje 6 sati između frakcija (hiperfrakcioniranje) ili se razmak između frakcija može povećati na nekoliko dana (hipofrakcioniranje).

Kao što je navedeno ukupna doza zračenja sama po sebi nije toliko bitna, kao veličina pojedine frakcije, te vremenski razmak među frakcijama i njihov ukupan broj. Veličina frakcija i ukupna doza zračenja za svako pojedino tumorsko sijelo određivane su empirijski iz kliničkog iskustva dobivanog od samih začetaka radioterapije, promatrajući kolika je doza na određeni tumor koja će kod većine ljudi dovesti do njegove eradikacije, naravno uz strogo poštivanje ograničenja doze koja proizlaze iz okolnih rizičnih tkiva i organa. Važan parametar kod definiranja adekvatne doze za određeni organ/tkivo je tzv. „α/β“omjer.TajseomjerizražavauGyioznačavadozukod koje je broj stanica ubijenih linearnom i kvadratnom komponentnom linearno-kvadratne jednadžbe jednak. Kod vrijednosti manjih od α/β omjera prevladava linearno ubijanje stanica, a kod viših vrijednosti dominira kvadratno (eksponencijalno) uništavanje stanica. Ovaj se omjer koristi u mnogim područjima radioterapije.

Rano odzivna tkiva tipično imaju visok α/β omjer (7-13), što ih čini osjetljivim na ukupnu dozu, ali uz minimalni efekt frakcionacije. Kasno odzivna tkiva karakteristično imaju niski α/β omjer (0,5-3), što ukazuje na povećano preživljenje stanica kod niskih doza, te značajno veću toksičnost aplikacijom viših doza. Većina tumora je brzorastuća i imaju visoke vrijednosti α/β omjera, što govori o njihovoj osjetljivosti na ukupnu tumorsku dozu, uz malen utjecaj veličine pojedine frakcije. Neki tumori, osobito karcinom prostate i melanom imaju niski α/β omjer. To ih čini osjetljivijima na više doze po pojedinoj frakciji, dok su na male frakcijske doze rezistentni. Ova razlika je razlogom što HDR brahiterapija, koja isporučuje mali broj velikih doza u blizinu prostate, ima velik potencijal rastućeg broja izliječenja karcinoma prostate. Tkiva sa niskim α/β omjerom tipično pokazuju manju toksičnost na primjenu manjih doza u

.:43:.

usporedbi sa tkivima sa visokim α/β omjerom. U područjima gdje kasna toksičnost dozvoljava primjenu viših doza, kao što su koža ili udovi, moguće je skratiti vrijeme liječenja bez značajne kasne toksičnosti normalnih tkiva. Ovo postaje problemom u područjima gdje su organi osjetljivi na kasne učinke zračenja; u takvim slučajevima preporuča se više frakcionirani protokol zračenja, kako bi se iskoristila razlika u smrti tumorskih stanica i kasno odzivnih stanica.

Mnoge su detaljne frakcionacijske studije provedene na životinjskim modelima, te su iz tih ispitivanja dobivene α/β vrijednosti za pojedina tkiva i organe. Rano odzivna tkiva, koja pokazuju akutni odgovor na iradijaciju i kod kojih dolazi do oštećenja tijekomnekolikodanadotjedananakonzračenjaimajuα/βomjerurasponu7-20Gy,dok za kasno odzivna tkiva kod kojih oštećenja nastaju mjesecima, pa čak i godinama pozračenju,tajomjervariraod0,5do0,6Gy.Važnojenaglasitidavrijednostiα/βomjera nisu konstante i moraju se pažljivo birati da odgovaraju zahtjevima nekog specifičnog tkiva. Smatralo se da je frakcionacijski odgovor dobro oksigeniranih tumora podjednak rano odzivnim normalnim tkivima, ponekad čak i sa višim α/β omjerom. Analize podataka iz testiranja humanih tkiva i tumora proveo je Thames 1989.g. Procjene ovih vrijednosti su znatno manje precizne nego vrijednosti dobivene na životinjskim modelima, jer na ljudima nije moguće provoditi studije korištenjem širokog raspona broja frakcija, iz očiglednih etičkih razloga. Ipak, poklapanje humanih i životinjskih podataka je generalno zadovoljavajuće i potvrđuje da su animalna tkiva dobri modeli za usporedbu učinaka različitih frakcionacijskih tehnika.

Vrijednosti α/β omjera za neka tkiva u ljudi:

RANOODZIVNATKIVA:koža8,8-12,3Gy;oralnamukoza9,3-15Gy

KASNOODZIVNATKIVA:mišić3,5Gy;živci1,6-3,5Gy;kralješničnamoždina<3,3Gy;oko2,9Gy;crijevo3,9Gy;pluća3,1Gy;supraglotis3,8Gy

TUMORI:larinks14,5Gy;bukalnamukoza6,6Gy;tonzila7,2Gy;nazofarinks16Gy;koža8,5Gy;melanom0,6Gy;liposarkom0,4Gy.

Treba naglasiti da većina tumora spada u rano odzivna tkiva; tumorske stanice imaju α/βoko10Gyosimmelanomaisarkomaštojeitemeljzanestandardnofrakcioniranjekod ovih tumora.

RADIOTERAPIJSKI APARATI

TELERADIOTERAPIJA

Najčešće korišteni „standardni“ radioterapijski uređaj u teleradioterapiji je linearni akcelerator. Kobaltni uređaji koji kao izvor zračenja koriste radioaktivni kobalt Co-60,

.:44:.

danas skoro više nisu u upotrebi, a glavni razlozi su niža megavoltažna energija gama-zraka (1.25 MV), tehničko-tehnološka zastarjelost i izloženost osoblja gama-zrakama kod namještanja bolesnika za zračenje. Od posebnih vrsta kobaltnih aparata danas se još jedino koristi tzv. „gama-nož“. Betatron je vrsta ciklotrona (vrsta akceleratora koji ubrzava nabijene čestice pomoću visokofrekventnog izmjeničnog napona, tj. razlike potencijala), uređaj za proizvodnju elektrona jakosti oko 35 MV ili X zraka, i danas se koristi samo u nekim radioterapijskim centrima.

LINEARNI AKCELERATOR

Prvi korišteni linearni akcelerator je onaj iz 1953. Linearni akcelerator koristi visokofrekventni elektromagnetski val kako bi duž puta u cijevi uređaja ubrzao nabijene čestice (elektrone). Visokoenergetski elektroni se zatim usmjeravaju direktno na površinska područja tumora (radioterapija elektronima) ili nailaskom u aparatu na metu građenu od teških metala proizvode zakočno zračenje, odnosno fotonski visokoenergetski snop (radioterapija duboko ležećih tumora). U linearnim akceleratorima moguće je, ovisno o ubrzanju u cijevi, dobiti terapijske snopove elektrona energija u rasponu od 5 do 23MeV.Da bi se dobili snopovi x-zračenjapotrebno je elektronski snop usmjeriti na metu. Pri udaru elektrona u materijal mete, kinetička se energija transformira, efektom zakočnog zračenja, u fotonsko zračenje. Utakodobijenomenergetskomspektrux-zrakaprisutnesusveenergije fotonaodnule do energije upadnih elektrona. Slabije prodorne zrake iz nižeg dijela spektra apsorbiraju se u izravnavajućem filteru koji služi za homogeniziranje snopa. Energija x-fotonaizražavaseuMV(megavolt),tj.naponomkojitrebavladatiuklasičnojcijeviza postizanje te energije. Terapijski linearni akceleratori najčešće imaju mogućnost zračenjasdvjemaenergijamax-zraka.Manjaje4ili6MV,avećaod15do23MV.

Sastavni dijelovi linearnog akceleratora:

1. Akceleratorska cijev može se zamisliti kao niz rezonantnih šupljina. Na jednom kraju nalazi se elektronski top za ubacivanje elektrona, na drugom je izlazni magnet, a u sredini otvor za spoj s valovodom kojim se dovode mikrovalovi. Akceleratorska je cijev najčešće izrađena od bakra s vrlo velikom točnošću obrade. Unutar cijevi visoki vakuum održava se specijalnim crpkama. Elektroni koji na izlazu imaju energiju 20 MeV–a u svakoj rezonantnoj šupljini prime prosječno 0.77 MeV-a energije. Rezonantne šupljine podešene su na rezonantnu frekvenciju od 2856 MHz.

2. Elektronski top je uređaj koji proizvodi elektrone, daje im početnu energiju i usmjerava ih u akceleratorsku cijev. Elektronski top je uređaj analogan katodi kod klasičnih rentgenskih cijevi, ali ima daleko veću emisijsku struju elektrona. Aktivni sloj uređaja konkavnog je oblika, a načinjen je od poroznog volframa ispunjenog barij-, kalcij- i aluminij-oksidom.

.:45:.

3. Magnetron je generator mikrovalova, a izrađen je od bakrene anode valjkastog oblika u čijem je središtu otvor za katodu. Elektroni nastali termionskom emisijom kreću se prema anodi. Kako se cijeli uređaj nalazi u magnetskom polju permanentnog magneta, elektroni na svom putu skreću u tom magnetskom polju, te se gibaju po zakrivljenoj putanji čime induciraju elektromagnetsko titranje (mikrovalove). Energija pretvorena u mikrovalove potječe od kinetičke energije elektrona. Ovako dobijeni mikrovalovi pojačavaju se u klistronu.

4. Magnet je uređaj koji se nalazi na izlazu akceleratoske cijevi. Uloga magneta je dvostruka. On usmjerava snop elektrona pristiglih iz akceleratorske cijevi na metu od volframazaproizvodnjux-zrakailinaraspršivačkufolijuzaoblikovanjeterapijskogelekronskog snopa. Druga zadaća magneta je da propušta samo elektrone zadane energije. Naime, u magnetskom polju elektroni sa prvocrtne putanje skreću u krugu, a radijus tih kružnica ovisi o energiji elektrona. Propuštajući samo elektrone koji se gibaju po određenim kružnicama, magnet propušta samo elektrone određene energije. Stativ je pokretni dio koji se može okretati oko centralne osi za 360°. Na jednom kraju stativa nalazi se „glava“ aparata iz koje izlaze zrake (fotoni ili elektroni). Stativ se okreće oko izocentra (točka u prostoru koja je centar kružnice koju opisuje stativ pri okretanju), te se na taj način mogu postizati razni položaji radioterapijskih snopova koji izlaze iz „glave“ a usmjereni su prema bolesniku. Bolesnik je smješten na stolu radioterapijskog akceleratora. Stol se može dizati i spuštati, kretati prema naprijed i nazad, ali i rotirati za 0 do 360 stupnjeva. Takva pokretljivost stola omogućava lakšu i precizniju primjenu zračenja. Kolimator je uređaj u glavi aparata kojim se određuju dimenzije radioterapijskih snopova. Sastoji se od četiri blende koje se mogu neovisno otvarati i zatvarati, a svjetlosnim vizirom snop se može vidjeti na koži pacijenta. Kolimator se može okretati oko svoje centralne osi, što također pridonosi većim mogućnostima u odabiru položaja i dimenzija radioterapijskih snopova. Manipulacijski sustav linearnog akceleratora može biti vanjski i unutarnji, ali se najčešće koristi samo unutarnji sustav, a na vanjskom se samo određuje energija zračenja, ekspozicija i uključuje se terapija.

Princip rada linearnog akceleratora: poseban elektronički snop u modulatoru oblikuje puls od 15 do 20 kV koji se dovodi do visokonaponskog tranformatora koji se zove klistron (magnetron); dio njihove energije se tu pretvara u elektromagnetski val koji se valovodom vodi do akceleratorske cijevi pri čemu u cijevi u kratkom vremenu nastane jako elektromagnetsko polje. Istodobno se iz elektronskog topa uputi oko 10000 nakupina elektrona koji se ubrzavaju do visokih energija i prolaskom kroz sustav magneta stvaraju monoenergetski snop. Promjenom smjera tog snopa elektroni se puste na raspršivačku foliju (primarni snop je promjera oko 3 mm, mora se proširitidapokrijepoljaveličine25x25cm2)koja ihoblikujepomoćukolimatora itubusa u snop pogodan za primjenu (veća jakost X-snopa u sredini kompenzira se pomoću izravnavajućih filtera). Cijeli ovaj proces traje 6,5 μs, a ponavlja se za 3000 μs. Ionizacijska komorica postavljena u snop automatski određuje unaprijed zadanu dozu

.:46:.

i cijeli proces se zaustavlja kada je doza ispunjena.

Slika 1. CT simulator

Slika 2. Linearni akcelerator

RADIOKIRURGIJA: GAMMA-KNIFE ILI GAMA-NOŽ

Gama nož je posebna izvedba kobaltnog uređaja koja sadržava 201 mali kobaltni izvor u svojoj polusferi, s gama-zrakama kolimiranim u jednu točku, kako bi se u malom volumenu dobila velika doza. Prvi takav uređaj napravio je neurokirurg Lars Leksell u Švedskoj 1960. godine, a prvi su bolesnici ozračeni 1968. u Sophiahelmet bolnici u Stockholmu. Komercijalnu izvedbu uređaja preuzela je tvrtka Electa Instruments i otada je Gammma Knife zaštićeno ime.

.:47:.

Gama-nožima201izvorCo-60ukupneaktivnosti220TBq(6000Ci),raspoređenihu polusferi polumjera 403 mm, s točnošću kolimacije od 0.3 mm, gdje se može postići jačina doze 400 cGy/min. Uobičajena doza koja se daje jednokratno je 15-24 Gy.Kolimatorima se može dobiti snop svakog izvora promjera 4, 8, 14, 18 mm. Pojedini izvori se mogu zatvoriti tako da se određene regije poštede zračenja. Ciljni volumen koji se može ozračiti ovom tehnikom iznosi 0.05 do 3 cm3, a točnost određivanja njegova položaja treba biti 0.5 mm. Kod radiokirurških zahvata na CNS-u, na glavu se prije planiranja zračenja postavlja posebni metalni okvir koji fiksira glavu tijekom planiranja i zračenja, a sadrži i koordinatni sustav neophodan za samo planiranje. Učinak koji se postiže ovom tehnikom ozračivanja sličan je kirurškom, te se uobičajeno za ovu metodu koristi naziv radiokirurgija.

U posljednje vrijeme se u radiokirurgiji koriste posebni linearni akceleratori postavljeni na robotsku ruku - Cyberknife. Tehnika se naziva frakcionirana stereotaksijska radioterapija (FSRT), njeno provođenje ne zahtijeva stereotaksijski obruč, a zračiti se mogu tumori u različitm regijama npr. u plućima, spinalni tumori i sl. Stereotaksijsko zračenje se provodi najčešće primjenom jedne do pet frakcija zračenja (doze po frakciji su time znatno više nego kod konvencionalne radioterapije).

BRAHITERAPIJA

Brahiterapija je oblik radioterapije pri kojem se zapečaćeni radioaktivni izvor postavlja vrloblizuciljnogtkivailiuneposredankontaktsciljnimtkivom(“brachy”jegrčkariječ za “kratak”).

Slika 3. Gama-nož uređaj

.:48:.

Implantacijske tehnike mogu se podijeliti na intrakavitarne, intersticijske, transluminalne tehnike i mulaže.

Intrakavitarne insercije sastoje se od postavljanja aplikatora koji nosi radioaktivni izvor u tjelesnu šupljinu, u neposrednu blizinu ciljnog tkiva. Ova tehnika se koristi najčešće u liječenju ginekoloških tumora (karcinom cerviksa, endometrija), ali i u liječenju inoperabilnih karcinom rektuma. Intrakavitarni implantati su privremeni.

Intersticijski implantati se postavljaju direktno u ciljni volumen u obliku igala, zrnaca ili žica. Mogu biti privremeni ili trajni.

Površinski implantati-mulaže su plastični ili akrilni aplikatori koji se postavljaju na površinu kože ili sluznice (u liječenju karcinoma kože lica ili ruku, uške, usnica, usne šupljine, vagine), a predstavljaju odljeve koji odgovaraju anatomskoj konfiguraciji regije koja se liječi.

Transluminalni implantati omogućavaju postavljanje linijskog izvora unutar visceralnih organa poput jednjaka ili bronha. Intraoperativni implantati kod kojih je izvor postavljen unutar površinskog aplikatora koji je u izravnom kontaktu s tumorskim ležištem tijekom kirurškog zahvata.

Povijesno gledano, najranije korišteni radioaktivni izvori su bili radij-226 (gama zrake od 0,8 MeV) s poluvremenom raspada od 1620 godina i radioaktivni plin radon-222 s poluvremenom raspada od 3,8 dana. Radon-222 nastaje alfa raspadom iz radija-226. Ovi radioaktivni izvori se danas više ne koriste jer su zbog svojih osobitosti predstavljali veliku opasnost za pacijente i za osoblje.

Danas je najčešće korišten radioaktivni izvor za privremene intrakavitarne ili intersticijske implantate iridij-192, koji emitira gama zrake srednje energije od 0,387 MeV i ima poluvrijeme raspada od 74 dana. Budući da ima visoku specifičnu aktivnost koristi se u HDR brahiterapiji, u liječenju ginekoloških tumora, tumora prostate i dr.

Jod-125 ima energiju gama zraka od 0,028 MeV i poluvrijeme raspada od 60 dana, a koristi se često kao privremeni plak u liječenju intraokularnih melanoma.

Cezij-137 emitira gama zrake energije od 0,66 MeV, ima poluvrijeme raspada od 37 godina, koristi se najčešće za intrakavitarne aplikacije kod LDR brahiterapije.

Paladij-103 emitira gama zrake energije od 0,022 MeV, ima poluvrijeme života od 17 dana i koristi se kod trajnih intersticijskih tehnika u liječenju karcinoma prostate, jednako kao i zlato-198.

Kobalt-60 emitira gama zrake od 1.17 MeV i 1.33 MeV i ima poluvrijeme života od 5,3

.:49:.

godine, a koristi se kod HDR i LDR brahiterapije.

Koncept “afterloadinga” (naknadnog uvađanja ili punjenja) je uveden u kliničku praksu 60-ih godina, a omogućio je postavljanje radioaktivnog izvora u neradioaktivne nosače prethodno postavljene unutar tumora. Razlikujemo tzv. manual afterloading tj. ručno postavljanje aplikatora ili nosača, a potom se izvor unosi u aplikator pomoću forcepsa ili nekog drugog uređaja. Drugi način je tzv. „udaljenog“ (remote) afterloading, kada se izvor prenosi pomoću motoriziranog uređaja (robota).

LDR (low dose rate) brahiterapija koristi implantate koji ispostavljaju dozu brzinom od40do200cGy/h(0,4do2Gy/h),tevrijemepotrebnozaterapijuiznosiod24do144 sata.

HDR (high dose rate) brahiterapija koristi implantate koji ispostavljaju dozu brzinom odnajmanje0,2Gy/min(12Gy/h),odnosnomoderniuređajibrzinomdočak0,12Gy/sek (430Gy/h)naudaljenostod1 cmšto znači terapijskovrijemeodnekolikominuta.Doziod4x6GykodHDRjeekvivalentnadozaod32GykodLDR,odnosnodoziod5x6GykodHDRjeekvivalentnadozaod40GykodLDR.

PLANIRANJE (TELE)RADIOTERAPIJE

Planiranje radioterapije je složen timski proces u koji su osim specijaliste onkologa – radioterapeuta, uključeni i radiolozi, diplomorani inžinjeri medicinske fizike, inženjeri medicinske radiologije, medicinske sestre i drugi profili zdravstvenih radnika. Napretkom tehnologije postignuto je značajno poboljšanje same tehnike zračenja, uz primjenu sve većih doza na tumorsko tkivo i mogućnost sve veće poštede zdravog tkiva, što su i glavni ciljevi radioterapije. Postupak planiranja radioterapije je to složeniji što je veća doza koju se namjerava primijeniti, tako da je najjednostavniji kod palijativne radioterapije a najsloženiji kod kurativne.

Sam proces planiranja radioterapije sastoji se od više koraka:

1. Točna slikovna dijagnostika

Dijagnostičkom obradom prije samog planiranja potrebno je točno odrediti proširenost bolesti i smještaj samog tumorskog procesa i njegov odnos prema okolnom strukturama osobito prema rizičnim organima (engl. OAR – organs at risk). Rizični organi su organi koji podnose doze zračenja znatno manje od onih koje se koriste za liječenje samog tumora, tako da (slučajna) primjena viših doza može dovesti do trajnih i nepopravljivih oštećenja tih organa. To su živčane strukture (mozak, kralježnična moždina, živci), leća, tanko crijevo, bubrezi, pluća, srce i dr.

.:50:.

2. Određivanje načina radioterapije

Potrebno je odabrati, ovisno o smještaju i položaju tumora, da li ćemo primijeniti teleradioterapiju ili brahiterapiju, a ako se odlučimo za teleradioterapiju, koju vrstu zračenja ćemo koristiti (fotone ili čestično zračenje) i koju tehnologiju (2D, konformalnu 3D, stereotaksiju).

Fotoni (najčešće su to X-zrake linearnog akceleratora, rjeđe gama-zrake Co-60), ovisno o svojoj energiji (6MV, 15MV, ili više) prodiru do određene dubine u tkivo (više desetaka centimetara) i pri tome postižu najveću dozu na dubini do nekoliko centimetara ispod kože, nakon čega se s dubinom prodora doza postupno sve više smanjuje. Zato se kod planiranja radioterapije koristi kombinacija više polja zračenja kako bi se najveća doza postigla na mjestu preklapanja tih polja (tj. na mjestu tumora), a određivanjem točnog smjera i nagiba tih polja nastoji se što je više moguće izbjeći rizične organe oko samog tumora.

Čestično zračenje (najčešće elektroni) za razliku od fotona, prodire u tkivo puno manje i pad njihove doze je daleko brži tako da je njihova prodornost svega nekoliko centimetara (ovisno o energiji) iza čega praktički više nema učinka zračenja. Stoga se liječenje s elektronima prvenstveno koristi u liječenju površinski smještenih tumora.

3. Tehnike radioterapije

2D radioterapija – dvodimenzionalna radioterapija gdje se planiranje vrši na temelju RTG simulatora, a radioterapija provodi ograničenim brojem jednostavnih polja, obično 1-3 polja na određeno područje. S uvođenjem trodimenzionalne konformalne radioterapije, 2D radioterapija se u današnje vrijeme obično koristi u radioterapiji

Slika 4. Dijaskopski prikaz polja zračenja (2D plan radioterapije) CNS-a kod multiplih moždanih metastaza

.:51:.

organa gdje nije nužna velika preciznost planiranja ili u zračenju s palijativnom namjerom. Prema bolesniku radioterapijski snopovi se orijentiraju tako da prolaze kroz najkraći promjer dijela tijela (kod organa u trupu bolesnika smjer AP i/ili PA, a u području glave kao postranični latero-lateralni snopovi).

3D-CRT – trodimenzionalna konformalna radioterapija – planiranje se vrši na CT simulatoru, a primjena je složenija i preciznija, uz izradu složenih izodoznih planova i dozno-volumnih histograma i točan proračun doze na rizičnim organima. Preciznost planiranog polja zračenja je omogućena primjenom višelističnog kolimatora (engl. multi-leaf collimator).

IMRT – zračenje snopovima promjenjivog intenziteta (engl. intensity modulatedradiation therapy) je naprednija forma 3DCRT gdje se doza unutar određenogvolumena npr. tumora mijenja tijekom radioterapije na način da se primjenom dinamičkog višelističnog kolimatora polje radioterapije mijenja tijekom samog procesa radioterapije.

4. Postupak planiranja radioterapije

Ovisno o odabranoj vrsti i tehnici primjene zračenja, bolesnik se upućuje na odgovarajući aparat za planiranje radioterapije – simulator. To je RTG ili CT aparat po svojim karakteristikama sličan dijagnostičkim aparatima, ali koji je prilagođen planiranju radioterapije tako da po mogućnostima namještaja bolesnika kao i po svojim drugim tehničkim karakteristikama odgovara terapijskom aparatu za provođenje radioterapije. Simulator je obično povezan s ostalim kompjutorskim uređajima za planiranje, tako da se slikovni podaci sa simulatora proslijeđuju u daljnji postupak.

Prvo liječnik radioteraput-onkolog određuje područja i volumene radioterapije. U 3D konfromalnoj radioterapiji važni su slijedeći volumeni:

- volumen vidljivog tumora (GTV - engl. gross tumor volume)

- volumen suspektnog mikroskopskog rasapa bolesti (CTV – engl. clinical target volume)

- volumen koji uzima u obzir varijacije pri namještanju bolesnika, zbog pomaka bolesnika ili zbog fiziološki uvjetovanih pomaka unutarnjih organa (primjerice, zbog disanja i peristaltike) (PTV – engl. planning target volume).

Nakon toga medicinski fizičar na temelju određenih volumena određuje energiju zračenja, polja zračenja, čini modifikacije polja radi homogenizacije doze ili zaštite rizičnih organa i izrađuje izodozni plan tj. sve se prikazuje slikovno na način da se može vidjeti kolika je doza u bilo kojem dijelu tijela koje je u polju zračenja.

.:52:.

Po prihvaćanju plana od strane liječnika specijaliste onkologa - radioterapeuta, isti se proslijeđuje na aparat za radioterapiju gdje se onda i primjenjuje.

Ukupna doza kao i indikacije za primjenu radioterapije se određuju prema već prihvaćenim algoritmima liječenja koji uglavnom ovise o sijelu i stadiju bolesti, no uvijek je potreban individualan pristup i prilagodba tehnike radioterapije svakom bolesniku pojedinačno. Tako se npr. kod adjuvantne radioterapije nakon poštedne operacije karcinoma dojke područje same dojke zrači putem dva nasuprotna tangencijalna polja, no uz individualne prilagodbe. Tako npr. točan nagib tih polja ovisi prvenstveno o individualnom obliku i anatomiji prsnog koša žene, jačina dnevne doze ovisi o veličini dojke (kod većih dojki zračenje se provodi standardnim frakcioniranjem50Gy/25xdoksekodmanjihdojkimožeprimjenitidoza45Gy/18x),a primjena kompenzatora za homogenizaciju doze (klinovi) ovisi o obliku dojke.

3D KONFORMALNA RADIOTERAPIJA (3D-CRT)

3D konformalna terapija uključuje niz postupaka: utvrđivanje pozicije i imobilizaciju pacijenta, dobivanje slikovno volumetrijskih podataka o pacijentu u terapijskom položaju, ocrtavanje ciljnog volumena i kritičnih normalnih organa pomoću slikovnih podataka volumetrijskih planiranja, određivanja i oblikovanja snopova, blokova, računanje 3D distribucije doze prema planu, evaluaciju plana, i, ako je potrebno, izmjenu plana. Za razliku od klasičnog 2D planiranja, za izradu plana koriste se podaci koji se dobiju uz pomoć CT simulatora. Pri tome je bitno da pozicioniranje i imobilizacija bolesnika tijekom planiranja budu jednaki kao i tijekom radioterapije. Moderne slikovne tehnike, CT i MR osiguravaju prikaz trodimenzionalnog anatomskog modela bolesnika, što omogućuje točniju identifikaciju ciljnog volumena i bolju procjenu odnosa s okolnim strukturama, a novi linearni akceleratori imaju višelistični kolimator koji posjeduju takvu vrstu otvora i mogućnost modulacije snopa te precizno oblikovanje distribucije doze. Pri 3D planiranju koristi se veći broj snopova, a u svrhu poboljšanja konformalnosti koriste se konvencionalni modifikatori (klinovi, filteri) – takva se radioterapija naziva tradicionalna ili konvencionalna 3D konformalna radioterapija (3DCRT) i razlikuje se od radioterapije moduliranog intenziteta (IMRT). Pojam 3D-CRT odnosi se na proces pri kojem se planiranje zračenja radi na temelju slikovnog prikaza (CT-a) s ciljem usmjeravanja propisane doze na ciljni volumen i snižavanja, odnosno minimaliziranja doze koju dobiva okolno zdravo tkivo. Proces se sastoji od pozicioniranja i imobilizacije bolesnika te postavljanja markera na kožu bolesnika; nakon imobilizacije i dobivanja koordinata slijedi CT snimanje (50-200 slojeva debljine 2 do 8 mm) i prijenos slika na posebnu kompjutersku jedinicu; zatim slijedi konturiranje, odnosno ocrtavanje kritičnih struktura, i ciljnih volumena. Značajan doprinos procesu 3D planiranja donijela je standardizacija nomenklature i metodologije za definiranje volumena vidljivog tumora (GTV, gross tumor volume), volumena suspektnog mikroskopskog rasapa bolesti (CTV, clinical target volume)

.:53:.

i volumena koji uzima u obzir varijacije pri namještanju bolesnika, zbog pomaka bolesnika i/ili fizioloških pomaka organa (PTV, planning target volume).

IdućijekorakoblikovanjepoljaisnopaprikojemjenajvažnijiBEV(Beam’s-eye-view)prikaz, inače okosnica 3D radioterapije budući da omogućuje izbor najboljeg kuta, kolimacije pri čemu promatrač gleda prikaz iz smjera ishodišta zrake i duž smjera zrake,alionmorabitinadopunjensREV(room’s-eye-view)prikazomkojipredstavljapogled iz određene točke unutar prostorije zračenja, a zajedno oni omogućuju dobivanje digitalno rekonstruiranog radiografskog prikaza (DRR); nadalje je potrebno izračunati 3D raspodjelu doze što se radi parametriziranjem doznih raspodjela na fantomu pri standardnim uvjetima i primjenom korekcijskih faktora zbog neujednačene površine bolesnika, heterogenosti tkiva i modifikatora zraka kao što su blokovi, klinovi i kompenzatori; na kraju slijedi evaluacija i verifikacija plana zračenja. Za što točniju radioterapiju potrebno je pažljivo definirati ciljne volumene i kritične strukture u odnosu na položaj i smjer zraka. GTV označava tumor, određen slikovnim metodama: GTV primarni i GTV nodalni su dodatni termini koji se koriste kako bi se razlikovala primarna bolest od drugih mjesta makroskopske bolesti kao što su limfni čvorovi, koji su vidljivi na slikovnom prikazu. GTV zajedno s okolnim područjem lokalne mikroskopske, tj, subkliničke zahvaćenosti čini primarni CTV – ako je primarni GTV kirurški odstranjen, a potrebno je zračiti ležište tumora i okolno tkivo, volumen se također označava kao CTV. Pri određivanju CTV-a treba uzeti u obzir ne samo mikroekstenzije bolesti blizu GTV-a nego i anatomske puteve širenja bolesti s obzirom na njenu prirodu i lokalizaciju, primjerice limfne čvorove, perivaskularno i perineuralno širenje. Nakon određivanja GTV-a i CTV-a, treba dodati margine na CTV kako bi se dobio PTV, koji uzima u obzir geometrijske nesigurnosti. PTV je statički, geometrijski koncept čija veličina i oblik ovise o GTV-u i CTV-u te o

Slika 5. 3D plan radioterapije tumora glave i vrata

.:54:.

posljedicama unutarnjeg pomicanja organa, kao i o tehnici zračenja (smjeru zrake, imobilizaciji bolesnika). Dodatna dva definirana volumena koja nisu anatomska nego se temelje na distribuciji doze su: volumen koji se tretira – volumen unutar izodozne krivulje odabran od strane radioterapeuta kao onaj koji će dobiti 95% planirane doze, i volumen koji se zrači – volumen koji će dobiti dozu koja je značajna u odnosu na toleranciju zdravog tkiva, tj. 50% planirane doze. Također potrebno je odrediti kritične organe, tj. organe od rizika pri čemu se koristi koncept PRV-a (planning organ-at-risk volume) koji se sastoji od kritičnog organa i margine dodane zbog geometrijskih nesigurnosti (pomaka organa, bolesnika) – margina je jednaka onoj dodanoj na CTV pri definiranju PTV-a. 3D raspodjela doza računa se parametriziranjem doznih raspodjela na fantomu pri standardnim uvjetima i primjenom korekcijskih faktora zbog neujednačene površine bolesnika, heterogenosti tkiva i modifikatora zraka kao što su blokovi, klinovi i kompenzatori. Promjene u doznoj distribuciji nakon zamjene standardne geometrije onom kompleksnom od bolesnika posljedica su varijacija energije otpuštene od strane primarnih fotona i raspršenih fotona te sekundarnih elektrona. Pri 3DCRT koriste se dvije vrste dozno-volumnih histograma (DVH): diferencijalni (za definirani volumen koji je podvrgnut nehomogenoj distribuciji, koji se podijeli u volumne elemente tzv. voksele koji se nalaze unutar polja određenih X osi (polje) i Y osi (doza) pa se određuje koliki broj voksela dobiva određeni raspon doze) i kumulativni (kod kojeg svako polje predstavlja volumen ili postotak volumena koji dobiva dozu jednaku ili veću od zadane doze). Iz dozno-volumnih histograma dobivaju se statistički podaci tipa maksimalna ili minimalna doza u određenoj točki, srednja doza, postotak volumena koji dobiva jednaku ili veću dozu od propisane za ciljni volumen, postotak volumena koji dobiva jednaku ili veću dozu od one koja je utvrđena kao doza tolerancije za određeni organ

Slika 6. Dozno-volumni histogram

.:55:.

od rizika. Uporabom 3D konformalne terapije može se postići bolja lokalna kontrola zbog bolje pokrivenosti ciljnog volumena uz veću poštedu okolnih kritičnih organa. Tako se smanjuje akutna i kasna toksičnost radioterapije. Brojne su studije faze III pokazale da se 3D radioterapijom može provesti eskalacija doze bez veće toksičnosti. Osim toga istraživanja na tumorima prostate, glave i vrata, te pluća pokazala su da se 3D konformalnom radioterapijom postiže bolja lokalna kontrola bolesti. IMRT

Zračenjesnopovimapromjenjivogintenziteta-IMRT(IntensityModulatedRadiationTherapy)uosnoviimajednakeprincipekaoi3Dkonformalnaradioterapija.Osnovnarazlika je u činjenici da se prilagođava intenzitet pojedinih dijelova snopa kako bi se dobila maksimalna pokrivenost ciljnog volumena uz zaštitu okolnih struktura. Pri IMRT-u se pojedinim dijelovima snopa pridodaju različiti intenziteti tako da je on neuniforman. Takva manipulacija intenziteta pojedinih zraka unutar snopa omogućuje veću kontrolu protoka zračenja.

IMRT ima nekoliko prednosti u odnosu na klasično 3D planiranje. Omogućuje homogeniju raspodjelu doze i veći pad doze izvan PTV. Na taj način postiže se bolja lokalna kontrola i manje akutne i kasne nuspojave. Također može se postići i veća eskalacija doze unutar traženog volumena. Iako je samo planiranje zahtjevnije i kompliciranije, tehnika zračenja može biti jednostavnija jer se od modifikatora koristi samo višelistićni kolimator. Također omogućuje integraciju boosta u velika polja zračenja i na taj način se gubi potreba za dodatnim elektronskim boostom. Osim praktičnih prednosti, takva integracija ima i očite radiobiološke prednosti. Ograničenje uporabe IMRT leži u činjenici da se neke poželjne distribucije doze fizički ne mogu dobiti bilo zbog anatomskih karakteristika ili zbog karakteristika radioterapijske aparature. Unatoč integraciji CT, MR i PET-a današnje slikovne metode još uvijek ne mogu dobro ograničiti subkliničku mikroskopsku bolest pa tako postoje određene nesigurnosti u ocrtavanju kliničkog ciljnog volumena. Kod klasičnog planiranja unaprijed su definirani smjerovi i karakteristike snopova zračenja koji se potom integriraju u radioterapijski plan. Kod IMRT planiranje ide obrnutim redosljedom. Posebnim kompjuterskim programima na osnovu ocrtanih volumena i zadanih parametara i veličine frakcija zračenja računaju se optimalne karakteristike snopova. Prednosti IMRT najbolje dolaze do izražaja kada se koriste različite veličine frakcija istovremeno za različite dijelove PTV-a, odnosno za tumor, mikroskopsku bolest ili limfne čvorove.

Najvažniji dio planiranja odnosi se na izbor kuta i veličinu snopova. Teoretski sa što više snopova dobije se točnija i oštrija raspodjela doze, ali prevelik broj snopova komplicira planiranje i kasniju terapiju. Veličina snopova se regulira listićima višelistićnog kolimatora.

.:56:.

IMRT planiranje je skupo i zahtjeva puno vremena, te je potrebno primjeniti ga na tumorskim sijelima gdje donosi najveću dobit. Uglavnom, samo će bolesnici koji trebaju posebnu eskalaciju doze i poštedu zdravih tkiva profitirati od IMRT. Postoje studije koje govore u prilog potencijalnim prednostima IMRT kod raka dojke. IMRT može popraviti raspodjelu doze između ciljnog i neciljnog tkiva, ali može povećati volumen tkiva koje je izloženo malim dozama zračenja, što može povećati rizik razvoja sekundarnog maligniteta. Stoga je potrebno oprezno odvagnuti potencijalne koristi i rizike ove tehnike. IMRT tehnika kod raka dojke postiže izvrsnu poštedu druge dojke, srca i pluća, odličnu pokrivenost ciljnog volumena (uniformna i homogena doza), uz manje kasne toksičnosti (teleangiektazije, fibroza, bol u dojci). IMRT pri liječenju tumora glave i vrata nudi obećavajuću kontrolu tumora bez teških akutnih nuspojava i uz manju kasnu toksičnost za slinovnice, koje na taj način dobiju dozu manjuod30Gy.Kodkarcinomaparanazalnihsinusa,postižesepunoboljapoštedaoka.

Kod karcinoma prostate IMRT poboljšava pokrivenost ciljnog volumena i značajno smanjuje volumen rektuma i mokraćnog mjehura koji je izložen visokim dozama. Kod karcinoma pluća također je bolja pokrivenost ciljnog volumena, a smanjen je volumen srca i jednjaka koji je izložen zračenju. IMRT osigurava manju incidenciju gastrointestinalnih tegoba u žena zračenih zbog ginekoloških karcinoma.

NUSPOJAVE RADIOTERAPIJE

Nuspojave zračenja nastaju, zbog ozračivanja tumoru topografski blisko smještenih normalnih stanica, tkiva i organa, a zbog tehničke nemogućnosti njihovog izuzeća, Nuspojave u praksi ograničavaju primjenu zračenja ili primjenu razmjerno viših doza zračenja u kliničkoj onkologiji.

Kožne reakcije na zračenje najčešće su među svim tkivnim reakcijama. Dijele se na akutne i kasne . Jakost tih reakcija ovisi o apliciranoj dozi, vremenskom trajanju terapije i ciljnom volumenu. Iako je većina kožnih reakcija reverzibilna, koža se nikada ne oporavi potpuno od zračenja. Akutne reakcije su: eritem-posljedica kongestije dermalnih kapilara. Javlja se unutar 24 sata nakon početka iradijacije. Suha deskvamacija ili ljuštenje kože nastaje razmnožavanjem preživjelih stanica germinativnog sloja kože, koje nadomještaju uništene. Vlažna deskvamacija nastaje kada se unište stanice bazalnog sloja kože i kada njezin dermis bude eksponiran pa secernira serum. Pigmentacija kože posljedica je pojačane produkcije melanina, ova je pojava najčešće prolazna. Epilacija je posljedica oštećenja folikula dlake. Nakon epilacije kosa može ponovno narasti, ali obično nije iste kvalitete. Kasne kožne reakcije su teleangiektazije i fibrozni infiltrat. Savjetuje se kožu štititi od svih fizikalnih podražaja, higijenom spriječiti infekcije. Kod vlažne deskvamacije preporuča se promjene mazati gentiana violet otopinom.

.:57:.

Nuspojave vezane uz središnji živčani sustav nastaju kod zračenja mozga. Akutne nastaju za vrijeme radioterapije. Obično se očituju porastom intrakranijalnog tlaka kao posljedica moždanog edema što dovodi do glavobolje, povraćanja, mučnine, ataksije, disartrije i sl. Liječenje se sastoji od primjene kortikosteroida i otopine manitola. Kasne posljedice su atrofija mozga i glioza koja može oponašati tumorski proces. Pri zračenju CNS-a u djece, osobito mlađe od 3 godine mogu nastati endokrinopatije, oštećenja vidnog živca i zaostajanje u intelektualnom razvoju. Nuspojave pri zračenju tumora

Slika 7. Akutna kožna reakcija nakon radioterapije dojke

Slika 8. Mukozitis usne šupljine gradusa III.

glave i vrata: mukozitis usne šupljine koja nastaje zbog oštećenja epitela te posljedične infekcije bakterijama, gljivicama i virusima. Savjetuje se čišćenje usne šupljine, vlaženje sluznice i redovito održavanje oralne higijene. Kserostomija nastaje kao posljedica promjena u žlijezdama slinovnicama. Promjene nastaju brzo i ireverzibilne su, a očituju se izrazitom suhoćom oralne sluznice, disfagijom i gubitkom okusa. Liječi

.:58:.

se nadomještanjem sline (umjetna slina) te oralnim ispiranjem čajevima. Zubni je karijes dodatna komplikacija kserostomije pa su nužni dobra higijena te premazivanje fluoridnim gelom. Osteoradionekroza je teška komplikacija koja nastaje zbog oštećenja krvnih žila te propadanja osteocita i periosta. Očituje se jakim bolovima i otežanim gutanjem. Liječi se kirurški uklanjanjem nekrotičnog sekvestra ili konzervativno.

Akutni radijacijski enteritis očituje se mučninom, povraćanjem , bolovima, tenezmima i proljevom. Terapija se sastoji od rehidracije, parenteralne prehrane. Kao kronične posljedice mogu se razviti stenoze, adhezije i fistule crijeva. Tijekom radioterapije prsišta može nastati radijacijski ezofagitis, koji se očituje bolnim i otežanim gutanjem. Terapija je simptomatska (antacidi, kortikosteroidi) uz prilagodbu prehrane. Kasne posljedice su strikture i fistule.

Indukcija novih zloćudnih tumora nakon provedene radioterapije

Da bismo novonastali tumor mogli smatrati induciranim, trebaju biti zadovoljeni tzv. Cahanovi kriteriji:

1. između provedenog zračenja i novog primarnog tumora mora postojati razdoblje latencije;

2. novonastali tumor mora biti u zračenoj regiji;3. novonastali tumor mora biti histološki različit od primarnog tumora;4. mora postojati radiološka potvrda da drugi primarni tumor nije postojao u

vrijeme zračenja, i5. bolesnik ne smije imati nasljednu sklonost za zloćudne bolesti.

Zbog svega navedenog potrebno je informirati bolesnike o rizicima i mogućim posljedicama primijenjenih terapijskih postupaka, a zbog duge latencije između provedenog zračenja i nastanka induciranih tumora nužno je i dugotrajno radiološko praćenje zračenih bolesnika.

LITERATURA:

1. BucciMK,BevanA,RoachM3rd.Advancesinradiationtherapy:conventionalto3D,toIMRT,to4D,andbeyond.CACancerJClin.2005;55:117-34.

2. CahanWG,WoodardHQ,HiginbothamNL, StewartFW,ColeyBL: Sarcomaarising in irradiated bone: Report of 11 cases. Cancer. 1948; 1:3-29.

3. CahanWG.Radiation-inducedsarcoma--50yearslater.Cancer.1998;82:6-7.4. DaheleM,SenanS.Radiationoncology:overviewandrecentadvances.JRColl

PhysiciansEdinb.2010;40:36-44.5. Gunderson LL, Tepper JE. Clinical radiation oncology. 2 izd. Philadelphia:

Churchill Livingstone; 2007. 6. HalperinEC,PerezCA,BradyLW,ur.PerezandBrady’sprinciplesandpractice

.:59:.

ofradiationoncology,5izd.Philadelphia:WoltersKluwer/LippincottWiliamsand Wilkins; 2008.

7. MaylesP,NahumA,RosenwaldJC.Handbookofradiotherapyphysics:theoryandpractice.NewYork:TaylorandFrancis;2007.

8. Phillips T,Hoppe R, RoachM, ur. Leibel and Phillips Textbook of RadiationOncology.3izd.Philadelphia:ElsevierSaunders;2010.

9. PodgorsakEBisur.Reviewofradiationoncologyphysics:ahandbookforteachersandstudents.Vienna:InternationalAtomicEnergyAgency(IAEA);2005.

10. Smith-Bindman R, Lipson J, Marcus R, Kim KP, Mahesh M, Gould R, Berrington de González A, Miglioretti DL. Radiation dose associated with common computedtomographyexaminationsandtheassociatedlifetimeattributableriskof cancer. Arch Intern Med. 2009;169:2078-86.

11. SteelGG.Basicclinicalradiobiology.4.izd.London:Arnold;2009.12. Šamija M, Krajina Z, Purišić A. Radioterapija. Nakladni Zavod Globus: Zagreb;

1996.13. Verellen D, De Ridder M, Linthout N, Tournel K, Soete G, Storme G. Innovations

inimage-guidedradiotherapy.NatRevCancer.2007;7:949-60.Erratumin:NatRev Cancer. 2008;8:71.

14. WillersH,HeldKD.Introductiontoclinicalradiationbiology.HematolOncolClin North Am. 2006;20:1-24.

.:60:.

4. 3. SISTEMSKA TERAPIJA U ONKOLOGIJIBorislav Belev

Klinički bolnički centar, Zagreb Sistemska terapija je definitrana kao kemoterapija, hormonska terapija ili ciljana terapija. Premda je kemoterapija razmjerno nedavno dodana u terapijsku lepezu mogućnosti liječenja onkoloških bolesnika, njena uloga je rastuća i za većinu će bolesnika barem u jednom dijelu liječenja morati biti upotrijebljena. Povijesno, kemoterapija je bila u načelu korištena u liječenju metastatske bolesti nakon neuspjeha liječnja naizgled lokalizirane bolesti koja je bila kirurški resektabilna. Zbog toga je primjena kemoterapije sasvim očekivano ekspandirala, pa se proširila na tzv. adjuvantnu primjenu (postoperacijsku) kako bi se smanjila stopa povrata bolesti (recidiva). Primjeri tumora sa dokazanom razmjerno uspješnom adjuvantnom terapijom jesu Wilmsov tumor, osteosarkomi, karcinom dojke i kolorektalni karcinom. Još je Paul Ehrilch uveo termin kemoterapija koji se odnosio na sistemsko liječenje infektivnih bolesti i neoplazmi. Početak kemoterapije kakvu danas poznajemo vezuje se uz 1940-te godine (Gilman i Philips) sa primjenom dušičnih mustarda. koje su počeli primjenjivati u limfomu. Farber i sur. su prepoznali važnost folatnog antimetabolita u liječenju akutne leukemije u djece, a 1988. je dodijeljena i Nobelova nagrada za otkriće antipurinskih analoga i značenju inhibicije sinteze nukleinskih kiselina za Eliona i Hitchingsa. Potom su svoje mjesto našli vinka alkaloidi, epipodofilotoksini i platina. Kemoterapija je inicijalno podrazumijevala primjenu jednog agensa koji je bio učinkovit, ali i vezan uz kasniju progresiju bolesti i pokazivao toksičnost ovisnu o dozi. Tako se rodio koncept kombinirane kemoterapije. Takav princip je bio razvijen kako empirijski tako i teorijski temeljem spoznaja o kinetici tumorskog rasta i rezistencije na lijekove. Osnovni principi kemoterapije su: svi lijekovi moraju biti aktivni kao monoterapija, korišteni lijekovi moraju biti nepreklapajući glede toksičnosti jer bi u suprotnom doveli do oštećenja organizma i ozbiljnih posljedica; kriteriji bi morao biti i različiti ili sinergistički mehanizmi djelovanja; citostatici koji se koriste moraju imati i različite mehanizme rezistencije te moraju biti korištene optimalne doze tih lijekova kao i protokol primjene, kako bi se izbjegla nepotrebna toksičnost, rezistencija na lijekove i zatajenje kemoterapijskog učinka zbog kinetike. Doze lijekova moraju, na kraju,bitititriranepremakriterijimatoksičnostizarazličiteorgane(commontoxicitycriteria).

Tumorske stanice mogu biti podijeljene u 3 različite populacije: 1. stanice koje se ne dijeli i koje su terminalno izdiferencirane; 2. stanice koje se nastavljaju dijeliti i 3. nedijeleće stanice koje su trenutno “tihe”, ali se mogu regrutirati u stanični ciklus.

Nedvojbeno je da postoji varijabilnost u odgovoru ljudskog organizma na terapiju lijekovima. Adsorpcija, distribucija, metaolizam i ekskrecija, samo su neki od

.:61:.

čimbenika koji dovode do farmakokinetske varijabilnosti. Varijabilnost također može biti uzrokovana genetskim čimbenicima. Klinički relevantne genetičke varijacije dovele su do spoznaje o za lijek-specifičnom metabolizmu, kao što su izoforme P-450- CYP2D6 i CYP2C9. Jedan od najboljih primjera u kliničkoj onkologiji jest primjer nasljedne deficijencije enzima dihidropirimidin-dehidrogenaze (DPD), koji je zadužen za eliminaciju 5-fluorouracila zbog čega kod ljudi slabije izraženosti ovog enzima čak i niskotoksična terapija može postati fatalna. Neke etničke skupine imaju više izražene neke onkogene (npr. EGFR mutacije u NSCLC).

Jedno od ključnih pitanja u liječenju onkoloških bolesnika jest procjena odgovora na terapiju. Formalni kriteriji odgovora su bitni i za kliničke studije, prema njima se procjenjuje i potencijalna korist od ispitivanog lijka. Tako je National Cancer Institute predložio, a potom i implemetnirao primjenu tzv. RECIST-kriterija (akronim od engl. Response Evaluatin Criteria in Solid Tumors). Također i Svjetska zdravstvena organizacija (WHO). RECIST kriteriji uključuju kateragorije: objektivni odgovor (OR), kompletni odgovor, parcijalni odgovor, progresija bolesti i stabilna bolest.Kemoterapijski agensi klasificirani prema mehanizmu djelovanje:

1. alkilirajući agensi – nisu specifični za određenu fazu ciklusa, ali radi kemijske promjene stvarajući veze pojedinih dijelova DNA i na taj način ometaju normalno umnožavanja DNA. U ovu skupinu se ubrajaju nitrogeni mustardi –klorambucil /Leukeran/, ifosfamidi, platinski lijekovi, nitrosuureja. Preparati nitrozoureje mogu prolaziti kroz krvno-moždanu barijeru pa se nerijetko koriste u liječenju tumora mozga. Cisplatina je nefrotoksična, a djelovanje se bazira na inhibiciji sinteze DNA, RNA i proteina koji nastaju.

2. antimetaboliti-su strukturni analozi prirodno pojavljujućih metabolita uključenih u DNA i RNA sintezu. Kompetirajući sa normalnim metabolitima, iskazuju svoj učinak. Najaktivniji su kad je stanica u S-fazi. Mogu se podijeliti u analoge folata, purinske analoge, analoge adenozina.

3. prirodni produkti- ovdje se ubrajaju različiti sastojci koji imaju antitumorski učinak, a izolirani su iz prirodnih tvari, kao što su biljke, gljive ili bakterije. Odabrani sastojci imaju semisintetski i sintetski dizajn temeljen na aktivnoj kemijskoj strukturi sa citotoksičnim učinkom. Tu su prije svega antitumoski antibiotici (npr.bleomicin koji se interkalira u DNA-molekulu, dovodi do stvaranja slobodnih radikala kisika koji dovode do lomova lanaca), antraciklini (proizvode ihgljiviceStreptomycesperceetusvarcaesius,inhibirajuDNA-topoizomerazuIi II, te dovode do stvaranja slobodnih radikala, te im je najznačajnija nuspojava kardiotoksično), epipodofilotoksini (npr.etoposid, koji zaustavlja sintezu DNA blokirajući DNA-topoizomerazu II, stanica se zaustavi u G1-fazi ciklusa), vinka alkaloidi (dobivaju se od biljke Vinca rosea, u stanici se vežu za tublin zbog čega je polimerizacija mikrotubula blokirana, zbog čega nastaje oštećenje stvaranja diobenog vretena), taksani (paclitaksel i docetaksel koji su semisintetski derivati iz iglica tise, također ometaju funkciju diobenog vretena) i campotecin (uključuju

.:62:.

irinotekan i topotecan, inhibiraju topoizomerazu I i prekidaju elongacijsku fazu DNA replikacije).

Osnovni nedostatak kemoterapije kao vida sustavnog liječenja jest neselektivnost i kumulativna toksičnost koja čak i kod dobrog odgovora može postati limitirajući čimbenik nastavka terapije, a katkada čak i promjene terapijskog protokola. Mijelotoksičnost, mučnina i povraćanje, alopacija, kardiotoksičnost, nefrotoksičnost, pulmonalna toksičnost- samo su neki od neželjenih učinaka koje je važno na vrijeme uočiti i adekvatno reagirati. Većina tih neželjenih učinaka je reverzibilno, no ukoliko postoje od ranije komorbiditeti stupanj oštećenja može biti veća, a reverzibilnost upitna. Takva situacija može kompromitirati čitav daljnji tijek liječenja odnosno bolesti.

Ciljana terapija je naziv za brzo rastuću skupinu lijekova koji specifično ciljanju određeni biokemijski, tumorsko-stanično-specifični put, a što može uključivati gensku ekspresiju, regulaciju rasta, kontrole staničnog ciklusa, apoptozu i angiogenezu.

Najbrojnija skupina su postali tzv. tirozin-kinazni inhibitori. Radi se o malim molekulama koje se vežu za molekulu, obično izraženu na membrani tumorske stanice, a koja je važna jer posreduju signalizaciju i potiče tumorsku stanicu na rast, diferencijaciju i proliferaciju. Odličan primjer uspješne primjene ovakve terapije je lijek imatinib (Glivec) koji inhibira fuzijski protein tzv. BCR-abl molekulu (što nije ništa drugo već poznati Philadelphia kromosom) u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji i postiže dugotrajne periode bez bolesti ili sa stabilnom bolešću. Isti lijek se koristi i u liječenju GIST-a, gdje se pak veže za jedan transmembranski protein c-KIT, zbog čega u 80% takvih bolesnika postiže stacionarno stanje bolesti ili regresiju veličine tumora. Takvih primjera ima, srećom, sve više. Primjerice erlotinib (Tarceva) koji se koristi u liječenju karcinoma pluća i veže se za receptor za epidermalni čimbenik rasta, zatim sorafenib (Nexavar) koji je dokazanog učinka u 1. liniji liječenjahepatocelularnog karcinoma odnosno u drugoj liniji metastatskog karcinoma bubrega (navedeni lijek je multikinazi inhibitor). Sunitinib (Sutent) je u našoj zemlji registriran i korišten za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrega tipa svijetlih stanica, a ima djelovanje na angiogenezu i tirozin-kinaze (nekoliko njih). Lapatinib (Tyverb)sekoristiuliječenjukarcinomadojkekojeimajupozitivnuizraženostHER2-molekule, a nakon što je korišten trastuzumab (Herceptin), monoklonsko protutijelo na HER2-receptor. Također postoji i podskupina lijekova koja inhibira angiogenezu, koja je značajan patofiziološki mehanizam tumorskog rasta i daljnje propagacije. Danas je već etablirani agens bevacizumab, humano monoklonsko protutijelo koje je usmjereno na angiogenetski čimbenik VEGF. Kada se koristi sa konvencionalnom kemoterapijom za karcinom pluća, kolona i dojke, pokazuju povoljan učinak i produljenje preživljenja. U inhibitore angiogeneze još je ubraja i talidomid (multipli mijelom).Oddrugihmonoklonskihprotutijelaspomenimojošcetuximab(Erbitux),rekombinantno kimerično mišje/humano protutijelo koji se koristi kod liječenja

.:63:.

kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa kemoterapijom, gdje se produljuje duljina odgovora i preživljenje. Neželjeni učinci su nešto drukčiji i ipak manje izraženi nego kod kemoterapije, no ne treba ih podcijeniti i zahtjevaju dobro kliničko iskustvo. Radi seokožnimpromjenamakaoštosuosipi,akne(erbitux),šaka-stopalokožnareakcija(sorafenib), hipotireoidizam (sunitinib), arterijska hipertenzija (bevacizumab), bolovi u trbuhu (imatinib), kardiotoksičnost (trastuzumab). Ipak, ako se na vrijeme uoče, ove se neželjene reakcije i toksičnost lijeka mogu dobro zbrinuti (u čemu sudjeluje i liječnik obiteljske medicine i sestra), tako da se prekid terapije može izbjeći. Radi se uglavnom o lokalnim mjerama – kremama ukoliko se radi o dermatotoksičnosti, zatim antihipertenzivinima ili supstitucijskoj terapiji za hipotireozu, ili pak dovoljan samo prekid terapije kroz 2 tjedna. Zanimljivo je, da barem kod jednog dijela bolesnika intenzitet izraženosti neželjnih učinaka indirektno ukazuje na vjerojatni, dobar antiturmoski učinak terapije.

Hormonska terapija je zapravo najstarija sustavna terapija. Koristi se kod tumora koji pokazuju tzv. hormonsku ovisnost, a to su karcinom dojke i prostate, premda niti kod njih ne u svih bolesnika (kod dojke oko 60% ukupno, premenopauzalne i postmenopauzalne). Temelj hormonske terapije je u deprivacije od hormonske pobude, zbog čega tumori koji imaju estrogene/progesteronske receptore ili pak androgene kako je kod karcinoma prostate, mogu ići prema apoptozi ili tumori postaju slabije vijabilni. U jednom trenutku ta hormonska ovisnost i pozitivan učinak deprivacije hormona prestaje, jer je tumor razvio alternativne mehanizme prežiljavanja.

Bates je još 1896 učinio prvu ovarijektomiju i primijetio naglu regresiju uznapredovalog karcinoma dojke kod svoje pacijentice. Ovo otkriće pomoglo je daljnjem razumijevanju koncepta hormonske ovisnosti tumora i razvitku novih modaliteta liječenja. Osim fizičke kastracije (ovarijektomija), može se učiniti još i kemijska kastracija sa tzv. LHRH-agonistom goserelinom (Zoladex), koji dovodi do inhibicije proizvodnjehormona iz jajnika(primjenjuje se kod premenopauzalnih žena sa karcinomom dojke) ili testosterona iz testisa (kod karcinioma prostate). Prednost primjene goserelina je reverzibilnost kastracije što je bolesnicima vrlo prihvatljivo (u odnosu na kirurškukastraciju).Potomjošpostojiperoralnaterapija–tamoksifen(Nolvadex)jeestrogenski agonist-antagonist, sa brojnim pozitivnim učincima na drugim tkivima, a koristi se o kod karcinoma dojke, hormonski-ovisnog, kako u premenopauzalnih tako i postmenopauzalni bolesnica. To je najstarija peroralna hormonska terapija. Glavna je moguća neželjena posljedica – povećana učestalost karcinoma uterusa. Danas postoje i inhibitori aromataze, koji su predviđeni za liječenje postmenopauzalnih žena, koji inhibiraju aromatizaciju u masnom tkivu i stvaranje estradiola. Kod karcinoma prostate, primjenjuju se još i antiandrogeni. Kod muškaraca hormonska terapija, osobito androgen-deprivirajuća, dovodi do ubrzane osteoporze, smanjenja libida i potencije i drugih smetnji vezanih uz hipogonadizam. Kod žena inhibitori aromataze ne dovode do navale vrućine, već do pogoršanja denziteta kostiju. Načelno, ove se terapije daleko bolje podnose od kemoterapije, no za sve je zajedničko razvitak

.:64:.

hormonske rezistencije koji će se u daljnjem tijeku bolesti dogoditi. Literatura:

1. Tubiana M. Tumor cell proliferation kinetics and tumor growth rate. Acta Oncol 28:113-121, 1989.

2. Daniels JR,ChakLY,SikicBL i sur.Chemotherapyof small cell carcinomaofthe lung:arandomizedcomparisonofalternatingandsequentialcombinationchemotherapyprograms.JClinOncol:1192-1199,1984.

3. DeVitaVT,YoungRC,CanellosGP.Combinationvs.singleagentchemotherapy:a review of the basis for selection of drug treatment of cancer. Cancer 1975:35:98-110.

4. Fowler JE Jr, Whitmore WF Jr. Considerations for the use of testosterone with systemicchemotherapyinprostaticcancer.Cancer49:1373-1377,1982.

5. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL i sur. Risk of fracture after androgendeprivation for prostate cancer. N Engl J Mec 352:154-164, 2005.

6. ScherHI,KellyWK.Flutamidewithdrawalsyndrome:itsimpactonclinicaltrialsinhormone-refracteryprostatecancer.JClinOncol11:1566-1572,1993.

7. Hurwitz H, Fehrenbacher L, NovotnyW i sur. Bevacizumab plus irinotekan,fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350;2335-2342, 2004.

8. Olopade OI, Schwartsmann G, Saijo N i sur. Disparities in cancer care: a worldwide perspective and roadmap for change. J Clin Oncol 24;2135-2136, 2006.

9. Lynch TJ, Bell DW, Soredella R i sur. Activating mutations in the epidermalgrowthfactorreceptorunderlyingresponsivenessofnon-small-celllungcancerto geftinib. N Engl J Med 350;2129-2139, 2004.

.:65:.

5 . HITNA STANJA U ONKOLOGIJIDr. sc. Darko Katalinić1, prof. dr. sc. Stjepko Pleština2

1Klinika za onkologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu,2Klinički bolnički centar Zagreb

Zloćudni tumori mogu uzrokovati životno ugrožavajuća stanja zahtjevajući hitnu dijagnozu i liječenje. Bez obzira da li je uzrok tegobama potencijalno izlječiva ili neizlječiva bolest, terapijski pristup može dovesti do produženja života i dramatičnog olakšanja tegoba. Hitna stanja u onkologiji nastaju kao posljedica postojanja i komplikacija same zloćudne bolesti, ili kao posljedica njenog liječenja i različitih terapijskih pristupa onkološkom bolesniku. Patofiziološki se mogu grupirati u više poremećaja (Tablica 1). Kada se pojavi jedno ili više hitnih stanja potrebno je donijeti odluku o aktivnom pristupu bolesniku, uzimajući u obzir stupanj i prognozu bolesti, bolesnikovu dob, vitalitet (ECOG, Karnofsky), opće zdravstveno stanje, te da li jeporemećaj koji se pojavio prolazno zbivanje ili fatalni događaj u sklopu terminalne faze zloćudne bolesti.

Tablica 1. Podjela hitnih stanja u onkologiji

1. CIRKULATORNI POREMEĆAJISindrom gornje šuplje vene (opstrukcija i/ili kompresija)Krvarenja - vanjska (masivna hemoptiza, hematemeza, epistaksa, hematokezija, melena, hematurija) i unutarnjaPlućna embolija i duboka venska trombozaHiperviskozni sindrom

2. OPSTRUKTIVNI I MEHANIČKI POREMEĆAJISindrom gornje šuplje vene (opstrukcija i/ili kompresija)Perikardijalni izljev i tamponada perikardaKompresija leđne moždine Kompresija mozga Opstrukcija i/ili kompresija velikih dišnih putevaUrinarna opstrukcijaGastrointestinalna opstrukcija (i/ili perforacija), ileusPrijeteća fraktura kosti

3. METABOLIČKI POREMEĆAJISindrom lize tumoraHiperkalcijemijaAdrenalna insuficijencija HiperkalijemijaHipoglikemija

.:66:.

Laktična acidoza

4. UPALNI I TOKSIČNI POREMEĆAJIFebrilna neutropenijaTrombocitopenijaAlergijske reakcije, anafilaksa

5. JATROGENI POREMEĆAJIEkstravazacija citostatikaPostiradijacijske promjene tkiva i organa (mukozitisi, postiradijacijski kolitis)

6. PSIHIČKI POREMEĆAJIAkutna psihotrauma (generalizirani anksiozni poremećaj, psihoza, suicidalnost)

7. BOL

8. KOMBINIRANI POREMEĆAJI

Sindrom gornje šuplje vene (opstrukcija i/ili kompresija)

Ovaj poremećaj po prvi puta opisan 1757 g. u bolesnika s luetičnom aortalnom aneurizmom, najčešća je komplikacija neoplazmi prsišta (80% bolesnika s karcinomom pluća, dok su ostali bolesnici s limfomom, timomom i sekundarizmima prsišta). Klinička prezentacija uvjetovana je brzim rastom tumorske lezije uz kompresiju priležećihstruktura,tenepostojanjemvremenazarazvojkolateralausustavuv.azygosili trombozom lumena sa ili bez infiltracije žilne stijenke tumorskim procesom uz propagaciju tumora endoluminalno.

Bolesnik se najčešće prezentira naglom dispnejom, ortopnejom, kratkoćom daha ili stridorom, osjećajem gušenja, pletorom uz otok lica, očiju, vrata, cijanozom kože i distendiranim vratnim venama. Posljedično povišenje intrakranijalnog tlaka dovodi do glavobolje, stupora, epi napada ili čak intrakranijalnog krvarenja. Dijagnoza se potvrđuje kontrasnim CT-om, a terapijske mjere se primjenjuju u odnosu na osnovni uzrok stanja, obuhvaćaju oksigenaciju bolesnika, sedaciju, trombolizu, antikoagulantnu terapiju, kortikosteroide, te primjenu hitne radioterapije čime se postiže olakšavanje tegoba u preko 80%.

Krvarenja

Najčešće se javljaju zbog lokoreginalnog širenja tumora i tumorske angioinvazije. Ovisno o lokalizaciji samog tumorskog procesa, bolesnik se prezentira kliničkom slikom krvarenja koja može varirati od minimalnog gubitka krvi do masivne i životno ugrožavajuće hemoptize i hematemeze. Često se javljaju kod bolesnika s neoplazmama

.:67:.

pluća, GIT-a te urogenitalnog trakta. Klinički dominira bljedilo kože i sluznica, arterijska hipotenzija i kompenzatorna tahikardija, te i pad vrijednosti eritrocita i hemoglobina. Potreban je promptni nadomjestak izgubljenog cirkulirajućeg volumena (kristalidi, koloidi, SSP, koncentrat E), endoskopski zahvat (bronhoskopija, EGDS), te po potrebi i druga dijagnostička obrada.

Plućna embolija (PE) i duboka venska tromboza (DVT)

Oba entiteta predstavljaju jednu od najčešćih paraneoplastičkih komplikacija, tako da otprilike ¾ bolesnika sa zloćudnom bolešću razvijaju duboku vensku trombozu, ali samo njih oko 10% ima izražene kliničke tegobe. Čimbenici koji pridonose razvoju poremećaja su venska staza (tjelesna inaktivnost ili imobilizacija, adipozitet, kirurški zahvat), vaskularno i endotelno oštećenje, te hiperkoagulabilnost. Tumorske stanice produciraju niz prokoagulantnih čimbenika koji provociraju intravaskularnu hemostazu uz depresiju antikoagulantnih čimbenika. Simptomi i znakovi ovise o lokalizaciji tromboze, te stupnju lokalne upalne reakcije (bol, otok, crvenilo zahvaćenog predjela), a ukoliko se radi o pridruženoj PE simptomatologijom dominira klinička slika respiratorne insuficijencije uz cijanozu, dispneju/tahipneju, desnostranu kardijalnu dekompenzaciju, sinkopu, hipotenziju i tahikardiju. Razvoju plućne embolije obično prethodi tromboza neke od velikih vena (najčešće donjih ekstremiteta ili zdjelice), iako rijetko može nastati i kao tromboza unutar plućne arterije. Ukoliko se radi o masivnoj PE, klinička slika može biti izrazito dramatična te obično neliječena završava za 1-2 sata sa smrtnim ishodom. Dijagnostički standard za DVT je UZV-color dopler venske cirkulacije te ev. kontrasni CT, a za PE kontrasni CT i/ili ventilacijsko-perfuzijska scintigrafija pluća. Laboratorijski se mogu odrediti d-dimeri, no povišena vrijednost nije sigurni znak postojanja tromboze/embolije budući da su vrijednosti često povišene kod bolesnika s tumorima. Terapija DVT-a uključuje mirovanje uz elevaciju ekstremiteta, te višemjesečnu antikoagulantnu terapiju (niskomolekularni heparin, varfarin). Plućna embolija zahtjeva adekvatnu skrb ovisno o težini kliničke prezentacije (stacionarni odjel ili jedinica intenzivnog liječenja), te antikoagulantnu terapiju. U slučaju recidiva DVT-a i PE, antikoagulantno liječenje ostaje doživotno, čime se nažalost značajno povisuje rizik od mogućnosti krvarenja.

Hiperviskozni sindrom

Javlja se u sklopu hematoloških zloćudnih tumora (plazmocitom, limfomi) zbog hiperprodukcije patoloških imunoglobulina koji povećavaju viskoznost krvi, ili pak zbog klonalne proliferacije zloćudnih stanica koje svojim enormnim brojem u krvi ometaju normalnu cirkulaciju u krvnim žilama. Klinički dominira vertigo, hipoakuzija, gubitak sluha, parestezije, ataksija, glavobolja. Liječi se plazmaferezom i leukoferezom.

.:68:.

Tamponada perikarda

Prezentira se kao transudat, eksudat ili hematoperikard, a najčešći etiološki uzroci su sekundarna tumorska infiltracija (karcinom dojke, pluća, limfomi, leukemije, melanom, karcinom štitnjače). Patofiziološki se javlja porast intraperikardnog tlaka uz komprimitaciju sistoličko-dijastoličke funkcije srca. Klinička slika ovisi o veličini i brzini nakupljanja izljeva. Bolesnici se najčešće prezentiraju zaduhom, tahipnejom, hipotenzijom, te zastojnim vratnim venama. Dijagnoza se postavlje UZV pregledom, EKG-om te ev. CT-om i MR-om prsišta. Liječenje se izvodi perikardiocentezom i evakuacijom izljeva, ili ev. kirurškom fenestracijom perikarda.

Opstrukcija velikih dišnih puteva

Nastaje zbog rasta tumora unutar dišnih puteva (karcinom bronha, grkljana), ili vanjske kompresije i prodora u dišne puteve (karcinom jednjaka, limfomi). Bolesnici se najčešće prezentiraju dispnejom, gušenjem, stridorom, te atelektazom pluća. Dijagnoza se potvrđuje radiološki, a terpijske mjere obuhvaćaju primjenu kortikosteroida, oksigenaciju, traheotomiju, bronhoskopiju i radioterapiju.

Kompresija mozga i leđne moždine

Javlja se kod primarnih tumora leđne moždine ili metastaza (najčešći su uzročnici neoplazme pluća i dojke te tumor prostate i limfomi). Klinička slika obično nastaje postupno, ali nekad i naglo ako dođe do prodora tumora kroz koštani zid vertebralnog kanala. Prezentacija ovisi o lokalizaciji tumorskog procesa i stupnju kompresije (bol u leđima, radikularna slabost, parapareza, ispadi senzibiliteta, smetnje mokrenja i defekacije). Ukoliko se radi o primarnim moždanim tumorima ili metastazama u mozak (melanom, karcinom pluća, dojke) kliničkom slikom moždanog edema dominiraju glavobolja, ispadi senzorija, ispadi funkcije kranijalnih živaca, te gubitak svijesti sve do kome. Dijagnostički standard je MR kralježnice i mozga. Terapijski se primjenjuju kortikosteroidi te iradijacija zahvaćenog područja. Ukoliko se radi o hematološkim tumorima (limfomi), može se dodatno primijeniti i kemoterapija.

Urinarna opstrukcija

Nastaje zbog lokoregionalnog širenja primarnih tumora bubrega, uretera, mokraćnog mjehura i prostate, ali i metastatskh procesa koji uzrokuju kompresiju mokraćnih puteva. Bolesnici se najčešće prezentiraju simptomima hidronefroze, oligurijom do anurije, bolovima u zahvaćenom predjelu, hematurijom i uroinfekcijom. Dijagnostički standard je UZV pregled koji se može nadopuniti kontrasnom urografijom, cistoureteroskopijom i CT-om. Ukoliko se radi o hidronefrozi, indicirana je perkutana nefrostomija (uni i/ili bilateralna), odnosno rjeđe suprapubična cistostomija ukoliko

.:69:.

se radi o opstrukciji na izlazu mokraćnog mjehura.

Gastrointestinalna opstrukcija (i/ili perforacija), ileus

Najčešći uzrok su neoplazme jednjaka, želuca i crijeva, no i rak gušterače, žućnih puteva ili drugi tumori kao što su oni jajnika, melanom, karcinom dojke i pluća mogu dovesti do smetnji pasaže, obično u vrlo uznapredovalom stanju bolesti. Klinička prezentacija ovisi o mjestu opstrukcije (bol, smetnje gutanja, povraćanje, opstipacija, palpabilna tumorska masa u trbuhu). Dijagnoza se potvrđuje nativnim i kontrasnim RTG pretragama, te endoskopski. Opstruktivne lezije (jednjaka, želuca) mogu se zbrinuti bužiranjem i dilatacijom, postavljanjem stenta ili perukutanom gastrostomijom i jejunostomijom. Ukoliko se radi o osptrukciji unutar bilijarnog sustava radi se ERCP s postavljanjem stenta u žućne vodove, ili kirurški palijativni zahvat bilijarne drenaže, a ukoliko se radi o opstrukciji u području debelog crijeva treba se učiniti rasteretni anus preternaturalis. U kliničkoj slici ileusa ili perforacije abdominalnog organa u sklopu akutnog abdomena, indicirana je hitna eksplorativna laparotomija.

Prijeteća fraktura kosti

Javlja se kod primarnih koštanih tumora (sarkomi), plazmocitoma/militplog mijeloma ili koštanih metastaza (karcinom prostate, dojke, štitnjače, melanom). Bolesnici se tuže na bolove u zahvaćenom području (kosti donjih ekstremiteta, zdjelice, kralježnice, rebra, neurokranija) uz redukciju pokreta i ograničavanje kretanja. Klinička slika također ovisi i o lokalizaciji procesa (udruženost s kompresijom kralježničke moždine), a laboratorijski se obično evidentira pojačana aktivnost AP i hiperkalcemija. Dijagnoza se postavlja radiološki, a terapijski pristup se temelji na iradijaciji zahvaćenih koštanih segmenata.

Sindrom lize tumora

Definiran je metaboličkim promjenama koje nastaju kao posljedica razaranje tumorskih stanica primjenom antitumorskih lijekova s posljedičnom nekrozom i raspadom tumora, a najčešće se vidi u bolesnika s hematološkim zloćudnim tumorima. Klinički se bolesnici prezentiraju općom slabošću, febrilitetom, tetanijom i poremećajima bubrežne funkcije, dok je u podlozi hiperuricemija, hiperkalijemija i hipokalcijemija. Stanje se prevenira adekvatnom hidracijom bolesnika za vrijeme i nakon kemoterapijskog liječenja, alkalizacijom urina, davanjem urikozurika, a u najtežim slučajevima u obzir dolazi i hemodijaliza.

Hipoglikemija

Nastaje kao posljedica kompetitivnog metabolizma tumora u uzimanju i iskorištavanju

.:70:.

glukoze u krvi (često u terminalnoj fazi bolesti), ili kao prvi simptom u kliničkoj slici inzulinoma. Od ostalih mehanizama dokazano je izlučivanje aberantne forme IGF-2 iz tumorske stanice s posljedičnom supresijom lučenja inzulina, glukagona te autoantitijela na inzulinski receptor te produkcija tumorskih citokina (TNF-alfa). Liječi se etiološki odn. simptomatski parenteralnim infuzijama glukoze.

Laktična acidoza

Metabolička acidoza nastaje usljed povećanog stvaranja laktata i piruvata. Javlja se u svim stanjima anaerobnog metabolizma, hipoksije i hipoperfuzije tkiva tako da je obično samo jedan od znakova ozbilnijeg zbivanja. Kliničkom slikom dominira letargija i poremećaj svijesti sve do kome. Dijagnostički treba tragati za uzrokom laktacidoze, a hitne mjere liječenja uključuju parenteralnu nadoknadu volumena, primjenu bikarbonata, oksigenaciju, te suportivne mjere.

Hiperkalcijemija

Javlja se i u do 30% bolesnika sa zloćudnim tumorima (plazmocitom, koštane metastaze karcinoma prostate, dojke, pluća, bubrega) zbog pojačane resorpcije kosti (osteolitička hiperkalcemija) ili pak zbog paraneoplastičkog lučenja različitih tvari iz tumora (hormon sličnan parathormonu, TNF-alfa i IL-6). Bolesnici se prezetiraju općom i mišićnom slabošću, mučninom, povraćanjem, prekomjernim znojenjem, te poremećajima srčanog ritma i neurološkim poremećajima. Dijagnostički treba odrediti vrijednost ukupnog i ioniziranog kalcija, AP, albumina, fosfata, a terapijske mjere obuhvaćaju adekvatnu hidraciju, diuretik Henleove petlje, bisfosfonate te kortikosteroide.

Hiperkalijemija

Često se može vidjeti u sindromu lize tumora, ali i izolirano u tijeku bilo koje zloćudne bolesti. Bolesnici se klinički prezentiraju umorom, općom slabošću, tremorom ruku, mišićnom slabošću, srčanim aritmijama, hipotenzijom i konfuzijom. Infuzijska primjena otopine glukoze i inzulina prolazno korigira vijednosti kalija u krvi, može se primjeniti kationski izmjenjivač (sorbisterit), ili pak učiniti hemodijalizu.

Adrenalna insuficijencija (kriza)

Najčešće se javlja kod primarnih tumora kore nadbubrežne žlijezde (karcinomi) ili metastaza u samu žlijezdu kao posljedica razaranja tkiva koje proizvodi mineralokortikoide i glukokortikoide Bolesnici se tuže na opću slabost i nemoć, hipotenziju, bolove u mišićima, mučninu, proljeve. Laboratorijski se evidentira izrazita hiponatremija<130mmol/L.Stanjeseliječiparenteralnomprimjenomhidrokortizona

.:71:.

uz nadoknadu voumena.

Febrilna neutropenija

Nastaje kao posljedica primjene citotoksične terapije u onkoloških i hematoloških bolesnika, zbog izravnog toksičnog djelovanja na stanice granulocitopoeze. Definirana je kao jatrogeni sindrom s povišenom tjelesnom temperaturom (>38.5°C) i sniženim brojemgranulocitaukrvi(<0.5x109/L).Udanašnjevrijemesmrtnostsekrećeoko5%.Bolesnici se klinički prezentiraju zimicom, tresavicom, vrućicom, tahikardijom, nekad hipotenzijom i slikom toksičnog šoka. Često postoje lezije sluznice usne šupljine i ždrijela. Izuzetno je važno započeti bez čekanja s empirijskom antibiotskom terapijom uz čimbenik rasta granulocita (GCSF), a prethodno uzeti uzorke za mikrobiološke analize (brisevi, hemokulture, urinokultura). Najčešći uzročnici infekcija su bakterije s kože i sluznica (stafilokoki, streptokoki) te H. influenzae.

Postiradijacijske promjene tkiva i organa

Mogu biti opasne po život i pri zračenju tumora probavnog sustava mora se provoditi pažljiva kontrola bolesnika. Najčešće se klinički prezentiraju kao akutni radijacijski enteritis (očituje se mučninom, povraćanjem, abdominalnim bolovima, tenezmima i vodenastim ili krvavim stolicama. Terapija se sastoji u rehidraciji i parenteralnoj prehrani, medikamentoznom liječenju, antibioticima, analgeticima i kontroli crijevnog motiliteta.Postiradijacijske promjene kože liječe se simptomatski uz prevenciju infekcije.

Ekstravazacija citostatika

Izlazak citostatika iz krvne žile u okolno tkivo može rezultirati oštećenjima mišića, živaca i tetiva. Stupanj oštećenja ovisi o vrsti i količini citostatika, trajanju izloženosti, mjestu primjene. Mjere zbrinjavanja su simptomatske.

Alergijske reakcije i anafilksa

Moguće su u bilo kojoj fazi kemoterapisjkog liječenja, ali su daleko najčešće pri prvoj aplikaciji antineoplastika. Klinički se prezentiraju kožnim osipom, svrbežom, lokalnim crvenilom, te otežanim disanjem, hipotenzijom, tahikardijom, općom slabošću, poremećajima svijesti. Po zamjećivanju prvih tegoba treba odmah prekinuti primjenu antineoplastika, te započeti antialergijske i simptomatske mjere (antihistaminici, kortikosteroidi, adrenalin, oksigenacija, parenteralna nadoknada volumena).

.:72:.

Akutna psihotrauma

Može se javiti u bilo kojoj fazi zloćudne bolesti, često pri samoj dijagnozi ili u terminalnoj fazi. Indiciran je pregled psihijatra i specifično liječenje (anksiolitici, antipsihotici).

Bol

Gotovo svi onkološki bolesnici u pojedinim fazama svoje bolesti trebaju antidolorozno liječenje. Bol može potjecati od prodora tumora i kompresije na živčevlje, opstrukcije krvnih žila, upale, infekcije, Liječi se neopioidnim i opioidnim analgeticima te njihovim kombinacijama, rjeđe kirurškim metodama presjecanja živčevlja ili neurostimulacijskim metodama (TENS).

LITERATURA:

1.StolynskiDC.EmergenciesinOncology.WestJMed1978,129:169-176.2. Glover DJ, Glick JH. Managing oncologic emergencies involving structural

dysfunction.CACancerJClin1985,35:238-251.3.KrimskyWS,BehrensRJ,KerkvlietGJ.Oncologicemergencies for the internist.

Cleve Clin J Med 2002, 69:209-10, 213-4, 216-7. 4. Brennan JT. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. Prim Care

1987, 14:365-379. 5. Kumagai K. Oncologic emergencies in gastric cancer patients]. Nihon Geka Gakkai

Zasshi 2004, 105:281-285. 6. Ueno H, Hashiguchi Y, Omata J, Mochizuki H. Oncologic emergencies in colorectal

cancer patients. Nihon Geka Gakkai Zasshi 2004, 105:286-291. 7. Spinazzé S, Schrijvers D. Metabolic emergencies. Crit Rev Oncol Hematol 2006,

58:79-89. 8. Kwok Y, DeYoung C, Garofalo M, Dhople A, Regine W. Radiation oncology

emergencies. Hematol Oncol Clin North Am 2006, 20:505-522. 9.HalfdanarsonTR,HoganWJ,MoynihanTJ.Oncologicemergencies:diagnosisand

treatment.MayoClinProc2006,81:835-848.10.HigdonML,HigdonJA.Treatmentofoncologicemergencies.AmFamPhysician

2006, 74:1873-1880.

.:73:.

11.VachaniC.Tumorlysissyndrome.Oncology(WillistonPark)2007,21:27-28.12. Colen FN. Oncologic emergencies: superior vena cava syndrome, tumor lysis

syndrome,andspinalcordcompression.JEmergNurs2008,34:535-537.13. Taub YR, Wolford RW. Adrenal insufficiency and other adrenal oncologic

emergencies. Emerg Med Clin North Am 2009, 27:271-282.14.BehlD,HendricksonAW,MoynihanTJ.Oncologicemergencies.CritCareClin

2010, 26:181-205.15. Lewis MA, Hendrickson AW, Moynihan TJ.Oncologic emergencies:

Pathophysiology,presentation,diagnosis,andtreatment.CACancerJClin2011,doi: 10.3322/caac.20124.

.:74:.

6. POTPORNA TERAPIJAONKOLOŠKIH BOLESNIKA

Prof. dr. sc.Damir Nemet1, prim. mr. sc. Rudolf Tomek2, prof. dr. sc. Damir Vrbanec1, prof..dr. sc. Željko Krznarić1

1Klinički bolnički centar Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu2Klinika za onkologiju Zagreb

Liječenje malignih bolesti djelotvorno kombinira kemoterapiju, kirurško liječenje, radioterapiju, hormonsku i biološku terapiju. Uz korisne učinke svaki pristup ima potencijalne toksične učinke koji uz djelovanje same bolesti manifestiraju anemijom, neutropenijom, mučninom, povraćanjem, proljevom, lezijama skeleta, kardiotoksičnošću ili neuropatijom. Ove promjene značajno utječu na kvalitetu života bolesnika, a mogu interferirati i s pravilnim provođenjem potencijalno kurativne terapije. Stoga je liječenje ovih nuspojava i komplikacija važan i nezaobilazan dio cjelokupne strategije liječenja maligne bolesti jer smanjuje uz liječenje povezan morbiditet i mortalitet te poboljšava kvalitetu života tijekom liječenja i bolovanja. U potpornoj terapiji učinjen je velik napredak koji se ogleda u boljoj podnošljivosti različitih terapijskih postupaka i smanjenju ili uklanjanju simptoma bolesti. To uključuje terapiju novim potentnim antiemeticima, terapiju koštane bolesti bisfosfonatima, sprječavanje i liječenje neutropenije i infekcija povezanih s neutropenijom, liječenje anemije i primjenu eritropoetina te terapiju niza drugih popratnih simptoma bolesti i liječenja, kao i psihološku potporu.

Kemoterapijom uzrokovana mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje česte su i važne nuspojave liječenja onkološkog bolesnika koje utječu na kvalitetu života bolesnika te mogu uzrokovati odgodu ili prekid liječenja. Javljaju se kod 70-80% bolesnika, a mogu se javiti prije, za vrijeme i nakon kemoterapije.

Ključno načelo antiemetske kontrole je prevencija. Trenutno dostupni antiemetski lijekovi; kortikosteroidi, antagonisti 5-HT3 receptora i NK-1 antagonisti primjenjuju se sami ili u kombinaciji. Koji će antiemetik biti primijenjen ovisi prvenstveno o emetogenom potencijalu pojedinog kemoterapijskog protokola, ali i karakteristikama samog bolesnika.

Obzirom na vrijeme kada se javlja mučnina i povraćanje razlikujemo akutno povraćanje koje se javlja unutar nekoliko minuta do 24 h nakon primjene kemoterapije i najjače je izraženo nakon 5-6 h. Odgođeno povraćanje se javlja se 24 sata nakon primjene kemoterapije i može trajati nekoliko dana. Javlja se najčešće nakon primjene cisplatina, karboplatina, ciklofosfamida i antraciklina. Često se previđa i nedovoljno liječi.

.:75:.

Anticipatorna mučnina i povraćanje psihološki su uvjetovani i javljaju se prije samog početka kemoterapije kod bolesnika koji imaju prethodno neugodno iskustvo s nekontroliranom mučninom i povraćanjem u prethodnom ciklusu. Može se izbjeći djelotvornom kontrolom ovih nuspojava od početka liječenja.

Pri planiranju i provođenju antiemetske terapije treba voditi računa da rizik za mučninu i povraćanje kod bolesnika koji primaju umjereno i visoko emetogenu kemoterapiju traje najmanje 4 dana te da treba tretirati i odgođenu mučninu i povraćanje.

Za prevenciju mučnine i povraćanja kod primjene visoko i umjereno emetogene kemoterapije primjenjuje se kombinacija 5-HT3 antagonista (ondansetron, granisetron, tropisetron ili palonosetron) i deksametazona s tim da se terapija ondansetronom, granisetronom i tropisetronom treba nastaviti i slijedećih dana (do 5.dana) dok se palonosetron primjenjuje jednokratno, samo prvog dana primjene kemoterapijskog protokola.

Kod umjereno i visokoemetogene kemoterapije optimalna je i kombinacija s dodatkom aprepitanta, uz 5-HT3 antagonist i deksametazon. U slučaju anticipatorne mučnine i povraćanja treba dodati lorazepam ili diazepam.

Palonosetron se posebno preporuča kada se očekuje odgođena mučnina i povraćanje te kod bolesnika koji primaju cisplatin, karboplatin, doksorubicin, dakarbazin, visoke doze ifosfamida, mitoksantron i protokolima koji sadrže kombinaciju antraciklina i ciklofosfamida (FAC, FEC, AC/EC). Za prevenciju mučnine i povraćanja kod primjene nisko emetogene kemoterapije preporuča se primjena deksametazona, tietilperazina, metoklopramida, difenhidramina sa ili bez lorazepama.

Kod kemoterapije s minimalnim emetogenim potencijalnom nije potrebna rutinska profilaksa mučnine i povraćanja. U slučaju smetnji primjenjuje se terapija kao za niski emetogeni potencijal.

Proljev

Proljev je uz opstipaciju jedan od najčešćih i značajnih kliničkih problema kod bolesnika s tumorom. Uz kemoterapiju treba misliti i na druge uzroke proljeva kao što je neracionalna primjena laksativa kod opstipacije, parcijalne intestinalne opstrukcije, impakcija fekalne mase, insuficijencija gušterače, infekcija s Clostridium difficile ili CMV, terapija zračenjem područja abdomena i zdjelice i enteritis.

.:76:.

Proljevi uzrokuju dehidraciju, elektrolitski disbalans, malapsorpciju i malnutriciju, bubrežnu insuficijenciju, povećavaju rizik nastanka infekcija, pa je terapijski najvažnija pravovremena i dostatna nadoknada tekućine i korekcija vrijednosti elektrolita kako bi se spriječile po život opasne komplikacije. Primjena klasične medikamentozne terapije u liječenju proljeva je od sporednog značenja. Nadoknada manjka i održavanje ravnoteže vode i elektrolita može se osigurati oralnom primjenom otopina za rehidraciju ili parenteralnom primjenom infuzijskih otopina i elektrolita.

Antimotilitetni lijekovi usporavaju prolaz crijevnog sadržaja. Ova grupa lijekova uključuje u prvom redu opiodne antidijaroike, antikolinergike i analoge somatostatina.

U bolesnika s produženim proljevom duže od 24 sata ili povišenom temperaturom ili neutropenijom preporuča se profilaktička primjena antibiotika (npr. fluorokinolona). Noviji radovi ukazuju na moguća djelovanja probiotika u prevenciji i liječenju bolesti probavnog sustava.

Liječenje koštane bolesti bisfosfonatima

Koštane metastaze prisutne su u čak 70% bolesnika s uznapredovalim rakom dojke i prostate. Uz terapiju tumorske hiperkalcemije terapija bisfosfonatima indicirana je u bolesnika s koštanim tumorskim metastazama jer smanjuju rizik zbivanja vezanih uz koštane promjene (SRE) za 25 do 50%, te usporavaju njihov nastanak. Meta analiza 21 randomizirane studije pokazala je da dugotrajna primjena peroralnih (klodronat i ibandronat) ili intravenskih (pamidronat, zoledronat i ibandronat) bisfosfonata znatno smanjuje koštana događanja u bolesnica s koštanim metastazama raka dojke.

Od parenteralnih pripravaka bisfosfonata u liječenju koštanih metastaza koriste se pamidronat (60 do 90 mg u infuziji svaka 3 do 4 tjedna), zoledronat (4 mg u infuziji svaka 3 do 4 tjedna), te ibandronat (6 mg u infuziji svaka 3 do 4 tjedna).

Peroralni pripravci bisfosfonata se općenito slabije resorbiraju i često slabije podnose zbog nuspojava. Dva peroralna bisfosfonata koriste se u liječenju koštane tumorske bolesti: klodronat (obično u dozi od 1600 mg dnevno) i ibandronat (u dozi od 50 mg dnevno).

Od novih terapijskih agensa za liječenje koštanih promjena u fazi kliničkih ispitivanja je denosumab, humano monoklonsko protutijelo upereno protiv RANK liganda. Ono koči intereakciju RANK liganda i njegova receptora (RANK) inhibirajući resorpciju kosti. U nedavno prikazanoj studiji faze III u bolesnica s rakom dojke i koštanim metastazama pokazao se učinkovitijom od zoledronata.

.:77:.

Primjena eritropoetina u liječenju anemije

U patogenezi anemije kod maligne bolesti najznačajnije je direktno ili indirektno djelovanje samog tumora, karakterizirano smanjenjem lučenja endogenog epoetina, relativnom rezistencijom stanica eritrocitopoeze na endogeni epoetin te redistribucijom željeza u organizmu. Uz to značajan je učinak liječenja maligne bolesti, ekstenzivne radioterapije ili kemoterapije s posljedičnim oštećenjem koštane srži i bubrežne funkcije te hemoliza uzrokovana lijekovima. Česta su, također, okultna ili vidljiva krvarenja, nedostatak željeza, hemoliza, hipersplenizam, nedostatak folne kiseline i vitamina B12 te drugih prehrambenih tvari. Tubularno oštećenje bubrega uzrokovano kemoterapijom također rezultira smanjenjem lučenja epoetina.

Anemija u onkoloških bolesnika izaziva brojne simptome, kronični umor, vrtoglavicu, glavobolju, kratkoću daha i depresiju te narušava kognitivne sposobnosti te postoji jasna korelacija između razine hemoglobina i kvalitete života. Anemija može utjecati i na tijek liječenja jer odgađa planirane terapijske procedure, a identificirana je i kao pokazatelj loše prognoze.

Kod odluke o liječenju prvenstveno treba otkriti i korigirati dodatne faktore koji pogoršavaju anemiju maligne bolesti kao što je nedostatak željeza, B12 i folata, hemoliza, vidljivo ili okultno krvarenje i sl. Liječenje anemije često i nije potrebno ako je anemija blaga do umjerena. U slučajevima iz¬razite anemije koja u bolesnika može uzrokovati i tkivnu hipoksiju jedina, mada privremena mjera, jest transfuzija eritrocita. Primjena rekombinantnog humanog eritropoe¬tina potencijalno je najvažnija terapijska mjera i povoljno djeluje na neke skupine bolesnika. Indikacija za liječenje epoetinom je liječenje simptomatske anemije i smanjivanje potreba za transfuzijama eritrocita u odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, te u bolesnika u kojih postoji potreba za primjenom transfuzija zbog njihovog općeg stanja (npr. kardiovaskularni status, anemija prije uvođenja kemoterapije).Prema dosadašnjim kliničkim ispitivanjima primjena epoetina u onkoloških bolesnika podiže razinu hemoglobina, smanjuje potrebe za transfuzijama i poboljšava kvalitetu života. Ukoliko se primjenjuje prema smjernicama stručnih društava i preporukama proizvođača terapija epoetinom je djelotvorna i sigurna za bolesnike.

Primjena činitelja rasta granulocitopoeze (G-CSF)

Neutropenija predstavlja značajan imuni deficit s posljedičnom visokom incidencijom po život opasnih bakterijskih i gljivičnih infekcija, što se manifestira kao neutropenijska vrućica.

.:78:.

Incidencija neutropenije je najčešća za vrijeme prvog kemoterapijskog ciklusa, kada je pad broja neutrofila najveći, a njen intenzitet ovisi o više čimbenika kao što su dob, nizak početni apsolutni broj neutrofila i izostanak primarne profilakse neutropenije. Neutropenija je glavni toksični učinak koji ograničava primjenu kemoterapije zbog koje se smanjuje doza i odgađa kemoterapija. Smanjivanje doze za >25% je praćeno značajno nižom stopom kompletnog odgovora i/ili kraćim preživljenjem. Posljedice kemoterapijom uzrokovane neutropenije su pojava ozbiljnih infekcija, potreba za hospitalizacijom, primjena antibiotika, povećanje troškova liječenja, smanjenje kvalitete života bolesnika te smrt zbog komplikacija.

Najbolja prevencija i terapija neutropenije je primjena granulocitnog faktora rasta (G-CSF) ili granulocitno makrofagnog faktora rasta (GM-CSF). Prevencija infekcija u neutropeničnog bolesnika profilaktičkom primjenom antibiotika je u dijela bolesnika uspješna ali ju ograničava rizik razvoja rezistentnih mikroorganizama.

Primjena G-CSF indicirana je za skraćenje trajanja neutropenije i smanjenje učestalosti neutropenijske vrućice kod bolesnika s malignom bolesti koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom, izuzev kod bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom i mijelodisplastičnim sindromom .

U kliničkoj primjeni G-CSF skraćuje kemoterapijom induciranu neutropeniju, smanjuje učestalost infekcija, smanjuje broj i dužinu hospitalizacije te omogućava veći intenzitet doze kemoterapijskih agensa što može utjecati na poboljšanje rezultata liječenja bolesnika s malignim bolestima.

Zaključak

Moderna potporna terapija značajno je poboljšala kvalitetu života bolesnika s rakom. Uz to, primjena granulocitnih stimulatora rasta omogućila je intenziviranje protutumorske terapije i time potencijalno povećala djelotvornost kemoterapije. Primjena eritropoetina je djelotvorna u liječenju anemije uzrokovane kemoterapijom, no noviji rezultati ukazuju i na potencijalno negativne učinke te se treba primjenjivati s oprezom i prema jasnim indikacijama. Značajan dio tegoba bolesnika još ne izaziva dovoljnu pažnju mada negativno utječu na funkcionalni status i kvalitetu života. Daljnje istraživanje u ovom području, prepoznavanje problema i izrada smjernica za potpornu terapiju treba biti prioritet jednako kao i nastojanje da se eradicira maligna bolest. Moderno potporno liječenje time će u budućnosti sve više smanjivati morbiditet i mortalitet povezan s liječenjem i unaprijediti kvalitetu života bolesnika s rakom.

.:79:.

LITERATURA:

1. Šamija M, Nemet D. (Ur.) Potporno i palijativno liječenje onkoloških bolesnika, Medicinska naklada, 2010.

2. Garcia-EstevezL,Tusquets I,Alvarez I i sur.Supportivecare forpatientswithearlybreastcancer.ClinTranslOncol2010;12:32-42.

3. Bartsch R, Steger GG. The role of supportive therapy in the era of modernadjuvant treatment – Current and future tools. Breast Care 2009;4:167-176.

4. Aapro MS. Editorial: Anemia management with erythropoiesis-stimulatingagents: A risk-benefit update. The Oncologist, 2008;13(Suppl 3):1-3.

5. Aapro MS, Cameron DA,Pettengell R, Bohlius J et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence ofchemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomasand solid tumors. Eur J Cancer 2006;42:2433-53.

6. Crawford J. Caserta C, Roila F. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Hematopoietic growth factors: ESMO Recommendations for the applications. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):iv62-iv65.

7. Tomek R, Vrdoljak E, Vrbanec D, Nemet D i sur. Hrvatske smjernice za prevenciju mučnine i povračanja uzrokovanih kemoterapijom. Lij Vjes 2009;131:49-53.

8. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents anddefinitionofantineoplasticagentemetogenicity.-.anupdate.SupportCareCancer 2005;13:80-84.

9. Herrstedt J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinicalrecommendationsforprophylaxis.AnnOncol2007;18:Suppl2:ii83-ii85.

10. NathanI.Cherny.EvaluationandManagementofTreatment-RelatedDiarrheain Patients with Advanced Cancer: A Review. Journal of Pain and SymptomManagement 2008;36(4):413-423

11. Coleman R.E. Risk and benefits of bisphosphonates. B J Cancer: 2008; 98:1736-40.

12. AaproM,AbrahamssonPA,BodyJJisur.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:reccommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnOncol2008;19:420-432.

13. YehETH,BickfordCL:Cardiovascularcomplicationsofcancertherapy.Incidence,pathogenesis, diagnosis, and management, J Am Coll Cardiol 2009;53:2231,

.:80:.

7. KAKO SE ETIČKI ODNOSITIPREMA ONKOLOŠKOM BOLESNIKU

Dr.sc. Morana Brkljačić ŽagrovićPoliklinika „Sveti Rok M.D.“ Zagreb

Od pamtivijeka se smatra da je medicinska profesija vještina koja mora počivati na dva kamena temeljca: jedan je visoka stručnost i vladanje medicinskom znanošću, a drugi se ogleda u načelu humanosti i visoke etičnosti koja krasi zdravstvenu struku.

Medicinska znanost udružena s napretkom tehnologije u mnogome je doprinjela usavršavanju održavanja ljudskog zdravlja, a time neizbježno i produljenje dužine ljudskog života. Uz tako rastuću primjenu raznih medicinsko – tehnoloških pomagala s ciljem produženja dužine života, medicina je nužno morala razviti i razvila je skup novih načela nužnih u rješavanju složenih etičkih problema.

Pristupiti pacijentu koji je saznao za dijagnozu karcinoma i time postao onkološki pacijent zasigurno zahtjeva poseban, vrlo obazriv, kako medicinski tako jednako važno i etički pristup.

Etika, kao opća humanistička znanstvena disciplina ima svoja područja primjene. U tom smislu, za nas zdravstvene djelatnike, značajna je specifikacija u tzv. profesijske etike. Jedna od profesijskih etika jest i liječnička ili medicinska etika.

Medicinska je etika kao profesijska etika područje primjene općih etičkih načela na specifično gradivo medicinske prakse. Dva bitna kvalifikativa čine je isključivo područjem djelovanja medicinara i drugih zdravstvenih djelatnika:

• praksauriješavanjuprofesijskihetičkihdilema • odgovornostzavlastitumoralnupraksu

Na etičan odnos prema pacijentu, poglavito onom koji boluje od teško izlječive ili pak neizlječive bolesti, kao i etičan pristup prema njegovoj boli i potrebama treba uputiti kako medicina tako i njezina medicinska etika.

Cjelokupna Hipokratova tradicionalna medicinska misao naglašavala je dobročinstvo. Njezin je cilj učiniti što je moguće bolje za pacijenta, no istovremeno, potrebno je naglasiti da u moderno doba kada je medicinska etika na sceni nije važno samo činiti dobro djelo, već treba imati i dozvolu za to djelo što je naglašeno kroz pojam autonomije pacijenta u donošenju odluka. Autonomija pacijenta jedan je od najvažnijih etičkih načela u medicini, pa tako i u onkologiji, a bazira se na pacijentovoj odluci

.:81:.

o tretmanu nakon informiranosti o njemu, dakle na informiranoj suglasnosti (engl. informed consentu). Liječnik je dužan prilagoditi informaciju bolesnikovoj naobrazbi i mogućnosti shvaćanja, a mora je dati ne suviše kasno kako bi bolesnik mogao na vrijeme završiti svoje poslove i zadovoljiti obveze.

Etičke vrijednosti kako u medicini tako i u njezinoj skrbi za pacijenta ostvarene su kroz četiri temeljna etička principa (načela).

Dobročinstvo i neškodljivost: ovi principi zahtjevaju od osobe koja skrbi za pacijenta obvezu maksimalne dobrobiti i minimalne štete za pacijenta. Možda se, naizgled, čini vrlo jednostavnim zadatkom ispunjenje navedenih načela, međutim, ono što je za jednog pacijenta vrhunac dobrobiti i neškodljivosti, za drugog pacijenta ne trba biti, ili se pak tom pacijentu ne čini ostvareno maksimalno dobročinstvo i minimum škodljivosti za njega. Golema raznolikost kultura, religija, vjerovanja i načina života ukazuju na potrebu onoga koji skrbi za pacijenta da se ne ustručava pitati pacijenta što je za njega najbolje, te na koji način da se to najbolje učini. Upravo tim načinom komunikacije osiguravamo, kao skrbnici, maksimum činjenja dobrog tj. ne činjenja škodljivog.

Autonomnost: princip baziran na samosvjesnosti i samoodređenju pacijenta te njegovo pravo na odluku. Koncept čestitosti (integracije) i informirane suglasnosti ključ su svih rasprava o autonomiji pacijenta. Također, moramo kao skrbnici, članovi interdisciplinarnog tima (bilo liječnici, medicinske sestre ili pak neko drugo zdravstveno osoblje) biti spremni i na «informiranu nesuglasnost-odbijanje» kao jedna od mogućnosti pacijentovog odabira i time dokazati svoju etičku zrelost u poštivanju pacijentove autonomnosti odlučivanja.

Pravednost: predstavlja princip koji je glavni izlaz u rješavanju svih diskusija čija je srž problema u različitosti. Različitost (nejednakost), osobito mišljenja i stavova, najčešći je problem ne vjerovanja pacijenta u odluke kako medicinskog profesionala tako i interdisciplinarnog tima.

Spomenimo također istinoljubivost i povjerenje kao izvedene etičke principe čija je uloga upravo u momentima sazanja istine o dijagnozi (karcinomske, onkološke bolesti) temelj izgradnje kvalitetnog odnosa između pacijenta i članova zdravstvenog tima, a svoje uporište nalazi u govorenju istine, čuvanju tajne i ispunjenju obećanja.

Etika u medicini ili etika o medicini koja se odnosi na pažnju i usmjerenost prema terminalnim pacijentima određena su kroz pet načela: načelo istinitosti, načelo terapijske razmjernosti, načelo dvostrukog učinka, načelo prevencije, načelo nenapuštanja i tretman boli.

Načelo istinitosti bazira se na istinitosti kao temelj povjerenja u interpersonalnim

.:82:.

odnosima. Reći istinu pacijentu i njegovoj obitelji o bolesti (karcinomu) predstavlja pogodnost za oboje (načelo dobročinstva) jer omogućuje aktivno sudjelovanje pacijenta u procesu donošenja odluka (autonomija). U medicinskoj praksi česte su situacije kada reći istinu nije jednostavna liječnička zadaća: priopćiti lošu vijest kao što je dijagnoza progresivnih i neizlječivih bolesti ili pak prognozu o skoroj i neizbježnoj smrti. Nerijetko se u ovakvim okolnostima javlja lažno paternalistički stav koji pacijentu prikriva istinu. Tim se činom ulazi u začaran krug nazvan “zavjera šutnje” koja, osim što pacijentu nameće nove oblike patnje, može biti uzrok teške nepravde.

Istovremeno, u procesu prenošenja istine, neovisno o njezinoj težini, treba biti oprezan u tome što, kako, kada, koliko i koga treba informirati. Taj čin zahtjeva stručnu promišljenost te psihologiju pomoći pacijentu u bržem shvaćanju i prihvaćanju svoje situacije. Neistina i ispraznost česti su protivnici kvalitetnog odnosa liječnik-pacijent odnosno skrbitelj-pacijent koji izolira pacijente iza zida riječi ili šutnje te ih sprječava u prihvaćanju terapijske pogodnosti u podjeli strahova, tjeskoba i drugih obuzetosti. Nemoguće je provoditi onkološkog pacijenta bez prethodne obveze otvorenosti i poštenja za istinitost činjenica.

Načelo terapijske razmjernosti zasniva se na moralnoj obvezi da se pravedno provedu sve terapijske mjere koje su u odnosu razmjernosti između primjenjivih sredstava i predvidivog rezultata. Postoje elementi o kojima se nužno vodi računa: korisnost ili uzaludnost mjere; alternative čina; rizici i pogodnosti terapije kao i njezina cijena.

Liječnici imaju dvostruku odgovornost: sačuvati život i ublažiti patnju. Bez sumnje, ublažavanje patnji na kraju života dobiva svakodnevno sve veću pozornost. Dio je medicinske vještine i odluka o održavanju života kada je ono suštinski uzaludno. Liječnik nije dužan održavati život «pod svaku cijenu». Prioriteti pažnje mijenjaju se kada pacijent očito umire i ne postoji obveza primjene tretmana koji umjesto života jednostavno produžuju život.

Načelo dvostrukog učinka

Kod teških i terminalnih bolesnika često su prisutni jaka bol, otežano disanje, tjeskoba, uznemirenost te mentalna dezorjentiranost. U svrhu kontrole navedenih simptoma potrebna je uporaba raznih farmakoloških sredstava. Uporaba morfija, između ostalog, može uzrokovati respiratornu depresiju, dok neki drugi preparati pak smanjuju stupanj budnosti ili čak lišavaju pacijenta svijesti. Strahuje se da negativni učinci ovih medicinskih intervencija mogu implicirati jedan oblik eutanazije. Pred ovom strepnjom važno je podsjetiti se na tradicionalno etičko načelo dvostrukog učinka. Ono označava uvjete koji se trebaju poštivati da bi izvršenje nekog čina s dvostrukim efektom- jedan dobar drugi loš- bilo opravdano.

.:83:.

Načelo prevencije

Predviđanje mogućih komplikacija i/ili simptoma koji se s najvećom učestalošću javljaju u razvoju određenog kliničkog stanja, dio je medicinske odgovornosti. Implementiranje mjera potrebnih radi preveniranja takvih komplikacija i shodno tome savjetovanje obitelji o najboljim procedurama koje treba slijediti, omogućuje izbjegavanje nepotrebnih patnji pacijenta, a time i njegove obitelji.

Načelo nenapuštanja i tretman boli

Načelo nenapuštanja odnosi se na etičku/moralnu obvezu liječnika da ne napusti pacijenta u slučaju njegove (pacijentove) odluke odbijanja terapije ordinirane od strane njegovog liječnika., čak i kada bi liječnik smatrao da je odbijanje neprikladno. Nalazeći se uz svog pacijenta i uspostavljajući jedan vid empatičke komunikacije, liječnik će možda postići da pacijent ponovo razmisli o određenim odlukama vezanim uz svoje zdravlje i terapiju.

Dostupnost

Neodvojiv dio skrbi za onkološke pacijente kao i terminalno bolesne jest dostupnost članova zdravstvenog tima, prvenstveno liječnika primarne zdravstvene zaštite, obiteljskog liječnika. Pacijent s neublaženom boli ne bi smio dugo čekati na slijed terapije. Ukoliko pacijent krvari, uspaničenim članovima obitelji potreban je izravan savjet o tome što im je činiti. Obitelj (skrbnici) moraju znati kako u svako doba dana ili noći mogu stupiti u kontakt s osobom koja će im priopćiti je li simptom očekivana komplikacija ili ne, te što je potrebno učiniti kao i podatak je li određeno stanje hitnoća koju je moguće izliječiti profesionalnom intervencijom. Većinu kriznih elemenata moguće je ukloniti uz pomoć dežurnih medicinskih sestara, narudžbom lijekova za predviđene simptome te pripremom članova obitelji (skrbnika) na moguće probleme. Saznanja da je netko uvijek dostupan pomaže pacijentu i obitelji (skrbnicima) nositi se s okolnostima, daje utjehu te hrabri pacijenta da neovisno o težini stanja ostane kod kuće.

Stalnost/kontinuitet

Osiguravanje stalne stručne zdravstvene skrbi sa sobom povlači ne samo opsežnu skrb, već podjednaki plan skrbi kao i podjednaku kvalitetu skrbi. Takva će skrb zahtijevati međudjelovanje svih članova tima te tražiti uključenost obitelji. Vrlo je značajno da je skrb svakog pacijenta popraćena dobrom dokumentacijom kako bi se osigurala trajna evaluacija u sustavu palijativne skrbi.

.:84:.

Ne-napuštanje pacijenata

Pacijenti često strahuju da će u bolesti biti sami. Uvjeravanje pacijenata kako oni i njihove obitelji neće biti napušteni tijekom ovog nepoznatog i zastrašujućeg iskustva može umanjiti razinu stresa i pomoći u procesu prihvaćanja smrti. Pacijenti također strahuju da će se njihovi liječnici prestati skrbiti za njih ukoliko odbiju daljnje kurativne terapije. Nažalost, studije uistinu otkrivaju kako terminalno bolesni ipak primaju manje pažnje u akutnoj bolničkoj okolini. Budući da su zdravstveni djelatnici na svim razinama indoktrinacijom orijentirani ka “liječenju” i nisu dovoljno pripremljeni za rad s teško bolesnim pacijentima kao ni onim umirućima, većina se zaista osjeća vrlo neugodno u prisustvu te skupine pacijenata. Posljedica je visoka razina izbjegavanja terminalno oboljelih pacijenata. Takvi pacijenti su fizički izolirani zbog odsutnosti drugih pacijenata koji s njima ne dijele bolesničku sobu. Emocionalna izoliranost ogleda se u saznanju da razne osobe ne mogu s njima biti otvorene i iskrene, a logično navedenom, obeshrabreni su iz razloga što se nezadovoljavaju njihove temeljne potrebe za udobnosti. Svi navedeni oblici su na svojevrstan način oblici napuštanja pacijenta.Bolesnike je vrlo lako utješiti kada im se priopći da će netko biti uz njih kada za to osjete potrebu. Njegovatelji moraju nastojati ostvariti poseban smisao za “prisutnost” kada posjećuju bolesnika, kao npr. kupanje bolesnika ili neki drugi postupak kojim na vrlo jednostavan način mogu dokazati pacijentu da se za njega netko skrbi i time osigurati osjećaj da nisu sami.

Ponekad nisu samo zdravstveni djelatnici krivi za napuštanje; ponekad to nesvjesno čine članovi obitelji. Zbog bolesnikove propadajuće energije, tjelesnog stanja ili izgleda tijela čak će i najbliži biti skloni izostaviti ga iz društvenih događaja, odluka, pa čak i brige za samoga sebe iako ne shvaćaju da napuštaju ili dižu ruke od te osobe. Upravo u tom momentu, liječnik obiteljske medicine može postupiti tako da predloži način na koji se pacijent može uključiti u razne obiteljske aktivnosti te i nadalje aktivno sudjelovati u obiteljskom životu.

Psihosocijalna utjeha

Zasigurno, svaki čovjek – pacijent prilikom saznanja za teško izlječivu ili pak neizlječivu bolest osjeća izvjesnu emocionalnu, društvenu ili duhovnu bol koja izjeda njegovo unutarnje biće i najčešće se izražava bijesom, frustracijom, depresijom ili fizičkom boli.

Emocionalna ili psihološka bol uočena u onkoloških bolesnika gotovo je uvijek rezultatom njihovih svjesnih ili podsvjesnih strahova ili njihovih osjećaja nemoći i beznađa. Simptomi mogu biti tjeskoba, bijes, nesanica, depresija, razdražljivost ili pritužbe na tjelesnu bol. Najveći ljudski strah je strah od same smrti ili makar strah od nepoznavanja kakva će ona biti, kako će nastupiti i što očekivati. Postoje i strahovi procesa bolesti, koliku će bol netko trpjeti, hoće li zadržati zdravi razum, pa čak i

.:85:.

strahovi o prosudbi ili kazni u zagrobnom životu. Zasigurno da članovi tima, ili pak mi liječnici, nećemo ukloniti te strahove, no mnogo se može učiniti pomaganjem bolesnicima u nošenju s tim strahovima.Društvene boli koje osjećaju onkološki pacijenti najčešće uključuju vrlo temeljne, praktične sadržaje. Suprug će možda biti zabrinut kako će se njegova supruga snaći bez njega ukoliko nikada nije naučila voziti automobil ili izvršiti uplatu internet bankarstvom. Otac će biti vrlo zabrinut ukoliko postoji mogućnost da će njegova obitelj izgubiti dom bez njegova prihoda. Financijska zabrinutost često je glavni problem kojeg odmah prate pravna pitanja poput oporuka, vlasništva, ugovora, dogovora o ukopu i slično. Gubitak radnog mjesta, društvenog položaja i kontrole, razorni su. Na osobnoj razini postoji mnogo zabrinutosti jer se više ne može funkcionirati kao otac ili majka, suprug ili supruga ili član zajednice.

RezimirajućinavedenozaključimomišljuteologaPaulaRamseyakojiusvojojknjizi«The Patient as Person» usmjerava svoju pozornost na pitanje uvažavanja pacijenta kao osobe. On ukazuje na činjenicu da liječnicima i drugim medicinskim djelatnicima znanje i rukovanje dostignućima medicinske tehnologije ne dopušta zanemarivanje osobnosti svakog pacijenta, poglavito teško bolesnog a naručito terminalnog, te poistovjećivanje pacijenata s bolestima od kojih boluju ili pak tjelesnih nedostataka koje imaju. Inzistirajući na stavu da se na pacijenta gleda kao na osobu koja ima svoja temeljna prava i slobodu. Navedeno je jedna nova etika odnosa medicinskih i zdravstvenih djelatnika prema pacijentu koja svoju punu primjenu i bit ostvaruje u svojoj etici skrbi za pacijenta.

LITERATURA:

1. Zurak N. Medicinska etika. Sveučilište u Zagrebu – Medicinski fakultet. Zagreb: 2007. Str. 3-4.

2. Zurak N. Medicinska etika. Sveučilište u Zagrebu – Medicinski fakultet. Zagreb: 2007. Str. 204-5

3. Diversity Toolkit. An Ethical Framework for Opening Doors and BuildingBridges. St.Louis: NHPCO; 2005.

4. Pessini L. Etička načela. U: Distanásia: Até quando prolongar a vida? SãoPaulo:EditoradoCentroUniversitárioSãoCamilo,EdiçõesLoyola;2001.p.19

5. PessiniL.Načeloistinitosti(inPortugese).In:PessiniL.Distanásia:Atéquandoprolongaravida?SãoPaulo:EditoradoCentroUniversitárioSãoCamilo,EdiçõesLoyola;2001.p.193

6. Pessini L. Načelo terapijske razmjernosti (in Portugese). In: Pessini L. Distanásia: AteQuandoprolongaravida?SãoPaulo:EditoradoCentroUniversitárioSãoCamilo,EdiçõesLoyola;2001.p.193

7. Pessini L. Načelo dvostrukog učinka (in Portugese). In: Pessini L. Distanásia: Atéquandoprolongaravida?SãoPaulo:EditoradoCentroUniversitárioSãoCamilo,EdiçõesLoyola;2001.p.194

.:86:.

8. PessiniL.Načeloprevencije(inPortugese).In:PessiniL.Distanásia:Atéquandoprolongaravida?SãoPaulo:EditoradoCentroUniversitárioSãoCamilo,EdiçõesLoyola;2001.p.19

9. Pessini L. Načelo ne napuštanja i tretman boli (in Portugese). In: Pessini L. Distanásia: Até quando prolongar a vida? São Paulo: Editora do CentroUniversitárioSãoCamilo,EdiçõesLoyola;2001.p.195