OncogenesOncogenes

Javier ArroyoGermán Laissle

OncogenesOncogenes

Definición: genes causantes del Definición: genes causantes del cáncer, derivan de proto-oncogenes, cáncer, derivan de proto-oncogenes, genes celulares que promueven el genes celulares que promueven el crecimiento y diferenciación crecimiento y diferenciación normales.normales.

Son alteraciones (mutaciones) de los Son alteraciones (mutaciones) de los proto-oncogenes, que llevan a un proto-oncogenes, que llevan a un crecimiento y multiplicación crecimiento y multiplicación descontroladas.descontroladas.

Proto-oncogenes.Proto-oncogenes.

Misma secuencia de bases que un Misma secuencia de bases que un oncogen, pero permanece silente, sin oncogen, pero permanece silente, sin alcanzar su expresión fenotípica.alcanzar su expresión fenotípica.

Forman parte de la carga genética de Forman parte de la carga genética de las células normales y codifican para la las células normales y codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas de las cuales se comportan muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, o sea, como factores de crecimiento, o sea, que determinan un estado mitogénico.que determinan un estado mitogénico.

Cómo se descubrieron los Cómo se descubrieron los proto-oncogenes.proto-oncogenes.

Primeramente como “pasajeros” en genoma Primeramente como “pasajeros” en genoma de retrovirus transformadores agudos.de retrovirus transformadores agudos.

Se descubrieron secuencias tranformadoras Se descubrieron secuencias tranformadoras extrañas (oncogenes víricos o v-extrañas (oncogenes víricos o v-onconc))

Estas secuencias v-Estas secuencias v-onc onc eran casi idénticas a eran casi idénticas a secuencias encontradas en el ADN celular secuencias encontradas en el ADN celular normal.normal.

Como se descubrieron primero en virus, los Como se descubrieron primero en virus, los proto-oncogenes se desigan según sus proto-oncogenes se desigan según sus homólogos virales.homólogos virales.

Formas de activación de Formas de activación de un proto-oncogenun proto-oncogen

Tranducción retroviralTranducción retroviral Mutagénesis insercionalMutagénesis insercional El provirus se inserta en la vecindad de un El provirus se inserta en la vecindad de un

proto oncogen y cambia su estructura proto oncogen y cambia su estructura transformándolo en un c-transformándolo en un c-onc.onc.

Transfección de ADNTransfección de ADN

Productos proteícos de los Productos proteícos de los oncogenes.oncogenes.

Producción de oncoproteínasProducción de oncoproteínas

Estas carecen de elementos Estas carecen de elementos reguladores y su producción no reguladores y su producción no dependen de factores de dependen de factores de crecimiento.crecimiento.

Hay una multiplicación no regulada Hay una multiplicación no regulada de células.de células.

Pasos de la proliferación Pasos de la proliferación celular en condiciones celular en condiciones

normales.normales.

Unión de F.C. En el receptor de Unión de F.C. En el receptor de membrana.membrana.

Activación transitoria y limitada del Activación transitoria y limitada del receptor, el cual activa otras proteínas receptor, el cual activa otras proteínas en la membrana.en la membrana.

Transmisión de las señales por el citosol Transmisión de las señales por el citosol al núcleo.al núcleo.

Activación de factores que inician Activación de factores que inician transcripción del ADN.transcripción del ADN.

Clasificación de los Clasificación de los oncogenesoncogenes

Según codifiquen:Según codifiquen:

Factores de crecimiento.Factores de crecimiento. Receptores para factores de Receptores para factores de

crecimiento.crecimiento. Péptidos de señalización intracelular.Péptidos de señalización intracelular. Proteínas nucleares.Proteínas nucleares.

Factores de crecimiento.Factores de crecimiento.

Las mutaciones de genes que codifican Las mutaciones de genes que codifican factores de crecimiento pueden volverlos factores de crecimiento pueden volverlos oncogénicos.oncogénicos.

Es común que otros oncogenes (ras) Es común que otros oncogenes (ras) produzcan una excesiva expresión de los produzcan una excesiva expresión de los genes de F.C.genes de F.C.

Otros oncogenes (c-Otros oncogenes (c-sissis) en algunos ) en algunos cánceres codifican homólogos de los cánceres codifican homólogos de los facores de crecimiento de fibroblastos facores de crecimiento de fibroblastos (FGF).(FGF).

Receptores de factores de Receptores de factores de crecimiento.crecimiento.

Se han econtrado varios oncogenes que Se han econtrado varios oncogenes que codifican receptores de F.C.codifican receptores de F.C.

Activación persistente de la tirosina Activación persistente de la tirosina cinasa sin que se ligue el F.C.cinasa sin que se ligue el F.C.

Las mutaciones pueden ser de dos Las mutaciones pueden ser de dos tipos: 1) que se trunque el receptor.tipos: 1) que se trunque el receptor.

2) mutaciones puntuales.2) mutaciones puntuales. Los receptores más afectados son lo Los receptores más afectados son lo

para EGF. para EGF.

Proteinas transductoras de señalesProteinas transductoras de señales

Reciben señal de receptor activado por Reciben señal de receptor activado por ligando, y transmiten esta al interior ligando, y transmiten esta al interior celular via 2ndo mensajero que va al celular via 2ndo mensajero que va al núcleo.núcleo.

Presencia de oncoproteinas que imitan la Presencia de oncoproteinas que imitan la funcion de estas. Se ubican en la lámina funcion de estas. Se ubican en la lámina interna de la membrana celular.interna de la membrana celular.

Dos agrupaciones típicasDos agrupaciones típicas:: 1- Proteínas Ligadoras de GTP1- Proteínas Ligadoras de GTP 2- Tirosina cinasas no asociadas a 2- Tirosina cinasas no asociadas a

receptores.receptores.

ProteinasProteinas ligadorasligadoras de GTPde GTP Proteínas: ras y G. Alteraciones de Proteínas: ras y G. Alteraciones de

estas, representadas por oncoproteinas estas, representadas por oncoproteinas (ras): 30% aprox de todos los tipos de (ras): 30% aprox de todos los tipos de tumor generados en el hombre. tumor generados en el hombre.

Ras: controla mitogénesis inducida por Ras: controla mitogénesis inducida por factores de crecimiento. factores de crecimiento.

Ras normales existen en dos Ras normales existen en dos modalidades:modalidades:

1- 1- ActivaActiva: Tienen GTP unido: pasan la : Tienen GTP unido: pasan la señal, que activa a una cinasa-c.señal, que activa a una cinasa-c.

2- 2- InactivasInactivas (quiescentes) : Ligan GDP: (quiescentes) : Ligan GDP: no pasa la señal.no pasa la señal.

Para que se inactive la proteina, debe Para que se inactive la proteina, debe actuar una GTPasa sobre el GTP unido a actuar una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi ocurre hidrolisis y se restaura el ella. Asi ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo tanto la inactivación de la GDP y por lo tanto la inactivación de la proteína y de la señal.proteína y de la señal.

Efectivizan la función de las GTPasas las Efectivizan la función de las GTPasas las GAP: (Prot. Activadoras de GTPasas). GAP: (Prot. Activadoras de GTPasas).

Cuando existe la oncoproteína para ras, Cuando existe la oncoproteína para ras, esta liga GAP pero su efectividad es esta liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por lo que no se cambia GTP deficiente. Por lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue activada toda la via por GDP, y asi sigue activada toda la via de la señal.de la señal.

Prot. Cinasas no asociadas a Prot. Cinasas no asociadas a receptoresreceptores

Ubicadas tambien en lámina interna. Ubicadas tambien en lámina interna. Fosforilan objetos intracelulares como Fosforilan objetos intracelulares como

respuesta a estímulos extracelulares para respuesta a estímulos extracelulares para crecimiento.crecimiento.

Cuando aumenta su función de cinasas, es Cuando aumenta su función de cinasas, es porque a ocurrido una mutación y por porque a ocurrido una mutación y por ende se han generado oncogenes. ende se han generado oncogenes. Proteínas con potencial transformante se Proteínas con potencial transformante se han ubicado como v-oncs en retrovirus han ubicado como v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entre otros... animales. Ej: v-abl, v-fes, entre otros...

Rara vez se han activado para generar Rara vez se han activado para generar tumores humanos. Ej: c-abl.tumores humanos. Ej: c-abl.

Modelos de acción de los genes ras

Proteinas reguladoras nucleares.Proteinas reguladoras nucleares. Debido a que en el núcleo esta el centro Debido a que en el núcleo esta el centro

operativo de la división celular, aqui se operativo de la división celular, aqui se localizan diversos proto-oncogenes y localizan diversos proto-oncogenes y oncogenes con sus respectivas proteínas. oncogenes con sus respectivas proteínas. Algunos oncogenes de los cuales se han Algunos oncogenes de los cuales se han localizado sus oncoproteinas: myc,myb, localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y fos. jun y fos.

C-myc seria el más encontrado en tumores C-myc seria el más encontrado en tumores humanos. Su versión normal esta a cargo humanos. Su versión normal esta a cargo de la respuesta de crecimiento temprana de la respuesta de crecimiento temprana inmediata. Al estar como oncogen hay inmediata. Al estar como oncogen hay producción excesiva y persistente de su producción excesiva y persistente de su proteína lo que genera el tumor. Ej: proteína lo que genera el tumor. Ej: linfoma de Burkitt.linfoma de Burkitt.

Activación de los oncogenesActivación de los oncogenes..

Paso de proto-oncogen a oncogen.Paso de proto-oncogen a oncogen. Dos maneras en que puede ocurrir:Dos maneras en que puede ocurrir: 1- Cambio estructural del gen.1- Cambio estructural del gen. 2- Alteración en la regulación de la 2- Alteración en la regulación de la

expresión del gen. En este caso se facilita expresión del gen. En este caso se facilita la aparición de una proteína normal para la aparición de una proteína normal para crecimiento celular, pero cuando no es crecimiento celular, pero cuando no es requerida. requerida.

En mayor detalle lo que estaria ocurriendo En mayor detalle lo que estaria ocurriendo en los casos recien dichos seria:en los casos recien dichos seria:

1- 1- Mutación puntualMutación puntual: : 90% de los adenocarcinomas 90% de los adenocarcinomas

pancreáticos y los colangiocarcinomas. pancreáticos y los colangiocarcinomas. 50% de los tumores de cólon, tiroides y 50% de los tumores de cólon, tiroides y

endometrio.endometrio.

2- 2- Translocaciones cromosómicasTranslocaciones cromosómicas:: Causan expresión excesiva de proto-Causan expresión excesiva de proto-

oncogenes y podria haber mutación.oncogenes y podria haber mutación. Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del

gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento gen c-myc del crs 8 al crs 14q segmento 32. Primero su expresión estaba bajo 32. Primero su expresión estaba bajo control, luego del cambio aumento.control, luego del cambio aumento.

Genes supresores de Genes supresores de tumores.tumores.

Genes que producen la síntesis de Genes que producen la síntesis de productos que frenan el productos que frenan el crecimiento y la multiplicación crecimiento y la multiplicación celular.celular.

Tienen influencia en la Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se inactivan carcinogénesis cuando se inactivan sus dos copias (del gen).sus dos copias (del gen).

Cuando están inactivados la célula Cuando están inactivados la célula genera un fenotipo tumoral. genera un fenotipo tumoral.

FIN