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SÍNTESIS Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE SELENOCIANOAMINOPIRIMIDINAS
MEDIANTE REACCIONES MULTICOMPONENTE (MCRS).
OLIVIA LEYDI CRISTINA MUCHAVISOY JACANAMEJOY
UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS
FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACION
LICENCIATURA EN QUIMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUIMICA
BOGOTÁ D.C. 2018
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SÍNTESIS Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE SELENOCIANOAMINOPIRIMIDINAS
MEDIANTE REACCIONES MULTICOMPONENTE (MCRS).
OLIVIA LEYDI CRISTINA MUCHAVISOY JACANAMEJOY
TRABAJO DE GRADO PARA OPTAR POR EL TÍTULO DE LICENCIADA EN
QUÍMICA
DIRECTOR
RICAURTE RODRÍGUEZ ANGULO, Ph.D
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
CO-DIRECTOR
JOSUÉ GARCÍA ORTIZ, QUÍMICO
UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS
UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS
FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN
LICENCIATURA EN QUIMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
BOGOTÁ D.C. 2018
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TABLA DE CONTENIDO.
1. RESUMEN. ........................................................................................................................................ 11
2. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA. ............................................................................................... 12
3. JUSTIFICACIÓN. ............................................................................................................................ 13
4. OBJETIVOS ...................................................................................................................................... 16
4.1 OBJETIVO GENERAL .................................................................................................................. 16
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS. ....................................................................................................... 16
5. MARCO REFERENCIAL ............................................................................................................... 17
5.1 NÚCLEO DE INTERÉS BIOLÓGICO. ................................................................................. 17
5.1 Pirimidinas………………………………………………………………………………………..17
5.1.2 Obtención del núcleo pirimidínico y síntesis de algunas aminopirimidinas.…………………..20
5.1.3 Reactividad de las pirmidìnas y las pirimidonas.………………………………………………25
5.2 SELENOCIANATOS. ..................................................................................................................... 28
5.2.1 ASPECTOS SINTÉTICOS DE SELENOCIANATOS ORGÁNICOS……………………29
5.2.1.1 Selenocianación directa ....................................................................................................... 29
5.2.1.2 Selenocianación indirecta. ................................................................................................... 36
5.2.2 ACTIVIDAD BIOLÓGICA DEL SELENIO ORGÁNICO………………………………..38
6. METODOLOGÍA. ............................................................................................................................ 40
6.1 Reactivos y equipos. .................................................................................................................... 40
6.1.1 Reactivos……………………………………………………………………………………….40
6.1.1.1 Reactivos comerciales ......................................................................................................... 40
6.1.1.2 Precursores de reacción. ...................................................................................................... 40
6.1.2 Equipos.………………………………………………………………………………………..43
6.2 Procedimiento. ............................................................................................................................. 44
6.2.1 Síntesis y caracterización.…………………………………………………………………….44
7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. ...................................................................................................... 47
7.1 Reacción de selenocianación en aminopirimidinas ........................................................................... 49
7.2 Reacción de selenocianación en aminopirimidonas. ......................................................................... 58
7.3 Comparación de metodologías. ......................................................................................................... 66
12. CONCLUSIONES. .............................................................................................................................. 68
13. RECOMENDACIONES ..................................................................................................................... 70
14. BIBLIOGRAFÍA. ................................................................................................................................ 71
15. ANEXOS .............................................................................................................................................. 78
4
Nota de aceptación:
___________________________________
___________________________________
___________________________________
___________________________________
___________________________________
___________________________________
___________________________________
Firma del presidente del jurado
___________________________________
Firma del jurado
___________________________________
Firma del jurado
___________________________________
Bogotá. D.C., __________ de_________ 2018
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AGRADECIMIENTOS
Desde mi pensamiento quiero expresar mis agradecimientos, primeramente a Dios por estar
siempre presente en mi camino y permitirme compartir con personas maravillosas y tener
experiencias muy gratificantes en este paso por la vida. Igualmente, a la ayuda recibida por mi
familia; mi madre Antonia Jacanamejoy, padre Hegidio Muchavisoy y hermanos que comenzaron
conmigo en este camino, sus palabras y ejemplo me acompañaran siempre, con su cariño e
incondicionalidad continúan apoyándome y creyendo en mí.
De la misma manera agradecer al profesor Ricaurte Rodríguez por brindarme la oportunidad de
trabajar a su lado y haberme aceptado en su grupo de investigación, desarrollando este trabajo, su
colaboración, paciencia, experiencia y sabiduría; al profesor Josué García por sus concejos y
acompañamiento en el transcurso del trabajo.
A mis compañeros y compañeras por estar acompañándome en cada paso en el desarrollo de mi
vida académica y como persona, a Laura Mahecha y Natalia Moreno por su colaboración, paciencia
y conocimiento brindados. Asi mismo agradezco a todas las personas que posibilitaron llegar a este
punto. Por sus grandes enseñanzas, por su ayuda y la comprensión que han tenido conmigo.
Asimismo agradecer y reconocer a la Universidad Nacional de Colombia, por haberme dado el
permiso para realizar este trabajo investigativo.
Agradezco a la Universidad Distrital Francisco José de Caldas por haberme permitido adelantar
mis estudios; Porque ser parte de esta alma mater, es para mí motivo de alto valor y satisfacción.
Y en ella agradezco a todas las personas que posibilitaron el desarrollo de este trabajo, a mi pueblo
de origen y autoridad kamentsa, por sus grandes enseñanzas, por su ayuda y la comprensión que
han tenido conmigo.
6
JËTSCHUAYAM
Ats̈bevarie kachjenobui jubtsoiboambaian, jabojatsam jëtschuayam Bëngbe Bëtsa ats̈be
Tjëmbambnaia nyëtska benachinguiñ s̈ojëbtsëlicincia jubtsenatsëtsaiam ts̈abe ents̈angabtak chiek
tijaisenoboashjach ts̈abesoing jasobenaiam jachnënguam oijuaika kem luarents̈. Kachka
s̈monjubtsajaboach kanyetsak atsbe bëtsëtsang Antonia Jacanamejoy, Hegidio Muchavisoy, ats̈be
kanyebuiñ tmojabanachinÿ kem botaman benach luarjan, chengbe oiboambnaian, oienan
s̈mochanjesotjenbambnañ oijoaika.
Kachka jëtschuaiam ts̈abe aboatambaia, Ricaurte Rodriguez s̈onjobj jenaboatambam juab
jabocham, s̈onjaboaiena nts̈amiotats̈ënbka sonjobiatsai mokan s̈etsakakuent. Kachka chantschëuai
aboatambaia Josué Garcia s̈onjauiejaboach jenangmian kem botaman juabn.
Chanjubtsechuanai uaman Universidad Nacional de Colombia s̈onjobj y s̈onjalicincia jenangmian
ken uaman joabn.
Kacha chantschuai uaman Universidad Distrital Francisco Jose de Caldas s̈monjobj
jatenoboashjacham nt s̈am motat s̈ënbëka, kem uaman kuabainënts̈ endemn atsbiam jesomñam
ts̈abe ents̈a oiejoaia. Chanjubtsacheuanai nyëtska ents̈ang s̈monjauaiejajboachëng jenangmian kem
botaman joabn, nyëtska kabéng tabanokëng aslepai kachka smochtse pacincia.
7
ÍNDICE DE FIGURAS.
Figura 1. Pirimidina ............................................................................................................ 18
Figura 2. Relación del núcleo pirimidínico con las bases nitrogenadas ............................. 19
Figura 3. Derivados de aminopirimidinas que exhiben algún tipo de actividad biológica. 20
Figura 4. Complejos metálicos unidos al grupo selenociananto. ........................................ 34
Figura 5. Pirimidinas y pirimidonas compuestos de partida ............................................... 42
Figura 6. Espectro Infrarrojo para el compuesto 109. ......................................................... 52
Figura 7. Espectro Infrarrojo para el compuesto 122g. ....................................................... 53
Figura 8. Espectro de RMN 1H, para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6. .............. 55
Figura 9. Expansión campo bajo en el espectro 1H-RMN en DMSO-d6 de 122g .............. 55
Figura 10. Expansión campo alto en el espectro 1H-RMN en DMSO-d6 de 122g ............. 56
Figura 11. Espectro de RMN 13C para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6. ............ 57
Figura 12. Expansión del Espectro de RMN 13C para 122g, disolvente DMSO-d6. .......... 58
Figura 13. Espectro Infrarrojo para el compuesto 119. ....................................................... 61
Figura 14. Espectro de Infrarrojo para el compuesto 124a. ................................................ 61
Figura 15. Espectro de RMN-1H compuesto 124a .............................................................. 63
Figura 16. Expansión del Espectro de RMN 13C para 124a, disolvente DMSO-d6 ........... 63
Figura 17. Espectro de RMN 13C para el compuesto 124a, disolvente DMSO-d6. ............ 65
Figura 18. Espectros de RMN 13C y DEPT-135 para 124a, disolvente DMSO-d6. ........... 65
8
ÍNDICE DE ESQUEMAS.
Esquema 1. Análisis retrosintético para la obtención de algunas pirimidinas. .................. 21
Esquema 2. Síntesis de derivados de pirimidinas análogas de uracilo. ............................. 22
Esquema 3. Síntesis de aminopirimidinas análogas como núcleos de interés. .................. 22
Esquema 4. Obtención de las aminopirimidinas 25 y 28. .................................................. 23
Esquema 5. Síntesis de derivados de aminopirimidinas 31, 34 y 37 mediante SNA. ......... 24
Esquema 6. Secuencia sintética alternativa para la obtención de aminopirimidinas. ........ 24
Esquema 7. Reactividad del anillo pirimidínico ............................................................... 25
Esquema 8. Reactividad de las pirimidonas 52 y 54. ......................................................... 26
Esquema 9. Síntesis de las aminopirimidinas 59 a,b y 60 a,b ........................................ 26
Esquema 10. Cloración de aminopirimidonas 61a, b. ........................................................ 27
Esquema 11. Obtención de 6-aminouracilo (16) y tiouracilo (65) ..................................... 27
Esquema 12. Reacción de selenocianato de potasio con haluros de alquilo y arilo. .......... 30
Esquema 13. Reacción de derivados de sulfanato con selenocianato de potasio. .............. 31
Esquema 14. Reacciones de sales de diazonio con selenocianato de potasio. ................... 31
Esquema 15. Reacción de selnocianato de potación con indol. ......................................... 32
Esquema 16. Reacción de selenocianto potasio con estirenos y vinilnaftalenos ............... 32
Esquema 17. Reacción de organosilanos con selenocianato de potasio. ........................... 33
Esquema 18. Reacción exotérmica entre malononitrilo y dióxido de selenio. .................. 35
Esquema 19. Reacción de selenocianación usando dicianodiselenio. ............................... 36
Esquema 20. Reacción de selenocianación usando disocianato de potasio ....................... 36
Esquema 21. Reacción indirecta de Selenocianacion mediante reorganización de
isoselenocianatos. ................................................................................................................. 37
Esquema 22. Reacción de haluros de alquilmagnesio, selenio y bromuro de cianógeno. . 38
Esquema 23. Diseño sintético para la obtención de selenocianantos a partir de malononitrilo y
dióxido de selenio. ................................................................................................................ 44
Esquema 24. Formación de triselenodicianuro por interacción de malononitrilo y dióxido de
selenio ................................................................................................................................... 48
Esquema 25. Obtención del compuestos 122a,b,f,g por reacción de selenocianación. ..... 50
Esquema 26. Obtención del compuesto 124 a,b por reacción de selenocianación. ........... 59
9
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Derivados de aminopirimidinas (figura 7), utilizadas para la síntesis de
selenocianoaminopirimidinas (Esquema 23). .............................................................................................. 44
Tabla 2. Resultados experimentales para 122 a, b, f, g. ............................................................................ 50
Tabla 3. Datos de espectroscopía IR para 122 a, b, f, g. (Pastilla de KBr). ............................................... 53
Tabla 4. Designación de señales espectro de 1H-RMN en DMSO-d6 de 122g. ......................................... 54
Tabla 5. Datos espectrales de RMN 1H para las selenocianopirimidinas 122 a, 122b y 122f. Disolvente
DMSO-d6 - δ ppm (Integral, multiplicidad y J (Hz)). ................................................................................. 56
Tabla 6. Datos espectrales de RMN 13C para 122a, b, f, g. Disolvente DMSO-d6 δ ppm ......................... 58
Tabla 7. Resultados experimentales para los compuesto 124a y 124b ....................................................... 60
Tabla 8. Datos de espectroscopía IR para 124a y 124b .............................................................................. 62
Tabla 9. Datos espectrales de RMN 1H para 124a y 124 b. Disolvente DMSO-d6 δ ppm (Integral,
multiplicidad y J (Hz)). ............................................................................................................................... 64
Tabla 10. Datos espectrales de RMN 13C para 122a, b, f, g. Disolvente DMSO-d6 δ ppm. ...................... 66
10
ABREVIATURAS Y ACRÓNICOS.
ADN Ácido Desoxiribonucleico
ARN Ácido Ribonucleico
ATB Antibiótico
13C-RMN Resonancia Magnética Nuclear de Carbono-13
Comp. Compuesto
Conc. Concentración
DCM Diclorometano
DHFR Dihydrofolate reductase
DMSO Dimetilsulfóxido
1H-RMN Resonancia Magnética Nuclear de Protón
Me Metil
MeO Metoxi o Metoxilo
Rto. Rendimiento
SEA Sustitución Electrofílica Aromática
SNA Sustitución Nucleofílica Aromática
δ Desplazamiento Químico
11
1. RESUMEN.
Las metodologías de síntesis químicas permiten obtención de nuevos compuestos que posean
actividad biológica; la química heterocíclica posee un campo amplio de moléculas orgánicas con
estructuras cíclicas que contienen además de carbonos otros átomos (heteroátomos), estos
compuestos importantes a nivel farmacológico y bioquímico ya que cumplen una función
fundamental en los proceso biológicos de los seres vivos; dentro de estos compuestos están las
pirimidinas que en la literatura mencionan que posee actividad biológica y que ha sido utilizada
para tratar diversas enfermedades.
El selenio, otro elemento relevante en esta síntesis, donde estudios recientes han indicado que
compuestos que contienen selenio subyacen a posibles efectos anticancerígenos y antimicrobianos.
Está bien establecido que el selenio a dosis más altas puede convertirse fácilmente en un
prooxidante y, por lo tanto, ejercer sus potenciales propiedades anticancerígenas. Sin embargo, la
actividad biológica de los compuestos de selenio y el mecanismo detrás de estos efectos dependen
en gran medida de su especiación y de las vías metabólicas específicas de células y tejidos [1].
Actualmente se han investigado derivados de selenocianato actuando como agentes anti
Leishmaniasis [2,3]. Así mismo comprueban que cuyo aumento de la concentración en el plasma
ha sido reconocida como una nueva estrategia de defensa para contraer la Leishmaniasis [3]. Las
vías bioquímicas que constituyen las dianas celulares para el selenio están todavía bajo
investigación.
En este trabajo se sintetizaron seis compuestos derivados de las selenocianoaminopiridinas a partir
de las reacciones multicomponentes (MCRs por sus sigla en inglés) empleando malononitrilo,
óxido de selenio, que a la vez esta metodología tiene diversas ventajas en comparación con las
síntesis clásicas, donde se estudió los parámetros como rendimientos, procedimientos sintéticos y
12
tiempos de reacción logrando establecer que las reacciones multicomponentes es una excelente
opción para la obtención de selenocianoaminopirimidinas, la producción de estos compuestos, se
caracterizaron por 1H-RMN, 13C-RMN confirmando el compuesto deseado.
2. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA.
Los compuestos heterocíclicos juegan un papel importante a nivel farmacológico y bioquímico.
Derivados de pirimidinas, presentan actividad biológica y el interés está en el anillo pirimidínico
que aparece en una gran variedad de compuestos, los cuales están presentes en muchos seres vivos
y cumplen un rol fundamental en diferentes procesos biológicos; está contenido en vitaminas,
coenzimas, nucleótidos, ácido nucleicos y derivados.
Igualmente, el selenio representa un elemento esencial para los organismos ya que varias
enfermedades pueden ser el resultado de la deficiencia de selenio. Como consecuencia, los
heterociclos que contienen selenio tienen una considerable relevancia bioquímica y farmacológica.
Los heterociclos que contienen selenio a menudo son menos estables que los análogos de azufre
correspondientes. Por lo tanto, la investigación de nuevos métodos para la síntesis de bloques
pequeños que contienen selenio es de considerable interés [4].
Se conocen varios métodos para efectuar reacciones de la selenocianación de sistemas aromáticos,
para esta síntesis se empleó la reacciones multicomponentes (MCRs) que presentan ventajas en
comparación con la síntesis convencionales, el proceso se da en una secuencia multietapa, también
definidas como procesos en un recipiente (one-pot process), en las que se mezclan tres o más
reactivos y sustratos en un matraz para generar un producto. Son muy convenientes en términos de
rendimientos; es una estrategia muy simple, lo que implica un considerable ahorro de solventes y
reactivos que se traduce, a su vez, en beneficios económicos y ecológicos.
13
Lo que busca este proyecto es sintetizar derivados de selenocianatos a partir de aminopirimidinas
por reacciones multicomponentes (MCRs) obteniendo los mejores rendimientos posibles y
determinar cuáles de los productos obtenidos poseen actividad farmacológica, comparándolas con
compuestos tiocianoaminipirimidinas para observar la eficacia como potenciales medicamentos.
La presente investigación pretende sintetizar derivados de selenocianoaminopirimidinas, mediante
reacciones multicomponentes. Los compuestos esperados todavía no han sido reportados en la
literatura por lo que hemos considerado, como un primer y prometedor enfoque, a la actividad
biológica para combatir enfermedades zoonóticas y antroponóticas.
3. JUSTIFICACIÓN.
Sintetizar nuevos compuestos que como resultado presenten actividad biológica es importante en
el campo del desarrollo de medicamentos. Los derivados de pirimidinas y selenocianatos tiene gran
diversidad de propiedades farmacológicas en la que los últimos años han demostrado que tiene
actividad antitumoral [5-6]; antiviral [7]; anticancerígena [8]; antibacterial [9]; antiinflamatoria
[10]; anticonvulsivante [11-12], antifúngica [13] y antimicrobiana [14-15]. Los derivados de
pirimidinas con actividad antimicrobiana, están relacionados con la habilidad de inhibir enzimas
involucradas en la biosíntesis del ADN tales como la dihidrofolato reductasa (DHFR) del
microorganismo invasor [16].
Las enfermedades fúngicas y bacterianas originan la mayor morbilidad en cualquier especialidad
médica y frecuentemente también la mortalidad en pacientes inmuno-suprimidos [17]. Un alto
porcentaje de infecciones hospitalarias se debe a bacterias Gram positivas resistentes, como por
ejemplo Staphylococcus aureus [18-19].
Una de las problemáticas que ha presentado la OMS (Organización mundial de la salud), es la
resistencia a los antimicrobianos (RAM) que pone en peligro la eficacia de la prevención y el
14
tratamiento de una serie cada vez mayor de infecciones por virus, bacterias, hongos y parásitos
prolongando la enfermedad, así mismo pone en peligro el control de enfermedades infecciosas y
aumentando así el riesgo de muerte. Entre los antimicrobianos derivados de pirimidinas inhibidores
de DHFR se encuentran el trimetoprin; la pirimetamina; 5-fluoruracilo y epiroprim (figura 2)
[20,21].
Igualmente, fármacos basados en selenio, tiene la intención de proyectarse sobre su actividad como
agentes anti Leishmaniasis y quimioterapéuticos [22]. Entre los derivados de selenio, se
encuentran los selenocianatos orgánicos, que han surgido como candidatos prometedores durante
los últimos años. El primer seleniocianato descrito fue el 1,4 fenilenbis (metileno) selenocianato
(p-XSC), que demostró ser eficaz contra las células cancerígenas de próstata [23,24]. Más tarde,
los isoselenocianatos de fenilalquilo, análogos de selenio isostéricos de isotiocianatos de
fenilalquilo de origen natural, han demostrado ser efectivos tanto in vitro, contra melanoma,
próstata, cáncer de mama, glioblastoma, sarcoma y líneas celulares de cáncer de colon, induciendo
una reducción del tamaño tumoral sin evidencia de toxicidad sistémica [25].
Otra clase de compuestos de Selenio que está ganando una atención creciente en los últimos años
está representada por heterociclos que contienen selenio. Ebselen sintetizó el (2-fenil-1,2-
bencisoselenazol-3 (2H)-ona) es el primer y más estudiado compuesto heterocíclico, preparado en
1924 [26] y ha sido ampliamente estudiado por sus propiedades anticancerígenas, que ha
demostrado inhibir el crecimiento celular de las células de cáncer de mama, hígado y colon [27,28].
Muchos de estos compuestos, también están basados en biomoléculas (azúcares, nucleósidos,
esteroides, y vitaminas) que han sido desarrollados o aislados de productos naturales, en los últimos
años, debido al éxito obtenido en los años 80 por la Selenazofurina el análogo del tiazofurina
15
Selenazofurin (2-β-N-ribofuranosylselenazole-4-carboxamida) se sintetizó en 1983 por Srivastava
y Robins mostrando una actividad antitumoral expresado en la células P388 [29,1].
Igualmente, los heterociclos sustituidos con selenocianato han mostrado actividades interesantes
como agentes antileishmania [30] y agentes quimiopreventivos del cáncer [31]. El grupo funcional
selenocianato también ha demostrado su utilidad sintética como análogo de haluro de selenio [32].
En este sentido, se propone una estrategias sintéticas para insertar el grupo SeCN, empleando
reacciónes multicomponente (MCRs), proceso que se da en una secuencia multietapa, también
definidas como procesos en un recipiente (one-pot process), también que presentan ventajas en
términos de rendimientos; es una estrategia muy simple, lo que implica un considerable ahorro de
solventes y reactivos que se traduce, a su vez, en beneficios económicos y ecológicos.
16
4. OBJETIVOS
4.1 OBJETIVO GENERAL
Obtener selenocianatos a partir de derivados de aminopirimidinas empleando
reacciones multicomponetes (MCRs).
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS.
Sintesis de derivados de selenocianoaminopirimidinas por medio de reacciones
multicomponenetes (MCRs)
Determinar las estructuras de los compuestos obtenidos mediante análisis
espectroscópico de: FT-IR, 1H-RMN, 13C-RMN.
17
5. MARCO REFERENCIAL
Se conocen variedad de compuestos heterocíclicos que contienen en su estructura el selenio, que
es un elemento esencial, que se encuentra tanto en la naturaleza como en los seres vivos, formando
parte de aminoácidos entre otros. Los selenocianuros son muy estudiados en cuanto a su actividad
biología y hoy en día se han obtenidos derivados de varios tipos. Para la selenocianación se conocen
algunos métodos el cual en los últimos años, el más empleado son las reacciones multicomponentes
(MCRs) que es una técnica que ha sido recomendada por la química verde (Green Chemistry) que
busca desarrollar buenas prácticas en la síntesis de compuestos químicos, favoreciendo así al medio
ambiente, reduciendo gastos económicos, control de la contaminación y energía utilizada. Aún no
se han reportado derivados de pirimididinas unidas al grupo selenocianatos, por lo cual se buscó
obtener estos compuestos y a la vez estudiar la actividad biológica.
5.1 NÚCLEO DE INTERÉS BIOLÓGICO.
5.1 Pirimidinas
Las pirimidinas son heterocíclicos aromáticos de seis miembros con cuatro átomos de carbono y
dos átomos de nitrógeno en posición 1 y 3 (figura 1). Las fuentes de carbono 2 y nitrógeno 3 son
carbamoil fosfato, mientras que el resto del anillo se deriva del aspartato. Solo el nitrógeno 1 del
anillo de pirimidina forma un enlace glicosídico con C1 'del azúcar de ribosa [33]. Cada uno de
ellos tiene su par de electrones no enlazantes en el orbital hibrido sp2 en el plano del anillo
aromático. Estos pares solitarios no contribuyen al sexteto aromático y confiere un carácter básico
a la pirimidina [34].
18
Las pirimidinas están representadas en el organismo y se derivan Citosina, Timina y Uracilo. Las
distintas bases pirimidínicas se obtienen por sustitución de este anillo con grupos oxo (=O), grupos
amino (-NH2) o grupos metilo (-CH3). La citosina (2), posee un grupo carbonilo en la posición 2,
mientras que uracilo (3) y timina (4) poseen dos carbonilos, en las posiciones 2 y 4 (Figura 2) [35],
son las pirimidinas principales que constituyen los ribonucleósidos uridina, citidina y timidina y
los correspondientes desoxinucleósidos [36].
N
N
3
2
1
4
5
6
1
Figura 1. Pirimidina
La citosina y la timina son los componentes básicos del ADN, mientras que la citosina y el uracilo
se encuentran en el ARN. El anillo pirimidino (1) tiene una estructura plana, esto ayuda a apilar las
interacciones con las bases de purina [36]. La timina y el uracilo, actúan como bases
complementarias a las púricas en las moléculas de ADN y ARN [35]. A igual que la vitamina B1
o tiamina (10) es un ejemplo conocido de derivado de una aminopirimidina de origen natural [36].
NH
NNH2 O
NH
NH
O
O
NH
NH
CH3
O
O
12
3
1 1
2 2
3 34 4
Citosina Uracilo Timina
2 3 4
19
Figura 2. Relación del núcleo pirimidínico con las bases nitrogenadas
En 1818, Brugnatelli sintetizó el primer derivado de pirimidina, aloxano, por la degradación
oxidativa de ácido nítrico procedente del ácido úrico. Otro informe actual, por Frankland y Kolbe
en 1848, describió la primera síntesis de un cianoalquinpirimidina por calentamiento de
propionitrilo con potasio metálico. Gabriel y Colman aislaron la primera pirimidina en 1899 por
descarboxilación de ácido pirimidin-4-carboxílico. Desde estos primeros informes se han
publicado muchas contribuciones importantes que describen una variedad de estrategias de síntesis
para la preparación de derivados de pirimidina [37,38].
Estudios recientes sobre los derivados de pirimidinas con actividad antimicrobiana, están
relacionados con la habilidad de inhibir enzimas involucradas en la biosíntesis del ADN, tales como
dihidrofolato reductasa (DHFR) del microorganismo invasor [21]. Un alto porcentaje de
infecciones hospitalarias se debe a bacterias y hongos resistentes, que afectan a pacientes
inmunocomprometidos, lo cual ha impulsado el uso de antimicrobianos y antifúngico derivados de
pirimidinas; para estos últimos, se han estudiado algunos compuestos que actúan como inhibidores
de la dihidrofolato reductasa (DHFR), entre los cuales se encuentran la pirimetamina (6); el
trimetoprin (7) y epiroprim (5) (Figura 5) [39].
La pirimetamina (6), que es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa; es efectiva en el tratamiento
de la toxoplasmosis en combinación con una sulfonamida [39] y el trimetoprim (7), es un
medicamento antimalárico, también de amplio uso como agente antibacterial en combinación con
el sulfametazol (Figura 3) [36, 39,40].
20
N
NH
O
NPr
H
CH3
CH3
FF
N
N
NH2
N O
Br
H
CN
CH3 CH3
CN
N
N
NH
S OO
NH2
NN
NH
S OO
NH2
OMe
OMe
N
N
NH2 N
H
Bn
X (OH, SH, Cl)
N
N
NH2
CH3
NH2
Cl
N
N
NH2
NH2
MeO
MeO
OMe
Epiroprim Pirimetamina Trimetoprim
5 6 7
8 9 10
Sulfadiazina Sulfodoxina Vitamina B1
11 12 13 a-c
Etravina NH-DABOs Pirimidinas 2,6-diamino-4-sustituidas
N
N N+
S
CH3
CH3
NH2
OH
N
N
NH2
NH2
O CH3
N
O
CH3
Cl-
Figura 3. Derivados de aminopirimidinas que exhiben algún tipo de actividad biológica.
La actividad biológica atribuida a los compuestos que contienen el núcleo aminopirimidínico varía
ampliamente, algunos actúan como agentes antituberculosos y antimaláricos como la sulfadiazina
y la sulfadoxina [40,41], otros como la Etravirina (11) y NH-DABOs (12) han sido evaluados como
antivirales [42], o como antibacteriales (13 a-c) (Figura 3) [43].
5.1.2 Obtención del núcleo pirimidínico y síntesis de algunas aminopirimidinas.
Se han desarrollado diversos protocolos para la síntesis de pirimidínas sustituidas ya sea mediante
el uso de una variedad de materiales de partida sustituidos, o por sustitución en los anillos de
21
pirimidína recién sintetizadas [38,44]. Dentro del análisis retrosintéticos, el núcleo pirimidínico se
puede concebir como una contribución de dos fragmentos de tres átomos cada uno, en el cual uno
es 1,3-dielectrófilo (C-C-C) y el otro es 1,3-dinucléofilo (N-C-N) [41].
El fragmento dielectrofílico está generalmente conformado por compuestos 1,3- dicarbonílicos o
por cetonas, nitrilos, ácidos o ésteres α,β-insaturados, o una mezcla de estos grupos electrofílicos.
Mientras que la unidad dinucleófila involucra reactivos como la úrea, la tiourea y la guanidina,
entre otros (Esquema N° 1) [41].
N
N
CH3
CH3 NH2
NH
NH
O
ONH2
NH
N
O
CH3CH3
NH
N H
O
O
CH3
CH3 O
O
CH
O
CH3 O
+
+
+
+
NH2 NH
NH2
NH2 S
NH2
14
15
16
17
NH2 O
NH2
H NH
NH2
COOR
CN
OR
OR
Esquema 1. Análisis retrosintético para la obtención de algunas pirimidinas.
Martins y Charris [45], reportan la síntesis de una serie de derivados de 6-amino-5 (arilmetilideno)
pirimidina-2,4- dionas (16), análogas de uracilo que involucra una reacción de ciclocondensación
entre los derivados de (E)-2-ciano-3-fenilacrilato de etilo y urea, catalizada con K2CO3 (Esquema
2) [46].
22
N
NH
O
O
CH3
R
CO2Et
CN
R
18 19
1) Urea,K2CO3, EtOH, reflujo
2) HCl
Esquema 2. Síntesis de derivados de pirimidinas análogas de uracilo.
La obtención de nuevos derivado de aminopirimidinas ha recibido una progresiva atención debido
a la actividad antimicrobiana de las pirimidinas. Donde, Prasad y su grupo, sintetizaron una serie
de 4-(4-bromofenil)-6-(4-clorofenil)-2-amino-pirimidinas a partir de chalconas (20) sustituidas por
tratamiento con nitrato de guanidina. Las aminopirimidinas así obtenidas se convirtieron en bases
de Schiff (21) utilizando diferentes benzaldehídos sustituidos. La actividad de estos compuestos
fue evaluada para los organismos Staphylococcus Aureus, Bacillus Subtilis, Escherichia Coli,
Pseudomonas y Aeruginosa, por el método de difusión en agar (Esquema 3) [46,47].
ClBr
O
NN
ClBr
N
R1
R2
R3
R4
1) Nitrato de Guanidina
2) C6H
5CHOO-R
20 21
R1, R2, R3, R4 = H,OCH3, NO2, F, Cl
Esquema 3. Síntesis de aminopirimidinas análogas como núcleos de interés.
23
En particular las aminopirimidinas se pueden sintetizar, de forma directa, a partir de una unidad
dielectrofílica que contenga por lo menos un grupo nitrilo que al condensar proporcione el grupo
amino respectivo (Esquema 4) [48-50].
NC
H
OEt
OEt
O
CH3NH2
NH
+
NC
H
NH
N
OEt
H
CH3
O
H
NHCN
N
H
CH3
OEt
OKOH
N
N
NH2OEt
O
CH3Calor
Calor
Isomerización
Calor
22 23 24a 24b 25
Esquema 4. Obtención de las aminopirimidinas 25 y 28.
Otra estrategia de síntesis de aminopirimidinas es a través de reacciones de sustitución nucleofílica
aromática (SNA). En esta aproximación, se usa el amoníaco o uno de sus derivados, el cual
reemplaza a un buen grupo saliente entre los que se encuentran triflatos, sulfonilos y halógenos; de
los halógenos el más usado es el cloro, esto se debe a que en la mayoría de las metodologías de
obtención de aminopirimidinas se parte de pirimidonas que luego son convertidas en las
clopropirimidinas correspondientes mediante el uso de POCl3, donde se muestran algunos ejemplos
de SNA (Esquema 5) [51,52].
CH3 CN + MeOK
N
NCH3 CH3
NH2
Calor3
N-
NCH3 CH3
N
K+
26 27 28
24
N
N
Cl
Cl
NH2
N
N
Cl
ClNH2
N
N
OH
ClNH2
CH3
NCH3
H
NCH3
H
N
NH
Cl
N
N
N
Cl
CH3
CH3
N
NH
N
O
CH3
CH3
+
+
+
HCl (ac) / Isopropanol
Reflujo
Fusión
Fusión
29 30 31
32 33 34
35 36 37
Esquema 5. Síntesis de derivados de aminopirimidinas 31, 34 y 37 mediante SNA.
La sustitución nucleofilica a aromática (SNA) es un tipo de reacción que favorece el anillo
pirimidínico debido a que es un heterocíclico considerado π-deficiente, por la electronegatividad
de los átomos de nitrógeno. En ese sentido su reactividad es comparable con el del 1,3-
dinitrobenceno o con la 3-nitropiridina [41].
Otra estrategia sintética que se puede usar es una secuencia de nitración-reducción o nitrosasión-
reducción, donde el electrófilo puede ser el catión nitronio o el catión nitrosonio, como se muestra
en la siguiente secuencia sintética (Esquema 6) [53,54].
R NH2
NH
O
O
N
N
OH
OHR
Cl
NH2
ClR
+N
N
Cl
ClROHN
N
OH
R
EtO
EtO
R-H,CH3
38 a,b 39 40a,b 41a,b 42a,b 43a,b
NO2 NO2
Esquema 6. Secuencia sintética alternativa para la obtención de aminopirimidinas.
25
5.1.3 Reactividad de las pirmidìnas y las pirimidonas.
Es evidente cómo las pirimidinas pueden ser sometidas tanto a reacciones de sustitución
nucleofílica aromática (SNA) como a reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) para
obtener nuevos derivados pirimidínicos; en el caso de las reacciones de SNA, la naturaleza del anillo
pirimidínico favorece este tipo de reacciones [41].
Sin embargo, los mismos factores que favorecen la SNA desfavorecen la SEA. Si bien la pirimidina
como tal puede ser sometida, con éxito en algunos casos, a reacciones de SEA, este tipo de
reacciones se ve favorecido cuando el anillo pirimidínico posee uno o más sustituyentes altamente
electrodonores (Esquema 7) [55].
N
N+H
Cl- + Br Br
PhNO2
130 oC N
NBr
N
N
NH2
+ Br Br
80 oC N
NBr
NH2
H2O
N
N
OMe
OMe
NO O
Br
+
N
N
OMe
OMe
Br
100 oC
AcOH, Ac2O
44 45
46 47
48 49 50
Esquema 7. Reactividad del anillo pirimidínico.
De acuerdo con en el esquema anterior, cuando el anillo pirimidínco posee grupos electrodonores
las condiciones de reacción usadas son menos drásticas. En todos los ejemplos mostrados aquí se
ve que la posición 5 es la más activa en este tipo de reacción de tal forma que se obtiene casi
exclusivamente la 5-bromopirimidina respectiva. Siempre que la posición 5 del anillo pirimidínico
26
está libre se observa el mismo comportamiento así se cambie la naturaleza y/o la fuente del
electrófilo [41].
El mismo comportamiento de las pirimidinas se ha observado en las pirimidonas, es más, estas
últimas han resultado ser más reactiva frente a diversos tipos de electrófilos con los que las
pirimidinas no reaccionarían bajo las mismas condiciones, como se muestra a continuación
(Esquema 8) [56-58].
N
N
O
NH2
H
NH2
PhCHO
AcOHN
N
O
NH2
H
NH2
Ph
OH
NCCHClCHO
N
N
O
NH2
H
NH
CN
N
N
O
O
H
H
N
H
OHN
N
O
O
H
H
N
H
OH
II2, Ag2SO4, MeOH
Temperatura ambiente
51 52 53
54 55
Esquema 8. Reactividad de las pirimidonas 52 y 54.
Las metodologías para la síntesis de algunos derivados de pirimidinas y aminopirimidonas son
ampliamente conocidas y el éxito en la obtención de precursores está garantizado (Esquema 9) [41]
NH
NH2
XCH3 +
CN
EtO
O
MeONa
N
N
XCH3
O
H
NH2
X = O, S
N
N
XCH3
O
CH3
NH2 N
N
XCH3
NH2
OMe
+
NaOH/H 2O
MeOH Me2SO4
56 57 58a,b 59a,b 60a,b
Esquema 9. Síntesis de las aminopirimidinas 59 a,b y 60 a,b
27
Es importante anotar que a partir de las pirimidonas (58a,b) se pueden obtener otras pirimidonas
N-metiladas (59a,b) y pirimidinas O-metiladas (60a,b), como estas reacciones normalmente se
llevan a cabo a baja temperatura se favorece el producto N-metilado y algo del producto O-metilado,
éstos se pueden separar fácilmente ya que los O-metilados son solubles en éter etílico mientras que
el producto N-metilado no lo es.
De igual manera a partir de las pirimidonas (61a, b), se pueden obtener nuevas pirimidinas cloradas
al someterlas a reaccionar con POCl3 u otro agente clorante (Esquema 9) [41].
N
N
XCH3
O
H
NH2X = O, S
POCl 3
Calor N
N
XCH3
NH2
Cl
61a,b 62a,b
Esquema 10. Cloración de aminopirimidonas 61a, b.
Usando la urea o la tiourea y el cianoacetato en metóxido de sodio en metanol (o etóxido de sodio
en etanol) y calentando a reflujo se pueden tener otros derivados de las 6-aminopirimidonas
(Esquema 11) [41].
X
NH2
NH2
+CN
EtO
O
MeONa
NH
N
X
O
H
NH2X = O, S
MeOH
63 64 16 / 65
Esquema 11. Obtención de 6-aminouracilo (16) y tiouracilo (65)
28
En general los rendimientos de estas reacciones son buenos y permiten la obtención de los
productos mencionados con un alto grado de pureza.
5.2 SELENOCIANATOS.
Partiendo del selenio (Se), este un oligoelemento esencial y una toxina potencial [59]. Se encuentra
en compuestos tanto inorgánicos como orgánicos, estos compuestos se metabolizan de forma
diferente in vivo, activando distintos mecanismos moleculares responsables de la toxicidad /
actividad donde las formas activas redox han demostrado ser mucho más efectivas [60]. Sin
embargo, la literatura sobre las propiedades y los compuestos de selenio, en el cáncer es confusa,
ya que no toma en cuenta, que los efectos son distintos debido a que dependen estrictamente del
compuesto, la concentración y el método utilizado [61].
En cuanto al selenio inorgánico de 𝑆𝑒𝑂32− y 𝑆𝑒𝑂4
2− son las fuentes inorgánicas ambientales
primarios de selenio. Para ser incorporado en aminoácidos, una reducción debe ocurrir de Se (IV)
y Se (VI) a Se (-II), un proceso que implica 6 y 8 electrones respectivamente. Aunque los
mecanismos de reducción de uno y dos electrones son comunes, es muy improbable que los pasos
de reacción elementales incluyan en procesos electrónicos de 4-6 electrones. En consecuencia,
Selenio (0) es probable que sea un intermedio, aunque no es necesario que esté en forma elemental.
[62,63].
Con respecto al selenio orgánico este es el único elemento traza encontrado en las proteínas que
está genéticamente codificado. Selenocisteína (Sec) [64], el "21º aminoácido", se incorpora a las
selenoproteínas mediante un proceso de co-traducción que utiliza maquinaria de traducción que
redefine los codones UGA (uracilo / guanina / adenina) para codificar Sec [65,66].
29
Por otro, se tiene que compuestos orgánicos en los que los átomos calcógenos (oxígeno, azufre,
selenio o teluro) son conectado por un lado a un sustituyente hidrocarbonado y en el otro lado a un
grupo carbonitrilo se llaman cianato (OCN), tiocianato (SCN), selenocianato (SeCN) y
telurocianato (TeCN), respectivamente. Los organocianatos son relativamente inestables, difíciles
de preparar y manejar [67-71]. Los selenocianantos son eficientemente metabolizados de selenio a
diselenios y por lo tanto se cree que los selenuros son precursores favorables [72]. Aunque los
métodos para su obtención, así como las propiedades químicas se han descrito desde hace mucho
tiempo [73,74].
5.2.1 ASPECTOS SINTÉTICOS DE SELENOCIANATOS ORGÁNICOS
Existen varios métodos de síntesis de selenocianatos orgánicos. Estos métodos se pueden clasificar
en selenocianización directa e indirecta [75].
5.2.1.1 Selenocianación directa
Esta es una reacción directa y para ello se utiliza un agente como, selenocianato de potasio,
dicianuro de triselenio (TSD), dicianodiselenuro o diselenocianato de cobre (Cu (SeCN)2) en un
disolvente apropiado [76].
5.2.1.1.1 Selenocianación utilizando selenocianato de potasio.
Selencocianación nucleofílica usando selenocianato de potasio, es el método más común y
preferido para la incorporación de grupo selenocianato orgánico en diferentes compuestos. Esto
puede hacerse ya sea por la reacción con haluros de alilo / arilo, derivados de sulfonilo / tosilo,
sales de diazonio, olefinas u organosilanos.
30
5.2.1.1.1.1 Reacción con selenocianato de potasio con haluros de alquilo y arilo.
Esta reacción es aplicable a diversas funcionalidades (alquil, arilo, alilo, propargílico y compuestos
naturales). Estas reacciones se realizan generalmente en condiciones sencillas usando etanol,
acetona, dimetilformamida o acetonitrilo como disolvente. También es más efectiva si está bajo
irradiación (microondas o ultravioleta), utilizando sistemas de dos fases o utilizando un catalizador
adecuado (ácido de Lewis) [76].
La reacción de selenocianato de potasio con el compuesto derivado de yodo (66) en acetona
proporciona selenocianato (67) con rendimiento del 93%. Esta es una reacción de sustitución
nucleofílica del átomo de yodo por el anión selenocianato (Esquema 12). [77]
NH
CH3
I
NH
CH3
BOCHN
Ph
66 67
SeCNBOCHN
Ph
KSeCN
Acetona, 3h
Esquema 12. Reacción de selenocianato de potasio con haluros de alquilo y arilo.
5.2.1.1.1.2 Reacción de selenocianato de potasio con derivados sulfonato / tosilatos de
sulfonilo / tosilo.
Calentando cantidades equimolares de 3-butin-1-il- p -toluenosulfonato (68) y con exceso de
selenocianato de potasio en acetonitrilo durante 3 h se produjo el compuesto (69) con un
rendimiento del 83% (Esquema 13) [78].
31
KSeCN
Acetonitrilo
CH
Se
N
68 69
S
O
OOCH
Esquema 13. Reacción de derivados de sulfanato con selenocianato de potasio.
5.2.1.1.1.3. Reacción de selenocianato de potasio con sales de diazonio.
Derivados de la anilina reaccionan con nitrito de sodio en ácido sulfúrico para formar sales de
diazonio (70), que puede transformarse con buen rendimiento en diferentes grupos orgánicos. Por
ejemplo, las anilinas diazotizadas (71) reaccionarón con selenocianato de potasio para dar lugar a
los aromáticos correspondientes a selenocianatos (72). Estos compuestos se obtuvieron en bajos
rendimientos debido a la descomposición de selenocianato de potasio, que reacciona con el ácido
que queda de la diazotación. La reacción se realizó en una solución tamponada (acetato de sodio,
pH = 5,5) y el rendimiento fue moderadamente mejorado (38-46%) (Esquema 14) [79,80].
N+
N
R
NH2
R
Sal de diazonio
R
SeCN
H2SO
4, NaNO
2
CH3CO
2H, -5 oC
SO3H-
CH3CO2Na
KSeCN
[R= H, Cl, Br, NO2]
70 71 72
Esquema 14. Reacciones de sales de diazonio con selenocianato de potasio.
32
5.2.1.1.1.4. Reacción de selenocianato de potasio con indoles y olefinas.
Los indoles (73) pueden experimentar selenocianación con buen rendimiento del 72%, usando
cerio (IV) de nitrato de amonio (CAN) y selenocianato de potasio en metanol (Esquema 15) [76].
N
R2
R1
N
R2
R1
R1= H, CH3; R2=H,CH
3, Ph
KSeCN, CAN
Metanol, 0 oC
30 min
SeCN
73 74
Esquema 15. Reacción de selnocianato de potación con indol.
La selenocianación de estirenos y vinilnaftalenos (75) en presencia de CAN utilizando los
selenocianatos de potasio, proporcionaron los selenocianatos correspondientes (76) en
rendimientos moderados (46-67%) (Esquema 16) [81].
CH2O
ArAr
75 76
SeCN
[Ar= 4-tolil, 1-naftil, 2-naftil]
KSeCN, CAN
Metanol, 0 oC
45 min
Esquema 16. Reacción de selenocianto potasio con estirenos y vinilnaftalenos
5.2.1.1.1.5. Reacción de selenocianato de potasio con organosilanos.
Sustitución α regioselectiva de silanos alílicos (77 y 79) con un grupo selenocianato, usando
selenocianato de potasio en metanol para dar lugar a los selenocianatos alílicos correspondientes
33
(78 y 80) en rendimientos moderados hasta 72% (Esquema 17) [82]. Resaltan que los haluros
alílicos son fácilmente disponibles y favorables que los silanos alílicos ya que se obtienen en
mayor rendimiento [76].
R R
KSeCN/CuBr2
MetanolSiMe
3
SeCN
R=H, Ph
SeCN
SiMe3
77 78
79 80
KSeCN/ CuBr2
Metanol
Esquema 17. Reacción de organosilanos con selenocianato de potasio.
5.2.1.1.1.6. Reacción de selenocianato de potasio con complejos a base de metal.
Los Meggers, Murray y Klingele Goups [83-89] explotaron los complejos metálicos inertemente
sustituibles como soporte sofisticados para el diseño de enzimas, proteínas y lípidos quinasa
inhibidores a través de la orientación de sus sitios activos. Demostraron que las estructuras
moleculares específicos que pueden caber en la estructura de la proteína. Además, se utilizó el
complejo lineal de oro (86) como modelo para estudios teóricos y para determinar las
características electrónicas del enlace metal-ligando a través de estudios estructurales. Además el
grupo selenocianato se introdujo para aumentar la actividad de inhibición. Esto lo realizaron
calentando el complejo a base de metal con selenocianato de potasio en dimetilformamida,
acetonitrilo o metanol a 95 ° C durante 12 h (figura 5) [83-91].
34
81 82 83
84 85 86
Figura 4. Complejos metálicos unidos al grupo selenociananto.
5.2.1.1.2 Selenocianiación usando Dicianuro de triselenio (triselenium dicyanide o TSD).
Este es una nueva estrategia en el cual se utiliza Dicianuro de triselenio (TriSelenium Dicyanide o
TSD) es un nuevo reactivo de cianación, que se forma por acoplamamiento oxidativo de dióxido
de Selenio y el malononitrilo en dimetilsulfóxido o dimetilformamida, también es preparado
mediante la oxidación de selenocianatos de potasio utilizando agentes oxidantes adecuados (p. ej.
tetróxido de dinitrógeno, pentafluoruro de yodo, cloro, bromo o yodo) [92]. La adición de aminas
aromáticas, indoles y algunos compuestos de metileno activos, arenos en posiciones para e índoles
con una posición 3 libre y dimedona, dan a lugar a selenocianatos correspondientes (86,87,88,89,90)
(esquema 18) [93]. Esta mezcla de reacción da los selenocianatos que concierne a un procedimiento
35
one-pot en algunos casos asistida por microondas de una serie de varios tipos de N-heterociclos
ciano como pterina, deazapterina, quinoxalina, naftiridina y piridina en buenos rendimientos [93].
N
R2
R1
N
R2
R1
O
O
O
NH
Ar-Se-CN
90a-90d
88a-88i
Ar-H Ph2NH
SeCNNCSe
bindone
NC-Se-Se-Se-CNCH2(CN)2 + SeO2
R R
O O
R R
O O
89
91a-91c
SeCN
SeCN
SeCN
Ar= 86a 4-aminofeni; 86b 4-dimetilfenil; 86c 4-morfolinofenil; 86d 4-amino-3-metilfenil; 86e
4-aminonaftil; 86f 4-dimetillaminonaftil; 86g 4- amino-3-carboxifenil; 86h 4-amino-2-carboxifenil; 86i 4-amino-3-hidroxifenil;
88a R1=R2=H; 88b R1=H, R2=Me; 88c R1=H, R2=-COOEt; 88d R1=-(CH2)3CO-;
89a R=Me; 89b R= Ph; 5c R+R=-NH-CO-NH
87
92
Esquema 18. Reacción exotérmica entre malononitrilo y dióxido de selenio.
5.2.1.1.3. Selenocianación usando dicianodiselenio
Selenocianógeno, (SeCN)2, preparado a partir de reacción de selenocianato de plata con yodo [94],
para esta síntesis se usa varios selenocianatos que no pudieron prepararse mediante ninguno de las
mencionados anteriormente. Así, el seleniocianato de alenyl (92), se preparó por reacción de
selenocianógeno con propargyl tri-n-butylstannane (91), a través de una redisposición de propargil-
alenilo con un 55% de rendimiento (Esquema 19) [95].
36
(Se - CN)2
Sn(R)3 SeCN
93 94
[R=Ph, Bu]
Esquema 19. Reacción de selenocianación usando dicianodiselenio.
5.2.1.1.4 selenocianaión utilizando diselenocianato de cobre.
Los azulenos (93) disustituidos reaccionaron con diselenocianato de cobre para proporcionar el
selenocianato correspondiente (94). Se encuentra que el segundo sustituyente juega un papel
determinante en la velocidad de la reacción (Esquema 20) [76].
CH3 CH3
Cu(SeCN)2
[R=MeO, Ph, COPh, SO2Ph, NO2; X= Cl, Br, I]
X SeCN
95 96
CuXSeCN+
Esquema 20. Reacción de selenocianación usando disocianato de potasio
5.2.1.2 Selenocianación indirecta.
Los seleniocianatos también podrían prepararse in situ, sin el uso de un agente selenocianante. Esta
incluye la reorganización de isoselenocianatos y la reacción de haluros de alilo y magnesio con
polvo de selenio y bromuro de cianógeno. Los selenocianatos también podrían sintetizarse por
otros métodos (p. ej., electrólisis de sales de ácido selenociánico, reacción de diselenides con
cianuro de mercurio (II) y reacción de cloruro de fenilselenilo con cianuro de trimetilsililo) [76].
Estos métodos son bastante antiguos, rara vez se usaban en el pasado (hace más de treinta años).
37
5.2.1.2.1. Selenocianación mediante la reorganización de isoselenocianatos.
Estas reacciones se dan por un reordenamientos Hetero-Cope reversible ([3,3]-cambio
sigmatropico) de isoselenocianato a selenocianato isomerico instalado térmicamente, tenemos por
ejemplo en una termólisis de vacío con flash [109,110]. Para este caso se tiene, [3,3] –sigma trópico
se produjeron reordenamientos de isoselenocianatos de alilo ( 97) y propargilo ( 101 ) al calentar
da como resultado los selenocianatos correspondientes alílicos ( 98, 99 ), ciclopropilo ( 100 ) y
alenilo ( 102 ) (Esquema 21) [76].
Esquema 21. Reacción indirecta de Selenocianacion mediante reorganización de
isoselenocianatos.
5.2.1.2.2 Selenocianaición mediante la reacción de haluros de alquilmagnesio, polvo de selenio y
bromuro de cianógeno.
Guillemin et al. [95] informaron, la síntesis de 1-propinilselenocianato (104), que se obtiene por
la reacción entre la sal de aluminio y magnesio, selenio solido seguido de la adición de bromuro
de cianógeno (Esquema 22) [95].
38
HRn -C
5H
11MgBr, Se powder
BrCNR SeCN
R=H, Me
103 104
Esquema 22. Reacción de haluros de alquilmagnesio, selenio y bromuro de cianógeno.
5.2.2 ACTIVIDAD BIOLÓGICA DEL SELENIO ORGÁNICO
Los compuestos de selenio orgánico exhibieron diversas propiedades biológicas y se han utilizado
como agentes anticancerígenos antihipertensivos, antibacterianos o quimiopreventivos [96-98].
Entre los derivados de selenio y selenocianantos organicos sintéticos han recibido una amplia
atención para combatir el cáncer, ya que poseen propiedades quimiopreventivas, así como
propiedades antioxidantes y antimutagénicas [76]. En vista de esto, los selenocianatos orgánicos
recientemente se en encuentran en complejos metálicos y aplican para la extracción de metales,
industria farmacéutica y biomédica [76]. También han mostrado actividad antiparasitaria
(antileishmaniasis) y antiviral al mejorar la respuesta inmune contra el parásito huésped y la especie
viral [99,100]. Las actividades biológicas de algunos compuestos dependen principalmente de la
naturaleza de los sustituyentes y su estructura. Extensos estudios han demostrado que la
incorporación de selenocianato en la estructura de compuestos orgánicos ha mejorado el potencial
farmacológico de estos medicamentos, proporcionando nuevas propiedades inhibitorias [101].
Además, el intercambio de selenio por azufre (es decir, selenocianato a tiocianato) en algunos
compuestos disminuyó el efecto terapéutico potencial de los compuestos. Estos compuestos
mostraron múltiples modos de protección contra cáncer. Estos incluyen la inhibición de la vía de
señalización Akt, la reducción de los niveles de ALT y AST, regulación de niveles reducidos de
39
glutatión y enzimas antioxidantes, modulación del suero aspartato transaminasa, niveles de alanina
transaminasa y también parámetros para normalizar el hematológico [76]. Los selenocianantos se
conocen por que se metabolizan al correspondiente selenol. También son muy activos y pueden,
por ejemplo, unirse a diferentes metales, mejorando así la hepatotoxicidad inducida por metales
[76]. En este contexto, los seleonocianantos, fueron considerados como una terapia eficiente para
proteger la salud humana de la toxicidad de los metales y los peligros ambientales [76]. Por otro
lado, varias investigaciones han atribuido a la actividad anticancerígeno de estos compuestos a la
inducción de apoptosis a través de la generación de especies reactivas al oxígeno, inducida en forma
pro-oxidante [76]. Además de sus propiedades antitumorales, los selenocianatos han demostrado
recientemente una actividad in vitro antiparasitaria contra Leishmania infantum [99,100]. Algunos
de ellos poseen una mejor actividad que los medicamentos orales recetados Impavido y edelfosine
[100]. Su modo de acción se atribuye a su capacidad de interferir con el sistema redox de parásitos
[99, 100]. Entre los selenocianatos más estudiados utilizados en la quimioterapia del cáncer,
selenocoxib-1, 1,4- fenilenbis (metileno) selenocianato, difenilmetil selenocianato y difenilmetilo
selenocianato han demostrado ser los compuestos más eficientes. El 1,4-fenilenbis (metileno)
selenocianato, resultó ser menos tóxico y más eficaz que selenometionina [92,93]. Se encontró que
este compuesto reduce la expresión deciclooxigenasa-2, fosfolipasa A y ciclina D1 regulada por
NF-KB, como en células de cáncer de pulmón celular [76]. Además, Selenocoxib-1 proporciona la
ventaja en la inhibición, controlando el crecimiento del cáncer de próstata [76,101]. Otra ventaja
en cuanto a la administración oral del seleniocianato de difenilmetilo es la reducción de niveles
reactivos de oxígeno que a su vez redujo el papiloma, sin causar ningún efecto tóxico [76]. Además,
se informó que el seleniocianato de difenilmetilo previene la oxidación inducida químicamente por
el estrés, mejorando los niveles séricos de ALT y AST en ratones [76].
40
6. METODOLOGÍA.
6.1 Reactivos y equipos.
6.1.1 Reactivos
6.1.1.1 Reactivos comerciales
Etanol (Panreac), Dimetil sulfóxido (DMSO), Dioxido de Selenio (SO2) (Merck),
Tetrahidrofurano (THF), Manolonitrilo (N (CH3)2-CH=C(C≡N)2).
6.1.1.2 Precursores de reacción.
Las Pirimidinas empleadas como base de partida en la obtención de derivados de selenocianatos
fueron 16 pirimidinas y pirimidonas como se muestra en la figura 7.
2-aminopirimidina (120)
4-amino-6 metoxi-2-(metilsulfanil)-pirimidina (105)
2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina (106)
2-amino-4-metoxi-6-metil-pirimidina (107)
4-cloro-2-amino-6metoxi-pirimidina (108)
4-amino-2,6-dimetoxi-pirimidina (109)
2-tiol-4,6-diamino-pirimidina (110)
4,6-diamino-2-(metilsulfanil)-pirimidina (111)
2-amino- 4,6-dicloro-pirimidina (112)
6-amino-2-metoxi-4(3H)-3-metil-pirimidona (113)
6-amino-2-metoxi-4(3H)-pirimidona (114)
6-amino-2-metoxi-4(1H 3H)-pirimidona (115)
41
6-amino-1,3-dimetil-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (116)
2,6-diamino-4(3H)-pirimidona (117)
6-amino-2-metil-4(3H)-pirimidona (118)
6-amino-3-metil-2-(metilsulfanill)-4(3H)-pirimidona (119)
42
N
N
O
S NH2
CH3
CH3N
N
O
O
CH3
NH2
CH3
N
N
O
CH3NH2
CH3
N
N
O
ClNH2
CH3
N
N
O
OCH3
NH2
CH3
N
N
NH2
NH2SH N
N
NH2
NH2SCH3
N
N
Cl
NH2 Cl
N
NCH3
O
NH2SCH3
N
NCH3
O
NH2
CH3
O
N
N
O
H
OCH3
NH2
N
NH
O
NH2 NH2
NH
N
O
H
O NH2
4-amino-6 metoxi-2-(metilsulfanil)-pirimidina 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina 2-amino-4-metoxi-6-metil-pirimidina
4-cloro-2-amino-6metoxi-pirimidina 4-amino-2,6-dimetoxi-pirimidina
2-tiol-4,6-diamino-pirimidina 4,6-diamino-2-(metilsulfanil)-pirimidina 2-amino- 4,6-dicloro-pirimidina
N
N
O
H
NH2CH3
N
N
O
CH3
OCH3
NH2
N
N
NH2
6-amino-2-metoxi-4(3H)-3-metil-pirimidona 6-amino-2-metoxi-4(3H)-pirimidona 6-amino-2-metoxi-4(1H 3H)-pirimidona
6-amino-1,3-dimetil-2,4(1H,3H)-pirimidindiona 2,6-diamino-4(3H)-pirimidona
6-amino-3-metil-2-(metilsulfanill)-4(3H)-pirimidona 2-aminopirimidina
105 106 107
108 109
110 111 112
113 114 115
116 117 118
119 120
6-amino-2-metil-4(3H)-pirimidona
Figura 5. Pirimidinas y pirimidonas compuestos de partida
43
6.1.2 Equipos.
Los equipos utilizados para la caracterización y obtención de datos analíticos y espectroscópicos
de los derivados de selenocianoaminopirimidinas fueron los siguientes.
Los espectros de Infrarrojo fueron registrados en el equipo IR- Prestige – 21
Shimadzu.
Los Espectro de Resonancia Magnética monodimensional se tomaron con el
equipo Bruker Advance 400. El disolvente usado en todos los caso fue
dimetilsulfóxido hexadeuterado con un contenido de tetrametilsilano del 0.03 % y
H2O del 0.017%.
44
6.2 Procedimiento.
6.2.1 Síntesis y caracterización.
Las reacciones en general fueron llevadas a cabo en un balón de fondo redondo, adicionando los
reactivos en siguiente orden, primero aminopirimidinas, seguido del disolvente, tercero
malononitrilo, finalmente dióxido de selenio; en agitación constante a temperatura ambiente,
variando las condiciones de tiempo, concentración y disolvente (Esquema 23).
R2
R1
R N
N
DMSO, T.A
SeO2
Se
R2
R1
R N
N CN
CH2(CN)
2
R2
O
R N
NR1
Se
R2
O
R N
NR1
CN
122 a,b,f,g121 c,d,h,i,,j
123 b,c,e,f124 a,d
*
Esquema 23. Diseño sintético para la obtención de selenocianantos a partir de malononitrilo y
dióxido de selenio.
Comp 122a 122b 121c 121d 121e 122f 122g 121h 121I 121J 124a 124b 123c 123d 123e 123f
R SMe NH2 SMe NH2 NH2 NH2 MeO SH NH2 NH2 SMe MeO =O NH2 CH3 OMe
R1 OMe OMe NH2 OMe Cl MeO MeO NH2 H H CH3 H H H H CH3
R2 NH2 OMe NH2 CH3 Cl Cl NH2 NH2 H H NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2
Tabla 1. Derivados de aminopirimidinas (figura 7), utilizadas para la síntesis de
selenocianoaminopirimidinas (Esquema 23).
45
6.2.1.1 Síntesis de selnocianoaminopirimidinas con 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina (106),
(122b).
Se pesaron 0.2 g (1.2890X10-3 mol) de 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina, se disolvieron en 2 mL
de DMSO, seguidamente se adicionaron 0.170 g (2.5780X10-3 mol) de malononitrilo y 0.286 g
(2.5780 X 10-3 mol) de SeO2, con agitación a temperatura ambiente, pasada 1 hora se adiciona 0.2
g de peróxido, en agitación por 20 min. La mezcla se diluyó con agua formándose un precipitado
amarillo en 5 minutos. El precipitado se filtró, se secó.
Rendimiento 60 % (0.20 g); sólido amarillo.
6.2.1.2 Síntesis de selnocianoaminopirimidinas con 4-amino-2,6-dimetoxi-pirimidina (109),
(122g).
Se pesaron 0.2 g (1.2890X10-3 mol) de 4-amino-2,6-dimetoxi-pirimidina, se disolvieron en 1 mL
de DMSO, seguidamente se adicionaron 0.170 g (2.5780X10-3 mol) de malononitrilo y 0.286 g
(2.5780 X 10-3 mol) de SeO2, con agitación a temperatura ambiente, pasada 1 hora y 30 min se
diluyó con agua formándose un precipitado Naranja en 1 minutos. El precipitado se filtró, se secó.
El compuesto es purificado con peróxido.
Rendimiento 72 % (0.24 g); sólido amarillo
6.2.1.3 Síntesis de selnocianoaminopirimidinas con 4-amino-6 metoxi-2-(metilsulfanil)-
pirimidina (105), (122a).
Se pesaron 0.18 g (1.0512X10-3 mol) de 4-amino-6 metoxi-2-(metilsulfanil)-pirimidina, se
disolvieron en 4mL de DMSO, seguidamente se adicionaron 0.138 g (2.1025X10-3 mol) de
malononitrilo y 0.233g (2.1025X 10-3 mol) de SeO2, con agitación a temperatura ambiente, pasada
46
2 horas, se diluyó con agua formándose un precipitado Naranja en 1 minutos. El precipitado se
filtró, se secó.
Rendimiento 89 % (0.25 g); sólido naranja
6.2.1.4 Síntesis de selenocianoaminopirimidinas con 4-cloro-2-amino-6metoxi-pirimidina
(108) (122f).
Se pesaron 0.2g (1.2533X10-3mol) de 4-cloro-2-amino-6 metoxi-pirimidina, se disolvieron en 4mL
de DMSO, seguidamente se adicionaron 0.165 g (2.5066X10-3 mol) de malononitrilo y 0.278 g
(2.5066X 10-3 mol) de SeO2, con agitación a temperatura ambiente, pasada 19 horas, se diluyó
con agua formándose un precipitado gris en minutos. El precipitado se filtró, se secó.
Rendimiento 63% (0.21 g); sólido gris.
6.2.1.5 Síntesis de selenocianoaminopirimidinas con 6-amino-3-metil-2-(metilsulfanill)-
4(3H)-pirimidona (119) (124 a).
Se pesaron 0.1g (5.8404X10-4mol), 6-amino-3-metil-2-(metilsulfanill)-4(3H)-pirimidona se
disolvieron en 3mL de DMSO, seguidamente se adicionaron 0.067 g (1.0162X10-3 mol) de
malononitrilo y 0.227 g (2.0499X 10-3 mol) de SeO2, con agitación a temperatura ambiente, pasada
1 hora y 20 min, se diluyó con agua formándose un precipitado amarillo en minutos. El precipitado
se filtró, se secó. Para purificar el compuesto se vuelve y se agrega DMSO en baño maría el cual
se vuelve a disolver con el fin de que residuos de selenio precipiten, y se filtró y se secó.
Rendimiento 80% (0.13 g); sólido amarillo.
6.2.1.6 Síntesis de selenocianoaminopirimidinas con 2,6-diamino-4(3H)-pirimidona (114),
(124b).
47
Se pesaron 0.11g (7.6846X10-4mol), 2,6-diamino-4(3H)-pirimidona se disolvieron en 4mL de
DMSO, seguidamente se adicionaron 0.101 g (1.5369X10-3mol) de malononitrilo y 0.170 g
(1,5369X 10-3 mol) de SeO2, con agitación a temperatura ambiente, pasada 2 horas, se diluyó con
agua formándose un precipitado naranja en minutos. El precipitado se filtró, se secó.
Rendimiento 67% (0.14 g); sólido Naranja.
7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.
Para la síntesis de selenocianoaminopirimidinas, se partió con 16 aminopirimidinas de las cuales 7
eran pirimididonas y 9 pirimidinas como se muestra en el esquema 23, donde solo se logró obtener
seis (6) compuestos derivados de selenocianoaminopirimidinas.
Inicialmente se buscó seleccionar el disolvente con mejor solvencia, donde se observó que
solventes apolares no presentan una alternativa viable para que de paso a los productos deseados
en relación con el volumen y tiempo de la reacción. En cuanto a los disolventes polares apróticos
fue una de las mejores alternativas para la reacción de interés. Sin embargo es de aclarar que no
todos se solubilizan en la misma proporción, lo cual se debe entre otras cosas a la diversidad de
sustituyentes presentes en la estructura de cada uno de los compuestos; confiriéndole a cada
estructura una polaridad característica que se refleja en la afinidad presentada con el solvente.
Preliminarmente se ensayó con el disolvente THF, donde sí se solubilizan, pero requiere de un alto
volumen de solvente y tiempo reacción, para lograr disolverse totalmente, adicionalmente para su
obtención se requería de una serie de pasos y reactivos, que como resultado no se obtiene el
compuesto esperado.
Para el caso de etanol solo se probó con algunas aminopirimidinas donde resulta ser soluble en la
mayoría, pero al igual que THF, se requería de un alto volumen y tiempo de reacción y agregado
una serie de pasos para su extracción que como resultado no se logra obtener el compuesto deseado.
48
En la literatura se menciona que los procedimientos one-pot, para la obtención de selenocianantos
orgánicos han sido trabajados en su mayoría con solventes apróticos, como el dimetil sulfoxido
(DMSO) y dimetil formamida (DMF) por lo cual el DMSO fue el mejor disolvente que se utilizó
para obtener algunos derivados de selenocianoaminopirimidinas.
En segundo lugar se considera el mecanismo de reacción donde hacen participe los reactivos,
malononitrilo y dióxido de selenio en dimetilsulfóxido. La reacción es exotérmica, liberando CO2
y N2 por acoplamiento oxidativo en presencia de bases orgánicas (Esquema 24).
Se
Se
SeCN
CN CN
+
CN
SeO2
Solvente
T.A+ CO
2
Esquema 24. Formación de triselenodicianuro por interacción de malononitrilo y dióxido de selenio
Otro elemento importante, los derivados de aminopiridmidinas que por su naturaleza varían según
sus propiedades y reactividad. Una característica importante de este ciclo es el π deficiente y la
facilidad para adicionar nucleofilos. Las distintas selenocianoaminopirimidinas se obtienen por
sustitución electrofilica aromática, que procedió en buenos rendimientos de algunos derivados de
aminopirimidinas. La adición del electrófilo en este caso el ataque por parte del grupo
selenociananto a la molécula de aminopirimidina ocurre en la posición C5, hecho que origina una
deslocalización de cargas dentro del anillo y subsecuente, eliminación del hidrógeno y formación
del compuesto selenocianando.
Como se menciona en la metodología la reacciones en general se llevaron en orden; primero
disolver totalmente la aminopirimina, seguido por la adición de malononitrilo y dióxido de selenio.
49
Esta es una reacción multicomonente tipo I, dado que se presenta un equilibrio en la subreacción,
participando todos los componentes hasta la etapa final en la cual se forma el compuesto deseado.
Por otro lado el grupo de las aminopirimidinas se dividen en dos grandes subgrupos como lo son
las pirimidinas y las pirimidonas, el cual se lograron a partir de estas, obtener algunos derivados
de selenocianoaminoaminopirimidina y algunos selenocianoaminopirimidonas el cual se realizó un
análisis más detallado de su obtención. Asi mismo el de las aminopirimidinas que no reaccionaron
y de las cuales no se obtuvieron los compuestos deseados.
Todos los compuestos preparados durante el curso de estos investigaciones (Tabla 1) son estables
y se caracterizaron por métodos espectroscópicos tales como IR y RMN, se encontrarán como
anexos.
7.1 Reacción de selenocianación en aminopirimidinas
En estas reacciones se trabajó con nueve derivados de aminopirmidinas, donde solo se logra
obtener cuatro senocianoaminopirimidinas denominadas 122a, 122b, 122f, 122g.
Cada una de estas reacciones en general se procede en el orden con que se indicó en la
metodología mencionada anteriormente, en algunas pirimidnas se ensayaron con diferentes
disolventes como el THF y etanol pero no se generó el compuesto, para este caso el mejor
disolvente con la que se obtuvo los productos deseados fue el DMSO.
Para la obtención de compuesto 122a se parte de la aminopirimdina 105, esta pirimidina requiere
de tiempo para disolverse y reaccionar. El mecanismo propuesto es la activación y adición del
grupo selenociananto, en principio, el hidrogeno en posición 5 sufre la sustitución por ser la
posición más activada al ataque electrofílico. El esquema 25, muestra la reacción general de
selenocianación.
50
Se
Se
Se
CN
CN
CN
+ SeCN
121122a,b,f,g
N
N
R1
R R2
N
N
R1
R R2
SeO2 DMSO
CN
R= SMe, NH2, NH2, OMe R1=OMe R2= NH2, OMe, Cl,NH2
Esquema 25. Obtención del compuestos 122a,b,f,g por reacción de selenocianación.
Igualmente para los compuestos 122 b,f,g el procedimiento fue similar lo que modifica son las
condiciones de tiempo, volumen de disolvente y el tratamiento para purificar, ya que en la mayoría
de reacciones se presentó un sólido negro que suponemos es oxido de selenio en algunos caso
requirió volver a filtrar como es el caso de los compuestos 122 a,f y en los compuestos 122b,f se
adiciono peróxido.
Los productos que se aíslan con buen rendimiento son las selenocianopirimidinas tipo 122 a,g.
tabla 2.
Tabla 2. Resultados experimentales para 122 a, b, f, g.
Compuesto 122a 122b 122f 122g
R SMe NH2 NH2 MeO
R1 OMe OMe MeO MeO
R2 NH2 OMe Cl NH2
T(min) 80 60 1124 90
%Rto 89 60 63 72
51
Los resultados mostrados en la Tabla N° 2, en cuanto a rendimiento se tiene que los derivados que
poseen en su estructura grupos sustituyentes donadores de electrones presentan un rendimiento
mayor que aquellos compuestos derivados en donde los sustituyentes no favorecen la reacción.
Teniendo en cuenta lo anterior, el bajo rendimiento obtenido para el compuesto 122b,
aparentemente se debería a la presencia del grupo metil, dado que este no favorece el ataque del
electrófilo.
A continuación se dan a conocer las aminopirimidinas 107,110,111,112,120, que no reaccionaron
o no se produjo el precipitado al agregar agua y en algunos casos, por el proceso de filtración simple
se aderio al papel y se perdió el producto.
Tenemos que en la reacción, la aminopirimidina 107, se demora en disolverse y al filtrar se obtiene
muy poco sólido, al igual que la aminopirimidina 120 que se obtiene una solución viscosa y poca
cantidad.
En las aminopirimidinas 110, 111,112 se obtienen precipitados con buenos rendimientos, En la
mayoría los espectros IR se observó la absorción de la SeCN-grupo en 2221cm-1, 2198cm-1 a
2155cm-1, pero se confirmaron por resonancia magnética nuclear de protón, 1H-RMN, seguido por
13C-RMN, donde se descartan estas aminopiridinas, porque no poseen las señales de interés.
Para el éxito de estas reacciones se debe tener en cuenta las condiciones ideales, como la solubilidad,
la temperatura y tiempo de reacción, dependiendo de estas variables se tiene alta probabilidad de
obtener derivados de selenocianantos.
Con respecto al espectro IR para el compuesto 109 (Figura 6), presenta una absorción en la región
3448.72 cm-1, características del grupo amino. Por parte del espectro IR para el compuesto 122g
(Figura 7) muestra las bandas características para el grupo amino en 3400,82 cm-1 y la absorción
del grupo de la SeCN en 2200,83cm-1 a 2154,57 cm-1; estas bandas presentes en el espectro del
52
producto (122g) no se encuentran en el espectro IR, para el compuesto de partida (109), por lo que
lleva a corroborar que la reacción se ha desarrollado satisfactoriamente.
En los espectros IR de los compuestos 122 a,b,f se presentan las bandas características para cada
una de las selenocianopirimidinas. La tabla 3, muestra algunas de las absorciones más importantes
para cada uno de estos compuestos. Los espectros de cada uno de los compuestos podrán ser
detallados en el anexo 1.
Figura 6. Espectro Infrarrojo para el compuesto 109.
53
Figura 7. Espectro Infrarrojo para el compuesto 122g.
BANDA PRINCIPALES
Compuestos SCN NH
122a 2149,45cm-1 3376,75 cm-1
122b 2145,52 cm-1 3431,50 cm-1
122f 2151,34 cm-1 3435,76 cm-1
122g 2154,57 cm-1 3400,82cm-1
Tabla 3. Datos de espectroscopía IR para 122 a, b, f, g. (Pastilla de KBr).
Se obtuvo el espectro 1H-RMN Figura 8 de la reacción de la selenocianoaminopirimidina 122g,
en este primer espectro se muestra las señales a 7.22 ppm (s, 1H), 3.89 ppm (s, 3H) y 3.82 ppm (s,
3H). Relacionando las señales obtenidas con la estructura del compuesto, se deduce que el
desplazamiento químico en campo bajo la señal con δ en 7.22 ppm de un singlete que integra para
dos protones, correspondiente a los hidrógenos del grupo amino unidos a la posición 4C del anillo
54
pirimidínico. Continuando con la interpretación del espectro, a campo alto, las señales con δ en
3.89 ppm y 3.82 ppm se observan dos singletes, cada uno integra para tres protones que
corresponden a los grupos metoxilo unidos a las posiciones 2C y 6C respectivamente. Se debe
anotar que tanto los desplazamientos como las integrales están acorde con la estructura propuesta
para el compuesto 122g.
En la Figura 9 se observa el espectro en expansión en campo bajo del producto 112g, indicando
con, claridad las señales que se consideran pertinentes. Igualmente en la figura 10 que represeta el
espectro en expansión en campo alto del producto 112g. Tabla 4 se resumen los datos de integrales
y multiplicidad del espectro.
ASIGNACIÓN DESPLAZAMIENTO
QUÍMICO O δ (ppm)
MULTIPLICIDAD INTEGRAL TIPO DE PROTÓN
A 3.89 S 3 CH3
B 3.82 S 3 CH3
C 7.22 S 2 -----
Tabla 4. Designación de señales espectro de 1H-RMN en DMSO-d6 de 122g.
55
Figura 8. Espectro de RMN 1H, para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6.
Figura 9. Espectros de 1H-RMN y DEPT-135 para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6.
56
Figura 10. Espectros de 1H-RMN y DEPT-135 para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6.
Las señales de los demás compuestos 122a, 122b y 122f, fueron asignadas de forma similar y se
presentan de forma resumida en la Tabla 5.
COMPUESTO H-R H-R2 H-R1
122a 2.79 (s, 3H) 7.18 (s, 3H) 3.92 (s, 2H)
122b 7.18 (s, 2H) 3.88 (s, 6H)
122g 3.89 (s,3H) 3,82 (s,3H) 7.22 (s,3H)
122f 7.61 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) -----------
Tabla 5. Datos espectrales de RMN 1H para las selenocianopirimidinas 122 a, 122b y 122f.
Disolvente DMSO-d6 - δ ppm (Integral, multiplicidad y J (Hz)).
El espectro de RMN 13C para la selenocianopirimidina 122g figura 11. Muestra señales a un
desplazamiento químico de 104.52 ppm, por lo que se confirma la presencia del grupo
57
selenocianato en la estructura. En campo bajo desplazamientos en 170.70 ppm, 166.79 ppm y
165,96 ppm corresponden a la presencia de tres de los carbonos que forman el anillo pirimidínico
en las posiciones 6, 4 y 2 respectivamente. Por su parte, a campo alto la señal en 75.12 ppm
corresponde al carbono de la posición 5; mientras que las señales mostradas en 54.90 ppm y 54.76
ppm pertenecen a los carbonos de los grupos metoxilo unidos a las posiciones C-2 y C-6 del anillo
pirimidínico, respectivamente. Adicionalmente la presencia de los 2 carbonos primarios
correspondientes a los grupos metoxilo se ratifica con las señales encontradas en la expansión de
espectro RMN 13C, figura 12.
Para los demás compuestos, en los espectros de RMN 13C se muestra el resumen de las señales
esperadas para los diferentes tipos de carbonos presentes en estas moléculas. Tabla 6
Figura 11. Espectro de RMN 13C para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6.
58
Figura 12. Espectros de RMN 13C y DEPT-135 para el compuesto 122g, disolvente DMSO-d6.
Compuesto C-A C-B C-C C-D C-E C-F C-G C-H
122 a 13.90 164.88 172.55 55.01 78.11 104.40 168.88 -------
122 b ------ 163.70 54.88 170.48 72.98 112.02 54.87 170.48
122 f 54.76 165.96 170.70 54.90 75.12 104.52 166.79 -------
122 g ------ 163.19 170.18 55.60 90.46 104.95 165.38 -------
Tabla 6. Datos espectrales de RMN 13C para 122a, b, f, g. Disolvente DMSO-d6 δ ppm
7.2 Reacción de selenocianación en aminopirimidonas.
Esta reacción de selenocianación, se experimentó con siete derivados de aminopirimidonas y
amino uracilo, logrando obtener dos selenocianoaminopirimidonas 124a y 124b.
Para obtener estos dos compuestos se realizó el mismo procedimiento de disolver primero la
pirimidona, seguido por la adición de malononitrilo y dióxido de selenio en agitación constante a
59
temperatura ambiente. Esta es una reacción que presenta un equilibrio frente a todos los reactivos
participantes donde inicialmente se activa y se adiciona el grupo selenociananto en la posición 5C
del anillo pirimidinico que es la menos desactivada por los heteroátomos.
Teniendo en cuenta el mecanismo de reacción y su los resultados de IR y 1H-RMN, 13C-RMN
Se confirma que se obtuvo selenocianoaminopirimidonas 124 a y 124b. Los detalles de la reacción
se presentan en el Esquema 26.
Igualmente en la tabla se presenta los tiempos de reacción y rendimiento logrado en la preparación
de derivados selenociananados.
Se
Se
Se
CN
CN
CN
+ SeCN
123124a,b
N
N
O
R R2
R1
N
N
O
R R2
R1SeO
2 DMSO
CN
R= SMe, OMe R1=Me, H R2= NH2,NH2
Esquema 26. Obtención del compuesto 124 a,b por reacción de selenocianación.
Para el caso del compuesto 124a, se obtuvo un alto rendimiento y corto tiempo de reacción esto se
puede atribuir a la presencia del grupo amino en R2, ya que este grupo resulta ser un gran activador
del anillo pirimidínico. Asi mismo se puede inferir que la presencia del grupo carbonilo en la
posición 6 favorece notablemente la reacción de selenociananción.
60
Tabla 7. Resultados experimentales para los compuesto 124a y 124b
Con respecto a las reacciones que no tuvieron éxito a partir de los compuestos 113,115,116,117 y
118. Para los compuestos 113,117 y 118 se logra obtener un precipitado pero no es el compuesto
esperado, aunque en algunos espectros de IR se logra observar unas señales del grupo
selenociananto pero se confirma con espectro 1H-RMN y 13C-RMN. Por otra parte tenemos los
compuestos 115 y 116 que pertenecen al grupo amino uracilo, estos al adicionar agua no se genera
precipitado y se si se genera es mínimo que se pierde al filtrar.
El espectro IR para el compuesto 119 (Figura 8) muestra las bandas características para la
presencia del grupo amino en 3402.43 cm-1 y las vibraciones de estiramiento del grupo carbonilo
en 1604,77 cm-1. Para el espectro IR para el compuesto 124a (Figura 9), muestra una absorción de
tención del grupo SeCN, presentando bandas pequeñas alrededor de 2221cm-1 y 2159 cm-1, la
banda 1694 cm-1 que corresponde a un grupo carbonilo. Los enlaces N-H de las aminas se ven
claramente tanto para aminas primaria como secundarias se tiene un pico para las aminas
secundarias (R2-NH) en bandas 3288 cm-1-3183 cm-1 y dos picos para las aminas primarias
Compuesto 124a 124b
R SMe OMe
R1 Me H
R2 NH2 NH2
T(min) 80 1124
%Rto 80 67
61
(R-NH2), en la banda 3407cm-1 y las vibraciones de estiramiento del grupo carbonilo en
1604,77 cm-1.
Figura 13. Espectro Infrarrojo para el compuesto 119.
Figura 14. Espectro de Infrarrojo para el compuesto 124a.
62
Para los espectros IR para los compuestos tipo 124a y 124b se presentan las bandas
características del grupo selenocianato, la tabla 8. Muestra las absorciones más importantes para
cada uno de estos compuestos.
BANDA PRINCIPALES
Compuestos SCN NH C=O
122a 2159,14cm-1 3407,47 cm-1 1645,39 cm-1
122b 2154,29cm-1 3399,80 cm-1 1644,64 cm-1
Tabla 8. Datos de espectroscopía IR para 124a y 124b
El espectro de RMN 1H para la tiocianopirimidona 124a Figura 15 muestra señales a campo bajo
en 8.18 ppm (s, 1H) y 7.22 ppm (s, 2H), y a campo alto a 2.54 ppm (s, 6H). Relacionando las
señales obtenidas con la estructura del compuesto, se puede inferir que la señal más 8.18 Y 7.56
ppm y que integra cada uno para un protón, corresponde a los hidrógenos del grupo amino, entre
tanto, la más apantallada a 2.54 ppm y que integra para seis protones, es coherente para los 3 H
del grupo tiometil y el singlete observado corresponde a los tres hidrógenos del grupo metil
presente en la molécula, figura 16. Por último, se verifico que tanto los desplazamientos como las
integrales están acorde con la estructura propuesta.
63
Figura 15. Espectro de RMN-1H compuesto 124a
Figura 16. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 para el compuesto 124a, disolvente DMSO-d6.
64
Las señales de los espectros de RMN 1H de los compuestos 124a y 124b pertenecientes a esta
familia fueron asignadas de forma similar y se presentan de forma resumida en la Tabla 9.
COMPUESTO H-R H-R2 H-R1
124a 2.54 (s, 6H) 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H) 2.54 (s, 6H)
124b 3.82 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 7.20 (s, 1H)
Tabla 9. Datos espectrales de RMN 1H para 124a y 124 b. Disolvente DMSO-d6 δ ppm
(Integral, multiplicidad y J (Hz)).
El espectro de RMN 13C para la selenocianopirimidina 124 a, expuesto en la Figura 17 muestra
señal a un desplazamiento químico de 104.16 ppm que confirma la presencia del grupo
selenocianato en la estructura de la aminopirimidina. A campo bajo desplazamientos en 164.83
ppm, 162.28 ppm y 160.48 ppm, que corresponden a la presencia de tres de los carbonos que
forman el anillo pirimidínico en las posiciones 2, 6 y 4 respectivamente. Por su parte, a campo alto
la señal en 76.06 ppm corresponde al carbono de la posición 5 del anillo; mientras que las señales
mostradas en 30.15 ppm y 14.97 ppm pertenecen respectivamente, a los carbonos del grupo metil
unido al nitrógeno de la posición 1 y al grupo tiometil unido al carbono 2 del anillo pirimidínico.
Posteriormente con ayuda del espectro DEPT-135 se evidencia la presencia en la estructura de los
dos carbonos primarios correspondientes a los grupos metilo, y la ausencia de carbonos terciarios
o secundarios en la estructura (Figura 18).
65
Figura 17. Espectro de RMN 13C para el compuesto 124a, disolvente DMSO-d6.
Figura 18. Espectros de RMN 13C y DEPT-135 para 124a, disolvente DMSO-d6.
Para los compuestos selenocianados derivados de aminopirimidonas los espectros de RMN 13C,
muestran claramente las señales para los diferentes tipos de carbonos presentes en estas moléculas.
66
Ayudados por el DEPT-135 en caso de verificar y asignar cada carbono. La Tabla 9 resume los
datos obtenidos.
Compuesto C-A C-B C-C C-D C-E C-F C-G
124 a 30.15 164.83 14.97 162.28 76.06 104.16 160.48
124 b 54.90 170.70 ------ 166.74 75.13 104.53 165.96
Tabla 10. Datos espectrales de RMN 13C para 122a, b, f, g. Disolvente DMSO-d6 δ ppm.
7.3 Comparación de metodologías.
Haciendo una revisión bibliográfica, actualmente no se tiene aún reportadas derivados de
selenocianoaminopirimdinas, pero si la selenocianación de otros compuestos aromáticos, aminas
aromáticas, índoles, algunos compuestos de metileno, arenos y piridinas, que se registran algunas
con actividad biológica, cualesquiera de estos compuestos exhiben anticancerígeno, antioxidante,
antileishmanial, antimutagénico y propiedades quimiopreventivas. Las propiedades biológicas
informadas de este grupo de compuestos son resumido en la parte donde se expone la actividad
biológica de derivados de selenocianoaminopirimidinas.
Recientemente se han hecho unas investigaciones en el desarrollado de síntesis, propiedades
químicas y la importancia biológica de los selenocianantos. Las diversas rutas sintéticas para
selenocianación se obtienen por reacciones directas e indirectas.
Para las metodologías directas para introducir el grupo funcional selenocianato son relativamente
recientes y presentan la desventaja de usar selenocianato de potasio oloroso y sensible al aire
(KSeCN). Los procedimientos informados, aplicados a los arenos enriquecidos, utilizan este
reactivo como una fuente electrófila con N-yodosuccinimida como catalizador e hidroperóxido de
67
terc-butilo como oxidante, o como fuente radical de SeCN con cerio (IV) y nitrato de amonio a
(K2S2O8) como oxidante [105].
Se han reportado la selenocianación de imidazoheterociclos, que se realizado con un solo sustrato
utilizando KSeCN como nucleófilo radical mediante fotorreducción de luz visible con eosina, con
rendimiento moderado (51%) o como fuente electrófila con el oxidante Nchlorosuccinimide.
Además de KSeCN, estos métodos requieren el uso de LED azules y una cromatografía en columna
tediosa [106].
Para desarrollar un proceso a gran escala es más atractivo y es de suma importancia ofrecer un
método directo, inodoro y económico. La triselenio dicianida representa una fuente electrofílica
ideal [107], especialmente considerando la obtención simple y barata a partir de malononitrilo y
dióxido de selenio inodoro [108]. Hasta ahora, este reactivo solo se ha empleado para la
selenocianización de derivados de la anilina [105].
El método de reacciones multicomponentes (MCRs) que hace parte de los proceso “one-pot”, que
se caracteriza por el uso de materiales de partida inodoros y económicos. También por la facilidad
de purificación (filtración) y excelentes rendimientos. Este método representa un protocolo que
tiene muchas expectativas para la funcionalización de una nueva clase de heterociclos de
importancia farmacológica.
68
12. CONCLUSIONES.
Se logró sintetizar seis compuestos que contienen el grupo selenocianato, tenemos; 4-
amino-6 metoxi-2-(metilsulfanil)-5-selenocianatopirimidina (122a), 2-amino-4,6-
dimetoxi-5-selenocianatopirimidina(122b), 4-amino-2,6-dimetoxi-5-
selenocianatopirimidina, (122g), 4-cloro-2-amino-6metoxi-5-selenocianatopirimidina
(122f), 6-amino-3-metil-2-(metilsulfanill)-4(3H)-5-selenocianatopirimidona (124a), 2,6-
diamino-4(3H)-5-selenocianatopirimidona (124b), la estrategia utilizada fue mediante
reacciones multicomponenets (MCRs), un proceso que pertenece al rutas sintéticas one-pot,
obteniéndose productos en rendimientos variables y tiempos de reacción cortos en su
mayoría. Los productos obtenidos se caracterizaron por espectroscopia de resonancia
magnética nuclear de protón y carbono 13 (1H-RMN y RMN-13C), obteniendo datos
relevantes.
Los altos rendimientos y cortos tiempos de reacción en algunos de los productos se pueden
atribuir a la presencia de grupos donadores de electrones y a la vez activadores orto y para
el cual se encuentra en la posición 6C del anillo pirimidínico como por ejemplo el grupo
amino y el grupo metoxilo en posición 4C, el cual se evidencio mayormente en grupo de
las pirimidinas, ya que en las pirimidonas solo se lograron obtener dos compuestos y por
parte de los aminouracilos es difícil su obtención ya que se adquiere pequeñas cantidades y
es difícil caracterizarla.
Se evaluaron las variables solventes, tiempo y relación estequiométrica. En la reacción
entre derivados de aminopirimidinas, malononitrilo y dióxido de selenio llevada a cabo
mediante reacción multicomponentes (MCRs). Al realizar la comparación entre las
69
metodologías implementadas hasta el momento para la selenocianancion de
aminopirimidinas, se evidencia que estas reacciones son espontaneas en algunos casos es
exotérmica por lo tanto no necesita un catalizador este tipo de reacciones son el desarrollo
de la nuevas estrategias sintéticas factibles, amigables con el medio ambiente y con buenos
rendimientos. El DMSO, demostró ser el mejor, con 89% y 72% de rendimiento,
respectivamente. La versatilidad de la reacción también se evidencio en el corto tiempo y
rendimiento.
Según la revisión bibliográfica tanto de las aminopirimidinas como derivados de
selenocianantos presentan un gran interés farmacológico son de gran importancia a nivel
biológico por lo que se esperaría que estos derivados senocianoaminopirimidinas presenten
actividad biológica y se traten diferentes enfermedades.
En las aminopirimidinas en donde no se logró adicionar el grupo selenociananto, hubo
algunos casos donde no se genera precipitado o se obtuvieron en cantidades mininas el cual
al filtrarlo se adhiere sobre papel. Así mismo en algunas reacciones se obtuvo precipitados
en buenos rendimientos pero no son el compuesto deseado. Este efecto se debe entre otras
cosas a la diversidad de sustituyentes presentes en la estructura de cada anillo de las
pirimidinas donde alguno son activadores y otros desactivadores, el cual es un elemento
importante para que se dé la reacción.
70
13. RECOMENDACIONES
Es necesario generar otras variables que se adecuen a la naturaleza de las aminopirimidnas
según sus propiedades y reactividad, para así generar más derivados de
selnocianoaminopirimidinas, igualmente su purificación debe ser más rigurosa para una
adecuada caracterización de cada uno.
Profundizar y realizar pruebas biológicas de los compuestos obtenidos para verificar si hay
una posible actividad.
71
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78
15. ANEXOS
ANEXO 1. Espectro de Infrarrojo para el compuesto, 4-amino-6 metoxi-2-(metilsulfanil)-5-
selenocianatopirimidina (122 a)
ANEXO 2. Espectro de Infrarrojo para el compuesto, 2-amino-4,6-dimetoxi-5-
selenocianatopirimidina (122b)
79
ANEXO 3. Espectro de Infrarrojo para el compuesto, 4-cloro-2-amino-6metoxi-5-
selenocianatopirimidina (122f)
ANEXO 4. Espectro de Infrarrojo para el compuesto Metoxi-2-(metilsulfanil)-5-
selenocianatopirimidina (122g)
80
ANEXO 5. Espectro de Infrarrojo para el compuesto, 6-amino-3-metil-2-(metilsulfanill)-4(3H)-
pirimidona (119) (124 a)
ANEXO 6. Espectro de Infrarrojo para el compuesto, 2,6-diamino-4(3H)-5-
selenocianatopirimidona (124b)
81
ANEXO 7. Espectro de RMN 1H para el compuesto (122 a) disolvente DMSO-d6.
ANEXO 8. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 a) disolvente DMSO-d6.
82
ANEXO 9. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 a) disolvente DMSO-d6, (DEPT-135).
ANEXO 10. Espectro de RMN 1H para el compuesto (122 b) disolvente DMSO-d6, (DEPT-135).
83
ANEXO 11. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 b) disolvente DMSO-d6.
ANEXO 12. Espectro de RMN 1H para el compuesto (122 f) disolvente DMSO-d6.
84
ANEXO 13. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 f) disolvente DMSO-d6.
ANEXO 14. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 f) disolvente DMSO-d6, (DEPT-
135).
85
ANEXO 15. Espectro de RMN 1H para el compuesto (122 g) disolvente DMSO-d6.
ANEXO 16. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 g) disolvente DMSO-d6, (DEPT-
135).
86
ANEXO 17. Espectro de RMN 13C para el compuesto (122 g) disolvente DMSO-d6, (DEPT-
135).
ANEXO 18. Espectro de RMN 1H para el compuesto (124 a) disolvente DMSO-d6.
87
ANEXO 19. Espectro de RMN 13C para el compuesto (124 a) disolvente DMSO-d6.
ANEXO 20. Espectro de RMN 13C para el compuesto (124 a) disolvente DMSO-d6, (DEPT-
135).
88
ANEXO 21. Espectro de RMN 1H para el compuesto (124 b) disolvente DMSO-d6.
ANEXO 22. Espectro de RMN 13C para el compuesto (124 b) disolvente DMSO-d6, (DEPT-
135).
89
ANEXO 23. Espectro de RMN 13C para el compuesto (124 b) disolvente DMSO-d6, (DEPT-
135).
![Tabulacion perfil sanitario leydi[1]](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/55624f64d8b42aa52d8b4e3a/tabulacion-perfil-sanitario-leydi1.jpg)
