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はしがき

厚生労働省所管の財団法人ヒューマンサイエンス振興財団（HS財団）規制基準委員会のもとで活動

する私たちHS財団規制動向調査ワーキンググループは、毎年、関連業界の動きに先駆けたテーマを

選択し、関連する最先端の科学技術を精査すると共に、医療用の医薬品や機器等の開発技術の進

展と合わせて、関わりの深い規制の動向について調査活動を行っています。また、この調査活動

に基づいて、近い将来のあるべき姿へ到達するために解決すべき課題を洗い出し、これらの解決策を提

言として取りまとめてきました。 平成23年度の私たちの活動は、「遺伝子治療」と「細胞治療」を調査対象とし、遺伝子治療用医

薬品開発ならびに遺伝子治療臨床研究の現状について、規制面ならびに科学面における実態を調

査し、課題を抽出するとともに、遺伝子工学的改変を加えた細胞治療用医薬品ならびに遺伝子治

療用医薬品の実用化促進、また臨床研究推進のために、将来に先駆けて解決すべき規制上の課題、

科学技術面における課題を洗い出すと同時に、それらの解決策を見出すための調査活動を展開し

ました。 その成果をまとめた本調査報告書が、広範な基礎研究や実用化研究の推進、また、医療や科学

技術の発展に寄与すると同時に、関連業界のみならず、広く国民の健康や生活の向上に結びつく

ことを祈念しております。 最後になりましたが、私たちの調査活動に熱いご支援を頂くとともに、適切なアドバイスを下さった諸先

生方に、深く御礼申し上げます。

財団法人ヒューマンサイエンス振興財団

規制動向調査ワーキンググループ 平成 24 年 3 月

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本調査にご協力いただいた機関及び学識経験者（敬称略） 井上 誠 ディナベック(株) 取締役 事業開発本部 事業部長 岩井 矩成 (独)医薬品医療機器総合機構 審査ﾏﾈｼﾞﾒﾝﾄ部 薬事戦略相談室 ﾃｸﾆｶﾙｴｷｽﾊﾟｰﾄ 内田恵理子 国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子細胞医薬部 第 1 室 室長 小澤 敬也 自治医科大学 内科学講座 血液学部門 主任教授 小澤 健夫 POC クリニカルリサーチ(株) 代表取締役社長 小野寺雅史 (独)国立成育医療研究センター 成育遺伝研究部長 金田 安史 大阪大学大学院医学系研究科 遺伝子治療学 教授 川端 健二 (独)医薬基盤研究所 遺伝子導入制御プロジェクト プロジェクトリーダー 佐藤 陽治 国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子細胞医薬部 第 2 室 室長 島田 隆 日本医科大学 分子遺伝学教室 教授 鈴木 和博 国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子細胞医薬部 部長 仲 哲治 (独)医薬基盤研究所 免疫シグナルプロジェクト プロジェクトリーダー 増田 弘之 (独)医薬品医療機器総合機構 審査ﾏﾈｼﾞﾒﾝﾄ部 薬事戦略相談室 ﾃｸﾆｶﾙｴｷｽﾊﾟｰﾄ 前川 平 京都大学医学部附属病院 輸血細胞治療部 教授

峰野 純一 タカラバイオ(株) 執行役員 細胞・遺伝子治療センター長 三宅 真二 (独)医薬品医療機器総合機構 上席審議役（生物系審査担当）

（氏名五十音順。所属・役職は調査当時のもの） なお、我々の調査活動の実施にあたって、また報告書の作成にあたって、以下の多くの方々に

ご助力頂きましたので、ここにあらためて御礼申し上げます。 内海 英雄 (独)医薬品医療機器総合機構 理事・審査センター長 大野 泰雄 国立医薬品食品衛生研究所 所長 奥山 虎之 (独)国立成育医療研究センター 臨床検査部長 加藤 達夫 (独)国立成育医療研究センター 総長 長谷川 護 ディナベック(株) 代表取締役社長 藤本純一郎 (独)国立成育医療研究センター 臨床研究センター長 益山 光一 (独)医薬品医療機器総合機構 審査マネジメント部 薬事戦略相談室長 山口 照英 (独)医薬品医療機器総合機構 生物系審査第一部 テクニカルエキスパート 山西 弘一 (独)医薬基盤研究所 理事長 厚生労働省 医政局 研究開発振興課 厚生労働省 大臣官房 厚生科学課 文部科学省 研究振興局 ライフサイエンス課

（氏名五十音順。所属・役職は調査当時のもの）

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調査・執筆者リスト 竹田 泰久 WG 長 中外製薬(株) 渉外調査部 （規制基準委員会・副委員長） 古屋 義方 副 WG 長 MSD(株) 薬事・ワクチン政策グループ 吉久保 尚司 副 WG 長 中外製薬(株) 創薬企画推進部 藤森 徹 アドバイザー エーザイ(株) 国際薬事オペレーションズ 二名 俊彦 アドバイザー 塩野義製薬(株) 業務部 （規制基準委員会・委員長） 玉起 美恵子 アステラス製薬(株) 研究推進部 山次 貞義 アンジェス MG(株) 薬事部 岡田 雅之 エーザイ(株) グローバルレギュラトリー非臨床部 杉山 洋子 MSD(株) 薬事・ワクチン政策グループ 坂内 誠 オリンパス(株) 医療戦略企画部 蒲谷 浩司 協和発酵キリン(株) 臨床研究推進部 （規制基準委員会・副委員長）

橋本 裕 塩野義製薬(株) イノベーションデザイン部門 清末 芳生 (株)シード・プランニング 島村 満 第一三共(株) 研究開発企画部 峰野 純一 タカラバイオ(株) 細胞・遺伝子治療センター 佐藤 功 中外製薬(株) R&D ポートフォリオ部 麻生 定光 (株)日立ハイテクノロジーズ 医用システム第一設計部 大場 庸子 富士フイルムファーマ(株) 薬事調査部 井口 富夫 事務局 (財)ヒューマンサイエンス振興財団 研究企画部

（順不同、所属は平成 23 年度のもの）

A AADC aromatic amino acid decarboxylaseAAV adeno-associated virusAd adenovirusADA adenosine deaminaseAGTS Australasian Gene Therapy SocietyALD adrenoleukodystrophyallo-HSCT allogenic hematopoietic stem cell transplantationALP alkaline phosphataseASGCT The American Society of Gene & Cell TherapyASSCR The Australasian Society for Stem Cell ResearchATMPs advanced-therapy medicinal products

B BLA Biologic License ApplicationBSGT British Society for Gene Therapy

C CAR coxsackievirus and adenovirus receptorCAT Committee for Advanced TherapiesCBER Center for Biologics Evaluation and ResearchCGD chronic granulomatous diseasecGMP current Good Manufacturing PracticeCHMP Committee for Medicinal Products for Human UseCiRA Center for iPS Cell Research and ApplicationCTL cytotoxic T lymphocyte

D DLI donor lymphocyte infusionE EC European Committee

EFTA European Fair Trade AssociationEMA the European Medicines AgencyES cell embryonic stem cellEU European UnionESGCT European Society of Gene & Cell Therapy

F FDA Food and Drug AdministrationFGF2 fibroblast growth factor 2 （b-FGF, FGF-β）

G GCH GTP cyclohydrolaseGCP Good Clinical PracticeGCV ganciclovirGILSP good industrial large-scale practiceGLP Good Laboratory PracticeGMP Good Manufacturing PracticeGQP Good Quality PracticeGTDG Gene Therapy Discussion GroupGTP Good Tissue PracticeGVHD graft-versus-host disease

H HGF hepatocyte growth factorHIV-1 human immunodeficency virus-1HLA human leukocyte antigenHPP hypophosphatasiaHSV-tk herpes simplex virus-thymidine kinaseHVJ hemaglutinating virus of Japan

I ICG indocyanine greenICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements

for Registration of Pharmaceuticals for Human UseIND Investigational New DrugiPS cell induced pluripotent stem cellISCGT International Society for Cell & Gene Therapy of Cancer

J JAK-STAT Janus kinases-signal transducers and activators of transcriptionJSGT The Japan Society of Gene TherapyJSRM The Japanese Society for Regenerative MedicineJSTMCT The Japan Society of Transfusion Medicine and Cell Therapy

L LDL low density lipoprotein cholesterolL-DOPA L-dihydroxyphenylalanineLMO living modified organism

M MA marketing authorisationMHC major histocompatibility complexMPT 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

略　語　一　覧

MSC mesenchymal stem cellN NCI National Cancer Institute

NIH National Institutes of HealthO OTC ornithine transcarbamylaseP PEG polyethylene glycol

PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices AgencyPSA prostate specific antigenPTC Points to Consider

R RAC Recombinant DNA Advisory CommitteeRCA replication competent adenovirusRCT randomized controlled trialRIG-1 retinoic acid-inducible gene 1RLR RIG-I-like receptorRPE retinal pigment epitheliumRV retrovirus

S SCID-X1 severe combined immunodeficiency–X1 (X-SCID)SeV Sendai virusSFTCG French Society of Cell and Gene TherapySME small and medium-sized enterpriseSOCS suppressor of cytokine signaling

T TH tyrosine hydroxylaseTNALP tissue-nonspecific ALP

U UPDRS Unified Parkinson's Diesease Rating ScaleV VEGF vascular endothelial growth factor

VLA-4 very late antigen-4VLA-5 very late antigen-5VSV vesicular stomatitis virus

W WHO World Health OrganizationX X-CGD X-linked chronic granulomatous disease

X-SCID X-linked severe combined immunodeficiency (SCID-X1)Z ZFN zinc finger nuclease

目 次

第 1 章 はじめに ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1

1－1． 平成 23 年度の規制動向調査について ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1 1－2． 平成 23 年度規制動向調査テーマを取り巻く情勢、関連する国家施策について ・・・・・・・・4

1－2－1． 国の科学技術政策をリードする司令塔機能 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4 1) 国家戦略会議と『日本再生戦略』の策定 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4 2) 総合科学技術会議と医療イノベーション会議 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・5

1－2－2． ライフ・イノベーション推進のための、国の施策と予算について ・・・・・・・・・・・・・・・・・・6 1) 細胞治療、遺伝子治療に係る指針等の整備 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・8 2) 細胞治療、遺伝子治療に係る研究基盤の整備 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10 3) 臨床研究中核病院の整備と、臨床研究の活性化・推進 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 4) 高度医療として採択された、細胞治療関連の医療技術 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15

第 2 章 遺伝子治療ならびに細胞治療に係る規制の現状と動向・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21

2－1． 遺伝子治療に関する規制 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21 2－1－1． 遺伝子治療臨床研究に関する規制・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21

1) 『遺伝子治療臨床研究に関する指針』 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・22 2) 『遺伝子組換え生物等の規制による生物の多様性確保に関する法律（カルタヘナ法）』・・24

2－1－2． 遺伝子治療用医薬品に関する規制・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26 1) 『遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針』・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26 2) 確認申請・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・28 3) カルタヘナ法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・29

2－1－3． 欧米、ICH における規制動向・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・31 1) 米国（FDA）における規制動向・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・32 2) EU（EMA）における規制動向・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・33 3) ICH における GTDG（遺伝子治療専門家会議）の活動 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・35

2－2． 細胞治療に関する規制 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・36 2－2－1． 臨床研究に関する規制 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・36

1) 『ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針』 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・36 2－2－2． 細胞治療実用化に向けての規制 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・38

1) 臨床研究から実用化への切れ目のない移行を可能にする制度的枠組みの検討 ・・・・・・・38 2） 薬事戦略相談 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・41 3) ヒト幹細胞を用いた細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性指針・・・・・・・・・・・・・42 4) 再生医療実用化加速に資する評価基準ミニマム・コンセンサス・パッケージ・・・・・・・・・・・・43

2－3． 周辺領域の規制・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44 2－3－1． 『臨床研究に関する倫理指針』・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44 2－3－2． 『ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針』・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・45 2－3－3． ヒト ES 細胞、iPS 細胞等の基礎研究に関する指針・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・47

第 3 章 遺伝子治療に係る医薬品開発ならびに臨床研究の動向

（遺伝子工学的改変を加えた細胞治療用医薬品の視点を含めて）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・49 3－1． はじめに ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・49 3－2． 遺伝子治療を支える技術の動向 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・51

3－2－1． 遺伝子治療ベクターの特徴と技術開発 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52 1) レトロウイルスベクター ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52 2) レンチウイルスベクター ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・53 3) アデノウイルスベクター ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・54 4) アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・54 5) センダイウイルスベクター ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55 6) プラスミドベクター（非ウイルスベクター） ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・56

3－2－2． 遺伝子治療の安全性を高めるための技術開発 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・56 1) 変異遺伝子修正法の技術開発 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・56 2) 遺伝子導入した細胞を選択的に排除するための技術開発 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・57

3－3． 国内での遺伝子治療の動向 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・57 3－3－1． Ex vivo 遺伝子治療の国内動向 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・57

1) ADA 欠損症に対する ex vivo 遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・58 2) 慢性肉芽腫症に対する ex vivo 遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・59 3) TCR 遺伝子を T 細胞に ex vivo 導入するがん養子免疫療法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・60 4) MSC の特性を応用した細胞治療、遺伝子治療への展開 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・62

3－3－2． iPS 細胞樹立および遺伝子導入による細胞の分化誘導 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・63 1) iPS 細胞の樹立方法～ゲノムを改変する方法から改変しない方法へ ・・・・・・・・・・・・・・63 2) 遺伝子導入により iPS 細胞からヒト肝細胞へ高効率に分化誘導する技術 ・・・・・・・・・・63

3－3－3． In vivo 遺伝子治療の国内動向 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・64 1) パーキンソン病に対する in vivo 遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・65 2) 血管新生に対する in vivo 遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・66 3) 低フォスファターゼ症に対する in vivo 遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・67 4) 悪性胸膜中皮腫に対する in vivo 遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・67 5) 自殺遺伝子を導入する in vivo がん遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・68 6) がん抑制遺伝子 p53 を導入する in vivo がん遺伝子治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・69 7) 腫瘍溶解性ウイルスを用いたがん治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・70

3－3－4． 国内での遺伝子治療を実施するにあたっての課題 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・70 3－4． 遺伝子治療の海外動向 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・71

第 4 章 考察と提言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・79

4－1． 遺伝子治療ならびに細胞治療に係る規制の現状についての考察と提言 ・・・・・・・・・・・・・・・79 4－1－1． 遺伝子治療に関する規制についての考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・79 4－1－2． 細胞治療に関する規制についての考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・80 4－1－3． 遺伝子治療及び細胞治療に関する規制全般についての考察

（特に、遺伝子工学的改変を加えた細胞を用いた医薬品開発と臨床研究について） ・・・81

4－2． 遺伝子治療ならびに細胞治療に係る医薬品開発ならびに臨床研究についての 科学技術面からの考察と提言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・84

4－2－1． 科学技術分野、ライフサイエンス分野、医療分野における、国の推進体制に ついての考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・84 4－2－2． わが国における遺伝子治療用医薬品開発と臨床研究に関する科学技術に ついての考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・85 4－2－3． 遺伝子治療、細胞治療に関する、国民への情報提供についての考察 ・・・・・・・・・・・86

参 考 平成 21 年度 HS 財団・規制動向調査 WG からの、多能性幹細胞の再生医療 ならびに医薬品創製への活用に関する提言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・89

平成 22 年度 HS 財団・規制動向調査 WG からの、多能性幹細胞を利用した 再生・細胞医療、ならびにがんワクチン医療に関する提言・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・91

添付資料