OBAT-OBAT ANTI EPILEPSI

Epilepsi Merupakan suatu gejala akibat lepasnya aktifitas elektrik yang berlebihan

dan periodik dari neuron serebrum, yang dapat menimbulkan aktivitas hilangnya

kesadaran, gerakan involunter, fenomena sensorik abnormal, kenaikan aktifitas

otonom dan berbagai gangguan psikik. Tidak normal / tidak stabilnya membran

sel syaraf (neuron) atau membran sel-sel penyokong sekitarnya,biasanya diawali

dari daerah masa abu-abu daerah korteks atau sub korteks diawali sejumlah kecil

neuron normal,dan menyebar ke neuron normal lainnya. Akibatnya terjadi

gangguan konduktansi pada membran.

Obat anti epilepsi pertama adalah Bromide, yang digunakan pada akhir abad ke-

19. Fenobarbital merupakan agen organik sintetik pertama yang diketahui

memiliki aktivitas anti kejang. Namun kegunaannya, itu terbatas pada kejang

clonic tonik umum, dan untuk tingkat yang lebih rendah, sederhana dan kejang

parsial kompleks. Fenobarbital tidak berpengaruh pada kejang absence. Struktur

kimia obat yang sebagian besar diperkenalkan sebelum tahun 1965 terkait erat

dengan fenobarbital, termasuk hidantoin dan succinimides.

Struktur kimia yang berbeda dari benzodiazepin, iminostilbene (carbamazepine),

dan rantai-cabang asam karboksilat (asam valproat) diperkenalkan antara tahun

1965 dan 1990, diikuti pada 1990-an oleh seorang phenyltriazine (lamotrigine),

analog siklik dari GABA ( gabapentin), substitusi sulfamat monosakarida

(topiramate), turunan asam nipecotic (tiagabine), dan derivat pirolidin

(levetiracetam).

Fenitoin

Fenitoin efektif terhadap semua tipe kejang tetapi tidak untuk kejang absence.

Fenitoin memiliki rumus

Cabang 5-fenil atau aromatik lain diketahui esensial terhadap aktivitas terhadap

kejang. Cabang alkil pada posisi 5 memiliki kontribusi terhadap efek sedatif,

khasiat yang tidak dimiliki oleh fenitoin.

Efek yang paling signifikan dari fenitoin adalah kemampuannya mengubah pola

dari kejang listrik maksimal. Aksi ini telah diteliti dengan obat-obat anti kejang

lainnya yang efektif melawan kejang tonic-clonic pada umumnya. Tapi fenitoin

tidak menghambat kejang clonic yang disebabkan oleh fentilenetetrazol.

Farmakokinetika Fenitoin

Karakteristik farmakokinetk fenitoin dipengaruhi oleh ikatan protein plasma, oleh

kinetika non linear dan dari metabolisme oleh CYP. Ikatan protein plasma ± 90%

terutama pada albumin. Sedikit perbedaan persentase fenitoin yang terikat sangat

mempengaruhi jumlah absolut obat bebasnya. Peningkatan obat bebas sangat jelas

terjadi pada neonatus, pasien hipoalbuminemia, dan pasien uremic.

Waktu paruh eliminasinya antara 6-24 jam pada konsentrasi plasma

dibawah 10μg/mL, meningkat pada konsentrasi yang lebih tinggi. 95% fenitoin

dimetabolisme di hati oleh karena itu klirens meningkat bila kadar serumnya

meningkat. Rata-rata nyata Vmax adalah 0.45 mg/L/jam; Km adalah 6.2 mg/L.

Karena metabolismenya saturable, obat-obat lain yang dimetabolisme oleh enzim

yang sama dengan fenitoin dapat menghambat metabolisme fenitoin sehingga

konsentrasi plasmanya meningkat.

Vd 0.83 ± 0.2 L/kg pada orang dewasa dengan acute seizures dan 0.79 ±

0.25 L/kg pada org dewasa dengan sakit kritis setelah trauma. Sekitar 70%

diekresikan melalui urin sebagai inactive metabolite, 5-(p-hydroxyphenyl)-5-

phenyl hydantoin. Kurang dari 5% diekresikan dalam bentuk utuh di urin.

Waktu tunak (steady state) meningkat seiring peningkatan dosis dan kadar serum.

Steady state biasanya berkisar antara 7–14 hari tapi bisa juga memakan waktu

lama hingga 28 hari. Kadar serum 10–20 mg/L (40–80 _mol/L) pada pasien

dengan fungsi ginjal dan konsentrasi albumin normal.

Nystagmus, ataxia, atau pusing muncul pada kebanyakan pasien bila kadar serum

mencapai 20 mg/L Drowsiness, diplopia, kelainan tingkah laku dan kerusakan

kognitif timbul pada serum levels diatas 30 mg/L (120 _mol/L).

Interaksi obat : pemberian bersamaan dengan karbamazepin dapat mengurangi

konsentrasi fenitoin.

KLINIS PEMANTAUAN PARAMETER

Tujuan dari terapi dengan antikonvulsan adalah untuk

mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas

hidup dengan minimal obat yang memiliki efek merugikan.

Sementara itu diinginkan untuk sepenuhnya menghapus semua

episode kejang, tidak mungkin untuk mencapai hal ini pada

banyak pasien. Pasien harus dipantau untuk konsentrasi-efek

samping terkait (mengantuk, kelelahan, nistagmus, ataksia,

bicara cadel, inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan

pemikiran, kebingungan, kelesuan, koma) serta efek samping

bergaul dengan penggunaan jangka panjang (perilaku

perubahan, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat, fasies

kasar, penebalan kulit, kekurangan folat, hiperplasia gingiva,

limfadenopati, hirsutisme, osteomalacia). Efek samping

istimewa termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-Johnson,

supresi sumsum tulang, sistemik lupus seperti reaksi, dan

hepatitis.

Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada kebanyakan

pasien. Karena epilepsi adalah keadaan penyakit episodik,

pasien tidak mengalami kejang secara terus menerus. Jadi,

selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien

menanggapi terapi obat atau hanya tidak mengalami salah pusat

muatan yang abnormal sistem saraf pada waktu itu. Konsentrasi

fenitoin serum juga alat untuk menghindari efek obat yang

merugikan. Pasien lebih mungkin untuk menerima terapi obat

jika reaksi merugikan diadakan untuk absolut minimum. Karena

fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear atau saturable, itu

cukup mudah untuk mencapai konsentrasi beracun dengan

perubahan sederhana dalam dosis obat.

Dasar Parameter F armakokinetik K linis

Fenitoin terutama dihilangkan dengan metabolisme hati (>

95%). Metabolisme hati terutama melalui sistem enzim CYP2C9

dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19.

Sekitar 5% dari dosis fenitoin dalam urin sebagai obat tidak

berubah. Fenitoin Michaelis-Menten atau farmakokinetik

saturable. Ini adalah jenis farmakokinetik nonlinear yang terjadi

ketika jumlah molekul obat menguasai atau kejenuhan

kemampuan enzim untuk metabolisme obat. Ketika ini terjadi,

konsentrasi obat tunak serum meningkat secara tidak

proporsional setelah meningkatkan dosis (Gambar 10-1). Dalam

hal ini tingkat pemindahan obat dijelaskan oleh klasik Michaelis-

Menten hubungan yang digunakan untuk semua sistem enzim:

Laju Metabolisme = (Vmax . C)

(Km + C)

Di mana:

Vmaks : Kecepatan maksimum metabolisme dalam

mg/d

C : Konsentrasi Fenitoin (mg/L)

Km : Konsentrasi substrat dalam mg/L

di mana kecepatan metabolisme = V maks.

2

Implikasi klinis farmakokinetik Michaelis-Menten adalah bahwa

klirens fenitoin tidak konstan seperti halnya dengan

farmakokinetik linear, tetapi konsentrasi atau dosis-tergantung.

Sebagai dosis atau konsentrasi fenitoin meningkat, kecepatan

klirens (Cl) menurun sebagai enzim pendekatan kondisi

saturable:

Cl = Vmaks

(Km + C).

Ini adalah alasan peningkatan konsentrasi proporsional setelah

meningkatkan dosis fenitoin. Sebagai contoh, fenitoin berikut

farmakokinetik saturable dengan rata-rata Michaelis-Menten

konstanta Vmaks = 500 mg / d dan Km = 4 mg / L. Kisaran

terapeutik adalah 10-20 mg fenitoin / mL. Sebagai

konsentrasi tunak fenitoin meningkat dari 10 mg / mL sampai

20 pg / mL, bersihan menurun dari 36 L / d 21 L / d:

Cl = Vmaks / (Km + C);

Cl = (500 mg / d ) / (4 mg / L + 10 mg / L) = 36 L / d;

Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L+ 20 mg / L) = 21 L / d.

(Catatan: ug / mL = mg / L dan substitusi ini langsung dibuat

untuk menghindari konversi unit yang tidak perlu.) Sayangnya,

ada begitu banyak interpatient variabilitas dalam parameter

farmakokinetik Michaelis-Menten untuk fenitoin (biasanya

Vmax = 100 -1000 mg / d dan Km= 1-15 pg / mL) bahwa

dosis obat sangat sulit.

Volume distribusi fenitoin (V = 0,7 L / kg) tidak dipengaruhi

oleh metabolisme saturable dan masih ditentukan oleh volume

darah fisiologis (Vb) dan jaringan (Vf) serta karena konsentrasi

obat tak terikat dalam darah (fb) dan jaringan (ft):

V = Vb (fb / ft) Vt

Juga, waktu paruh (t1 / 2) masih berhubungan dengan klirens

dan volume distribusi dengan menggunakan persamaan yang

sama seperti untuk farmakokinetik linear:

T1/2 = (0,693.V) / Cl.

Namun, karena clearance dosis atau konsentrasi-tergantung,

waktu paruh juga berubah dengan perubahan dosis fenitoin atau

konsentrasi. Sebagai dosis atau peningkatan konsentrasi untuk

obat yang mengikuti farmakokinetik, Michaelis-Menten

clearance menurun dan waktu paruh menjadi lebih lama untuk

obat:

↑ t1 / 2 = (0,693 ⋅ V) / ↓ Cl.

Menggunakan contoh di atas untuk clearance dan volume

distribusi untuk orang 70-kg (V = 0,7 L / kg . 70 kg ≈ 50 L),

perubahan waktu paruh dari 1 d (t1 / 2 = [0,693 ⋅ V] / Cl=

[0,693 . 50 L] / 36 L / d = 1 d) d

untuk 1,7d (t1 / 2 = [0,693 ⋅ 50 L] / 21 L / d = 1,7 d)

Sebagai konsentrasi serum fenitoin meningkat dari 10 mg / mL

sampai 20 pg / mL. Implikasi klinis dari temuan ini adalah

bahwa waktu untuk konsentrasi tunak (3-5 t1 / 2) yang lebih

lama sebagai dosis atau konsentrasi meningkat untuk fenitoin.

Rata-rata, waktu untuk keadaan konsentrasi tunak serum

sekitar 5 hari pada tingkat dosis 300 mg/d dan 15 hari pada

dosis yang tingkat 400 mg / d.

Di bawah kondisi konsentrasi tunak kecepatan pemberian obat

sama dengan kecepatan pemindahan obat. Oleh karena itu,

persamaan Michaelis-Menten dapat digunakan untuk

menghitung dosis pemeliharaan (MD dalam mg/d) yang

diperlukan untuk mencapai target konsentrasi tunak serum

fenitoin (Css di pg / mL atau mg / L):

Ketika fenitoin konsentrasi tunak jauh di bawah nilai Km pasien,

persamaan ini disederhanakan menjadi:

MD = (Vmax / Km) Css

atau, karena Vmaks / Km adalah konstanta,

MD = Cl ⋅ Css.

Karena itu, ketika Km>> Css, fenitoin berikut farmakokinetik

linear. Ketika konsentrasi tunak fenitoin jauh di atas nilai Km

untuk pasien, kecepatan metabolisme menjadi sama konstan

untuk Vmaks. Dalam kondisi ini hanya jumlah fenitoin yang

dimetabolisme per hari tetap karena sistem enzim benar-benar

jenuh dan tidak dapat meningkatkan kapasitas metabolik.

Situasi ini juga dikenal sebagai farmakokinetik orde nol.

Farmakokinetik orde pertama adalah nama lain untuk

farmakokinetik linear.

Untuk penggunaan parenteral, fenitoin tersedia dalam dua

bentuk sediaan yang berbeda. Fenitoin natrium, garam natrium

dari fenitoin, fenitoin mengandung 92% berat. Meskipun adalah

garam fenitoin, obat ini masih relatif tidak larut dalam air.

Untuk melarutkan digunakan etanol dan propylene glycol, dan

pH larutan disesuaikan menjadi antara 10-12. Ketika diberikan

intramuskuler, suntikan natrium fenitoin sangat menyakitkan.

Beberapa obat mungkin presipitat di tempat suntikan otot, dan

hasil ini dalam penyerapan obat berkepanjangan selama

beberapa hari. Ketika diberikan secara intravena, kecepatan

injeksi tidak boleh melebihi 50 mg / menit untuk menghindari

hipotensi. Bahkan pada kecepatan infus yang lebih rendah,

hipotensi yang mendalam dapat mengakibatkan pasien dengan

tekanan darah tidak stabil atau shock. Phenytoin injeksi natrium

dapat diberikan dengan intravena lambat pada obat murni, atau

ditambahkan ke garam normal pada konsentrasi 10 mg / ml

atau kurang dan diinfus <50 mg / menit. Bila ditambahkan ke

garam normal , obat harus diberikan sesegera mungkin setelah

dicampur untuk menghindari presipitasi, dan 0,22 pM- dalam

garis filter harus digunakan untuk menghilangkan kristal obat

sebelum diberikan kepada pasien.

Untuk menghindari banyak masalah yang terkait dengan injeksi

natrium fenitoin, air-larut fosfat ester prodrug dari fenitoin,

fosphenytoin, telah dikembangkan. Konversi fosphenytoin untuk

fenitoin cepat, dengan fosphenytoin waktu paruh sekitar 15

menit. Untuk menghindari kebingungan, fosphenytoin

diresepkan dalam hal setara natrium fenitoin (PE). Jadi, 100 mg

PE fosphenytoin setara dengan 100 mg sodium fenitoin.

Hipotensi selama pemberian fosphenytoin intravena jauh lebih

sedikit masalah daripada dengan natrium fenitoin. Tingkat infus

intravena maksimal adalah 150 mg PE / min.

Pruritus transien dan paresthesia yang terkait dengan rute

pemberian. Penyerapan intramuskular yang cepat dengan

konsentrasi puncak sekitar 30 menit setelah injeksi, dan

bioavailabilitas melalui jalur administrasi adalah 100%. Namun,

fosphenytoin jauh lebih mahal daripada injeksi natrium fenitoin,

dan hal ini telah membatasi digunakan secara luas. Karena itu,

kebanyakan dokter telah memesan menggunakan fosphenytoin

untuk pasien yang membutuhkan intramuskular fenitoin, atau

untuk pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau rendah

memerlukan terapi fenitoin intravena.

Untuk penggunaan oral, fenitoin kapsul mengandung natrium

(92% fenitoin, berat), sementara tablet dan suspensi

mengandung fenitoin. kapsul natrium Fenitoin diberi label

sebagai diperpanjang natrium fenitoin kapsul atau kapsul

fenitoin prompt. Diperpanjang fenitoin kapsul rilis fenitoin

perlahan dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik.

karakteristik extended-release dari bentuk sediaan adalah

karena pelepasan lambat dari obat dalam cairan lambung dan

bukan hasil dari teknologi extended-release bentuk sediaan.

kapsul Prompt natrium fenitoin cukup cepat diserap dari saluran

pencernaan karena mengandung natrium fenitoin mikrokristalin

yang larut cepat dalam

cairan lambung. Sebagai hasil dari sifat sustained-release , dosis

fenitoin diberikan sebagai kapsul natrium fenitoin dapat

diperpanjang diberikan setiap satu kali atau dua kali sehari, tapi

kapsul natrium fenitoin harus diberikan beberapa kali sehari.

Diperpanjang kapsul natrium fenitoin yang tersedia pada dosis

30 mg, 100 mg, 200 mg, dan 300 mg

Tablet Fenitoin (50 mg, kunyah) dan suspensi (125 mg / 5 mL)

untuk penggunaan oral yang tersedia sebagai bentuk asam dari

obat. Kedua tablet dan suspensi bentuk sediaan yang diserap

lebih cepat daripada kapsul natrium fenitoin release, dan dosis

sekali sehari dengan ini tidak dapat dilakukan pada beberapa

pasien.

Tebal Suspensi, dan obat ini sulit untuk terdispersi merata di

seluruh cairan. Jika tidak terguncang dengan baik sebelum

mengeluarkan dosis, obat dapat terflokulasi keluar ke bagian

bawah botol. Ketika ini terjadi, konsentrasi fenitoin dekat bagian

atas botol akan kurang dari rata-rata, dan dosis diberikan bila

botol adalah 2 / 3 atau lebih penuh akan berisi fenitoin kurang.

Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dekat bagian bawah botol akan

lebih besar dari rata-rata, dan dosis diberikan bila botol adalah

1 / 3 atau kurang penuh akan berisi lebih banyak fenitoin.

Masalah ini dapat dihindari untuk sebagian besar jika apoteker

meracik mengkocok botol sangat baik (beberapa menit) sebelum

memberikan kepada pasien.

Untuk obat, perbedaan 8% dalam dosis antara bentuk sediaan

yang mengandung fenitoin (suspensi dan tablet, 100 mg = 100

mg fenitoin) dan sodium fenitoin (kapsul dan injeksi, 100 mg =

92 mg fenitoin) akan sepele dan dengan mudah dapat

diabaikan . Namun, karena fenitoin berikut farmakokinetik

nonlinear, perbedaan 8% dalam dosis dapat menyebabkan

perubahan besar dalam konsentrasi serum fenitoin. Sebagai

contoh, jika pasien distabilkan pada dosis natrium fenitoin

intravena 300 mg/d (300 mg/d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg

fenitoin)

dengan konsentrasi tunak dari 17 pg / mL, pasien beralih untuk

suspensi fenitoin 300 mg / hari dapat mengakibatkan

konsentrasi tunak fenitoin melebihi 20 pg / mL (15-30%

peningkatan atau lebih) dan mengakibatkan toksisitas.

Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis 300

mg/d suspensi fenitoin dengan konsentrasi tunak dari 12 pg /

mL, beralih pasien untuk natrium fenitoin intravena 300 mg / d

(300 mg / d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg fenitoin) dapat

mengakibatkan tunak konsentrasi fenitoin bawah 10 mg / mL

(15-30% penurunan atau lebih) dan mengakibatkan hilangnya

keampuhan. Biasanya, dosis fenitoin tidak fine-tuned ke titik

langsung akuntansi untuk perbedaan dalam konten fenitoin

(yaitu, 276 mg fenitoin suspensi tidak akan diresepkan untuk

pasien yang menerima

300 mg injeksi natrium fenitoin). Sebaliknya, dokter menyadari

bahwa ketika fenitoin bentuk sediaan yang berubah, konten

fenitoin dapat berubah dan mengantisipasi bahwa konsentrasi

obat dapat meningkat atau menurun karena hal ini. Karena itu,

sebagian besar orang memeriksa kembali serum konsentrasi

fenitoin setelah perubahan bentuk dosis yang digunakan

Bioavailabilitas oral fenitoin sangat baik untuk kapsul, tablet,

dan bentuk-bentuk suspensi dosis dan mendekati 100%. Pada

jumlah yang lebih besar, ada beberapa dosis- ketergantungan

pada karakteristik penyerapan. Dosis oral tunggal 800 mg atau

lebih menghasilkan waktu lebih lama untuk mencapai

konsentrasi maksimal (Tmax) dan penurunan bioavailabilitas.

Sejak dosis oral yang lebih besar juga menghasilkan efek

samping gastrointestinal yang lebih tinggi (Terutama mual dan

muntah akibat iritasi lokal), adalah bijaksana untuk dosis

istirahat pemeliharaan yang lebih besar dari 800 mg/d dalam

dosis ganda. Jika dosis oral fenitoin loading diberikan,

dosis total 1000 mg umum adalah diberikan sebagai 400 mg,

300 mg, dan 300 mg dipisahkan oleh 2 untuk 6-jam waktu

interval.

Menyusui enteral diberikan oleh tabung nasogastrik

mengganggu penyerapan fenitoin. Mekanisme yang mungkin

meliputi penurunan waktu transit pencernaan yang mengurangi

waktu kontak penyerapan, pengikatan fenitoin dengan protein

yang terkandung dalam. Dan kepatuhan makan dari fenitoin ke

lumen tabung makan. Solusi untuk masalah ini adalah untuk

menghentikan makan, bila memungkinkan, selama 1-2 jam

sebelum dan sesudah phenytoin administrasi, dan meningkatkan

dosis fenitoin oral. Hal ini tidak biasa untuk kebutuhan dosis

fenitoin oral untuk dua atau tiga saat pasien menerima

pemberian makan nasogastrik bersamaan (misalnya, dosis biasa

300-400 mg / hari meningkat menjadi 600-1200 mg / hari saat

menerima pemberian makan nasogastrik). Tentu saja, fenitoin

intravena atau intramuskular atau dosis fosphenytoin juga bisa

diganti sementara menyusui nasogastrik sedang diberikan.

Meskipun kurang didokumentasikan, fenitoin oral malabsorpsi

juga dapat terjadi pada pasien dengan diare yang parah,

sindrom malabsorpsi, atau reseksi lambung.

Merekomendasikan dosis untuk fenitoin 15-20 mg/kg

mengakibatkan 1.000 mg untuk pasien dewasa kebanyakan.

Biasa dosis pemeliharaan awal 5-10 mg/kg/d adalah untuk anak

(6 bulan-16 tahun) dan 4-6 mg/kg/hari untuk orang dewasa.

Untuk orang dewasa dosis fenitoin. yang paling diresepkan

adalah 300-400 mg/d Karena meningkatnya insiden yang efek

merugikan pada pasien yang lebih tua (> 65 tahun), banyak

dokter meresepkan maksimal 200 mg/hari sebagai dosis awal

untuk individu-individu.

TERAPEUTIK DAN BERACUN KONSENTRASI

Kisaran terapi yang biasa untuk total (+ terikat terikat) konsentrasi serum fenitoin ketika

obat ini digunakan dalam pengobatan kejang adalah 10-20 μ / mL. Karena fenitoin

sangat terikat (~ 90%) untuk albumin, maka rentan terhadap perpindahan plasma

protein yang mengikat karena berbagai macam faktor. Karena itu, terikat atau "bebas"

konsentrasi fenitoin secara luas tersedia. Meskipun ada data klinis untuk mendukung

berbagai terapi untuk konsentrasi fenitoin total, kisaran terapeutik yang disarankan

untuk konsentrasi terikat didasarkan pada fraksi terikat yang biasa (10%) dari fenitoin

pada individu dengan mengikat protein plasma normal. Dengan demikian, kisaran

terapeutik yang berlaku umum untuk konsentrasi fenitoin adalah 1-2 mg terikat / mL,

yang hanya 10% dari batas bawah dan atas untuk rentang konsentrasi total, masing-

masing.

Pada ujung atas dari kisaran terapeutik (> 15 ug / mL) beberapa pasien akan mengalami

efek saraf pusat ringan sistem sisi depresi seperti mengantuk, atau fatigue. Pada

konsentrasi fenitoin total di atas 20 pg / mL, nistagmus dapat terjadi dan dapat menjadi

sangat menonjol pada pandangan lateral. Ketika konsentrasi Total melebihi 30 mg / mL,

ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi mirip dengan keracunan etanol dapat

diamati. Jika konsentrasi fenitoin total di atas 40 mg / mL, perubahan status mental,

termasuk pemikiran menurun, kebingungan yang parah atau kelesuan, dan koma yang

mungkin. Obat-induced aktivitas kejang telah diamati pada konsentrasi lebih dari 50-60

pg / mL. Karena fenitoin berikut nonlinier atau farmakokinetik metabolisme saturable,

adalah mungkin untuk mencapai konsentrasi obat yang berlebihan jauh lebih mudah

daripada untuk senyawa lain yang mengikuti farmakokinetik linear. Dokter harus

memahami bahwa semua pasien dengan "beracun" konsentrasi serum fenitoin dalam

rentang terdaftar tidak akan menunjukkan tanda-tanda atau gejala toksisitas fenitoin.

Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dalam rentang yang diberikan meningkatkan

kemungkinan bahwa efek obat yang merugikan akan terjadi.

PENDAHULUAN

Fenitoin adalah senyawa hydantoin terkait dengan barbiturate yang digunakan untuk

mengobati-

pemerintah kejang. Ini adalah antikonvulsan yang efektif untuk pengobatan kronis tonik-

klonik

(Grand mal) atau kejang parsial dan pengobatan akut status epileptikus umum

Setelah status epileptikus umum telah dikendalikan dengan terapi benzodiazepin

intravena dan langkah-langkah dukungan telah dilembagakan, fenitoin terapi biasanya

segera dilembagakan dengan pemberian fenitoin intravena atau fosphenytoin. Fenitoin

oral digunakan kronis untuk memberikan profilaksis terhadap kejang tonik-klonik atau

parsial. Fenitoin adalah antiaritmia 1B jenis dan juga digunakan dalam pengobatan

neuralgia trigeminal. Kegiatan antiseizure fenitoin berhubungan dengan kemampuannya

untuk menghambat penembakan potensi tindakan berulang yang disebabkan oleh

depolarisasi neuron berkepanjangan. Selain itu, fenitoin menghentikan penyebaran

discharge abnormal dari fokus epilepsi sehingga mengurangi penyebaran aktivitas

kejang seluruh otak. Potensiasi Posttetanic di persimpangan sinaptik yang diblokir yang

mengubah transmisi sinaptik. Pada tingkat sel, mekanisme tindakan untuk fenitoin

muncul terkait dengan kemampuannya untuk memperpanjang inaktivasi tegangan-

diaktifkan saluran sodium ion dan pengurangan kemampuan neuron untuk api pada

frekuensi tinggi

Farmakokinetika

Absorption : oral. Slow

Distribution : Vd

Neonates :

Premature : 1 – 1,2 L/Kg

Full-term: 0,8 – 0,9 L/Kg

Infants : 0,7 – 0,8 L/Kg

Children: 0,7 L/Kg

Adults: 0,6 – 0,7 L/kg

Protein Binding:

Neonates: Up to 20% free

Infants : Up to 15% free

Adults : 90% to 95%

Other : Increased free fraction (decresed protein binding)

Patients with hyperbiliirubinemia, uremia (see teble)

Metabolism: Follows dose-dependent capacity-limited (michaelis-menten)

Pharmacokinetics with increased Vmaks in infants >6 months of age and children versus

adults

Bioavailabilty : Dependent upon formulation administered

Time to peak serum concentration (dependent upon formulation administered) : Oral

Extended-realease capsule : Within 4-12 hours

Immediated-realease preparation : Within 2-3 hours

Elimination : Highly variable clearance dependent upon intrinsic hepatic function and

dose administered: increased clearance and decreased serum concentrations with

febrile illness :<5% excreted unchanged in urine, major metabolite (via oxidation) HPPA

undergoes enterohepatic recycling and elimination in urine as glucuronides.

Farmakokinetika

Absorpsi: oral. Lambat

Distribusi: Vd

Neonatus:

Prematur: 1 - 1,2 L / Kg

Penuh panjang: 0,8 - 0,9 L / Kg

Bayi: 0,7 - 0,8 L / Kg

Anak-anak: 0,7 L / Kg

Dewasa: 0,6 - 0,7 L / kg

Protein Binding:

Neonatus: Sampai dengan 20% gratis

Bayi: Sampai 15% gratis

Dewasa: 90% sampai 95%

Lain-lain: Peningkatan bebas fraksi (mengikat protein decresed)

Pasien dengan hyperbiliirubinemia, uremia (lihat teble)

Metabolisme: Mengikuti tergantung dosis kapasitas terbatas (Michaelis-Menten)

Farmakokinetik dengan Vmaks meningkat pada bayi> 6 bulan usia dan anak-anak

dibandingkan orang dewasa

Bioavailabilty: Tergantung pada formulasi diberikan

Waktu untuk konsentrasi serum puncak (tergantung pada formulasi diberikan): oral

Diperpanjang-Realease kapsul: Dalam 4-12 jam

Immediated-Realease persiapan: Dalam 2-3 jam

Eliminasi: bersihan Sangat variabel tergantung pada fungsi hati intrinsik dan dosis

diberikan: peningkatan clearance dan penurunan konsentrasi serum dengan penyakit

demam: <5% diekskresikan dalam urin berubah, besar metabolit (melalui oksidasi) HPPA

mengalami daur ulang enterohepatik dan penghapusan dalam urin sebagai

glucuronides.

Therapeutic range:Total phenitoin : 10-20 µg/ml (children and adult), 8 – 15 µg/mL

(neonates)

Consentrations of 5 – 10 µg/ml may be therapeutic for same

patients but concentrations <5 µg/ml are not likely to be

effective 50% of patients show decreased frequency of seizures

at concentrations > 10µg/ml

86% of patients show decreased frequency of seizures at

concentrations > 15µg/ml

Add another anticonvilsant if satisfactory therapeutic response

is not achieved with a phenytoin concentration of 20 µg/ml.

Free phenytoin : 1- 2,5 µg/ml

Toxic : < 30 – 50 µg/ml (SI : <120 -200 µmol/L

Lethal : >100 µg/ml (SI > 400 µmol/L

Monitoring Parameters Blood Pressure, vital signs (with I.V.

use), plasma Phenytoin level, CBC, liver function test

Terapi kisaran:

Jumlah phenitoin: 10-20 pg / ml (anak-anak dan dewasa), 8-15 ug / mL (neonatus)

Consentrations dari 5 - 10 mg / ml dapat menjadi terapi untuk pasien yang sama tetapi

konsentrasi <5 ug / ml tidak mungkin efektif 50% dari pasien menunjukkan penurunan

frekuensi kejang pada konsentrasi> 10μg/ml

86% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada konsentrasi> 15μg/ml

Tambahkan anticonvilsant lain jika respon terapi yang memuaskan tidak tercapai dengan

konsentrasi fenitoin dari 20 pg / ml.

Gratis fenitoin: 1 - 2,5 pg / ml

Beracun: <30 - 50 ug / ml (SI: <120 -200 umol / L

Lethal:> 100 pg / ml (SI> 400 umol / L

Pemantauan Parameter Tekanan Darah, tanda-tanda vital (dengan menggunakan IV),

tingkat plasma fenitoin, CBC, tes fungsi hati