Click here to load reader

Obat Degenerasi SSP

  • View
    120

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

obat

Text of Obat Degenerasi SSP

Pengobatan kelainan degenerasi sistem saraf pusat

OBAT-OBAT PENYAKIT DEGENERASI SUSUNAN SARAF PUSAT

PENYAKIT PARKINSON

Parkinson : - Bradikinesia (gerakan yang lamban)

Rigiditas otot

Tremor pada saat istirahat (yang biasanya menghilang saat melakukan gerakan volunter) Kelainan postur tubuh yang dapat menyebabkan gait maupun jatuh

Penyebab utama parkinsonisme ( idiopatikPatofisiologiDefisit utama yang terjadi dalam penyakit Parkinson ialah hilangnya neuron di substansia nigra pars kompakta sebagai penyediaan inervasi dopaminergik ke daerah striatum (kaudatus dan putamen).Biosintesis Dopamin. Dopamin sebgai katekolamin disintesis dalam terminal neuron dopaminergik yang asalnya dari tirosin. Tirosin ini ditransportkan melewati Blood Brain Barrier melalui proses aktif (gambar 22-3 dan 22-4). Rata-rata langkah pembatasan sintesis dopamin ini ialah melalui konversi L-tyrosine menjadi L-dihiydroxylphenylalanine (L-DOPA), yang dikatalisa oleh enzim tyrosine hydroxylase yang berada di neuron katekolaminergik. L-DOPA berulang-ulang dikonversi menjadi dopamin melalui L-aminoacid decarboxlase aromatik. Pada terminal saraf dopaminergik, dopamin diambil oleh vesikel dengan cara transpor protein; proses ini diblok oleh reserpine sehingga resepin dapat menyebabkan deplesi dopamin. Pelepasan dopamine dari terminal saraf terjadi melalui eksositosis vesikel presinaps di mana proses ini dipicu oleh depolarisasi sehingga Ca2+ dapat masuk. Ketka dopamin sudah berada di celah sinaps, aksinya dapat dihentikan melalui reuptake dopamin oleh membran pembawa protein, suatu proses yang dilawan oleh obat-obatan seperti kokain. Cara lain ialah degradasi dopamin oleh MAO dan Catechol-o-methyltransferase (COMT) yang akan menghasilkan 2 buah produk metabolik yakni 3,4-dehydroxyphenylacetic acid (DOPAC) dan 3-methoxy-4-hydroxyphenylacetic acid (HVA). Pada manusia HVA merupakan produk primer dari metabolisme dopamin (Coiper et al.,1996).Reseptor Dopamin. Aksi dopamin di otak diperantarai oleh reseptor protein dopamin (gambar 22-5). Dengan penggunaan teknik farmakologis, terdapat dua tipe reseptor dopamin. Reseptor D1 akan menstimulasi sintesis second messenger cyclic AMP intrasel dan reseptor D2 menghambat sintesis cAMP serta mengurangi Ca2+ current dan mengaktivasi receptor-operated K+ current. Aplikasi genetika molekuler dalam studi reseptor dopamin telah mengungkapkan bentuk reseptor dopamin yang lebih kompleks dibanding yang sebelumnya diketahui. Saat ini, terdapat lima reseptor dopamin yang diketahui keberadaannya (lihat Jarvie dan Caron, 1993, dan bab 12). Reseptor dopamin memiliki keunggulan struktural tertentu, termasuk kehadiran 7 segmen -helikal yang mampu memperketat membran sel. Adanya struktural ini memasukkan reseptor dopamin ke dalam superfamili dari reseptor protein dalam 7 regio transmembran, di mana di dalamnya termasuk reseptor neural penting seperti reseptor -adrenergik, reseptor olfaktoris, dan pigmen visual rhodopsin. Semua anggota superfamili ini beraksi melalui pengikat protein nukleotida guanin (G Protein; lihat bab 2).

Kelima resepor dopamin ini dapat dibagi ke dalam dua grup atas dasar farmakologis dan strukturalnya (gambar 22-5). Protein D1dan D5 memiliki ekor terminal karboksi entrasel yang panjang dan merupakan anggota khas D1; mereka menstimulasi pembentukan cAMP dan hidrolisis phosphatidyl inositol. Reseptor D2, D3, dan D4 sebagai loop intrasel ketiga yang besar dan berada di kelas D2. Mereka menurunkan formasi cAMP dan memodulasi tegangan K+ dan Ca2+. Masing-masing dari kelima reseptor dopamin ini memiliki pola ekspresi anatomi yang berbeda di otak. Protein D1 dan D2 yang berlimpah pada striatum merupakan reseptor terpenting sehubungan dengan penyebab dan terapi dari penyakit Parkinson. Protein D4dan D5 sebagian besar terletak di ektrastriatal, sementara ekspresi D3 rendah di daerah kaudatus dan putamen tetapi lebih berlimpah pada nukleus aeumheus dan tuberkel olfaktoris.Mekanisme persarafan Parkinsonisme. Usaha-usaha telah dilakukan dalam mencari pengertian mengenai bagaimana hilangnya input dopaminergik ke neuron neostriatum dapat menimbulkan gejala klinik Parkinson (untuk tinjauan lihat Albin et al. 1989; Mink dan Thach, 1993; dan Widiman dan De Long, 1993). Ganglia basal dapat dilihat sebagai modulatory side loop yang meregulasi jalannya informasi dari korteks serebral ke motor neuron medula spinalis (gambar 22-6). Neostriatum adalah bagian ganglia basal yang menerima input dari berbagai area di korteks. Sebgaian besar neuron yang berada di striatum merupakan neuron proyeksi yang menginervasi struktur ganglia basal lainnya. Terdapat sebuah grup neuron kecil yang penting yaitu interneuron yang menyambungkan antar neuron di striatum namun tidak memproyeksikan saraf-saraf di luar daerahnya. Asetilkolin sama halnya seperti neuropeptida digunakan sebgaai transmiter oleh interneuron striatal. Arus keluar striatum melanjutkan diri melalui dua rute yang berbeda dikenal sebagai jalur langsung dan jalur tidak langsung. Jalur langsung dibentuk oleh neuron-neuron di striatum yang bersambungan langsung dengan ke empat keluaran basal ganglia, substansia nigra pars reticulata (SNpr) dan globus palidus medial (MGP); relai ke ventroanterior dan ventrolateal thalamus, yang menyediakan input eksitatoris ke korteks. Neurotransmiter dan kedua perhubungan tersebut adalah gamma-aminobutyric acid (GABA), yang bersifat inhibitoris, sehingga efek murni dari stimulasi jalur direk dalam level striatum ialah untuk meningkatkan outflow eksitatoris dari thalamus ke korteks. Jalur indirek terbentuk dari neuron-neuron striatal yang memproyeksikan globus palidus lateral (LGP). Struktur ini pada akhirnya kaan mempersarafi Nukleus Subthalamus (STN), yang menyebabkan tersedianya tempat outflow ke SNpr dan MGP. Seperti halnya jalur direk, dua perhubungan yang pertama Projeksi striatum ke LGP atau LGP ke STN- menggunakan transmisi inhibitoris GABA; namun, perhubungan utama/terakhir projeksi dari STN ke SNpr dan MGP adalah merupakan jalur eksitatoris glutamanergik. Dan hasil efek keseluruhan atas stimulasi jalur indirek sebatas level striatum yaitu pengurangan outflow eksitatoris dari thalamus ke korteks serebri. Kunci utama mengetahui fungsi basal ganglia dihubungkan dengan gejala yang timbul pada penyakit Parkinson akibat kurangnya neuron dopaminergik ialah efek diferential dopamin pada jalur direk dan indirek (gambar 22-7). Neuron dopaminergik substansia nigra pars compakta (SNpc) mensarafi seluruh bagian striatum; namun, neuron target di striatal memiliki ekspresi tipe-tipe reseptor dopamin yang berbeda. Ekspresi utama untuk jalur direk ialah Protein reseptor dopamin D1 yang eksitatoris sementara ekspresi untuk jalur indirek ialah D2 tipe inhibitoris. Selanjutnya, dopamin yang dilepaskan dari striatal cenderung akan meningkatkan aktivitas jalur direk dan mengurangi aktivitas jalur indirek, sementara deplesi dopamin pada penyakit Parkinson menyebabkan efek yang sebaliknya. Efek yangterjadi akibat kuangnya input dopamin pada Parkinson yaitu meningkatkan aktivitas inhibisi outflow SNpr dan MGP ke thalamus serta mengurangi eksitasi korteks motorik.Modal dari fungsi basal ganglia ini memiliki implikasi yang penting dalam pembuatan serta penggunaan obat farmakologis untuk penyakit Parkinson: Pertama untuk mengembalikan keseimbangan sistem dengan cara menstimulasi reseptor dopamin, dengan memanfaatkan efek komplementer dari reseptor D1 dan D2 dengan pertimbangan adanya efek samping yang dapat terjadi akibat resepor D3, D4, dan D5. Kedua, mengganti dopamin bukan merupakan satu-satunya pendekatan dalam terapi Parkinson. Obat-obat yang menghantar reseptor kolinergik telah lama digunakan dalam mengobati Parkinsonisme. Meskipun mekanisme aksinya belum sepenuhnya dimengerti namun tampaknya efek kerjanya ialah pada level neuron proyeksi striatal yang secara normal menerima input kolinergik dari interneuron kolinergik striatal. Tak ada ob yang berguna untuk mengobati Parkinsonisme yang cara kerjanya berdasarkan aksi reseptor GABA dan glutamat, meskipun keduanya juga memiliki peran penting di dalam ganglia basalis. Meski demikian, keduanya menjanjikan untuk pengembangan obat (Greenamyre and OBrien, 1991).Penanganan Penyakit Parkinson

Obat medikasi yang umumnya dipakai untuk terapi penyakit Parkinson dirangkum dalam tabel 22-1.

Levadopa. Levadopa (L-DOPA, LORODOPA, DIOPAR, L-3,4-dihydroxyphenylalanine), merupakan prekursor metabolik untuk dopamin, merupakan agen tunggal yang paling efektif dalam pengobatan Parkinson. Levadopa sendiri bekerja lamban, efek terapi maupun efek samping merupakan hasil dari dekarboksilasi levadopa menjadi dopamin. Jika digunakan secara oral, levadopa diabsorbsi oleh usus halus dengan jalan sistem transport aktif untuk asam amino aromatik. Konsentrasi obat ini di dalam plasma biasanya berada antara 0,5 sampai 2 jam setelah dosis oral. Paruh hidup di dalam plasma rendah (1 sampai 3 jam). Rata-rata dan tingkat absorbsi levadopa bergantung pada waktu rata-rata pengosongan lambung, pH keasaman lambung, dan jangka waktu di mana obat tersebut terpapar dengan enzim-enzim degradasi di lambung dan mukosa intestinal. Kompetisi absorbsinya di usus halus dngan asam-asam amino menyebabkan efek tertentu dalam absorbsi levadopa; levadopa yang diberi bersama-sama dengan waktu makan akan menunda penyerapan dan mengurangi konsentrasinya dalam plasma. Pemasukan obat ini ke SSP melalui sawar darah otak juga menggunakan proses akti oleh carrier asam amino aromatik, dan kompetisi antara protein dan levadopa juga berlangsung pada level ini. Levadopa dikonversi menjadi dopamin melalui cara dekarboksilasi, terutama di antara terminal-terminal presinaptik neuron dopaminergik pada striatum Dopamin yang diproduksi bertanggung jawab terhadap efektivitas dari obat. Setelah pelepasannya, maka ia akan ditransport kembali ke terminal dopaminergik melalui mekanisme uptake presinapti

Search related