NOVINE U DIJAGNOSTICI I LEČENJU KARDIOVASKULARNIH OBOLJENJA: ZNAČAJ MOŽDANOG NATRIURETIČNOG PEPTIDA (BNP-A)

Dr Branislav Živanović 1, Mr sc Dejan Simeunović 2, Dr Irena Živanović 3, Prof dr Slavko Simeunović 1, Mr sc Jordan Petrović 4

1Poliklinika PROFMEDIKA SIMEUNOVIĆ, 2Institut za KVB KC Srbije, 3KBC Bežanijska kosa, 4ZC Studenica Kraljevo

Pronalazak i testiranje BNP-a se svrstava u najveći napredak u dijagnostici srčane insuficijencije od uvođenja ultrazvuka u kliničku praksu (ultrazvuk je uveden u kliničku praksu pre više od trideset godina).

Sudoh i saradnici su 1988. godine izolovali novi peptid iz svinjskog mozga- „moždani natriuretički peptid“ ili BNP (ime dobio na osnovu sličnosti sa atrijalnim natriuretskim peptidom ili ANP-om). Gen za BNP nalazi se na kratkom kraku hromozoma 1 zajedno sa genom za ANP. U humanoj populaciji leva komora je glavni izvor BNP. Stimulusi za oslobađanje BNP-a su povećan ׃stres zida leve komore i opterećenje volumenom. BNP ima kratak poluživot: 18-22 min. Prekursor BNP-a NT-proBNP ima poluživot 60 – 120 min. Na nivo BNP-a utiču: starost, pol, slabost bubrega, akutni koronarni sindrom, bolest pluća sa slabošću desne komore, akutna plućna embolija, odmakli stadijum bolesti bubrega, hemodijaliza, anestezija, duže vreme provedeno u sedećem položaju, sternotomija, manifestna srčana insuficijencija (SI), asimptomatska SI i dr. Osim BNP-a postoje i dobro su ispitani terminalni pretkomorski natriuretski peptid (NT-ANP) i N terminalni pro BNP (NT pro BNP).

Slika 1: Efekti BNP-a u humanom organizmu

BNP se eliminiše iz cirkulacije endocitozom i enzimskom razgradnjom pomoću endopeptida koji sadrže cink. Neophodno je napomenuti da se referentne vrednosti kod dece razlikuju u odnosu na odrasle: kod mlađe dece su veće nego kod odraslih. Pol ne utiče na vrednosti kod dece. Žene imaju veće vrednosti BNP-a u plazmi.

BNP ima klinički – dijagnostički značaj u sledećim stanjima: • Manifestna srčana insuficijencija • Asimptomatska disfunkcija leve komore • Akutni infarkt miokarda/koronarni sindrom • Arterijska hipertenzija • Hipertroficna opstruktivna CMP • Asimptomatska aortna stenoza (odluka o intervenciji) • Plućna embolija • Hronična opstruktivna bolest pluća • Plućna hipertenzija

• Akutni edem pluća • Kod bolesnika na hemodijalizi (prognoza) • Kod bolesnika u pripremi za transplantaciju srca

(pre i post transplantacioni period) • Konstriktivni perikarditis/restriktivna CMP • Pleuralnom i perikardnom izlivu! ! !

Nivo BNP-a je koristan marker za postavljanje dijagnoze kongestivne srčane insuficijencije i praćenje terapijskih efekata kod ovih bolesnika. Kod kongestivne srčane insuficijencije (CHF) koncetracije BNP su u korelaciji sa težinom srčane insuficijencije (NYHA klasa). BNP veći od 80 pg/ml sa senzitivnošću od 98% i specifičnošću od 92% potvrđuje dijagnozu CHF. Dokazano je da je BNP realan i snažan indikator disfunkcije LK (u studiji Val-HeFT (valsartan in heart failure trial) kod 85% od 5010 bolesnika).

Tsutamoto i saradnici su dokazali u grupi od 290 pacijenata da je nivo BNP-a u plazmi biohemijski marker morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa aspimtomatskom ili disfunkcijom leve komore sa minimalnim simptomima. Ovi bolesnici su praćeni 30 meseci (kriterijum za uključivanje u studiju je bio NYHA I-II, prosečna EF manja od 37%). Tokom perioda praćenja 24 bolesnika je umrlo a 25 imalo pogoršanje srčane insuficijencije. Multivarijantnom analizom je pokazano da su prediktori mortaliteta i morbiditeta visoke vrednosti BNP-a, visoke vrednosti norepinefrina, enddijastolni pritisak u levoj komori i enddijastolni volumen LK ali je kao jedini nezavisni prediktor mortaliteta označen BNP.

Larsen i saradnici su testirali značaj BNP u akutnom koronarnom sindromu a Bazzino i saradnici su poredili značaj NT terminal proBNP-a sa TIMI skorom rizika. U studiji je praćeno 1 226 bolesnika sa nestabilnom anginom pektoris kao i 257 bolesnika sa non ST infarktom miokarda. Posle 6 meseci praćenja rizik za akutni infarkt miokarda raste sa višom TIMI kategorijom a za svaku TIMI kategoriju visoka vrednost BNP-a značajno povećava rizik. Vrednost BNP-a preko 80 pg/ml je potvrđena kao nezavisni prediktor intrahospitalnog mortaliteta. Ričards i saradnici su pratili efekte neuroendokrine aktivnosti na pojavu srčane insuficijencije u akutnom infarktu miokarda. Praćeno je 220 bolesnika tokom 14 meseci. Radionukleidnom ventrikulografijom je procenjivana sistolna funkcija leve komore, svim bolesnicima je određivan nivo ANF, cGMP, kateholamina u BNP-a u periodu od prvog do četvrtog dana nakon infarkta. Vrednosti BNP-a manje od 20 pmol/l su imale 100 % negativnu prediktivnu vrednost dok su vrednosti preko 80 pmol/l imale pozitivnu predikciju od 85 % za pojavu srčane insuficijencije u periodu praćenja od 14 meseci. J. Magga i saradnici su dokazali da povećana sekrecija BNP-a utiče na veličinu nektorične zone posle infarkta, inhibiše sintezu kolagena i utiče na remodelovanje leve komore nakon infarkta miokarda.

Značaj BNP-a u praćenju bolesnika sa teškom, asimptomatskom aortnom stenozom pratili su Devang i saradnici. Grupa od 70 bolesnika je praćena u periodu od 28 meseci. Praćenjem je zaključeno da su bolesnici sa vrednostima BNP-a preko 132 pg/ml bili simptomatski do su oni sa vrednostima ispod 39 pg/ml bili asimptomatski. Takođe je testiran prediktivni značaj na mortalitet u ovoj grupi bolesnika: nizak mortalitet su imali bolesnici sa vrednostima BNP-a ispod 74 pg/ml a visok oni sa vrednostima preko 97 pg/ml.

Značajna informacija u postavljanju dijagnoze restriktivne kardiomiopatije, disfunkcije desne komore i postojanja plućne arterijske hipertenzije bile su povišene vrednosti BNP-a. Vrednosti BNP-a su se pokazale kao koristan marker za udaljenu prognozu kod bolesnika posle preležane akutne plućne ambolije. Značajnu ulogu BNP ima u praćenju bolesnika posle transplantacije srca.

Sve činjenice gore iznete dobijaju na značaju uvođenjem rekombinatnom tehnikom dobijenog BNP u terapiju bolesnika sa hroničnom srčanom insuficijencijom.

Pozitivni efekti BNP-a se ogledaju u: • Smanjenju pritiska punjenja LK bez refleksne tahikardije, vazokonstrikcije i aktivacije

neurohumoralnog sistema. • Lusiotropnim dejstvom inhibiše kardijanu fibozu. • Antimitogenim dejstvom modulira rast ćelija u srcu. • Mogućoj direktnoj vasodilataciji koronarnih arterija, smanjenju potrošnje O2. • Povećanju glomerularne filtracije (vazodilatacija aferente arteriole/ vazokonstricija

eferentne arteriole) rezultuje natriurezom, diurezom, inhibicijom aldosterona • Smanjenju pritiska punjenja LK, smanjenje dispneje • Smanjenju nivoa vazoaktivnih neurohormona (norepinephrina, aldosterona, endotelina-1)

• Mala incidenca neželjenih efekata u odnosu na i. v. nitroglicerin, nitroprusid, dobutamin, milrinon (simptomatska hipotenzija samo 4% u VMAC studiji)

• Brzom smanjenju simptoma kongestije • Ne povećava srčanu frekvenciju niti direktno povećava kontraktilnost, smanjuje potrošnju

O2 • Nema proaritmogeni efekat • Može se primeniti i bez invazivnog hemodinamskog monitoringa, uz minimalnu titraciju

doze Dijagnostičke i potencijalne terapijske mogućnosti BNP-a se i dalje rapidno razvijaju. Buduće

perspektive ovog endogenog peptida su velike a svi dalji napori uloženi u ispitivanje i razvoj BNP-a doprineće lakšem prepoznavanju i efikasnijem lečenju niza teških kardioloških oboljenja.

Za šire upoznavanje sa ulogom BNP-a u dijagnostici i lečenju kardiovaskularnih oboljenja moguće je konsultovati sledeću literaturu:

LITERATURA 1. Remes J, Miettinen H, Reunanen A et al. Validity of clinical diagnosis of heart failure in

primary health care. Eur Heart J. 1991; 12: 315–321. 2. Fox KF, Cowie MR, Wood DA et al. The aetiological importance of coronary artery disease in

new cases of heart failure. Eur Heart J. 2001; 22: 228–236. 3. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA et al. Value of natriuretic peptides in assessment of

patients with possible new heart failure in primary care. Lancet. 1997; 350: 1349–1353. 4. Wright SP, Doughty RN, Gamble GD et al. N-terminal BNP in the community diagnosis of

suspected heart failure: what is an appropriate diagnostic threshold? Eur Heart J. 2002; 23 (Suppl 4): 271 (Abstract 1475. Presented at ESC, Berlin, August 2002).

5. Hobbs FD, Davis RC, Roalfe AK et al. Reliability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide assay in diagnosis of heart failure: cohort study in representative and high risk community populations. BMJ. 2002; 324: 1498–1502.

6. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002; 347: 161–167.

7. McCullough PA, Nowak RM, McCord J et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study. Circulation. 2002; 106: 416–422.

8. Maisel A. Algorithm for using b-type natriuretic peptide levels in the diagnosis and management of congestive heart failure. Critical Pathways in Cardiology. 2000; I: 68–73.

9. Luchner A, Burnett JC Jr., Jougasaki M et al. Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism: evidence from a population-based study. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 1839–1844.

10. Yoshimura M, Yasue H, Tanaka H et al. Responses of plasma concentrations of A type natriuretic peptide and B type natriuretic peptide to alacepril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, in patients with congestive heart failure. Br Heart J. 1994; 72: 528–533

11. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J. 2001; 22: 1527–1560.

12. Uusimaa P, Ruskoaho H, Vuolteenaho O et al. Plasma vasoactive peptides after acute myocardial infarction in relation to left ventricular dysfunction. Int J Cardiol. 1999; 69: 5–14.

13. Morita E, Yasue H, Yoshimura M et al. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1993; 88: 82–91.

14. Horio T, Shimada K, Kohno M et al. Serial changes in atrial and brain natriuretic peptides in patients with acute myocardial infarction treated with early coronary angioplasty. Am Heart J. 1993; 126: 293–299.

15. Choy A-MJ, Darbar D, Lang CC et al. Detection of left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction: comparison of clinical, echocardiographic, and neurohormonal methods. Br Heart J. 1994; 72: 16–22.

16. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic dysfunction and long-term survival after acute myocardial infarction.comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation. 1996; 93: 1963–1969.

17. McClure SJ, Caruana L, Davie AP et al. Cohort study of plasma natriuretic peptides for identifying left ventricular systolic dysfunction in primary care. BMJ. 1998; 317: 516–519.

18. McDonagh T, Robb SD, Murdoch DR et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet. 1998; 351: 9–13.

19. Smith H, Pickering RM, Struthers AD et al. Biochemical diagnosis of ventricular dysfunction in elderly patients in general practice: observational study. BMJ. 2000; 320: 906–908.

20. Hetmanski DJ, Sparrow NJ, Curtis S et al. Failure of plasma brain natriuretic peptide to identify left ventricular systolic dysfunction in the community. Heart. 2000; 84: 440–441.

21. Luchner A, Burnett JC Jr., Jougasaki M et al. Evaluation of brain natriuretic peptide as marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in the population. J Hypertension. 2000; 18: 1121–1128.

22. Valli N, Georges A, Corcuff JB et al. Assessment of brain natriuretic peptide in patients with suspected heart failure: comparison with radionuclide ventriculography data. Clin Chim Acta. 2001; 306: 19–26.

23. Kruger S, Graf J, Kunz D et al. brain natriuretic peptide levels predict functional capacity in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 718–722.

24. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 1934–1941.

25. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation. 1997; 96: 509–516.

26. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction.comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1. Eur Heart J. 1999; 20: 1799–1807.