Nouveaux Ateliers Radiothérapie, Chimiothérapie et ... · CHIMIOTHERAPIES CANCERS DES VADS •Mode d’action des chimiothérapies •Chimiothérapie en rechute ou métastatique

Nouveaux Ateliers Radiothérapie,

Chimiothérapie et Chirurgie

ORL

Benjamin LINOT Interne

Chimiothérapie ORL

01/10/2011

Cavité buccale

et pharynx

Larynx

Oxford Textbook of Oncology, 2002

INCIDENCE ET MORTALITE

CHIMIOTHERAPIES CANCERS DES VADS

• Mode d’action des chimiothérapies

• Chimiothérapie en rechute ou

métastatique

• Chimiothérapie adjuvante et

radiosensibilisante

• Chimiothérapie d’induction

• Inhibiteur EGFR

• Avenir….

MODE D ’ACTION DES

CHIMIOTHERAPIE

Médicaments cytotoxiques traditionnels

et différentes phases du cycle cellulaire

G2

M

G1

S

G0

2. Réplication

de l’ADN

3. Mitose

alkylants

Inhibiteurs

Topoisomerase I

Antimétabolites Antitopoisomérases II,

Inhibiteurs fuseau

mitotique

1. Activation


CHIMIOTHERAPIE

Les classes médicamenteuses

Les cytotoxiques classiques

• Alkylants (platines, cyclo/ifosfamide)

• Intercalants (anthracyclines)

• Inhibiteurs topoisomérase 1 (CPT11, topotécan)

• Inhibiteurs topoisomérase 2 (VP16)

• Antimicrotubules (taxanes, vinca-alcaloïdes)

• Antimitotiques (bléomycine)

• Antimétabolites (5FU, Gemcitabine, MTX, pemetrexed)


CHIMIOTHERAPIE

Les classes médicamenteuses

Thérapies mol. ciblées = Thérapies ciblées

- Les inhibiteurs récepteurs tyrosine kinases

• les anti c-kit (Glivec et LMC et GIST), EGFR (Iressa, Tarceva et poumon), VEGFR (PTK, ….)

- Les anticorps monoclonaux

• les anti HER2 (Trastuzumab, Herceptin et sein), HER1 (Cetuximab et colon), VEGF (Avastin et colon)

- Les autres

• les inhibiteurs protéasome (bortezomib), inhibiteur de mTOR


CHIMIOTHERAPIE

SELS DE PLATINE: Cisplatine • Classe : alkylants (adduits)

• Elimination : REIN

• Toxicité : - nausées, vomissements ++++

- rénale ++++

- neuropathie périphérique +++ (DC)

- auditive (perte des aigus, pic sérique)

- hématologique (anémie, thombopénie, GB)

• Précaution: - vérifier la créatininémie (CL),

l ’hydratation

• Surveillance : attention aux N/V prolongés, Créa. Sg +


CHIMIOTHERAPIE

SELS DE PLATINE : Carboplatine

• Classe : alkylants (adduits)

• Elimination : REIN (filtration glomérulaire)

• Toxicité : - allergie (à connaître)

- nausées, vomissements ++ (différés)

- hématologique (thombopénie +++, GB++)

• Précaution: vérifier la créatinine (clairance)

• Posologie : - relation PK/PD

- mg/m² AUC sélectionnée


CHIMIOTHERAPIE

5 Fluoro-uracile ou 5 FU

• Classe : antimétabolite

• Métabolisme : conversion enzymatique

• Elimination : - catabolisme (DPD), anabolisme

• Toxicité : - liée à la dose et au schéma

- mucite ++, diarrhée++, SMP

- cardiotoxicité ++ à connaitre

- neutropénie, encéphalopathie (rare)

• Schéma administration : IV continu, PO

• Optimalisation traitement : adaptation PK


CHIMIOTHERAPIE

Méthotrexate

• Classe : antimétabolite (inhibiteur DHFR :cycle des

folates)

• Métabolisme : hépatique

• Elimination : rénale

• Toxicité : - liée à la dose

- pneumopathie interstitielle

- hematotoxicité

• Antidote : acide folinique

• Schéma administration : IV 30 à 60mg/m2/sem


CHIMIOTHERAPIE

TAXANES : Docetaxel

• Classe : inhibiteur des microtubules (dépolymérisation)

• Métabolisme : Foie (Cytochrome P450)

• Elimination : voies biliaires

• Toxicité : - allergie (réaction anaphylactique),

- neutropénie +++

- alopécie, cutanée, neuropathie périphérique

- oedèmes rétentionnels, prise poids +++

•Prévention : oedèmes (corticoïdes) ++

•Schéma : q 3 sem (100 mg/m²), hebdo. (40 mg/m²)


CHIMIOTHERAPIE

TAXANES : Paclitaxel

• Classe : inhibiteur des microtubules (- dépolymérisation)

• Métabolisme : Foie (Cytochrome P450)


• Toxicité : - allergie ++, tr.rythme cardiaque,

- douleurs articulaires (J3-J5)

- neutropénie +++

- alopécie, neuropathie périphérique ++

- cardiotoxicité et anthracyclines ++

•Schéma : q 3 sem (135-200 mg/m²), hebdo. (80 mg/m²)


CHIMIOTHERAPIE

VINCA-ALCALOIDES • Classe : antimicrotubules (polymérisation)

• Nom : VCR, VLB, VDS, VNR (attention à la confusion)

• Métabolisme : FOIE


• Toxicité : - neutropénie (mucite) +++ (sauf VCR)

- neuropathie périphérique +++

- constipation, iléus paralytique +++

- asthénie (VNR q 1 sem), SIADH, veinite++

• Prévention : stimulants du péristaltisme +++

• Schéma administration : IV hebdomadaire, PO

Modulation de

la

différenciation

Effet

prolifératif

Survie

cellulaire

Effet pro-angiogénique

Recrutement des nouveaux vaisseaux

Invasion

Métastases

Cytoplas

me

Noyau

Activation des gènes Progession au cours

du cycle cellulaire

Résistance à la

chimiothérapie

et à la

radiothérapie

Tyrosine

kinase

Autre adapteur

ou enzyme

AD

N

EGF EGF-R

G2 M

G1

S

Tyrosine

kinase

Inhibiteurs de

Tyrosine Kinase :

Tarceva, Iressa

Récepteur HER

K BPNPC

Ac Anti-HER1


CHIMIOTHERAPIE


CHIMIOTHERAPIE

Angiogenèse tumorale

= croissance tumorale

= dissémination métastatique

Nouveaux vaisseaux : = nutriments et oxygène (croissance) = diffusion des cellules en migration (métastases) Bloquer la formation de ces vaisseaux = nouvelle stratégie antitumorale

CHIMIOTHERAPIE

RECHUTE

OU

MALADIE METASTATIQUE

CHIMIOTHERAPIES

EN RECHUTE OU METASTATIQUE

phase II Taux Réponse

MTX 8-50%

5-FU 10-27%

Cisplatine 30- 46%

Carboplatine 20-30%

Bléomycine 15-25%

Mitomycine C 22%

Vinblastine 29%

Adriamycine 12-23%

Antimétabolite

Sels de platine

Antibiotiques

Poison fuseau

Anthracyclines

CHIMIOTHERAPIES


MTX

5FU Cisplatin taxanes

Bleomycin anthracycline

Mitomycin

Vinblastin Oncovin

1960 1980 2000

CHIMIOTHERAPIES


Methotrexate monothérapie = longtemps la référence

Phase II Essais Randomisés avec MTX comme bras de référence

Forastiere N = 88 RO = 8%

Schornagel N = 133 RO = 16%

Liverpool N = 200 RO = 12%

Pivot N = 139 RO = 11%

Guardiola N = 57 RO = 15%

Liverpool Head and Neck Oncology Group. Br J Cancer 1990

Forastiere et al, J Clin Oncol 1992

Schornagel et al, J Clin Oncol 1995

Pivot et al, Ann. of Oncol. 2001

Guardiola et al, Eur. J. Cancer, 2004

RO SG

CDDP-FU 32% 6.6 mois

Carbo-FU 21% 5.0 mois

MTX 8% 5.6 mois

Forastiere et al, J Clin Oncol 1992

CHIMIOTHERAPIES


Phase II (3 bras )

Nb pts = 277 CDDP + FU Carbo + FU MTX

Combinaisons augmentent % RO mais sans

bénéfice en terme de survie

Ccl

Nb OR

Forastiere 92 32%

Jacobs 92 32%

Clavel 94 31%

CHIMIOTHERAPIES


Association CDDP-FU

patients métastatiques ou récidivants

RO dans 30% des cas

Amélioration du contrôle des symptomes

Mais Médiane SG dramatique = 6 mois

Ccl

CHIMIOTHERAPIES


Avant 2008 !!!

CHIMIOTHERAPIES


Chimiothérapie standard avant 2008

MTX hebdomadaire

30 à 60mg/m2

5-FU 1000mg/m2/jrX4

CDDP 100mg/m2

(ttes les 3 sem)

CHIMIOTHERAPIE

ADJUVANTE

ET

RADIOSENSIBILISANTE

CHIMIOTHERAPIE

ADJUVANTE

87 essais

16 485 patients

Jusqu’en 2000

Pignon, méta analyse, Radio Oncol 2009

Traitements loco-régionaux +/- chimiothérapie

CHIMIOTHERAPIE

ADJUVANTE

87 essais

16 485 patients

Jusqu’en 2000


Traitements loco-régionaux +/- chimiothérapie

CHIMIOTHERAPIE

ADJUVANTE

PAS DE PLACE A LA CHIMIOTHERAPIE

EN ADJUVANT

Objectif = augmentation de la survie en éradiquant

les micrométastases occultes

NON ATTEINT

CHIMIOTHERAPIE

RADIOSENSIBILISANTE

Chimiothérapie à faible dose majorant

efficacité de la radiothérapie

N Chimio CLR Survie

Weissberg 120 Mito 0.01 ns

Haffty 120 Mito 0.01 ns

Bachaud 88 CDDP 0.01 ns

CHIMIOTHERAPIE

RADIOSENSIBILISANTE

Prémice d’efficacité = vs Radiothérapie post opératoire

Weissberg, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989

Haffty, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993

Bachaud, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991

2 phases III : USA (RTOG) / Europe (EORTC)

CHIMIOTHERAPIE

RADIOSENSIBILISANTE

RTOG. N Eng J Med 2004

EORTC. N Eng J Med 2004

CHIMIOTHERAPIE

RADIOSENSIBILISANTE

RTOG. N Eng J Med 2004

EORTC. N Eng J Med 2004

RTOG EORTC

RTE+CT RTE RTE+CT RTE

Rechute 19% 30% 18% 31%

p=0,01 p=0,007

Métastase 20% 23% 21% 25%

CHIMIOTHERAPIE

RADIOSENSIBILISANTE

EORTC

Bernier J, Head Neck. 2005

Chimiothérapie concomitante si ?

• Résection non in sano

• Adénopathie en rupture capsulaire

• Tendance pour :

• Infiltration péri nerveuse

• Embols vasculaires

• 2 GG ou plus envahi

CHIMIOTHERAPIE

RADIOSENSIBILISANTE

Chimiothérapie CDDP 75 à 100mg/m2 (S1-S4-S7)

CHIMIOTHERAPIE

TRAITEMENT

D’INDUCTION

Chimiothérapie d’induction = Avantages théoriques

Diminution des symptômes

Amélioration qualité de vie

Gain de survie globale

Avant modifications stromales et vasculaires

Ne pas compromettre

les traitements complémentaires

Préservation laryngée Fonctionnalité

des organes

Diminution

volume tumoral

Éradication

micrométastases

Évaluer

chimiosensibilité

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

CHIMIO RO (>80%) RC=50%

Greenberg 1987 PF 100% 45%

Ensley 1984 PF/MFL 95% 51%

Kish 1988 PF 90% 45%

Bernal 1989 PF 86% 40%

Vokes 1989 PFM 88% 26%

Dreyfuss 1990 PFL 80% 66%

Vokes 1990 PFL 84% 29%

Clark 1997 PFL 81% 69%

Schneider 1995 PFL 88% 64%

Taux de réponse sur séries historiques

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Chimio RO(CR) SG à 2 ans

Chimio Sans chimio

Kun BCMF 68% (5%) 43% 31% ns

Schuller PBMV 70% (19%) 55% 40% ns

Toohill PF 85% (19%) 67% 53% ns

Martin CaF 81% (34%) 65% 60% ns

Paccagnella PF 70% (29%) 67% 69% ns

Essais Randomisés

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Méta-analyse


Essai avec PF

Tx récidive

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Méta-analyse

SURVIE

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Chimiothérapie d’Induction protocole PF = pas d’intérêt en SG

Préservation Laryngée ??

Etude des Vétérans, NEJM. 1991

K Larynx

2 études EORTC, JNCI. 1996

K Hypopharynx

332 patients

202 patients

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

• SG identiques

• Vétérans : 68% dans les 3 groupes à 2 ans

• EORTC : 57% vs 43% à 3 ans (NS)

• Préservation laryngée

• 64%

• 62%

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Tumeurs non opérables

puis Radio/Chimio

Radiothérapie seule

Référentiel

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Recommandations ESMO 2003

- Chimiothérapie induction ou adjuvante ne permet aucun

bénéfice en terme de survie

• Chimiothérapie d’induction dans le cadre d ’une stratégie

de préservation laryngée est licite

• Chimio – Radiothérapie concomitant est licite chez les

patients non opérable

Pivot, Ann Oncol. 2003

Apport du DOCETAXEL au protocole PF ?

TPF en induction?

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION TAX 323

EORTC 24971/TAX 323 - Study Design

Neck

Dissection

Inoperable

SCCHN

Stage 3-4.

Stratification:

1º tumor site

Institution

TPF arm (n=177) Docetaxel (75 mg/m²)

Cisplatin (75 mg/m²)

5-FU (750 mg/m²/dx5)

Q 3 weeks x 4 cycles

PF arm (n=181) Cisplatin (100 mg/m²)

5-FU (1000 mg/m²/dx5)


Radiotherapy

(~70 Gy over

7 weeks)

Follow up

Surgery for

Residual

Disease

Primary Objective: PFS

CHIMIOTHERAPIE


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

(months)

Treatment

PF TPF

PF TPF

Median PFS, mo 8.2 11.0

Hazard ratio (95% CI) 0.74 (0.59, 0.95)

P-value 0.015

Progression-Free Survival

CHIMIOTHERAPIE


(months)

0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Treatment

PF TPF

PF TPF

Median OS, mo 14.2 18.6

Hazard ratio (95% CI) 0.71 (0.56, 0.90)

P-value 0.0055

Overall Survival

CHIMIOTHERAPIE


TAX 324 - Study Design

Induction CT CRT Surgery

Primary Objective: OS

Radiotherapy

(70Gy d1-5)

+ Weekly

Carboplatin

(AUC 1.5 7)

Surgery is

needed

PF arm (n=246) Cisplatin (100 mg/m²/d1)

5-FU (1000 mg/m²/d 5)


TPF arm (n=255) Docetaxel (75 mg/m²)

Cisplatin (100 mg/m²d1)

5-FU (1000 mg/m²/d 4)


N=538

Stage III/IV

Epidermoid

carcinoma,

no prior surgery

Stratification:

• Center

• N status

• Primary site

CHIMIOTHERAPIE


Primary Endpoint: Overall Survival

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 0

3-Year OS

TPF 62%

PF 48%

2-Year OS

TPF 67%

PF 54%

Survival Time (months)

Log-Rank p = .0058

Hazard ratio = 0.70

TPF (n=255)

PF (n=246)

TPF significantly improved

overall survival vs PF

30% reduction in mortality

Surv

ival Pro

babilit

y (

%)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CHIMIOTHERAPIE


Progression-Free Survival

Pro

babilit

y (

%)

Time (months)

TPF significantly improved progression-free

survival compared with PF

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TPF

PF

PF (n=246) TPF (n=255)

2-year PFS 42% 53%

3-year PFS 37% 49%

Hazard ratio 0.71

P-value 0.004

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION GORTEC 2000-01

GORTEC 2000-01 - Study Design

Induction CT Larynx Preservation

Primary Objective: larynx preservation rate

Larynx or hypopharynx

tumors

Resectable tumors or

nodes requiring total

(pharyngo[P] laryngectomy)

No previous treatment

TPF arm Docetaxel (75 mg/m²

d1)

Cisplatin (75 mg/m² d1)

5-FU (750 mg/m²/dx5)


PF arm

Cisplatin (100 mg/m²) 5-FU (1000

mg/m²/dx5)


Non-

responders:

Total

(P)laryngectom

y

+ post-op RT

Responders:

RT alone

Response

to

induction

treatment

Yes

No

CHIMIOTHERAPIE


Therapeutic Pathways

CR = complete response; LP = larynx preservation; NE = not available; PD = progressive disease;

PR = partial response; SD = stable disease;

113 TPF 107 PF

n=220

110 treated

3 ineligible 4 ineligible

103 treated

31 CR 29 PR 37 SD 3 PD 3 NE 46 CR 42 PR 13 SD 5 PD 4 NE

58 LP 34 PLT 8 Others 85 LP 3 Others 18 PLT

Larynx preservation rate

85/110 = 77.3%

Larynx preservation rate

58/103 = 56.3%

CHIMIOTHERAPIE


Larynx Preservation

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0 6 12 18 24 30 36

TPF

PF

Time from randomization

(months)

Lary

nx p

rese

rvati

on,

%

Median follow-up: 30 months

Larynx preservation rate higher

in TPF group p=0.036

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION Apport du Docetaxel

TPF en induction augmente la survie globale (2 phase III)

TAX 323: 29% réduction de mortalité (p=0.0055)

TAX 324: 30% réduction de mortalité (p=0.0058)

GORTEC 2000-01 :

augmentation du taux de préservation

laryngée en comparaison au PF

diminution des signes fonctionnels

amélioration de la qualité de vie

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Recommandations ESMO 2008

- TCF induction ou néo-adjuvant des SCC

inopérables

- TCF induction SCC pour préservation

laryngée

Pivot, Ann Oncol. 2008

2 SITUATIONS DISTINCTES

CHIMIOTHERAPIE D’INDUCTION

VS RCC

Larynx / Hypopharynx

localement évolués

Cancers VADS

inopérables Zorat, J Natl Cancer Inst, 2004

SG à 3 ans 20% vs 9%

à 10 ans 11% vs 4%

RCC = référence historique

Préservation laryngée

Induction TPF vs RCC

ASCO 2011 = essai phase III 3 bras

en cours de recrutement Paccagnella, ASCO 2011: abstract TPS196

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

2 SITUATIONS DISTINCTES

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

Larynx / Hypopharynx

localement évolués

Cancers VADS

inopérables Zorat, J Natl Cancer Inst, 2004

SG à 3 ans 20% vs 9%

à 10 ans 11% vs 4%

RCC = référence

Préservation laryngée

Induction TPF vs RCC

ASCO 2011 = essai phase III 3 bras

en cours de recrutement Paccagnella, ASCO 2011: abstract TPS196

CHIMIOTHERAPIE

D’INDUCTION

CHIMIOTHERAPIE

INHIBITION EGFR

CETUXIMAB

INHIBITEUR EGFR

- Haut niveau d’expression > 90% des cas

- Expression élevé associée à un mauvais

pronostic

Cancers

VADS EGFR impliqué dans la pathogénèse

% A

L I V

E

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 YEARS FROM RANDOMIZATION

p=0.0006

Overall Survival

n=155 EGFR > Median

EGFR Median

% A

L I

V E

N

E D

YEARS FROM RANDOMIZATION

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5

Disease-Free Survival

p=0.0016

n=155 EGFR > Median

EGFR Median

INHIBITEUR EGFR

K. Ang et al

INHIBITEUR EGFR

CETUXIMAB (débuts prometteurs)

2° ligne

En monothérapie

Patient en rechute ou métastatique

Progression sous chimiothérapie CDDP

10% Taux de réponse SG 6,1 mois

SG théorique <3mois

Baselga, JCO 2005

Cetuximab

Phase II

96 patients

Données précliniques de radiosensibilisations

INHIBITEUR EGFR

CETUXIMAB (débuts prometteurs)

Days After Initial Treatment

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

Tum

or S

ize

(mm

)

4

6

8

10

12

14

control C225x1 18Gy C225x1+18Gy C225x3 C225x3+18Gy

A431 Xenograft

Milas et al., CCR 2000

Preuve du concept dans des essais cliniques

RT

RT+CTX

CTX

p = 0.005

RT

213

105

14.9 mois

RT+C

211

90

24.4 mois

HR: 0.68 ( CI: 0.52 -0.89 )

INHIBITEUR EGFR

CETUXIMAB RCC exclusive

Bonner, NEJM 2006

INHIBITEUR EGFR

CETUXIMAB RCC exclusive

p = 0.03

HR : 0.74 ( CI: 0.56 - 0.97 )

RT

213

117

29.3 mois

RT+C

211

93

49,0 mois

Bonner, NEJM 2006

INHIBITEUR EGFR

CETUXIMAB étude EXTREME

Vermorken, NEJM 2008

INHIBITEUR EGFR



INHIBITEUR EGFR



INHIBITEUR EGFR


Premier essai qui montre dans cette

indication un gain en survie

significatif par rapport au schéma

classique 5-FU + CDDP !!

Polychimiothérapie CDDP / 5-FU / Cetuximab

Nouveau standard en première ligne depuis 2008

AVENIR ?

Préservation laryngée vs RTE chimio exclusive ASCO 2011

Recherche Clinique

ACTIVE

1912 essais thérapeutiques

en cours - 179 ᐒ CTX

- 49 ᐒ beva

- 39 ᐒ temsirolimus

everolimus

- 59 ᐒ erlotinib

gefitinib

- 18 ᐒ sunitinib

Essai Tremplin ASCO 2011

RTE CDDP sub optimal ??

AVENIR ?….

Signature génomique tumorale Fountzilas ASCO 2011 abst 5505

Individualiser la

Prise en charge

Place du Bevacizumab ??? ASCO 2011 abst 5516-5518-5564

Phase II GORTEC 2008-03 (essai TPEX)

Docetaxel/CDDP/Cetuximab Guigay, ASCO 2011 abst 5567

ORR at 12 weeks was 48.5%, SD 45.5%

EN RESUME avant 2007

Maladie métastatique ou en rechute :

Maladie localisée :

- Chirurgie carcinologique

- Pas de place à la chimiothérapie adjuvante

- Radiothérapie +/- chimiothérapie complémentaire

- CDDP 75 à 100mg/m2

- Induction PF

- pas de gain en SG / RO 80%

- option si préservation laryngée

- Méthotrexate 30 à 60mg/m2/sem

- 5 FU / CDDP

Survie globale idem

EN RESUME après 2007

Maladie métastatique ou en rechute :

Maladie localisée :

- Chirurgie carcinologique

- Pas de place à la chimiothérapie adjuvante

- Radiothérapie +/- chimiothérapie complémentaire

- CDDP 75 à 100mg/m2

- Induction PF

- préservation laryngée

- tumeur inopérable

- Etude EXTREME = apport anti EGFR

- 5 FU / CDDP + Cetuximab

Gain Survie globale

Gain Survie globale

Merci de votre attention….

Documents

Nouveaux Ateliers Radiothérapie, Chimiothérapie et ... · CHIMIOTHERAPIES CANCERS DES VADS •Mode d’action des chimiothérapies •Chimiothérapie en rechute ou métastatique