Notions de PharmacocinétiqueNotions de Pharmacocinétique

X. Viviand

• Département d'Anesthésie-Réanimation

• Hôpital Nord - Marseille

La Relation Dose-Effet

V1

V2V3

cpeffet

Entrée Effet

Pharmacocinétique Interface Pharmacodynamie

Relation Dose-Effet

Alfentanil & Stimuli Douloureux

Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993

Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?

• Les schémas posologiques

• Les délais et les durées d’action

• L’intérêt et les limites des associations mdts

• Les facteurs de variations

• Les modalités d’administration

Pharmacocinétique : Définition & Intérêts

• Etude de l'évolution des concentrations d'un

médicament en fonction du temps

• "Ce que fait l'organisme au médicament"

• Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée

La Relation Dose-Effet

V1

V2V3

cpeffet

Entrée Effet

Pharmacocinétique Interface Pharmacodynamie

Relation Dose-Effet

Pharmacocinétique : Recueil des Taux

C(t)

Temps

•

•

•

•

••

•

•

•

• Site de prélèvement (artériel ou veineux)• Précision de la méthode de dosage• Durée de la période de prélèvement• Prise en compte des taux précoces• Type d'administration (bolus vs perfusion continue)

Comment Etablit-On un Modèle PhK ?

• Recueil des taux sanguins

• Modélisation mathématique

Lissage des Points Expérimentaux

• Régression non linéaire• Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de

vraisemblance)

C (t) = A . exp + B . exp- α . t - β . t

C[t]

Temps

•

•

•

•

••

•

•

•

ln(C[t])

Temps

•

•

•

•

••

•

•

•

A

B β

α

Modèle Pharmacocinétique Compartimental

C(t)

Temps

•

•

•

•

••

•

•

•

k1,2k2,1 k1,3 k3,1

k1,0

V1

V2V3

la réalitépharmacocinétique

sa modélisation

cpeffet

k1,e

ke,0

C(t)

=

Ai

.. ee

xp(- αi.t)?i

= 1

nb

c

p

Effet (%)

[C]

Exemple de Paramètres PhK du Propofol

V1 : 16,9 Lt1/2 : 2,8 mint1/2 α : 31,4 mint1/2 β : 355 minVdss : 287 LCl : 1,77 L/mink10 : 0,1190 min-1k12 : 0,1140 min-1k13 : 0,0419 min-1k21 : 0,0550 min-1k31 : 0,0033 min-1

Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987

Hypothèses du Modèle Compartimental

• Injection dans un compartiment unique (V1)• La concentration s'équilibre instantanément• L'élimination ne se produit qu'à partir du

compartiment central• La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt)

entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1)

• Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques

Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]

• Elimination :

disparition définitive du mdt de l'organisme

• Distribution :

passage du mdt du compartiment central vers

les compartiments périphériques

Clairance

Sang

Vpar unité de temps

V2 V3

Calcul de la T1/2 β

ln(C[t])

Temps

•

•

•

•

••

•

•

•

A

B

β

α

/2B

1t 2t

1/2 T β

( ) - ( /2)ln B ln B

2 - 1t t= β

( ) - ( /2) = ( )ln B ln B lnB

B2

= (2)ln

(2)ln

1/2 T β= β

• Demi-vie d'élimination (T1/2β)

T1/2β

• Volume Total de Distribution (VdSS)

• Clairance métabolique ou d'élimination (CL en

ml/min)

Paramètres PhK Dérivés

ln (2)

β

Exemple de Paramètres PhK du Propofol

V1 : 16,9 Lt1/2 : 2,8 mint1/2 α : 31,4 mint1/2 β : 355 minVdss : 287 LCl : 1,77 L/mink10 : 0,1190 min-1k12 : 0,1140 min-1k13 : 0,0419 min-1k21 : 0,0550 min-1k31 : 0,0033 min-1

Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987

Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

0

1

2

3

4

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195

Temps (min)

15 min 60 min 120 min

4 min

12 min

7 min

37 min

12 min

49 min

Phénomènes de Distribution : Thiopental

Temps (min)

% Dose injectée

1 120

100Sang

Masse maigre

Graisse

0

d'après Price

CSHT & Analogie Hydraulique

Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques

From Peacock et al, 1990

Demi-vie Contextuelle & Morphiniques

0

30

60

90

120

0 120 240 360 480 600

fentanyl

alfentanil

sufentanilrémifentanil

Tem

ps

néc

essa

ire

à la

bai

sse

de

la c

on

cen

trat

ion

Durée de la perfusion en minutes

Hugues et al,, Anesthesiology 1992

CSHT & T1/2 β à l'Etat d'Equilibre

Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991

La Relation Dose-Effet

V1

V2V3

cpeffet

Entrée Effet

Pharmacocinétique Interface Pharmacodynamie

Relation Dose-Effet

Pharmacodynamie: Définition & Intérêts

• Etude des effets des médicaments sur les organes

cibles

• "Ce que fait le médicament à l'organisme"

• Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée

Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite

Concentration

Fenêtre thérapeutique

Surdosage

Sous-dosage

Hypotension artérielleDépression respiratoire

Absence d'amnésieHypertensionMouvements

Propofol & Fenêtre Thérapeutique

Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995Kazama T et al, Anesthesiology 1999

Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire

.

Collines

de

l'anxiété

Rivère du

sommeil

Lac de la

préparation

Intubation

Incision

Traction

péritoine

Monts de

la

chirurgie

Plaine

du

réveil

Haute-terre

réanimation

Concentration théorique

nécessaire pour obtenir une

anesthésie adéquate

d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.

Notion d'Hystérèse

Effet

Concentration

E1

E2

Modèle Pharmacocinétique Compartimental

C(t)

Temps

•

•

•

•

••

•

•

•

k1,2k2,1 k1,3 k3,1

k1,0

V1

V2V3

la réalitépharmacocinétique

sa modélisation

cpeffet

k1,e

ke,0

C(t)

=

Ai

.. ee

xp(- αi.t)?i

= 1

nb

c

p

Effet (%)

[C]

Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

Importance de la Constante Ke0

0 20 40 60 80 100 120 140

100

50

Concentration (%)

Temps (min)

Alfentanil

0 20 40 60 80 100 120 140

100

50

Concentration (%)

Temps (min)

Fentanyl

0 20 40 60 80 100 120 140

100

50

Concentration (%)

Temps (min)

SufentanilCp centralCp d'effet

T1/2 Pression Artérielle Systolique

T1/2ke0

(min)

20 – 39ans

40 – 49ans

60 – 69ans

70 – 80ans

BIS 3,69±

0,16

3,90±

0,22

3,65±

0,12

4,33±

0,30PAS 6,55

±0,59

6,87±0,7

8,97±

0,99

11,4 *±

1,96* < 0,05p

AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES

ET PHARMACODYNAMIQUES

• La variabilité interindividuelle

• La synergie entre agents IV hypnotique et

les morphiniques

La Variabilité Pharmacocinétique

• Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids)

• Pathologie sous-jacente :

- obésité

- insuffisance rénale

- insuffisance hépatique …

• Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %

Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)

V1

(ml/kg)

V total

(ml/kg)

Clairance

(ml/kg/min)

Diprifusor 228 3594 27

Marsh 343 3413 34

Short 432 4446 42

Murat 1030 8087 49

PhK & Sujet Agé

Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502

Diprifusor Schnider

V1 (L) 16 4,27

V2 (L) 34 8,3

V3 (L) 202 238

CL1 (L/min) 1,89 1,68

CL2 (L/min) 1,81 0,642

CL3 (L/min) 0,67 0,836

T1/2 bêta (h) 2,9 4,9

Ke0 (/min) 0,26 0,316 / 0,456

CE50 activation

CE50 dépression

2,1-0,014 x age

3,438 mg/L

Comment Diminuer Cette Variabilité ?

• Théoriques :

– études de sous-populations

– pharmacocinétique de population

– adaptation Bayésienne

• En pratique :

– s'adapter au patient !!!

Notion de Pharmacocinétique de Population

• Rémifentanil

V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55)

V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55)

V3=5,42;

CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55)

ke0=0,595-0,007*(age-40)

Minto, Anesthesiology

Etude Interactions : Isobologramme

Médicament A

Méd

icam

ent

BMdt A + B

Prise en Compte des Interactions

Kazama T et al, Anesthesiology 1998

Intubation sous Propofol Seul

CE50 (mg/L) CE95 (mg/L)

Laryngoscopie 10,9 (9,9-11,9) 17,7 (16,1-19,6)

Intubation + laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0) 36,5 (31,3-44,1)

Intubation + fibroscopie 19,9 (17,6-22,6) 38,9 (34,6-47,4)

Fentanyl : 1 ng/ml - 34,7 %

Fentanyl : 3 ng/ml - 46 %

Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872

Synergie Dépression Ventilatoire

Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

Synergie Dépression Ventilatoire

Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral

Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

Administration Optimale : Propofol-Sufentanil

Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

EC50-EC95

• Sufentanil

- induction

- perfusion

0,14 – 0,20 ng/ml

0,15 – 0,25 µg/kg

0,15 - 0,22 µg/kg/h

• Propofol 3,3 – 4,5 µg/ml

• Réveil (min) 13,7 – 22,2 min

Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil

EC50-EC95

• Rémifentanil

- induction

- 1perfusion

- 2perfusion

4,7 – 8,0 /ng ml

1,5 - 2 /µg kg

0,22 - 0,36 / / 20 µg kg min pdt min

0,19 – 0,32 / /µg kg min

• Propofol 2,5 – 2,8 /µg ml

• ( )Réveil min 6,5 – 10,0 min

Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration

Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505

• Propofol : 100 mg

Induction Lente & Effet Hémodynamique

Peacock JE & al. BJA 1990;65:346-352

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35BaselineEnd +2 +5 +10 +15 +20

300 mL/h

600 mL/h1200 mL/h

Time from induction (min)

Decrease in systolic pressure (%)

**

*

* P<0.05 ** P<0.01

Induction Lente & Autres Effets

Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84

50 mg/min(300 ml/h)

100 mg/min(600 ml/h)

200 mg/min(1200 ml/h)

2 mg/kg

Dose (mg/kg) 1,34 ± 0,33 * 1,96 ± 0,37 2,61 ± 0,41 * 2,15 ± 0,27

Délai (sec) 123 ± 29 * 92 ± 19 * 62  ± 14 * 32 ± 11 *

Concentration (mg/l) 3,86 ± 2,1 5,37 ± 4,47 5,76 ± 6,3 5,8 ± 7,2

Douleur 0 4 2 4

Excitation 0 2 1 1

Apnée (> 30 sec) 3 * 6 13 * 14 *

* p < 0,01

Propofol & Dose Induction : Facteurs

• Age (r = - 0,655)

• Lean Mass Body (r = 0,325)

• Central Blood Volume (r = 0,540)

• Hepatic Blood Flow (r = 0,357)

Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205

Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam

TCI & Lignes de Perfusion

Le Bolus IV

Temps

Concentration

La Perfusion à Débit Constant

• Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose

Temps

Concentration

4 à 5 demie-vies

Les Perfusions Successives

Temps

Concentration

Cp

Le Débit HypervariableConcentration

Temps

Cp

Débit

Temps

En Conclusion la Pharmacocinétique :

• Les schémas posologiques

• Les délais et les durées d’action

• L’intérêt et les limites des associations mdts

• Les facteurs de variations

• Les modalités d’administration