MED RAZGL 2003; 42: 183–201 PREGLEDNI ^LANEK

183

Danijel Petrovi~1

Normalen razvoj ~love{kega zarodkain nepravilnosti v njegovem razvoju

Normal Development and Abnormalities in the Developmentof Human Embryo

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: embriologija, embrio in plod razvoj, plodove membrane, posteljica, plodovnica, teratologija, teratogeni

Embriologija je veda, ki prou~uje razvoj zarodka oziroma ploda od oploditve do rojstva. Oboploditvi nastane z zdru`itvijo mo{ke spolne celice (spermija) z `ensko spolno celico zigota,iz zigote pa morula (16- do 32-celi~ni {tadij) in blastocista. Blastocisto tvorita dva dela, notra-nja skupina celic in zunanji ovoj ali trofoblast (del bodo~e posteljice). Teratologija je veda,ki se ukvarja s prirojenimi nepravilnostmi (kongenitalne malformacije). Pogostnost prirojenihnepravilnosti ocenjujemo na 2 do 3% vseh ̀ ivorojenih novorojencev. Zarodek (plod) je v razli~-nih obdobjih razli~no ob~utljiv na dejavnike okolja, ki lahko povzro~ijo prirojene nepravilnosti.Po{kodbe v prvih 3 tednih razvoja zarodka (zgodnje obdobje pred organogenezo) so najve~-krat smrtne, zarodek umre, in le redko povzro~ijo prirojene nepravilnosti. Obdobje najve~jeob~utljivosti zarodka na zunanje dejavnike je od 3. do 8. tedna razvoja, ko se razvije ve~inaorganov.

ABSTRACT

KEY WORDS: embriology, embryo and fetal development, fetal membranes, placenta, amnion fluid, teratology, teratogeni

Human embryology is the science dealing with the development of the embryo and fetusfrom fertilization to birth. Development begins with fertilization, the process by which themale gamete, the sperm, and the female gamete, the oocyte, unite to give rise to a zygote.The zygote undergoes a series of mitotic divisions, increasing the number of cells; a 16-to-32-cellmorula is formed, which is transformed into a blastocyst. The blastocyst has two parts, theinner cell mass or embryo proper, and the outer cell mass or trophoblast (future placenta).Teratology is the science dealing with congenital malformations. Approximately 2 to 3% ofall living newborns show at least one recognizable congenital malformation. During a cer-tain critical period during pregnancy, embryos are more susceptible to agents or factors causingabnormal development than at other times. Damage to the embryo during the first 3 weeksof embryogenesis (the early period, before the onset of organogenesis) is unlikely to resultin defective development, because it either kills the embryo or is compensated for by the power-ful regulatory properties of the early embryo. The period of maximal susceptibility to abnormaldevelopment occurs between weeks 3 and 8, when most of the major organs and bodily regionsare first established.

1 Doc. dr. Danijel Petrovi~, dr. med., In{titut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta Univerzev Ljubljani, Korytkova 2/1, 1105 Ljubljana.

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

184

EMBRIOLOGIJAEmbriologija je veda, ki prou~uje razvojzarodka oziroma ploda od oploditve do rojstva(1–4).

Po oploditvi v ampularnem delu jajcevo-da nastane iz mo{ke spolne celice (spermija)in ̀ enske spolne celice (jaj~eca) zigota. Z deli-tvijo zigote nastane morula (16 do 32-celi~ni{tadij). Iz morule se razvije blastocista, ki imavotlino (blastocel), napolnjeno s teko~ino. Bla-stocisto tvorita dva dela, notranja skupina celicin zunanji ovoj ali trofoblast (del bodo~e poste-ljice) (slika 1).

Notranjo skupino celic delimo na dva dela,epiblast in hipoblast. Nekateri imenujejo notra-njo skupino celic embrioblast, vendar dejanskose zarodek razvije le iz epiblasta. Blastocistaostane v ampularnem delu jajcevoda 3 dni,nato potuje 8 ur do istmi~nega dela materni-ce. Prehod med jajcevodom in maternico sesprosti pod vplivom hormona progesterona inblastocista se proti koncu 1. tedna razvoja(6. do 8. dan) ugnezdi na sredino zadnje stenematernice (slika 2).

Mesto ugnezdenja blastociste v maternicoje opazno in ga imenujemo koagulacijski ~ep.

Pri ugnezdenju blastociste v sluznico (endo-metrij) maternice je mo`na krvavitev – la`namenstruacija (1–3).

Zigoto in kasneje morulo ter blastocistoobdaja zona pelucida. Zono pelucido posto-poma razgradijo encimi, ki jih izlo~ajo celicetrofoblasta, kar omogo~i ugnezdenje bla-stociste v sluznico maternice. Za uspe{nougnezdenje je potrebno usklajeno delovanjezarodka in sluznice maternice: epitelijskecelice sluznice in celice trofoblasta za~nejoproizvajati adhezijske (pritrditvene) molekule(integrine) in P-kadherine, ki omogo~ijo pove-zavo med blastocisto in sluznico. V nadaljevanjusledi prodiranje blastociste v sluznico: celicetrofoblasta se ob notranji skupini celic zdru`ijoin tvorijo ve~jedrne celice sinciciotrofoblasta.Celice sinciciotrofoblasta so zelo invazivne,hitro prodirajo v sluznico in postopoma popol-noma obdajo zarodek (sredi 2. tedna razvoja);10. do 12. dan razvoja je zarodek popolnomaugnezden (1–3). Celice trofoblasta se diferen-cirajo tudi v citotrofoblast.

Po ugnezdenju blastociste potekajo v sluz-nici maternice {tevilne spremembe. Celicesinciciotrofoblasta spremenijo zna~aj in posta-nejo manj invazivne (ko nastanejo v sluznicimaternice lakune, napolnjene s krvjo). Stro-malne celice sluznice, ki so podobne vezivnimcelicam, se pove~ajo, za~nejo kopi~iti glikogenin lipide. Imenujemo jih decidualne celice.Decidualne celice so poligonalne oblike inimajo eozinofilno citoplazmo. Proces spremi-njanja celic v decidualne celice imenujemo

Slika 1. Blastocista – notranja in zunanja masa celic. Slika 2. Ugnezdenje blastociste v sluznico maternice.

notranjaskupinacelic

trofoblast

jajcevod

mestougnezdenjablastociste v

sluznicomaterice

sluznica maternice

MED RAZGL 2003; 42

185

decidualna reakcija, tako spremenjen funk-cionalni del endometrija imenujemo deciduo.So~asno z decidualno reakcijo za~nejo levko-citi, ki so infiltrirali sluznico v sekrecijski faziciklusa (u~inek progesterona), izlo~ati inter-levkin-2, ki prepre~uje imunski odgovor materena ugnezden zarodek (zarodek je antigenskorazli~en od matere). Sklepajo, da je glavnavloga decidualne reakcije omogo~iti okolje, kiprepre~uje imunsko reakcijo matere protiugnezdenemu zarodku (1–3).

Ve~ kot 50 % zarodkov ne dozori in sospontano splavljeni. Ve~ina spontanih spla-vov se zgodi v prvih 3 tednih nose~nosti. Medspontano splavljenimi zarodki je mnogo pri-zadetih (kromosomske nepravilnosti jih imave~ kot polovica) (1).

Ektopi~na nose~nost

Blastocista se najve~krat ugnezdi na sredi-no zadnje stene maternice, izjemoma (v manjkot 1%) pa se ugnezdi na drugih mestih, govo-rimo o ektopi~ni nose~nosti. Ugnezdenje jemo`no v jajcevodu (posledica endometrioze,pelvi~nega vnetja in predhodne operacije v geni-talnem predelu), {e redkeje pa v jaj~niku inv trebu{ni votlini (1).

V 2. embrionalnem tednu prepoznamov notranji skupini celic 2 plasti: epiblast inhipoblast (slika 3).

8. dan razvoja se znotraj epiblasta pojaviamnijska votlina, streho amnijske votline tvo-rijo amnioblasti (slika 4).

Slika 3. Zarodek v 2. tednu razvoja – dvolistni embrioblast.

Slika 4. Zarodek v 2. tednu razvoja – pojav amnijske votline.

sluznica maternice

sinciciotrofoblast

citotrofoblast

epiblast

hipoblast

epiblast

amnioblasti

amnijska votlinahipoblast

ekstraembrionalniendoterm

votlinablastociste

`leze v sluznici maternicetrofoblastne lakune

citotrofoblastsinciciotrofoblast

sluznica maternice

votlinablastociste

koagulacijski~ep

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

186

Slika 5. Zarodek v 2. tednu razvoja – pojav trofoblastnih lakun.

Slika 6. 2. teden razvoja (12. dan) – pojav horinske votline.

ekstraembrionalniretikulum

ekstraembrionalnimezoterm

visceralni listekstraembrionalnega mezoterma

parietalni listekstraembrionalnega mezoterma

citotrofoblast

amnijska votlina

horionska votlina

trofoblastne lakune

primarni rumenjakov mehur~ek

definitivni rumenjakov mehur~ek

sinciciotrofoblast

MED RAZGL 2003; 42

187

Slika 7. 2. teden razvoja (13. dan).

Slika 8. 14. do 15. dan razvoja.

ekstraembrionalnimezoterm

ekstraembrionalnimezoterm

eksocelomskeciste

eksocelomske ciste

amnijskavotlina

amnijska votlina

horionska votlina

horionska votlina

definitivni rumenjakov mehur~ek

definitivni rumenjakovmehur~ek

citotrofoblast

sinciciotrofoblast

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

188

Slika 9. Primarne, sekundarne in terciarne resice.

8. dan se za~nejo celice hipoblasta aktivnorazmno`evati, selijo se proti notranjemu delupovr{ja citotrofoblasta in tvorijo ekstraem-brionalni endoderm (Heuserjeva membranaali eksocelomska membrana). Ekstraembrio-nalni endoderm postopoma popolnoma obdanekdanjo votlino blastociste, ki se sedaj imenu-je eksocelomski mehur, ali primarni rumenjakovmehur~ek. V sinciciotrofoblastu se pojavijo tro-foblastne lakune (9. embrionalni dan) (slika 4,slika 5) (1–3).

Sredi 2. tedna se za~nejo celice epiblastaaktivno razmno`evati in se selijo kavdalnoter postopoma obdajo primarni rumenjakovmehur~ek (slika 5). Razvijeta se dva lista ekstra-embrionalnega mezoderma rumenjakovegamehur~ka, visceralni in parietalni, med obe-ma listoma pa je ekstraembrionalni retikulum(slika 5). Ekstraembrionalni retikulum posto-poma izgine in na njegovem mestu se pojavi

horionska votlina, ki jo obdajata oba listaekstraembrionalnega mezoderma (slika 6).

Visceralni list ekstraembrionalnega mezo-derma rumenjakovega mehur~ka je mestohemopoeze, v endodermu rumenjakovegamehur~ka (Heuserjeva membrana) pa se za~ne-jo tvoriti serumske beljakovine (1–3). Primarnirumenjakov mehur~ek se razdeli na dva dela,na kon~ni (definitivni) rumenjakov mehur~ekter na eksocelomske ciste, zakrneli del pri-marnega rumenjakovega mehur~ka (slika 6,slika 7, slika 8).

Po 4. tednu zarodek popolnoma prerastekon~ni rumenjakov mehur~ek. Kon~ni rume-njakov mehur~ek najve~krat izgine predrojstvom, v~asih pa ostane kot Mecklov diver-tikel (mo`ne so krvavitve v prebavilih) (1–3).

1. teden embrionalnega razvoja zarodeks pomo~jo difuzije dobiva hrano in izlo~apresnovke. Zaradi intenzivne rasti zarodka2. teden izmenjava snovi s pomo~jo difuzijene zado{~a in pojavi se uteroplacentarni obtok.Slednji omogo~a stik med materino in plo-dovo krvjo preko posteljice. Materine kapilarese pove~ajo, tvorijo sinusoide in anastomozes trofoblastnimi lakunami. Z razmno`evanjemin rastjo celic citotrofoblasta v sinciciotrofob-last se razvijejo primarne resice. Sekundarneresice se razvijejo, ko za~ne v primarne resi-ce vra{~ati ekstraembrionalni mezoderm.Z vra{~anjem `il v ekstraembrionalni mezo-derm sekundarnih resic nastanejo terciarneresice (slika 9) (1–3).

Gastrulacija

Celice epiblasta v podro~ju primitivne progese razmno`ujejo, splo{~ijo ter se selijo skoziprimitivno progo v prostor med epiblastomin hipoblastom. Ta proces vstopanja in invo-lucije imenujemo gastrulacija (slika 10) (1–3).

Ob selitvi celic epiblasta se le-te spreme-nijo, iz epitelijskih se razvijejo v mezenhimskecelice, izgubijo bazalno lamino in pritrditvenemolekule ter proizvajajo hialuronsko kislino.Hialuronska kislina ve`e vodo in skupaj vzdr-`ujeta okolje, ki olaj{a selitev mezenhimskihcelic in prepre~uje lepljenje celic (1). Celiceepiblasta, ki se razmno`ujejo in selijo, lah-ko potujejo skozi primitivno progo ali skoziHensenov vozli~ (primitivna jamica ali primi-tivni vozli~), kar tudi dolo~a nadaljnjo usodoteh celic: tiste, ki potujejo skozi Hensenov

ekstraembrionalnimezoterm

ekstraembrionalni mezoterm

ekstraembrionalni mezoterm

citotrofoblast

sinciciotrofoblast

PRIMARNA RESICA

SEKUNDARNA RESICA

TERCIARNA RESICA

citotrofoblast

sinciciotrofoblast

citotrofoblast

`ile

sinciciotrofoblast

MED RAZGL 2003; 42

189

vozli~, se lahko razvijejo v dorzalno hordo aliv paraaksialni mezoderm, tiste, ki vstopajoskozi primitivno progo, pa v paraaksialnimezoderm, bo~no plo{~o in ekstraembrional-ni mezoderm (slika 10 in 11) (1–3).

Posledica vstopanja celic epiblasta skoziprimitivno progo je nastanek intraembrional-nega mezoderma (slika 10). Nekatere celiceepiblasta se selijo v hipoblast, zamenjajo celice

hipoblasta in nastane kon~ni embrionalni endo-derm (iz kon~nega endoderma nastanejo pre-bavila in derivati prebavil kot npr. jetra,trebu{na slinavka). Po nastanku intraembrio-nalnega mezoderma in kon~nega endodermase epiblast preimenuje v ektoderm. V 3. tednunastanejo iz epiblasta tri plasti (mezoderm,endoderm, ektoderm). Nekatere celice intra-embrionalnega mezoderma ostanejo v sredin-

Slika 10. Gastrulacija.

Slika 11. Zarodek s primitivno progo in primitivnim vozli~em, pogled od zgoraj.

intraembrionalni mezoterm hipoblast

Hensenov vozli~ primitivna proga

epiblast amnioblasti

rumenjakovmehur~ek

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

190

Slika 12. Zarodek – ektoderm, mezoderm, pre~ni prerez.

Slika 13. Razvoj primitivne proge in hordinega podalj{ka.

`relna membrana

prehordalna plo{~a

nevralna plo{~a

hordin podalj{ek

hordina plo{~a

primitivna jamica

primitivna proga

kloakina membrana

MED RAZGL 2003; 42

191ski (mediani) ~rti, druge se selijo vstran innavzpred. Iz sredinsko le`e~ih celic nastanetaprehordalna plo{~a in hordin (notohordin)podalj{ek, iz mezoderma, ki se seli vstran, panastanejo paraaksialni mezoderm, interme-diarni mezoderm in bo~na plo{~a, ki je iz dvehlistov, somatoplevre in splanhnoplevre, vmespa je intraembrionalni celom (slika 12 in 13)(1–3).

Hordin podalj{ek, ki le`i ventralno od pri-mitivne jamice, se 3. teden spremeni v hordinoplo{~o (hordina plo{~a se zlepi z endoder-mom) (slika 13, 14 in 15).

Hordina plo{~a se nato odlepi od endo-derma in se spremeni v dorzalno hordo(zgostitev mezoderma kranialno od primi-tivnega vozli~a) (slika 15). Ventralno odhordinega podalj{ka (oziroma plo{~e) in dor-zalno od `relne membrane je prehordalnaplo{~a (skupek mezodermalnih celic, ki spro-`ijo nastanek prozencefalona) (slika 14 in 15).Prehordalna plo{~a in kranialni del hordineplo{~e (18.–20. dan), kasneje dorzalna hordain paraaksialni mezoderm vplivajo na nasta-nek nevralne cevi (tri beljakovine nogin,hordin, folistatin, ki zavirajo tvorbo Bmp-4,prav tako sodelujejo pri preobrazbi hordine

Slika 14. 21 dni star zarodek.

Slika 15. Razvoj hordinega podalj{ka v hordino plo{~o in dorzalnohordo.

`relna membrana

hordin podalj{ek

hordin podalj{ek

neurenteri~ni kanal

prehordalna plo{~a

endoterm

endoterm

mezoterm

ektoterm

primitivna jamica

primitivna proga

kloakina membrana

endoterm

hordina plo{~a

dorzalna plo{~a

endoterm

endoterm

endoterm

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

192

plo{~e in prehordalne plo{~e v dorzalno hor-do in paraaksialni mezoderm). Rumenjakovmehur~ek je prehodno preko primitivnejamice v neposrednem stiku z amnijsko vot-lino – nevrenteri~ni kanal (1–3).

V ektodermu nastaneta v 3. tednu dvejamici, ena kranialno – `relna membrana(bukofaringealna, orofaringealna), druga kav-dalno – kloakina membrana, ki predstavljataslepa konca prebavil (slika 14). @relno in kloa-kino membrano tvorita dve plasti, ektodermin endoderm, vmes pa ni mezoderma, karje tudi najverjetnej{i razlog za razpad obehmembran (`ile so v glavnem mezodermalnegaizvora). @relna membrana razpade v 4. tednu,razvijejo se usta, kloakina membrana pav 7. tednu in tvori tri odprtine (anus ter odpr-tini se~il in spolovil) (1–3).

Klini~ni problem

Primitivna proga se postopoma kraj{a; 16. danpredstavlja polovico embrija, 22. dan 10–20%embrija, 26. dan pa izgine. Redko pa se zgodi,

da primitivna proga ne izgine. Takrat lahkoprepoznamo velike tumorje (teratome), ki sonajve~krat v sakrokokcigealnem predelu, lahkopa tudi v spolnih `lezah in v mediastinumu.Teratomi sestojijo iz 3 kli~nih listov in lahkotvorijo bizarne strukture, ki vsebujejo elemen-te vseh 3 kli~nih listov (hrustan~evina, mi{ice,lasje, ma{~oba, `lezno tkivo). (1–2).

Paraaksialni mezoderm

Iz paraaksialnega mezoderma (tabela 1) nasta-nejo somitomere, iz vseh somitomer razenprvih sedem parov pa somiti – bloki mezo-derma. Iz somitomer nastanejo sklerotom indermatomiotom (slika 12), iz slednjega pa natodermatom in miotom. Iz somitomer (somitov)nastanejo aksialni skelet, skeletna mi{i~ninain delno usnjica (dermis) (1–3).

Iz sklerotoma nastanejo vretenca (iz ven-tralnega dela nastane telo vretenc, iz dor-zalnega dela lok vretenc), rebra (iz prsnihvretenc) in ve~ji del medvreten~ne plo{~e (an-nulus fibrosus medvreten~ne plo{~e nastane

Iz mezoderma Iz ektoderma Iz nevroektoderma Iz celic nevralnega Iz endoderma se razvijejo: se razvije: se razvijejo: grebena se razvijejo se razvijejo:

vezivo, epidermis, lasje, mo`gani (3 primarni spinalni in vegetativni epitelij in derivatihrustan~evina in kosti nohti, podko`ne `leze mo`ganski mehur~ki: gangliji (simpati~ni, prebavil

(znojnice), mle~na prozencefalon, parasimpati~ni`leza in sklenina mezencefalon in intramuralni)

in rombencefalon)urogenitalni trakt plakode (le~na, hrbtni mozeg Schwannove celice, parenhim {~itnice,(ledvice, spolovila) u{esna, olfaktorna) satelitske celice ob{~itnice, jeter,

ganglijev trebu{na slinavkami{i~nina hipofiza kromafine celice vezivo tonzil(skeletna, gladka) nadledvi~ne `leze in pri`eljcasrce, arterije, celice nevralnega parafolikularne epitelij dihalvene in limfne `ile grebena celice v {~itnicikri in limfa glomus caroticus epitelij se~nega

in glomus aorticus mehurja in se~niceskorjanadledvi~ne `leze melanociti epitelij srednjega

u{esa in Evstahijeve cevivranica leptomeninge

vezivo v izto~nem traktuembrionalnega srcaodontoblastidel mezenhima{kr`nih organov(del mezenhima glave)

Tabela 1. Razvoj kli~nih listov.

MED RAZGL 2003; 42

193

iz sklerotoma, nucleus pulposus pa iz dorzal-ne horde) (1–3).

Iz dermatoma somitov in mezodermasplanhnoplevre nastanejo usnjica vratu, hrbta,trupa. Iz miotomov nastanejo skeletne mi{ice,medtem ko nastanejo tetive in notranje vezivomi{ic iz somatoplevre (1–3).

Kljub dolgoletnemu raziskovanju mehaniz-mi nastanka somitov {e vedno niso popolnomajasni. Segmentacija paraaksialnega mezodermaje najverjetneje ve~inoma notranje uravnana,medtem ko epitelizacijo zgodnjih somitovspro`i signal iz ektoderma, ki le`i nad mezo-dermom. Signal iz ektoderma spro`i ekspresijogena za paraksis, transkripcijski faktor parak-sis povzro~i pretvorbo mezenhimskih celicv epitelijske. Epitelijske celice zgodnjih somi-tov tvorijo centralno svetlino (sredi somitov).Epitelizaciji somitov sledi pod vplivom signal-nih molekul shh (soni~ni je`ek, angl. sonichedgehog) iz dorzalne horde in ventralnegadela nevralne cevi ekspresija genov pax-1 inpax-9 iz ventromedialnega dela somitov terpostopna pretvorba epitelijskih celic somitovv sklerotom. Celice v ventromedialnem delusomitov se delijo ({tevilne mitoze), izgubljajointercelularne pritrditvene molekule (N-kad-herin), bazalna membrana epitelijskih celicza~ne razpadati; na ta na~in se epitelijske celi-ce postopoma preoblikujejo v mezenhimskecelice sklerotoma (t. i. sekundarni mezen-him) (1).

Pod vplivom proteina iz dorzalnega delanevralne cevi (protein wnt), ki zavira delova-nje snovi shh, se dorzalni del epiteliziranihsomitov spremeni v dermatomiotom, kjer seprepisujejo drugi geni (pax-3, pax-7 in parak-sis), iz dermatomiotoma pa kasneje nastanetadva lo~ena dela – dermatom in miotom. V late-ralnem delu dermatomiotoma se tvori faktor»scatter«, ki spro`i brstenje udov z vezavo nareceptor za c-met na istem predelu (1).

Intermediarni mezoderm

Iz intermediarnega mezoderma (tabela 1)nastane ve~ji del urogenitalnega trakta (slika 12).Intermediarni mezoderm nima receptorjevza protein bmp-4 (angl. bone morphogenicprotein); protein BMP-4 se tvori sprva v ekto-dermu (po gastrulaciji), kasneje pa tudi v mezo-dermu bo~ne plo{~e (1).

Bo~na plo{~a

Pod vlivom proteina bmp-4 (bo~na plo{~a imareceptorje za bmp-4) v bo~ni plo{~i (slika 12)potekajo spremembe – nastaneta parietalniin visceralni list intraembrionalnega mezo-derma (1). Bo~no plo{~o tvorita parietalni listintraembrionalnega mezoderma (somatople-vra) in visceralni list intraembrionalnegamezoderma (splanhnoplevra), oba lista paobdajata intraembrionalni celom. Somato-plevra se prilega ektodermu, splanhnoplevrase prilega endodermu (1–3).

Iz visceralnega intraembrionalnega mezo-derma (splanhnoplevre) se razvijejo srce in`ile (kardiogeni mezoderm), gladke mi{ice invezivo prebavil, mezenterij. Splanhnoplevrapokriva notranje organe (1–3).

Iz parietalnega intraembrionalnega mezo-derma (somatoplevre) se razvijejo okon~ine,ve~ina usnjice (usnjica se razvije iz parietalnegaintraembrionalnega mezoderma in derma-toma somitov) ter pokriva notranjo povr{inotelesne stene (1–3).

Iz intraembrionalnega celoma se razvijejotelesne votline. Sprva sta intraembrionalni inekstraembrionalni celom povezana, kasnejepa (ko se lateralno gubanje zaklju~i) se pove-zava med obema izgubi. Nazadnje potekalateralno gubanje v predelu okoli rumenjako-vega mehur~ka (1–3).

Molekularne osnovelevo-desne asimetrije

Najzgodnej{i dokaz asimetrije pri zarodkihsesalcev predstavlja gibanje migetalk v oko-lici primitivnega vozli~a (primitivna jamica,Hensenov vozli~). Tak{no gibanje migetalkpovzro~a tok dveh molekul dru`ine TGF-betav levo. Na ta na~in se prva snov t. i. »nodal«,pomakne iz predela bo~ne plo{~e na levo stranprimitivnega vozli~a, druga snov, t. i. »lefti«,pa levo ob primitivni progi. »Lefti« najverjet-neje deluje tako, da prepre~uje difuzijo snoviz leve strani na desno. Posledica tega je spro-`itev transkripcijskega faktorja pitx2 na levistrani, protein Pitx2 pa je odgovoren za razvojasimetrije (npr. rotacija prebavil in `elodca,polo`aj vranice, razli~no {tevilo plju~nih re`-njev levo in desno) (1).

Klini~ni primer motnje v levo-desni asi-metri~nosti je situs inversus. Pojavlja se 1-krat

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

194

na 10000. Situs inversus je prisoten pri raz-li~nih sindromih in mutacijah, eden izmed njihje Kartagenerjev sindrom. Vzrok Kartagener-jevega sindroma je med drugimi tudi mutacijav genu za dinein. Bolniki s tem sindromomimajo poleg situs inversusa {e pogoste respi-ratorne infekte (sinusitis in bronhiektazije).Poznan je tudi delni situs inversus, kjer je nepra-vilen samo polo`aj srca – dekstrokardija (srcele`i na desni strani prsnega ko{a) (1–3).

PLODOVE MEMBRANEIN POSTELJICAPo ugnezdenju ploda potekajo v endometrijumaternice {tevilne spremembe. Vezivne celi-ce endometrija se pove~ajo, za~nejo kopi~itiglikogen in lipide. Imenujemo jih decidualnecelice. Decidualne celice so poligonalne oblikein imajo eozinofilno citoplazmo. Proces spre-minjanja celic v decidualne celice se imenujedecidualna reakcija. Na ta na~in spremenjenfunkcionalni del endometrija imenujemo deci-duo. Glede na polo`aj decidue lo~imo 3 tipedecidue – decidua basalis (decidua na embrio-

nalnem polu), decidua parietalis (decidua nas-protno od embrionalnega pola) in decidua cap-sularis (decidua v delu endometrija, ki ni v stikuz zarodkom oziroma plodom) (slika 16) (1–3).

V prvih tednih razvoja se v trofobla-stu hitro pove~uje {tevilo resic, prevladujejosekundarne in terciarne resice (slika 9). Resicepotekajo radiarno; nekatere izvirajo iz deci-dualne plo{~e (iz endometrija) – zasidrane(angl. anchoring), druge pa nimajo povezavez decidualno plo{~o (plavajo~e resice). Resicena embrionalnem polu se razra{~ajo ter tvorijorazvejan horij – frondozni horij (lat. chorionfrondosum), na nasprotni strani (abembrional-ni pol) pa resice postopoma propadajo, horijpostane gladek (lat. chorion laeve). Zaradi rastiploda se s~asoma vzpostavi stik med chorionlaeve in parietalno deciduo na abembrional-nem polu. Kon~no tvorita posteljico (placenta)dva dela, decidua basalis in chorion frondosum,ki edina sodelujeta pri izmenjavi snovi medmaterjo in plodom. S~asoma se zdru`ita amnijin horij ter nastane amniohorionska membra-na, z njenim nastankom pa izgine horionskavotlina. Razpok amniohorionske membrane

Slika 16. Maternica in posteljica.

amnijska votlina maternica

decidua basalis

chorion frondosum

chorion laeve

decidua capsularis

decidua parietalis

MED RAZGL 2003; 42

195

in izliv plodovnice ozna~uje za~etek poroda(1–3).

Plodovo stran pokriva horijeva plo{~a, mate-rino stran (decidua basalis) pa decidualnaplo{~a (slika 17).Iz decidualne plo{~e izvirajodecidualni pretini, ki se raztezajo v interviloz-ne prostore, nikoli pa ne dose`ejo horionskeplo{~e (slika 15). [tevilni pretini na ta na~inrazdelijo posteljico v 15–20 enot, ki jihimenujemo kotiledoni. Kotiledoni so prekointerviloznih prostorov ves ~as v stiku drugz drugim, kajti decidualni pretini ne dose`e-jo decidualne plo{~e (1–3).

Zrela posteljica

Posteljica ves ~as nose~nosti raste, se debeli,vendar samo na ra~un vse ve~je razvejanostiresic in ne na ra~un prodiranja v maternico.Iz plodove strani izvirajo horionske `ile (ar-terije, vene), ki se zdru`ijo v popkovnico, izmaterine strani pa vidimo kotiledone, pokrivapa jo amniohorionska membrana. Ob rojs-tvu je posteljica ovalne oblike, ima premer15–25 cm, debela je 3 cm in te`ka 500–600 g.Ve~ji del posteljice ostane neposredno po rojstvuv maternici in sledi rojstvu otroka (30 minut porojstvu otroka). Po rojstvu je treba posteljico

natan~no pregledati, kajti ~e ostane kak{enkotiledon v maternici, lahko to povzro~i hudokrvavitev po porodu (1–3).

Proti koncu nose~nosti se zgodijo spre-membe v posteljici. Namre~, pove~a se fibrozav resicah, nabirajo se obloge fibrina na resi-cah, zadebeli se bazalna membrana kapilarresic in kapilare v resicah se zapirajo (1–3).

Krvni obtok posteljice

Posteljico oskrbuje s krvjo pribli`no 100 spiral-nih arterij, ki preko decidualne plo{~e vstopajov intervilozne prostore (slika 17). Materina krivstopa v intervilozne prostore pod nizkimtlakom (pribli`no 10 mmHg), ki pa zado{~a,da oksigenirana kri preide iz resic v intervi-lozne prostore. V interviloznih prostorih jepribli`no 150 ml krvi, ki se izmenja 3–4-kratv minuti (1–3).

Funkcija posteljice

Funkcije posteljice so izmenjava plinov (kisik,ogljikov dioksid, ogljikov monoksid), elektro-litov, hranilnih snovi (aminokisline, prostema{~obne kisline, ogljikovi hidrati, vitamini),stranskih produktov presnove in proizvodnjahormonov.

Slika 17. Posteljica, pre~ni prerez.

spiralne arterije

vene v sluznici maternice

decidualna plo{~a

decidualni pretinihorijeva plo{~aamnij

popkovni~ne `ile

intervilozniprostori

`ilev horiju

smer vra~anja krvi v venev sluznici maternici

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

196

Izmenjava plinov (kisik, ogljikov dioksid,ogljikov monoksid) poteka s pomo~jo difuzije.Plod (proti koncu nose~nosti) lahko iz~rpa20–30ml krvi iz materinega obtoka. Za oskrboploda s kisikom je klju~en pretok krvi skoziposteljico.

Med materjo in plodom je mo`en prometprotiteles in na ta na~in pridobi plod pasivnoimunost. Promet protiteles poteka s pomo~-jo pinocitoze v sinciciotrofoblastnih celicah,od koder gredo protitelesa do kapilar ploda.

V posteljici se tvorijo {tevilni hormoni(progesteron, estrogen, humani horionski gona-dotropin, somatomamotropin). Posteljicaproizvaja od 4. meseca progesteron, ki omogo~aohranjanje nose~nosti (pred tem je proge-steron proizvajalo rumeno telo). Proizvodnjaprogesterona najverjetneje poteka v celicah sin-ciciotrofoblasta. Posteljica proizvaja {e estrogene(predvsem estriol), ki omogo~ajo rast materni-ce in razvoj mle~nih ̀ lez. V prvih dveh mesecihse v sinciciotrofoblastu tvori {e humani horion-ski gonadotropin, ki omogo~a rast rumenegatelesa; ta hormon uporabljamo v diagnosti~nenamene kot dokaz nose~nosti (test »clear blue«).Posteljica proizvaja {e en hormon, somatoma-motropin (prej postelji~in laktogen), ki omogo~atvorbo mleka v mle~ni `lezi (1–3).

Popkovnica

Primitivna popkovnica

Primitivna popkovnica sestoji iz veznega mezo-derma, popkovni~nih `il (dve popkovni~ni

arteriji in ena popkovni~na vena), ostankaalantoisa (alantois je divertikel endoderma),rumenjakovega voda z vitelinskimi ̀ ilami iniz dela ekstraembrionalnega celoma (slika 18).

Del ekstraembrionalnega celoma je pre-hodno (do konca 3. meseca razvoja ploda)v popkovnici; govorimo o fiziolo{ki popkov-ni~ni kili. Vzrok fiziolo{ke popkovni~ne kileje prehodno premajhna trebu{na votlina, kajtiprebavila v istem obdobju hitro rastejo (1–3).

Zrela popkovnica

Zrela popkovnica je dolga 50 cm in ima pre-mer 2cm. Sestoji iz dveh popkovni~nih arterij,ene popkovni~ne vene, ostanka alantoisa,zdrizovine, na povr{ju pa je amnijski epitelij(slika 18) (1–3).

Amnijska teko~ina (plodovnica)

V amnijski votlini je amnijska teko~ina aliplodovnica. Amnijska teko~ina pa izvira izmaterine krvi, v njej pa se nahajajo amnijskecelice. Volumen amnijske teko~ine se v nose~-nosti mo~no pove~a, od 30 ml v 10. tednunose~nosti do pribli`no 1000 ml v 37. tednu.Amnijska teko~ina opravlja {tevilne funkci-je: bla`i udarce, prepre~uje stik med plodomin amnijem (kasneje amniohorionsko membra-no) ter omogo~a premikanje ploda. Razpokamniohorionske membrane in izliv plodovni-ce ozna~uje za~etek poroda. Amniohorionskamembrana ima med porodom pomembnovlogo, kajti omogo~a {iritev vratu maternice

Slika 18. Popkovnica, pre~ni prerez.

rumenjakov vod

vitelinski `ili

popkovni~ne `ilepopkovni~ni arteriji

alantois

zdrizovinaamnijski epitelij

popkovni~navena

ekstraembrionalni celom

MED RAZGL 2003; 42

197

med prehodom ploda (tvori hidrostatski pri-tisk) (1–3).

Stanje, ko je amnijske teko~ine premalo,imenujemo oligohidramnion (pod 500 ml),stanje ko pa je amnijske teko~ine preveliko(ve~ kot 1500–2000 ml), pa hidramnion alipolihidramnion. Vzrok oligohidramniona jeledvi~na agenezija, mo`ni vzroki polihidram-niona so anencefalija, bolezni prebavil (atrezijapo`iralnika), sladkorna bolezen matere (1–3).

Plodove membrane in dvoj~ki

Ureditev plodovih membran je odvisna odvrste dvoj~kov (dvojaj~ni, enojaj~ni) in od ~asalo~itve enojaj~nih dvoj~kov. Pribli`no dvetretjini dvoj~kov je dvojaj~nih, ena tretjina paenojaj~nih (1–3).

Dvojaj~ni dvoj~ki

Dvojaj~ni dvoj~ki nastanejo z oploditvijo dvehjaj~ec z dvema spermijema. Zigoti se ugnez-dita neodvisno v maternici in ponavadi imavsaka zigota lastno posteljico, lasten amnij inlastno horijevo ovojnico. V~asih sta posteljicitako blizu druga drugi, da se zdru`ita v eno.Prav tako se lahko zgodi, da sta horijeviovojnici tako blizu druga drugi, da se zdru-`ita v eno. Zgodi se tudi, da ima vsak izmeddvoj~kov eritrocite obeh (eritrocitni mozai-cizem) (1–3).

Enojaj~ni dvoj~ki

Enojaj~ni dvoj~ki nastanejo z razdelitvijo zigo-te (zigota je nastala z oploditvijo enega jaj~ecaz enim spermijem) v katerikoli fazi (v dvo-celi~ni fazi ali pa kasneje). Kadar se razdelitav dvoceli~ni fazi, se razvijeta dve blastocisti,ki se ugnezdita lo~eno, vsak zarodek imalastno posteljico, lastno horijevo ovojnico inlastno amnijsko vre~ko (1–3).

Delitev se zgodi najve~krat v fazi zgodnjeblastociste. Takrat se notranja celi~na masarazdeli v dve skupini celic, ki pa imata sku-pen blastocel (votlino blastociste), skupnoposteljico in horijevo ovojnico, a lo~eni amnijskivre~ki. Redko se zgodi delitev v fazi bilami-narnega zarodka (pred pojavom primitivneproge); takrat imata dvoj~ka skupno posteljico,skupno horijevo ovojnico in skupno amnijskovre~ko (1–3).

TERATOLOGIJAPrve dokaze o otrocih s prirojenimi nepravil-nostmi najdemo `e v spisih, kipih in slikahklasi~nih Grkov. Na za~etku 19. stoletja jeEtienne Geoffrey de St. Hilaire prvi upora-bil izraz teratologija za vedo, ki se ukvarjas prirojenimi nepravilnostmi (kongenitalnemalformacije). Veda je do`ivela razcvet poletu 1941, ko je Gregg v Avstraliji prepoznalvirus rde~k kot vzrok sindroma; otroci, ki sose rodili materam, ki so prebolele v nose~no-sti rde~ke, so imeli nepravilnosti razvoja o~i,u{es in srca. Pribli`no 20 let kasneje so prvi~spoznali pomen dejavnikov okolja pri nastan-ku prirojenih nepravilnosti. @enske v Nem~ijiin Avstraliji, ki so v nose~nosti zaradi depresijejemale zdravilo talidomid, so rojevale otrokez nepravilnostmi v razvoju rok in nog (1).

Pogostnost prirojenihnepravilnosti in dejavniki,ki vplivajo na pogostnostprirojenih nepravilnosti

Pogostnost prirojenih nepravilnosti ocenjujemona 2 do 3 % vseh `ivorojenih novorojencev.Pri nastanku prirojenih sodelujejo dejavni-ki okolja in prirojeni (genetski) dejavniki; tidejavniki (prirojeni, okolje) lahko delujejovsak zase, ali pa v medsebojni interakciji. Tedejavnike okolja imenujemo teratogeni dejav-niki (1–2).

Dejavniki, ki so povezani z ve~jo pogost-nostjo prirojenih nepravilnosti, so: 1. staroststar{ev, 2. letni ~as, 3. mesto bivanja, 4. dru-`inska pogojenost. V prid pomena starostistar{ev govori dobro poznana bolezen, Dow-nov sindrom: otroke z Downovim sindromompogosteje rodijo ̀ enske, ki so starej{e od 35 let.Pri nastanku prirojene nepravilnosti, kjer serodijo otroci z nepravilnim razvojem nevralnecevi (npr. anencefalije), se ka`e pomen letne-ga ~asa. Raziskovalci so ugotovili, da je najve~japogostnost anencefalije v januarju, kar sopovezali z pomanjkanjem folijske kisline (na-haja se v zelenjavi) v zgodnjem razvoju ploda,kar je bilo v teh primerih v zgodnji spomladi.Naslednji pomemben dejavnik je mesto biva-nja. V petdesetih letih (okoli leta 1955) sov Nem~iji in Avstraliji nose~nicam zaradidepresije za~eli predpisovati zdravilo talidomid:

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

198

posledica tega je bila, da so nose~nice rojevaleotroke z nepravilnostmi v razvoju rok in nog.^etrti dejavnik, ki je pomemben pri nastankuprirojenih nepravilnosti, je dru`inska pogo-jenost. Zdravniki so ugotovili, da so dolo~enenepravilnosti pogostej{e v dolo~enih dru`i-nah; pojavnost dolo~enih bolezni v dru`inahse {e dodatno pove~a v primerih konsangvi-nosti (poroke med sorodniki). (1).

Obdobje ob~utljivostiza nastanek prirojenihnepravilnosti

Zarodek (plod) je v razli~nih obdobjih razli~noob~utljiv na dejavnike okolja, ki lahko povzro-~ijo prirojene nepravilnosti. Po{kodbe v prvih3 tednih razvoja zarodka (zgodnje obdobje predorganogenezo) so najve~krat smrtne, zarodekumre, in le redko povzro~ijo prirojene nepra-vilnosti. Obdobje najve~je ob~utljivost zarodkana zunanje dejavnike je od 3. do 8. tedna raz-voja, ko se razvije ve~ina organov. Po 8. tednu,ko se je razvila ̀ e ve~ina pomembnih organ-skih sistemov, je verjetnost pomembnej{ihprirojenih nepravilnosti zelo majhna. Nepravil-nosti v razvoju, ki se pojavijo od 3. do 9. mesecarazvoja ploda, so funkcionalne (npr. mental-na retardacija) ali pa je motnja v rasti dolo~enegadela telesa (1).

Vsak organ ima svojo krivuljo ob~utljivo-sti na teratogene dejavnike; pred kriti~nimobdobjem in po njem ima teratogen dejavnikle minimalen u~inek na razvoj. Prve dni kri-ti~nega obdobja se ob~utljivost na teratogenedejavnike, izra`ena v pogostnosti prirojenihnepravilnosti oziroma v stopnji prizadetosti,znatno pove~a, po kriti~nem obdobju pa za~-ne postopoma padati. Organi, ki se razvijejoprej (npr. srce), imajo kriti~no obdobje prejkot organi, ki se razvijejo kasneje (zunanjaspolovila); zapleteni organski sistemi (npr.mo`gani, ~utila) imajo dalj{e kriti~no obdob-je ob~utljivosti na teratogene dejavnike kotbolj preprosti organski sistemi (npr. sr~no-`il-ni sistem). Prav tako je treba omeniti, da jemehanizem delovanja teratogenih dejavnikovrazli~en ter da so u~inkoviti v razli~nih obdobjihrazvoja (talidomid je u~inkovit v 4. do 6. tednurazvoja zarodka, tetraciklin pa ima neugodenu~inek na zobe in kosti dlje ~asa in takrat, koso kosti in zobje `e razviti) (1).

Vzroki prirojenih nepravilnosti

^etrtina vseh prirojenih nepravilnosti je genet-sko pogojenih (kromosomske nepravilnosti,monogenske bolezni), 10 % vseh prirojenihnepravilnosti nastane pod vplivom dejavnikovokolja (fizikalni, kemi~ni), 25 % vseh priroje-nih nepravilnosti je multifaktorsko pogojenih(dejavniki okolja in genetski dejavniki). Zapribli`no 50 % vseh prirojenih nepravilnostine poznamo vzroka (1).

Genetski dejavniki

Genetsko pogojene prirojene nepravilnosti solahko posledica kromosomskih nepravilnostiin monogenskih bolezni (1).

Med kromosomske nepravilnosti {tejemotiste, pri katerih je napaka v {tevilu kromoso-mov (npr. poliploidija, monosomija, trisomija),in tiste, pri katerih je napaka v strukturi kro-mosomov (npr. delecije, podvojitve, transloka-cije itd.).

[tevilo kromosomov je lahko pove~ano –– poliploidija (ve~kratnik haploidnega {tevilakromosomov, torej je namesto 23 kromoso-mov, 46, 69 itd. kromosomov). Najve~krat senose~nost, kjer ima zarodek poliploidno {tevi-lo kromosomov, kon~a s spontanim splavom.Med napake v {tevilu kromosomov soditamonosomija (manjka en kromosom v kro-mosomskem paru) in trisomija (namestokromosomskega para so trije kromosomi);napaka je lahko v spolnih kromosomih (23. par)in somatskih (avtosomnih) kromosomih (1. do22. kromosom). Primer monosomije spolnihkromosomov je Turnerjev sindrom, kjer imaoseba 45 kromosomov in le en kromosom X:oseba ima `enski zunanji izgled (fenotip),spolne `leze so sterilne. Primer trisomijeavtosomnih kromosomov je trisomija 21(mongoloidizem ali Downow sindrom). Mon-goloidne osebe so mentalno zaostale ter imajozna~ilen zunanji videz ({irok obraz, splo{~ennos, pove~ano razdaljo med o~mi, izrazito epi-kantno gubo, {iroke roke), pogosto pa imajo{e pridru`ene nepravilnosti v razvoju srca (ne-pravilnost v razvoju preddvora, nepravilnostv razvoju pretina), prebavil (atrezija dvanajst-nika), pogosteje in prej zbolijo za Alzheimerjevoboleznijo (presenilno demenco) in imajo kraj-{o `ivljenjsko dobo.

MED RAZGL 2003; 42

199

Med kromosomske nepravilnosti, pri kate-rih je napaka v strukturi kromosomov, sodijodelecije, podvojitve, translokacije itd. Primertak{ne nepravilnosti je cri du chat sindrom,kjer je delecija kratke ro~ice 5. kromosoma;otrok je mentalno zaostal, ima mikrocefalijo,in ko jo~e proizvaja glasove, podobne ma~je-mu cvile`u.

V drugo skupino genetsko pogojenihnepravilnosti sodijo monogenske bolezni, prikaterih je napaka v genu na avtosomnih alispolnih kromosomih (delecija dela gena, pod-vojitev dela gena itd.). Primeri monogenskihbolezni so hemofilija, mi{i~na distrofija, cisti~-na fibroza, Lesch-Nyhanov sindrom (1).

Dejavniki okolja

Poznamo {tevilne dejavnike okolja (teratogenidejavniki), ki so povzro~itelji prirojenih nepra-vilnosti, {e dalj{i pa je seznam tistih, ki jihpovezujejo z nastankom prirojenih nepravil-nosti, vendar zaenkrat neposredna povezava niznanstveno dokazana. Med teratogene dejav-nike okolja sodijo oku`ba nose~nice, kemikalijeter fizikalni, mehani~ni in materini dejav-niki (1).

Oku`ba nose~nice

Ve~ina infekcijskih bolezni, ki povzro~ajo pri-rojene nepravilnosti, povzro~ajo virusi (virusrde~k, citomegalovirus), izjemi sta le toksoplaz-moza in sifilis. ̂ as oku`be je zelo pomembendejavnik, ki vpliva na nastanek prirojenihnepravilnosti (oku`ba z virusom rde~k povzro-~a v prvem trimese~ju prirojene nepravilnosti,oku`ba z citomegalovirusom v prvem trime-se~ju pa zarodek ponavadi ubije) (1).

Kemikalije

Mnoge kemikalije so poznani teratogeni za`ivali, za mnoge med njimi so ugotovili pove-zavo s prirojenimi nepravilnostmi, vendar leza redke so prepri~ljivo dokazali povezavomed agensom in prirojenimi nepravilnostmi.Kemi~ne teratogene delimo na ve~ skupin.

Antagonisti folijske kisline, ki so jih v~asihuporabljali za spro`itev splava (npr. aminop-terin), imajo smrtonosni u~inek na zarodek.Dramati~en u~inek antagonistov folijske kisli-ne je {e dodaten dokaz, ki ka`e na pomenprehrane z ustrezno koli~ino folijske kisline.

Spolni hormoni imajo prav tako teratogenu~inek. Androgeni, ki jih dajejo nose~nicamza zdravljenje tumorjev, povzro~ajo pri `en-skem plodu pojav maskulinizacije.

Antikonvulzivi (difenilhidantoin, triometa-dion) so znani kot teratogeni agensi. Jemanjedifenilhidantoina v prvem trimese~ju nose~-nosti povzro~a hidantoinski sindrom, otrok serodi z nepravilnostmi v rasti, v razvoju obra-za in glave, slab{e razvitimi prsti in nohti inmentalno zaostalostjo.

Razli~na pomirjevala imajo prav takoteratogen u~inek. Najbolj poznan je u~inektalidomida. Talidomid ima teratogen u~inekmed 25. in 50. dnevom nose~nosti in ̀ e majhnakoli~ina (npr. 100 mg) lahko povzro~i nepra-vilnost v razvoju.

Zdravila za zdravljenje rakavih bolezni

[tevilna zdravila za zdravljenje rakavih bolez-ni (npr. aminopterin, metotreksat, busulfan,6-merkaptopurin) so izrazito teratogena, kajtinjihov mehanizem delovanja temelji na uni-~evanju hitro dele~ih se celic.

Alkohol

U`ivanje alkohola v nose~nosti je povezanos pojavom alkoholnega sindroma otroka. Otrokse rodi z vrsto nepravilnosti, je mentalno zao-stal, z motnjo v rasti, motnjo v razvoju srca inobraza.

Retinojska kislina

Derivati retinojske kisline, ki se jih uporabljapri zdravljenju aken, imajo teratogen u~i-nek, zlasti v fazi organogeneze. Otrok se rodiz nepravilnostmi v razvoju nevralne cevi, raz-cepljenim nebom, nepravilnostmi v razvojuobraza, srca in pri`eljca.

Retinojska kislina u~inkuje na razli~nena~ine, med drugim vpliva na ekspresijo genovskupine Hox, kar vpliva na celice nevralnegagrebena in celice sprednje rombomere. Posle-dica teh u~inkov je nepravilnost v razvojuobraza, vratu, srca in pri`eljca.

Antibiotiki

Poznamo {tevilne antibiotike s teratogenimu~inkom. Jemanje streptomicina povzro~anepravilnost v razvoju notranjega u{esa in glu-host. Tetraciklin, ki ga jemlje nose~nica v pozni

D. PETROVI^ NORMALEN RAZVOJ ^LOVE[KEGA ZARODKA IN NEPRAVILNOSTI … MED RAZGL 2003; 42

200

nose~nosti, povzro~a nepravilnost v razvojuzob in kosti (rumenkasto obarvanje zob inkosti).

Druga zdravila

Vse ve~ je podatkov o mo`nem teratogenemu~inku nekaterih drog (LSD, marihuana,kokain). Ugotovili so, da je u`ivanje kokainav nose~nosti povezano z zavrto rastjo ploda,prezgodnjim porodom, spontanim splavomin vedenjskimi motnjami po porodu (slab{akoncentracija itd.) (1).

Fizikalni agensi

Obsevanje

Najbolj prepri~ljivi dokazi o teratogenem delo-vanju obsevanja v visokih odmerkih na plodizvirajo iz 2. svetovne vojne, ko so vrgli atomskibombi na Japonskem (Hiro{ima in Nagasaki)in so {tevilne nose~nice splavile in rodile mrtvo-rojene otroke. Zaenkrat ni dokaza, da obsevanjez rentgenskimi ̀ arki v diagnosti~nem odmerkupredstavlja hudo nevarnost za plod, vseka-kor pa se priporo~a izogibanje diagnosti~nimrentgenskim preiskavam v nose~nosti.

Kisik

Ugotovili so, da je vdihovanje kisika v visokihkoncentracijah povezano z ve~jo pogostnostjoretrolentalne fibroplazije pri nedono{en~-kih (1).

Materini dejavniki

Sem sodijo sladkorna bolezen in hudo kaje-nje. Otroci nose~nic s sladkorno boleznijo sepogosto rodijo z ve~jo porodno te`o, lahko paso tudi mrtvorojeni.

Kajenje v nose~nosti je povezano s pove-~anim tveganjem ni`je porodne te`e in po~a-snej{o rastjo dojen~ka (1).

Mehani~ni dejavniki

Mehani~ni dejavniki so povezani s pojavomkongenitalnega izpaha kolka, nepravilnostmiv razvoju lobanje ipd.

Popkovnica, ki ovije prst ali okon~inoploda, lahko povzro~i znotrajmaterni~noamputacijo prstov ali okon~ine (1–2).

Mehanizmi nastanka prirojenihnepravilnosti v razvoju

Pri nastanku prirojenih nepravilnosti v raz-voju so udele`eni razli~ni mehanizmi.

Nepravilnosti v razvoju simetrije

Mehanizem nastanka nepravilnosti v razvojusimetrije {e vedno ni popolnoma jasen, najver-jetneje pa je povezan z odsotnostjo gibanjamigetalk in posledi~no spremembami v kon-centraciji nekaterih molekul (proteina lefti inpitx2). Klini~ni primer motnje v levo-desni asi-metri~nosti je situs inversus.

Nepravilnosti v indukciji

Nepravilnost v zgodnji indukciji razvoja (npr.indukciji centralnega `iv~evja) je lahko nez-dru`ljiva z `ivljenjem. Nepravilnost v indukcijije lahko vzrok nepravilnosti v nastanku le~e –afakija (le~a se ne razvije) in ledvic – ledvi~-na agenezija (ledvica se ne razvije).

Odsotnost normalne celi~ne smrtiali apoptoze

Odsotnost normalne celi~ne smrti ali apopto-ze med prsti je najverjetnej{i vzrok sindaktilije(zlepljeni prsti), ki je lahko genetsko pogojena.

Nepravilnosti v nastanku nevralne cevi

Nepravilnosti v nastanku nevralne cevi selahko ka`ejo v la`ji obliki (npr. spina bifidaocculta) ali v te`ji obliki (anencefalija).

Motnje v resorpciji tkiva

Nekatere strukture ploda se ponavadi medznotrajmaterni~nem razvojem resorbirajo,a v~asih se to ne zgodi. Primer motnjev resorpciji tkiva je atrezija anusa. Novoro-jenec nima proste analne odprtine. Analnaodprtina nastane na mestu kloakine mem-brane, ki jo ponavadi tvorita le endoderm inektoderm. Izjemoma je vmes {e tretji kli~nilist, mezoderm, iz katerega se lahko razvijejorazli~ne strukture (mi{ice).

Motnje selitve

Selitev celic in selitev organov sta pomemb-na procesa v znotrajmaterni~nem obdobju.Nepravilnost v selitvi celic nevralnega grebena

MED RAZGL 2003; 42

201

lahko povzro~i nepravilnosti v razvoju {te-vilnih organov (pri`eljc, izto~ni trakt srca,nadledvi~na `leza). Nepravilen razvoj orga-nov lahko prav tako povzro~i {tevilne te`ave,npr. odsotnost potovanja ledvice lahko pov-zro~i, da je ledvica v medenici, odsotnostpotovanja testisov pa kriptorhizem in posle-di~no neplodnost.

Zavrt razvoj

O zavrtem razvoju govorimo takrat, ko dolo~e-ne strukture, ki normalno v razvoju izginejo,ostanejo. Primeri zavrtega razvoja so tiroglo-sni vod (ductus tiroglossalis), cepljeno nebo inzaj~ja ustnica.

Propad formiranih struktur

Razli~ni teratogeni dejavniki povzro~ijo pro-pad `e nastalih struktur. Neredko je tak{enpropad ̀ e formiranih struktur povezan z okr-njeno ̀ ilno oskrbo. Primer propada nastalihstruktur je fokomelija (phocomelia), kjer jezaradi po{kodbe `il okrnjena `ilna oskrba

proksimalnih delov okon~in, zato primordijiproksimalnih delov propadejo, celice distalnihkrnov rok in nog pa zrastejo in tvorijo distalnedele rok in nog.

Hipoplazija in hiperplazija

^e je razmno`evanje (proliferacija) tkiva neza-dostno, se razvijejo premajhne strukture(hipoplazija), ~e pa je razmno`evanje tkivapretirano, pa se razvijejo prevelike strukture(hiperplazija).

Nekatere prirojene nepravilnosti so posle-dica napake receptorja. Tak{en primer jetestikularni feminizirajo~i sindrom, pri kate-rem manjkajo receptorji za testosteron; osebaima zunanji videz (fenotip) ̀ enske, genetskopa je mo{ki (mo{ki genotip).

[tevilne nepravilnosti so sekundarne posle-dice prirojenih nepravilnosti razvoja. Tak{enprimer je ciklopija, kjer je primarni problempomanjkanje tkiva v predelu prozencefalona,medtem ko je nepravilnost v razvoju obrazasekundarna (1).

LITERATURA1. Carlson BM. Human embryology and developmental biology. 2nd ed. St. Louis: Mosby; 1999.2. Sadler TW, eds. Langman's medical embryology. 8th ed. Baltimore: Lippincott, Williams and Wilkins; 2000.3. Larsen WJ, eds. Human embryology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1997.4. Kali{nik M. Oris histologije z embriologijo. 3. izd. Ljubljana: Acta stereological, Dr`avna zalo`ba Slovenije; 1992.

Prispelo 23. 3. 2003