NGHIÊN CỨU SINH LÊ THÚY HẰNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU SINH LÊ THÚY HẰNG

Triệu chứng lâm sàng và hoạt độ

các Enzyme của một số ca bệnh

Mucopolysaccharidose

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẶT VẤN ĐỀ

• Bệnh MPS là một nhóm bệnh di truyền.

• Bệnh được chia thành nhiều thể .

• Triệu chứng bệnh: Tổn thương đa cơ quan, tiến

triển tăng dần.

• Tỷ lệ mắc của MPS là khoảng 4,5/100000

• Điều trị bệnh MPS: Thay thế hoặc tăng cường hoạt

độ của enzym, giảm cơ chất, ghép tủy…

MỤC TIÊU

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

các thể bệnh Mucopolysaccaridoses.

2. Xác định hoạt độ enzyme tương ứng.

TỔNG QUAN

Lịch sử nghiên cứu, tần suất bệnh: Bệnh được nghiên cứu từ 1919 do Hunter

MPS là bệnh mà hầu hết các thể di truyền lặn NST thường, trừ MPSII lặn liên kết giới tính.

Cơ chế bệnh sinh :

Ứ đọng các chất chuyển hóa gây độc

Cơ chất Sản phẩm

Thiếu hụt sản phẩm cuối cùng, thiếu hụt năng lượng

Quá trình dị hóa dermatan Sulfate

Các nguyên tắc điều trị

+

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU

TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

Thế giới

• Thế giới bắt đầu nghiên cứu MPS từ năm 1919.

• Năm 1981: Nghiên cứu của Hobb JR và cộng sự.

• Năm 1989 Elizabeth và cộng sự

• Năm 2001 Kakkis DE và cộng sự đã ứng dụng liệu pháp

enzym thay thế

• Hiện nay bệnh nhân MPS đã được điều trị bằng liệu pháp

enzym thay thế và ghép tủy xương …

Việt Nam

• Nghiên cứu của Vũ Chí Dũng và cộng sự 2006 về chẩn

đoán các thể bệnh.

• Vũ Chí Dũng và các cộng sự 2009 nghiên cứu về đột biến

mới trong MPS IV A.

• Năm 2010 tác giả và các cộng sự tiếp tục phân tích đột biến

gen trong chẩn đoán trước sinh của MPS IV A.

• Năm 2011 tác giả và cộng sự nghiên cứu tương quan giữa

kiểu gen và kiểu hình của MPS IV: MPS IV A và MPS IV B.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng

Tất cả những bệnh nhân đã được chẩn đoán

MPS đang điều trị và theo dõi tại khoa Nội tiết

Chuyển hóa Di truyền bệnh viện Nhi Trung

ương từ 12/ 2012- 9/2013.

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

• Chậm phát triển tinh thần, trí nhớ giảm

• Chậm phát triển thể chất: Lùn

• Rối loạn phát triển hình thái

• Gan, lách to

• Giảm thính lực, điếc

• Đục giác mạc

• Bệnh lý van tim, suy tim

Tiêu chuẩn lâm sàng

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

• Glycosaminoglycan toàn phần tăng cao trong nước tiểu

• Glycosaminoglycan đặc hiệu tăng cao trong nước tiểu và

trong máu

• Hoạt độ enzym giảm

Tiêu chuẩn cận lâm sàng

Tiêu chuẩn loại trừ

• Những bệnh nhân MPS thiếu thông tin

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

• Phương pháp: Sử dụng phương pháp mô tả một loạt ca

bệnh

• Cỡ mẫu:

Chọn mẫu tiện ích: Lấy tất cả những bệnh nhân có đủ tiêu

chuẩn nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng

12/2012- 9/2013.

Chỉ tiêu nghiên cứu

Lâm sàng‒ Phát triển thể chất:

+ Cân nặng: Bình thường - Giảm+ Chiều cao: Bình thường - Lùn

‒ Phát triển tâm thần: Chậm - Không‒ Phát triển hình thái

+ Bộ mặt thô: Có – Không+ Biến dạng các xương, cứng khớp, dây chằng

lỏng lẻo: Có (loại tổn thương?) – Không‒ Thoát vị bẹn hoặc rốn‒ Gan to‒ Lách to‒ Giảm thính lực‒ Tổn thương mắt‒ Bệnh lý hô hấp‒ Bệnh lý tim mạch

Chỉ tiêu nghiên cứu

Cận Lâm sàng

‒ Chức năng thận (ure, creatinine máu và tổng phân tích nước tiểu)

‒ Chức năng gan (Bilirubine toàn phần và trực tiếp, GOT, GPT)

‒ Siêu âm bụng

‒ Chức năng tim: Siêu âm tim, điện tim

‒ Não: Xquang và MRI sọ não

‒ Loạn sản xương: X Quang

‒ Xét nghiệm dấu ấn sinh học

‒ Hoạt độ enzym.

Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá

Tất cả bệnh nhân nghiên cứu sẽ được thăm khám thu thập số liệu theo mẫu bệnh án thống nhất và theo quy trình:

1. Hỏi bệnh sử và tiền sử: tiền sử gia đình, tiền sử khi mang thai, các dấu hiệu bệnh, lý do vào viện.

2. Vẽ phả hệ

3. Khám và đánh giá sự phát triển thể chất

4. Bệnh nhân được đo cân nặng, chiều dài nằm hoặc chiều cao đứng bằng cân/thước Seca 210- sai số 0,1kg và 0,5cm

Thước Seca 210Cân Seca

• Bệnh nhân là lùn khi chiều cao thấp hơn – 3SD trở lên theo tuổi.

Chiều cao thấp hơn – 2SD đến – 3SD là chậm tăng trưởng.

• Khám và đánh giá sự phát triển tâm thần: Đo IQ và DQ được tiến

hành giai đoạn đầu bởi các thạc sĩ tâm lý tại khoa tâm bệnh

Nếu IQ hoặc DQ:

>= 70: phát triển bình thường

Từ 50 đến 69: chậm phát triển mức độ nhẹ

Từ 35 đến 49: chậm phát triển mức độ vừa

Từ 20 đến 34: chậm phát triển mức độ nặng

Dưới 20: chậm phát triển mức độ trầm trọng.


• Khám và đánh giá sự rối loạn phát triển hình thái

Bộ mặt thô kiểu người Mông cổ

Biến dạng các xương, cứng khớp, dây chằng lỏng lẻo

• Khám phát hiện thoát vị bẹn hoặc rốn

• Khám phát hiện gan, lách to

• Khám chuyên khoa tai mũi họng đo thính lực

• Khám chuyên khoa mắt

• Khám hô hấp

• Khám tim mạch


• Trẻ được lấy máu, nước tiểu làm xét nghiệm tại khoa sinh

hóa BVNTƯ kiểm tra chức năng gan, thận.

• Xét nghiệm dấu ấn sinh học

• Đo hoạt độ enzym: Sử dụng cơ chất đặc hiệu

• Siêu âm bụng, tim

• Điện tim, điện não

• X Quang cột sống, khung chậu, xương chi 2 bên, tim phổi

theo 2 tư thế thẳng – nghiêng

• Xquang, MRI sọ não


Lược đồ xử trí bệnh nhân trong nghiên cứu

Bệnh nhân đếnvới các biểu hiện nghi ngờ MPS (1)

Hỏi bệnhThăm khám LS (2) Vẽ phả hệ (3)

XN tìm dấu ấn sinh học (4)

Phân tích gen (6)Mô tả sự tương quan giữa Kiểu hình; Enzym và Kiểu gen (7)

Điều trịTư vấn (8)

Làm các XN khác và Đo hoạt độ Enzym (5)

‒ Tất cả các số liệu thu được được chúng tôi xử lý theo

phương pháp toán thống kê y học. Sử dụng phần mềm

SPSS 16.0, sử dụng các test Student, test Anova một

chiều, test Fisher, T test

‒ Kỹ thuật khống chế sai số:

• Căn cứ tiêu chuẩn

• Thống nhất chẩn đoán giữa các bác sĩ

• Chuẩn hóa máy móc, kỹ thuật đo

Xử lý kết quả nghiên cứu

Đạo đức trong nghiên cứu

• Lợi ích đối với người bệnh: Có chẩn đoán chắc chắn, cơ sở

chắc chắn của việc điều trị suốt đời bằng liệu pháp enzym

thay thế, điều trị ghép tế bào gốc, là cơ sở của tư vấn di

truyền, chẩn đoán và điều trị trước sinh.

• Giá trị với công tác đào tạo, thực hành lâm sàng: Cơ sở

chắc chắn để phát hiện sớm, điều trị và quản lý bệnh nhân.

Sự chấp thuận

• Đề tài được sự chấp thuận của hội đồng Y đức

Bệnh viện Nhi Trung ương.

• Được sự đồng ý của cha mẹ hoặc người chăm sóc

đối tượng nghiên cứu.

• Đảm bảo tính bí mật cho các đối tượng nghiên cứu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Phân bố các thể MPS trong nhóm nghiên cứu

Thể bệnh Nam Nữ Tổng (%)

Hurler 0 1 1 (7,14%)

Scheie 0 1 1 (7,14%)

Hunter 8 0 8 (57,14%)

Morquio 0 1 1 (7,14%)

Sanfilippo 1 0 1 (7,14%)

Maroteaux Lamy

1 1 2 (14,29%)

Tổng 10 4 14 (100%)

Đặc điểm lâm sàng của từng thể

Các thểCứng khớp

Biến dạng

xương

Mặt thô

Lùn Gan to Thiểu năng trí

tuệ

Tổn thương

tim

Tổn thương

giác mạc

Giảm thính lực

Yếu tố gia

đình

(n) (n) ( n) (n) (n) (n) ( n) ( n) (n) (n)

Hurler (n=1) 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1

Scheie (n=1) 1 1 1 0 1 0 0 1 0 0

Hunter (n=8) 6/8 7/8 8/8 4/8 3/8 5/8 2/8 1/8 4/8 2/8

Sanfilippo (n=1)

1 0 1 1 0 1 0 0 0 0

Morquio A 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0

Maroteaux Lamy (n=2)

2/2 2/2 2/2 2/2 0 1/2 1/2 1/2 2/2 0

Tổng số: n/N(%)

11/14(78,57)

12/14(85,71)

14/14(100)

9/14(64,29)

4/14(28,57)

8/14(57,14)

4/14(28,57)

4/14(28,57)

8/14(57,14)

3/14(21,43)

Hoạt độ enzyme của các bệnh nhân

Thể bệnh Loại enzym giảm hoạt độ

Giá trị đo được Giá trị bình thường

Hurler (MPS I) Alpha- iduronidase 0,43 41,8 ± 15,9

Scheie (MPS I) Alpha- iduronidase 0,12 41,8 ± 15,9

Hunter (MPS II) Iduronidase sulfatase 0,01 496,3 ± 165,7

Sanfilippo (MPS III)N- acetylglucosa-minidase

0,93 320,4 ± 131,3

Morquio (MPS IV A)Galactosamine 6 sulfatase

0,67 158,9 ± 82,8

Maroteaux Lamy (MPS VI) Arylsulfatase 0 92,3 ± 49,6

Bàn luận

- Tỷ lệ nam/ nữ là 5/2. Tuổi chẩn đoán trung bình là 7,8 ± 5,1

tuổi,

- Tỷ lệ các thể: Thể Hurler 7,14%; Scheie 7,14%; Hunter

57,14%; Sanfilippo 7,14%; Morquio 7,14%; Maroteaux

Lamy 14,29%.

- Một nghiên cứu của Vũ Chí Dũng 2006: tuổi 5,8 ± 3,7; thể

Hurler 15,8%; Scheie 21,1%; Hunter 21,1%, Sanfilippo

5,3%; Morquio 15,8%.

- Một nghiên cứu ở Hà Lan thể Salfilippo là 47%, Hurler là

25%, Hunter là 22,5%.

-

- Một nghiên cứu ở Brazil thể Hurler : 5,3%, Hunter 10,5%,

Sanfilippo 10,5%, Morquio 21,1%, Sly 5,3%, Maroteax Lamy

21,1%

- Bộ mặt thô 100%, Cứng khớp 78,57%, biến dạng xương

85,71%, lùn 64,29%, thiểu năng trí tuệ 57,14%, tổn thương

giác mạc 28,57%, giảm thính lực 57,14%, gan to 28,57%,

tổn thương tim 28,57%, bệnh nhân có yếu tố gia đình liên

quan (21,43%).

- Hoạt độ enzyme phù hợp với các thể bệnh đặc hiệu của

MPS.

Kết luận

- Tuổi phát hiện bệnh thường muộn > 2 tuổi

- Các triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là:

Bộ mặt thô (100%); Cứng khớp (78,57%); Biến dạng xương

(85,71%), lùn (64,29%); Thiểu năng trí tuệ (57,14%); Giảm

thính lực (57,14%) Tổn thương giác mạc (28,57%);; Gan to

(28,57%); Tổn thương tim (28,57%); Bệnh nhân có yếu tố

gia đình liên quan (21,43%).

- Hoạt độ enzyme phù hợp với các thể bệnh đặc hiệu của

MPS.

Một số hình ảnh bệnh nhân MPS

One family has two girls with MPS (5;11 years old)

Xin cảm ơn sự chú ý theo dõicủa các Thầy cô và các bạn đồng nghiệp!

Documents

NGHIÊN CỨU SINH LÊ THÚY HẰNG