NEUROTRANSMITTER SARAF PUSAT

Neurotransmiter adalah zat yang dilepaskan dari akson terminal neuron pre sinaptik saat

eksitasi dan berpindah melewati celah sinaps baik pada saat eksitasi maupun inhibisi

sel target. Sebuah zat dapat disebut sebagai neurotransmiter apabila memenuhi

kriteria :

1. Disintesis dalam neuron presinaptik

2. Disimpan di vesikel dalam neuron presinaptik

3. Dlepaskan oleh sel presinaptik saat stimulasi di bawah kondisi fisiologik

4. Segera dipindahakn dari sinaps melalui uptake atau degradasi

5. Berikatan dengan reseptor dan menghasilkan respon biologik.

Gambar. 1. Siklus Neurotransmiter

Berdasarkan struktur kimiawinya Neurotransmiter dapat dikelompokkan

menjadi beberapa kategori yaitu berupa amina, asam amino dan polipeptida.

Terdapat beberapa karakteristik unik dalam penyebaran

neurotransmitter dalam otak, yang berkaitan dengan distribusi dari reseptornya. Hal

ini mengakibatkan adanya keterlibatan regio tertentu dalam menjalankan fungsi atau

kerja otak.

Berdasarkan fungsionalnya, neurotransmitter otak juga

diklasifikasikan menjadi neurotransmitter eksitatorik dan inhibitorik

Setelahmenjalankan fungsinya, neurotransmitter akan mengalami

penghancuran atau pengambilan kembali atau degradasi oleh enzim esetilkolin esterase

menjadi kolin dan asetat.

Kelainan dalam biosíntesis, receptor maupun degradasi dan pengambilan

kembali berakibat menimbulkan kelainan seperti parkinsonisme.

Klasifikasi Neurotransmiter

1. Berdasarkan Struktur Penyusun

1. Small Molecule Neurotransmitter

Contoh: Asetilkolin, serotonin, dopamin, histamin, epinefrin,

norepinefrin.

2. Asam Amino

Contoh: Gamma-aminobutyric acid (GABA), glisin, aspartat,

glutamat

3. Neuroactive Peptides

Contoh: bradikinin, beta endorfin, bombesin, kalsitonin,

kolesistokinin, enkefalin, dinorfin, dan lain lain.

4. Soluble Gas

Contoh : nitrit oksida, karbon monoksida

2. Berdasarkan fungsi

1. Eksitatorik

Contoh : Asetilkolin, aspartat, dopamin, histamin, norepinefrin, epinefrin, glutamat,

serotonin.

2. Inhibitorik

Contoh : GABA, glisin

Biosintesis dan Degradasi Neurotransmiter

Neurotransmiter dibentuk di dalam neuron presinaptik dengan bantuan enzim yang

mengkatalisa reaksi perubahan dari bahan dasarnya. Tiap neurotransmiter memiliki enxzim

spesifik dalam proses pembentukannya.

Enzim yang terlibat dalam pembentukan neurotransmiter

1. Sintesis Dopamin, Norepinefrin dan Epinefrin

Dopamin adalah salah satu neurotransmiter utama dalam otak. Sistem dopamin timbul

dari dua kelompok utama otak tengah, area tegmental ventral (A10) dan substantia nigra (A9),

yang memiliki proyeksi diskrit ke daerah mesolimbic, mesocortical dan striatal otak.

Dopamin merupakan neurotransmitter aktif dalam sistem dopaminergic dan berhubungan

dengan penyakit neuromotor (Parkinson) dan schizophrenia.

Target terapetik dalam sistem dopaminergik meliputi :

a. biosintesis,

b. metabolisme,

c. penyimpanan,

d. reuptake dan reseptor (presinaps dan prasinaps) dopaminergik.

Jalur tuberoinfundibular terpisah dari neuron hipotalamus ke kelenjar pituitari.

Kelompok reseptor dopamin dipisahkan menjadi dua subtipe utama: D1-like (D1 dan D5) dan

D2-like (D2, D3, D4).

Gambar 2. Struktur Reseptor Dopamin D2

Anatomi neurokimia dopamin berbeda di daerah kortikal dan striatal. Konsentrasi

dopamin, regulasi reseptor D2 dan kepadatan reseptor subtipe sangat bervariasi

antara daerah striatal dan extrastriatal. Obat antipsikotik diperkirakan mencapai efek

utamanya (baik menguntungkan ataupun tidak) saat bereaksi pada reseptor D2.

Norepinefrin adalah katekolamin yang di hasilkan oleh medulla kelenjar adrenal

sebagai hormon didalam darah dan sebagai neurotransmitter untuk sistem saraf pusat.

Norepinefrin di keluarkan dari neuron noradrenergic pada saat transmisi sinaptik.

Norepinefrin berhubungan dengan pemberian respon.

Peran Norepinefrin dan epinefrin :

a. respon aksi reaksi

b. meningkatkan heart rate,

c. memacu pengeluaran glukosa dari tempat penyimpanan energi,

d. meningkatkan konsentrasi,

e. meningkatkan kekuatan otot skeletal.

Norepinefrin dihasilkan pada saat stress dengan pengaktifan locus ceruleus di

batang otak. Neuron yang diaktifkan oleh norepinefrin akan menuju korteks

serebral, sistem limbik, dan medulla spinalis. Kadar norepinefrin yang rendah

berhubungan dengan gangguan hiperaktifitas dan depresi. Norepinefrin tersusun atas

asam amino tirosin.

Reseptor noradrenalin dan adrenalin adalah reseptor adrenergik

(adrenoreseptor) yang merupakan reseptor terkopling protein G, dan tersebar di berbagai

organ dan jaringan.

Reseptor adrenergik mengatur berbagai parameter fisiologi seperti tekanan

darah, detak jantung, dan lain-lain.

Dua Kelompok Utama Reseptor Adrenergic:

a. Reseptor alfa

Reseptor α1 penting untuk regulasi kontraksi otot polos

reseptor α2 penting untuk pelepasan neurotransmiter prasinaps

Reseptor alfa adrenergik terdiri dari tujuh heliks transmembran. Model interaksi

agonis dan antagonis terhadap reseptor alfa adrenergic. Gugus amino agonis

berinteraksi dengan residu aspartat di segmen III, cincin aromatis berinteraksi

dengan residu fenilalanin di segmen IV dan VI, sedangkan gugus hidroksl

katekol berinteraksi dengan residu serin di segmen V. Interaksi antagonis

melibatkan residu fenilalanin di segmen II, asparagin, isoleusin dan glisin di

penghubung segmen IV dan V serta residu fenilalanin di segmen VII.

b. Reseptor beta adrenergik

Reseptor β1 terutama berada di jantung,

Aktivitas reseptor β1 meliputi:

a. Menstimulasi sekresi kelenjar ludah dan meningkatkan

viskositas sekret

b. Meningkatkan cardiac output melalui peningkatan kontraksi otot

jantung (efek inotropik) dan peningkatan detak jantung (efek

kronotropik)

c. Berperan dalam pelepasan renin

d. Lipolisis dalam jaringan adiposa

reseptor β2 di paru-paru, saluran cerna, hati, uterus, otot polos vaskuler

dan otot skeletal.

Reseptor β3 banyak ditemukan di sel lemak.

Reseptor beta adrenergik terdiri dari tujuh daerah hidrofobik (I- VII) yang

tertanam di membran, masing-masing terdiri dari 20–24 asam amino. Terdapat

sebuah rantai hidrofilik panjang dengan C-terminal, sebuah rantai hidrofilik

pendek dengan N terminal dan sebuah loop sitoplasmik panjang antara segmen V

dan VI. Beberapa sisi untuk posforilasi terletak di bagian C-terminal dari protein,

sedangkan glikosilasi-N akan terjadi pada segmen N- terminal ekstraseluler.

Heliks transmembrane terlibat dalam pembentukan sisi pengikatan katekolamin,

sedangkan residu C- terminal berperan dalam interaksi antara reseptor dengan

protein terikat GTP. Sebuah aspartat di segmen III dan dua buah serin di segmen V

masing-masing terlibat dalam interaksi dengan gugus amino dan gugus hidroksi

katekol.

Sintesis Dopamin dan Norepinefrine merupakan bagian dalam proses sintesis

Katekolamin. Sintesis Katekolamin dimulai dari prekursor katekolamin yaitu Tirosin

diubah secara berturut-turut diubah menjadi L-dopa, dopamin, norepinefrine, dan

terakhir menjadi epinefrine.

Konversi Tirosinmenjadi epinefrine memerlukan 4 tahapan saling terangkai:

a. Hidroksilasi cincin

Substrat : Tirosin

merupakan prekursor langsung katekolamin sedangkan

enzim: Tirosin hidroksilase

ditemukan dalam bentuk terlarut maupun terikat-partikel hanya dalam jaringan yang

mensintesis katekolamin.

Enzim Tirosinhidroksilase termasuk golongan oksidoreduktase dengan

tetrahidropteridin sebagai kofaktor untuk mengubah L-Tirosin

menjadi L-Dihidroksifenilalanin (L- Dopa). Enzim tersebut dibatasi laju reaksi melalui

mekanisme umpan balik dari katekolamin, derivat tirosin (α-metiltirosin), dan chelating

iron dengan menghilangkan kofaktor yang ada pada enzim(α, α’-dipiridil).

Katekolamin tidak bisa melintasi sawar darah otak sedangkan L-dopa

(Prekursor dopamin) mudah melintasi sawar darah otak. Oleh karena itu, L-dopa

merupakan preparat yang penting dalam pengobatan penyakit Parkinson

b. Dekarboksilasi

Enzim : Dopa Dekarboksilase

termasuk enzim yang larut. Enzim ini memerlukan piridoksal fosfat untuk konversi

L-dopa menjadi 3,4-dihidroksifeniletilamin (dopamin). Analog L-dopa, seperti α-

metildopa merupakan inhibitor kompetitif untuk reaksi ini. Senyawa

terhalogenasi membentuk basa Schiff dengan L-dopa juga menghambat reaksi

dekarboksilase.

c. Hidroksilasi rantai samping

Enzim : Dopamin β-Hidroksilase (DBH)

menggunakan askorbat sebagai donor elektron, tembaga pada sisi aktif, dan

fumarat sebagai modulator. Fungsinya mengubah Dopamin menjadi norepinefrine.

d. N-Metilasi

Enzim : Feniletanolamin-N- Metiltransferase (PNMT)

merupakan enzim yang larut sehingga perubahan norepinefrine menjadi epinefrine

terjadi pada sitoplasma sel kromafin. Sintesis PNMT diinduksi oleh hormon

glukokortikoid yang mencapai medulla melalui sistem portal intra-adrenal. Sistem

ini menghasilkan gradien konsentrasi steroid sebesar 100 kali lipat lebih besar

daripada darah arteri.

Gambar 3. Sintesis Dopamin, Norepinefrin dan Epinefrin

Metabolisme katekolamin merupakan reaksi yang kompleks. Enzim utama yang

terlibat dalam degradasi katekolamin adalah monoamine oxidase (MAO), yang

mendegradasi asam amino alifatis. MAO sendiri merupakan target penting dalam

pengembangan obat. Intermediat aldehid kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat

yang sesuai, atau direduksi menjadi alkohol. Monoamine oxidase ditemukan terutama di

membrane mitokondria, dalam bentuk isoenzim.

Enzim lain yang terlibat dalam biodegradasi katekolamin adalah catecholamine

Omethyltransferase (COMT), suatu enzim sitoplasma yang menggunakan S-adenosyl-

methionine untuk memetilasi gugus 3–OH dari katekolamin menjadi tidak aktif.

Senyawa termetilasi tidak diambil lagi dalam sinaps.

Tahapan Degradasi Noradrenalin

Gambar 4. Metabolisme Norpinefrin dan epinefrin

2. Biosintesis Serotonin

Serotonin (5-HT), merupakan neurotransmiter yang berperan dalam pengaturan

perilaku mulai dari makan, minum sampai aktivitas seksual.

Sintesis serotonin

di sistem saraf pusat dan sel kromafin dari asam amino Triptofan, melalui dua

tahapan reaksi

a. Hidroksilasi.

Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah triptofan hidroksilase.

Kofaktor dalam reaksi ini adalah tetrahidrobiopterin, yang dikonversi menjadi

dihidrobiopterin.

b. Dekarboksilasi

Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah hidroksitriptofan dekarboksilase.

Degradasi Serotonin

a. Oksidasi

b. Dehidrogenasi

Gambar 5. Biosintesis dan Degradasi Serotonin

3. Biosintesis dan Degradasi Asetilkolin

Asetilkolin merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama

diidentifikasi sebagai neurotansmiter. ACh dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf

yang badan selnya terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga

dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat,

dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada

vertebrata.

Enzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi Ach

1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase)

Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein

konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport

sepanjang akson sampai ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf

dipengaruhi oleh perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem

afinitas tinggi bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na+

ekstraseluler, dan bisa dihambat oleh hemikolinium.

2. Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE)

AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini

mempunyai dua sisi pengikatan keduanya penting untuk

degradasi ACh.

Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul ACh pada enzim.

Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebu daerah esteratik.

Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui

sistem uptake kolin berafinitas tinggi pada membran presinaps.

a. Penyimpanan dan Sekresi Asetilkolin

ACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta

(atau vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000

molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.

ACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut:

1. Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik.

2. ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil

metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis

ACh. Proses ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin

sehingga menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.

3. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesterase

Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi

1. Otot Seran Lintang

Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membrane

postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh

intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na+

melewati kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang

menyebabkan terjadinya kontraksi otot.

2. Efektor otonom

Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh

muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G.

3. Ganglia otonom

Transmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot

skelet. Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit

ACh. Depolarisasi awal terjadi karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated

cation channel yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular

junction.

b. Reseptor Asetilkolin

Terbagi menjadi 2 tipe, yaitu reseptor nikotinik dan muskarinik.

Reseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di

pusat. Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.

1. Reseptor ACh Nikotinik

Reseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik

dapat berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa

lain.

Reseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit

yaitu: subunit I2,=, A, dan J yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion,

dengan dua tempat ikatan untuk molekul ACh. Ion K+ dan Na+ dapat keluar masuk

melintasi membran. Reseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom,

medulla adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyakditemukan di neuromuscular

junction (neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan

serabut otot).

Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos.

Aktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junction terjadi melalui tahap yang

diawali dengan timbulnya potensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik.

Potensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya

pembukaan kanal ion Ca++ yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca++ masuk

dan memicu pelepasan ACh pada ujung saraf. ACh berikatan dengan reseptor

nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion Na+. Kemudian Na+ masuk dan

menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion Na+ yang

teraktivasi voltase. Selanjutnya Na+ berikutnya masuk memicu potensial aksi lebih lanjut

sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi voltase pada membran

retikulum sarkoplasma(RS). Pelepasan Ca++ dari RS ke sitosol

menyebabkan terjadinya kontraksi otot.

2. Reseptor ACh Muskarinik

Reseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yang berasal

dari jamur Amanita muscaria. Reseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan

mendukung berbagai fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf

parasimpatis.

Aktivasi reseptor pada perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi

denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan

sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot

siliar mata.

Di otak reseptor ini dijumpai pada cerebral cortex, striatum, hippocampus,

thalamus dan brainstem. Reseptor ini berpartisipasi dalam banyak fungsi penting, belajar,

ingatan dan kontrol postur tubuh.

Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G,

terdiri dari 5 subtype yaitu : M1, M2, M3, M4, M5. Reseptor M1, M3, dan M5

terhubung dengan protein Gq, sedangkan reseptor M2 dan M4 terhubung dengan

protein Gi dan dengan suatu kanal ion. Respons yang timbul dari aktivasi reseptor

muskarinik oleh ACh dapat berbeda, tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

Regulasi Aktivitas Neurotransmiter

1. Up-Regulation

Terjadi apabila kondisi kekurangan neurotransmitter baik disebabkan

karena banyaknya degradasi maupun karena adanya afinitas reseptor dengan substansi

antagonis neurotransmiter tersebut. Up regulation dilakukan denganmenambah

kecepatan sintesis atau dengan menambah jumlah reseptornya.

2. Down regulation

mekanisme kebalikan dari up regulation, dengan cara mempercepat degradasi

neurotransmiter.