Neurobiologie de la Dépression

Le corps et l’esprit

Objectifs

Major depressive disorder (MDD)

Une maladie complexe avec des symptômes affectifs et physiques1

Une maladie chronique, persistante et progressive1

Associée à des modifications fonctionelles et structurales du cortex2,3

Les Neurotrophines jouent un rôle dans la médiation de ces changements4

Les traitements antidepresseurs peuvent restorer les bases physiologiques5

La Remission est le but premier du traitement6,7

1. American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2. Maletic V. Prim Psychiatry. 2005;12(suppl 10):7–9. 3. Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415. 4. Castrén E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1–4. 5. Himmerich H, et al. Biol Psychiatry. 2006;60:882–888. 6. Keller MB. J Clin Psychiatry. 2005;66(suppl 8):5–12.7. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl 4):1–45.

La complexité du trouble dépression majeure (MDD)

Origines multiples et symptômes associés

Symptomes émotionels Culpabilité

Suicide

Perte d’intérêts

Tristesse

Symptomes physiques Manque d’énergie

Diminution de la concentration

Troubles alimentaire

Troubles du sommeil

Troubles psychomoteurs

Symptomes associés Regression

Ruminations obsessionelles

Irritabilité

Préoccupations somatiques excessives

Douleurs

Les pleurs

Anxiété et phobies

American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356.

Quel est la prévalence des symptômes douloureux chez le patient déprimé?

Etudes comprenant à la fois la dépression et des symptômes douloureux:

Maux de têtes

Dorsalgies

Nuqualgies

Extremités/douleurs articulaires

Précordialgies

Douleurs périnéennes

Douleurs abdominales

Douleurs générales

Moyenne des prevalences, données de14 études sur les symptômes

douloureux chez des patients déprimés

MDD sans Symptômes douloureux

35%

MDD avecSymptômes douloureux

65%

Patients déprimés

Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433–2445.

MDD=major depressive disorder.

‘Network’:

Dérègulation des circuits neuronaux1

Changements Fonctionnels etstructuraux

Dérègulation des systèmes

Neuroendocrine etImmunitaires2

Impact au niveaux Cellulaire et subcellulaire 4

Intracellular signalingGene transcription

Neurotrophic support

Vulnérabilité genétique3,4

Stress1

Blessures6

Symptômesneuropsychiatriques

Emotional5

Cognitive5

Behavioral7

Physical6

Manifestations

systémiques

L’évolution des effets

1. Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658. 2. Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27:24–31. 3. Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6:75–104. 4. Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3:22–41. 5. Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240–249. 6. Blackburn-Munro G, et al. J Neuroendocrinol. 2001;13:1009. 7. American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356.

Evolution Progressive et Chronique de la Dépression majeures (MDD)

Nombre d’épisode dépressifs antérieurs

Ris

k (o

dd

s ra

tio

)

10

0

2

4

6

8

0 1 2 3 4 5 6 7–8 9–11

Female participants only N=2,395

Likelihood of recent life stress precipitating depression

Risk (odds ratio) of depression onset per month

Progression de la Dépression -“Kindling”- Effets de chaque épisode Successif

Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1243–1251.

Les Symptômes physiques ne répondent pas de façon équivalente aux traitements antidépresseurs

Non-somatic depressive symptoms

Positive well-being

Non-pain somatic symptoms

Pain somatic symptoms

Impr

ovem

ent

Tre

atm

ent e

ffect

siz

e

Emotional symptoms

Physical symptoms

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Baseline 1 month 3 months 6 months 9 months

N=573

Adapted from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19:813–818.

ARTIST=A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment; SSRI=selective serotonin reuptake inhibitor.

Les Symptômes douloureux résiduels diminuent la rémission dans la Dépression

La relation étroite entre symptômes douloureux and dépression démontre la nécessité de stratégies de traitements progressives

Geerlings SW, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2002;37:23–30.

Étude longitudinale de 3 ans, adultes agés 55–85

0

10

20

30

40

50

60

70

80

MDD only MDD and painfulsymptoms

% P

atie

nts

(dep

ress

ed a

t bas

elin

e)

• ach

ievi

ng e

ndpo

int r

ecov

ery

N=102 N=119

9%

47%

(

MDD=major depressive disorder.

Modifications Fonctionnelles et Structurales de cerveau dans la MDD

et la Douleur

Cortex Prefrontal2

Amygdale2

Hippocampe5Nucleus accumbens4

cortex cingulaire ant.3

Cortex insulaire1

Aires du Cerveau impliquées dans la MDD

1. Kennedy SE, et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1199–1208. 2. Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240–249. 3. Whittle S, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30:511–525. 4. Schlaepfer TE, et al. Neuropsychopharmacology. 2008;33:368–377. 5. Gaughran F, et al. Brain Res Bull. 2006;70:221–227.

Diminution de l’Activité dans le DLPFC chez les patients avec un MDD

Activité augmentée: lateral orbital prefrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala, thalamus, caudate

Activité diminuée: dorsolateral prefrontal cortex, insula, pregenual and dorsal anterior cingulate cortex, superior temporal gyrus

Aires avec une augmentation de l’activité chez le patient avec MDD au repos (rouge) et diminution de l’activité (bleu) comparés aux contrôles.

Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. 2008;29:683–695.

dorsolateral prefrontal cortex = DLPCF

MOFC=medial orbitofrontal cortices; VMPFC=ventromedial prefrontal cortex.

Les Patients avec MDD présentent un cortex Orbitofrontal médian plus petit que les Contrôles

Patients avec MDD ont une réduction de 32% MOFC (VMPFC) que les patients contrôles

Orb

itofr

onta

l cor

tical

(gy

rus

rect

us)

vol

ume

(mm3

)

*

*P=.02

MOFC

Bremner JD, et al. Biol Psychiatry. 2002;51:273–279.

Découvertes de l’imagerie Cérébrale

Les études montrent des modifications dans les aires amygdaliennes, dans l’hypocampe, le cortex préfrontal et cingulaires antérieure aisnsi que dans le cortex orbitofrontal1–3

Plusieurs études ont démontrés une hypoactivité préfrontale corticale et un retour à la norme après traitement4

Plusieurs études ont démontrés une hyperactivité limbique (spécialment cingulaire) et un retour à la norme après traitement4

Des études plus récentes ont mis l’accent sur le network neuronal

(limbique, préfrontal) et ses modifications dans le temps2,4–6

Il existe une hétérogenité importante entre les patients, ce qui fait que l’imagerie ne peut pas prédire un diagnostic individuel

1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48:791–800. 2. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2003;54:338–352. 3. Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13–25. 4. Mayberg HS. Br Med Bull. 2003;65:193–207. 5. Fales CL, et al. Biol Psychiatry. 2008;63:377–384. 6. Siegle GJ, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:198–209.

La douleur chronique peut entraîner une atrophie de la matière grise cérébrale

Les patients atteints de CBP ont 5-11% de matière grise en moins que la population normale, ce qui équivaut à 10-20 ans de vieillissement normal.

N=26Les zones en rouge Indiquent les régions où la densité de matière grise est réduite chez les patients (CBP) par rapport aux contrôles

Une tranche du thalamus antérieur droit à la pointe de la diminution de la matière grise thalamique

Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience

Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415.

La Dépression et la Douleur interfèrent avec les voies de communications intracérébrale

Hypothalamus

Cognitive/executivecortex

Dorsolateral PFCDorsal ACC

Emotional/visceralcortex

Ventral ACCVentral medial PFC

Limbic formationsHippocampus

AmygdalaNucleus accumbens

Integrative cortexLateral orbital PFC

Rostral PFCMedial PFC

MDD

Douleur?

Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:2030–2040.

ACC=anterior cingulate cortex; MDD=major depressive disorder; PFC=prefrontal cortex.

Les changements Neuroendocriniens, Neuroimmune et les changements

cellulaires dans la MDD et la douleur

Similitudes des troubles entre l’axe Hypothalamo-cortico-surrénalien et les Cytokines

Stress and Depression1,2 Pain3

Adapted from: 1. Raison, et al. Trends in Immunol. 2006;27:24–23. 2. Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13–25. 3. Blackburn-Munro G, et al. J Neuroendocrinol. 2001;13:1009–1023.

red=inhibitory pathways to hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis; green=stimulatory pathways to HPA axis

Les Les CytokinesCytokines•Les cytokines ont une action soit autocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur la cellule sécrétrice elle-même, soit paracrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur les cellules voisines de celles qui les ont sécrétées, soit endocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent à distance après avoir été véhiculées par le sang. Leur action autocrine et paracrine prédomine sur leur effet endocrine qui s'observe surtout en cas d'hypersécrétion.

•modes d'action :

• * l'activation de récepteurs membranaires

• * l'intervention sur plusieurs messagers intracellulaires,

• * une action nucléaire au niveau du génome, modifiant soit la replication du DNA (cycle cellulaire), soit sa transcription en RNA et en protéines correspondantes, responsables des effets.

•Chaque cytokine peut être produite par différents types de cellules et agir sur différents types de cellules. L'action d'une cytokine est généralement dépendante de celle d'une ou de plusieurs autres. Leurs effets sont interdépendants, pleiotropiques et en cascade.

Les Cytokine inflammatoires qui Potentialisent la douleur sont modulée par les cellules gliales

Dorsal

Ventral

Hyperalgesia

SciaticNerve

Ventralhorn

Ventralhorn

Dorsalhorn

Dorsalhorn

Gray matter

White matter

Phagocyticimmune

cell

Pathogen

IL-1TNF IL-6

IL-6

TNFIL-1

Glia

Wieseler-Frank J, et al. Brain Behav Immun. 2005;19:104–111.

IL=interleukin; TNF=tumor necrosis factor.

Symptômes Psychiatriques, associés aux Cytokines inflammatoires1–3

Fatigue

Maux et douleurs

Dépression et anhédonie

Difficulté de concentration

Anxiété et irritabilité

Troubles du sommeil, de l’appetit et de la libido

1. Raison CL, et al. CNS Drugs. 2005;19:105–123. 2. Dantzer R, et al. Nat Rev Neurosci. 2008;9;46–56. 3. Kim YK, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:1044–1053.

http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Cytokine2.php

Les cytokines inflammatoires peuvent interférer avec le BDNF

Model animal

1.0

1.2

0BDNF

Rel

ativ

e le

vels

0.4

0.6

0.2

0.8

BDNFIL-1

(20 ng/mL)

*

BDNFIL-1

(5 ng/mL)

*

*P=.05

Tong L. Neurobiol Aging. 2008;29:1380–1393.

BDNF=brain-derived neurotrophic factor; IL=interleukin.

Les rôles du facteur neurotrophique cérébral (BDNF)

Les BDNF et d'autres facteurs neurotrophiques sont impliqués dans la santé ou la croissance des cellules ainsi que dans l'apoptose des cellules cérébrales.

Le BDNF est nécessaire pour la croissance et les fonctions du système nerveux, pour l'apprentissage et pour la mémoire.

BDNF est exprimé dans le cerveau via les neurones et la glia3

Monoamine neurones tels que la sérotonine (5-HT), la norépinéphrine (NE), et la dopamine (DA), ainsi que l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et le glutamate de neurones

les Monoamines sont impliquées dans la régulation de la synthèse et de la libération de BDNF

Une Downregulation des neurotrophines se produit dans la dépression, dans l’anxiété ,1-2, 4 et la douleur5

Traitement de la MDD rétabli les fonctions du BDNF

1. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1–4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116–1127. 3. Charney DS, et al. Sci STKE. 2004;225:1–10. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140–143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999–1006. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81–88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234–238.

1000

1600

2000

100

Without SA

BD

NF

(pg

/mL)

1800

1400

1200

800

600

400

200

With SA

Patients avec MDD avec ou sans TS

*P<.001*

*

1000

1600

2000

100

Normalcontrol

First episode

BD

NF

(pg

/mL)

1800

1400

1200

800

600

400

200

Recurrentepisode

*P<.001

*

Patients avec MDD premier episode ou recurrent

Normalcontrol

La dépression récurrente et les tentatives de suicide sont corrélés avec un taux de BDNF faible

BDNF plasmatique mesuré chez 77 patients avec MDD et 95 contrôles normaux

Lee BH. J Affect Disord. 2007;101:239–244.

BDNF=brain-derived neurotrophic factor; MDD=major depressive disorder; TS=suicide attempt.

Une altération de la communication entre le neurone et la glie contribue à la MDD

Maletic V, Raison C. 2008, Frontiers in Bioscience, in press. Image used with permission from V. Maletic.

Modification de la glie dans le cortex préfrontal du patient déprimé

La réduction de la densité et du nombre de cellules gliales est l’altération majeure de la pathologie cellulaire dans la dépression1–4

Immunoréactivité gliale dans le cortex préfrontal1

Contrôle (27 ans) MDD (32 ans)

1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219–233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085–1098. 3. Ongür D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290–13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088–2096.

Images courtesy of Bentham Science Publishers.

Rôle du traitement antidépresseur dans la restoration neurobiologique

5HT et Norepinephrine modulateurs de la perception de l’humeur et de la douleur1–3

Locuscoeruleus

(source de NE)

Raphe nuclei(source de 5-HT)

Amygdala

Hippocampe

Voie NE descendante

Voie 5HT descendante

Voie nociceptive ascendante

Système limbiqueCortex prefrontal

Adapted from: 1. Bymaster FP, et al. Curr Pharm Des. 2005;11:1475–1493. 2. Fields H. Nat Rev Neurosci. 2004;5:565–575. 3. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219–245.

5-HT=serotonin; NE=norepinephrine.

L’activité de l’amygdale est augmentée dans la MDD

IRM fonctionelle chez des patients avec MDD (N=11) et contrôles sains (N=11)

*P<.05 compared to control

-0.3

-0.2

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

% S

igna

l

Déprimés Contrôles

Amygdale droiteAmygdale gauche

*

Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658.

5-HT=serotonin; BDNF=brain-derived neurotrophic factor; CaMK=calcium-calmodulin-dependent kinase; CREB=cAMP response element binding protein; NE=norepinephrine; PKA=protein kinase A.

Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. Cambridge UP: New York, NY; 2008. Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute

CREB

PKA CaMK

synapto-genesis

neuro-plasticity

neuro-genesis

cellsurvival

BDNF

L’action de l’antidépresseur au niveau intacellulaire neuronal

5-HT NE

11

4.7

4

1.7

2.3

1.4

2.2

0

1

2

3

4

5

6

Cortical astrocytes Cerebellar astrocytes

Incr

ease

in B

DN

F le

vel

(m

ultip

le o

f bas

elin

e)

Baseline NE HT-5 DA

Les monoamines régulent la synthèse du BDNF dans une culture astrocytaire

NE augmente le BDNF de 4 fois ou plus dans les astrocytes corticaux et cérebelleux; la 5-HT et la DA provoquent une augmentation de 2 x.

Réponse des astrocytes aux neurotransmeteurs†

DA 150μM

5-HT 1μM

NE 1μM

Baseline

Juric DM, et al. Brain Research. 2006;1108:54-62.

†Cultured astrocytes incubated for 4 hours with monoamine neurotransmitters; 5-HT=serotonin; BDNF=brain-derived neurotrophic factor; DA=dopamine; NE=norepinephrine.

La remission est le but du traitement

L’obtention de la rémission est difficile

Influence sur la capacité de

travail

Condition physique1,2

Fonctionnement social1,2

Répercussion sur le bien-être des enfants3

La vie matrimoniale4

Risque de futurs épisodes1,2

Risque de suicide5

Rémission(ou non)

Peut avoir un effet sur…

1. Sobocki P, et al. Int J Clin Pract. 2006;60:791–798. 2. Keller MB. JAMA. 2003;289:3152–3160. 3. Weissman MM, et al. JAMA. 2006;295:1389–1398. 4. Bromberger JT, et al. J Nerv Ment Dis. 1994;182:40–44. 5. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1997;45:5–17.

Diminution de la matière grise chez des patients non-rémission comparés à des patients ayant atteint la rémission

3 année d'étude prospective comparant 38 patients avec 30 contrôles sains

Baisse significativement plus importante de la densité de matière grise a été noté dans la non-rémission comparé à la rémission des patients MDD dans:

Hippocampe

Cortex cingulaire anterieur

Cortex dorsomédial préfrontal

Cortex dorsolatéral préfrontal

Significativité à P<0.01Frodl TS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1156–1165.

Un taux de cortisol plasmatique élevé peut prédire une rechute chez les patients MDD (Dex/CRH Neuroendocrine Test)

38 patients en rémission d’une MDD, suivi 12 mois

Time (PM)

0

50

100

150

200

250

2:45 3:30 4:00 4:303:00 3:45 4:15

Co

rtis

ol (

nm

ol/L

)

Rémission prolongée (N=20)

Rechute dépressive (N=12)

Contrôles (N=24)

*P=.029 compared with control

*

Aubry JM, et al. J Psychiatr Res. 2007;41:290–294.

Dex/CRH=dexamethasone/corticotropin-releasing hormone; MDD=major depressive disorder.

Facteurs obstacles à la rémission et qui Facteurs obstacles à la rémission et qui peuvent prédire la récurrencepeuvent prédire la récurrence

Rémission Stresseurs aigüs et chroniques1,2

Sévérité et durée de l’épisode dépressif1,2

Echecs des traitements antérieurs2

Anxiété1

Symptômes somatiques douloureux3

Troubles de la personnalité2

Abus de substances4

Maladies somatiques4

Récurrence Sévérité, nombres et durées des

épisodes précédants5

Mauvais contrôle des symptômes (subsyndromal symptoms)5

Comorbité anxieuse et abus de substances5

Symtômes somatiques douloureux6

Evènements stressants7

Stratégies d’adaptations insuffisantes ou inadéquates7

1. Parker G, et al. Aust N Z J Psychiatry. 2000;34:56–64. 2. Rush AJ, et al. Neuropsychopharmacology. 2006;31:1841–1853. 3. Fava M. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 7):24–28. 4. Keller MB. J Clin Psychiatry. 2005;66(suppl 8):5–12. 5. Keller MB. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 17):41–48. 6. Ohayon MM. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 12):5–9. 7. Bockting CL, et al. J Clin Psychiatry. 2006;67:747–755.

Rémission=HAMD-17 total score 7

L’amélioration des symptômes douloureux dans L’amélioration des symptômes douloureux dans la MDD augmente les chances de rémissionla MDD augmente les chances de rémission

0

10

20

30

40

50

60

Pat

ient

s en

rém

issi

on (

étud

es

de 9

-sem

aine

s) (

%)

36%*

18%

50% Amélioration des symptômes

physiques douloureux

50% Amélioration des symptômesPhysiques douloureux

*P<.0012 pooled studies

N=77 N=49

100

Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:521–530.

Conclusions

Il est important de choisir le traitement le plus efficace, le risque d’échouer d’obtenir la rémission, conduit à des rechutes plus fréquentes

Le succès du traitement limite les changements fonctionnels, empêchant ainsi les modifications de structure durables

La rémission permet la normalisation des fonctions immunitaires et neuroendocriniennes

Une thérapie efficace optimise les supports neurotrophiques et favorise les effets neuroprotecteurs, la plasticité synaptique et la neurogenèse

La rémission de tous les symptômes dépressifs, y compris des douleurs et les conséquences systémiques, est le but ultime du traitement