nettoyage Validation des proc©d©s de nettoyage des ... de fabrications, la validation des proc©d©s
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  • 47salles propres n90 cahier spcial

    nettoyage

    Le Technical Report n 49 Points to consider for Bio-technology Cleaning Vali-dation (voir encadr) met en vidence les spcificits

    des produits issus des biotechnolo-gies dans le cadre de la validation des procds de nettoyage, tout en intgrant les approches conceptua-lises dans les ICH Q8(R2), Q9 et Q10 et, plus rcemment dans lICH Q11 pour la drug substance .

    process Design : de la conception la mise en uvre industrielletape fondamentale de concep-tion du procd de nettoyage, la phase de Process Design vise carac-triser le procd de nettoyage et capitaliser la connaissance

    supportive sa mise en exploitation.La caractrisation est base sur la comprhension de linfluence des paramtres des procds de nettoyage (concentrations en agent de nettoyage, modes dac-tion, temps de contact et temp-ratures) sur la qualit des pro-duits fabriqus. Les impacts sur les produits se traduisent en termes de contamination croi-se (rsidus de produits issus de fabrications antrieures ou des agents de nettoyage) ou conta-mination microbiologique. Cette approche reprend les fon-damentaux du Quality by Design qui visent identifier les para-mtres critiques du procd (CPP) et leur impact sur les attributs qualit critiques du produit

    (CQA) permettant daboutir, par un plan dexpriences appropri ltablissement dun design space pour lexploitation du procd de nettoyage.En pratique, les tests sont mens sur des coupons de matriaux reprsentatifs des installa-tions, souills avec les produits

    reprsentatifs. Le guide propose notamment des exemples de clas-sification et de regroupement des produits biotechnologiques et dquipements. Lapproche par plan dexpriences est conseille pour une r-exploitation plus com-plte de la connaissance et une flexibilit de mise en uvre.

    Validation des procds de nettoyage des produits biotechnologiques

    Par Camille landrieu, Aktehom

    Le Technical Report n 49 Points to consider for

    Biotechnology Cleaning Validation apporte un

    clairage sur la matrise des procds de nettoyage

    des produits issus des biotechnologies. Rsum des

    trois tapes cls.

    Rgime dcoulement adapt au nettoyage sur les installations

    Akt

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    Lors de la dfinition des paramtres, il est intressant de prendre en considration les carac-tristiques communes des pro-duits, notamment pour le choix des tempratures et des agents de nettoyage. Une temprature leve aura certes tendance les dnatu-rer mais pourra galement dimi-nuer leur solubilit et augmen-ter leur adhsion sur les surfaces. Le choix dun prlavage froid pourra tre privilgi en fonction des caractristiques physicochi-miques des produits. chaque tape, le procd mis en uvre devra alors respecter des condi-tions de temprature favorisant la solubilisation des produits dans les fluides de nettoyage.Le choix de lagent de nettoyage sera dtermin en fonction des caractristiques physicochimiques des produits pour dfinir le mode daction pour permettre leur limi-nation (comme laptitude la solu-bilisation, lmulsification, la ch-lation, lhydrolyse, loxydation). Plus spcifiquement pour les pro-tines, outre la solubilisation, des

    proprits dnaturantes (hydro-lyse, oxydation) seront recherches pour les dgrader en rsidus ne possdant pas dactivit ou de toxi-cit parasites. Bien que le procd de nettoyage soit souvent dpendant de lqui-pement nettoyer, cette dmarche peut tre mene en grande par-tie en conception et permet un

    transfert lchelle industrielle facilit et focalis sur la dclinaison oprationnelle du procd dve-lopp (comme la caractrisation du mode daction et de matrise des paramtres dfinis). Dans le cadre du transfert lchelle industrielle, la dclinaison des paramtres pro-cd en paramtres systme est une tape clef pour la matrise

    des procds. Une attention par-ticulire est porter sur les par-ties non visibles des quipements (comme la tuyauterie) dans lequel il convient de justifier dun rgime dcoulement adapt au nettoyage.Ltape de Process Design doit per-mettre dtablir une base de connaissance r-exploitable pour les procds de nettoyage futurs. Pour ce faire, une description aboutie des procds intgrant les rels paramtres procds (ind-pendants du systme) et leur dcli-naison technologique (dpendant du systme) est formaliser.Dans le cadre du dveloppement des cycles, il est noter que ltape de schage de lquipement qui peut jouer un rle crucial dans la matrise de la biocontamination est pourtant oublie dans le Technical Report de PDA. Il est vrai que, dans le cas de systmes striliss imm-diatement en fin de nettoyage, las-pect sec de lquipement impacte peu la matrise de la biocontami-nation. Cependant, les contraintes dexploitation peuvent ncessiter de prendre en compte des temps de rtention propre allant jusqu plusieurs jours. Dans ce cas prcis, la phase de schage savre incon-tournable et conditionne la ma-trise de la qualit microbiologique de lquipement.

    process Qualification : de la dtermination des critres la validationtape quivalente la validation de procd, ltape de Process Qua-lification consiste vrifier leffi-cacit, et la reproductibilit des procds de nettoyage et dbute une fois la dfinition des cycles lchelle industrielle finalise. La stratgie de vrification doit tre base sur des outils danalyses

    Guide PDA

    Publi en 2010 par la Parenteral Drug Association, le Technical Report n 49 Points

    to consider for Biotechnology Cleaning Validation apporte un clairage sur la

    matrise des procds de nettoyage des produits issus des biotechnologies. Ce guide

    permet de mettre en exergue les spcificits de ces produits dans le cadre de la

    validation des procds de nettoyage, tout en intgrant les approches

    conceptualises dans les ICH Q8(R2), Q9 et Q10 et, plus rcemment dans lICH Q11

    pour la drug substance . La dclinaison des approches ICH ncessite

    limplmentation dune dmarche continue sur le procd lui-mme et son contrle

    par la caractrisation du procd de nettoyage et la mise en place dun monitoring post-validation mais

    galement sa vrification pendant tout le cycle de vie du produit. Il sinscrit galement en droite ligne de la

    Guidance for Industry Process Validation publie en janvier 2011 par la FDA. Par analogie aux procds

    de fabrications, la validation des procds de nettoyage peut tre aborde selon les trois tapes formules

    par la FDA : Process Design, Process Qualification et Continued Process Verification.

    Phnomnes mis en jeu dans le cadre de la validation des procds de nettoyage.

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    de risque et comporter les compo-santes de matrise du procd et de ses attendus produit. Pour la vrifi-cation de latteinte des cibles pro-duits, la pondration des risques et leur exploitation doit prendre en compte la typologie de produit et la complexit du systme nettoy, dans le respect du design space pr-dfini et des contraintes dexploita-tion (le temps de rtention propre et sale, le chronogramme de pro-duction...). Une minimisation du nombre dessais peut tre rali-se par des approches de regrou-pement par familles de produits et/ou systmes. Le nombre des-sais peut tre variable mais doit dmontrer la robustesse du pro-cd de nettoyage. Une approche worst case prenant en compte les caractristiques physico-chimiques des produits peut permettre une optimisation des essais pour la validation du nettoyage en cou-vrant lintgralit du primtre produits correspondant un ou plusieurs procds de fabrication.En prrequis lexercice de Process Qualification, les tapes classiques de validation des mthodes ana-lytiques, dfinition et validation des mthodes de prlvement sont mises en uvre. Le PDA offre sur ces deux points des clairages de mise en uvre des validations trs oprationnels, savoir une dcli-naison pratique de mise en uvre dun essai de taux de recouvre-ment par eaux de rinage, la mise en exergue de la non ncessit de validation des taux de recouvre-ment par conductivit, la mesure

    de biocharge et de la teneur en endotoxines, et la justification de la non ralisation du test de spci-ficit voqu dans lICH Q2(R1) lors de la validation de la mthode COT (carbone organique total).Lutilisation de traceurs reprsen-tatifs de la souillure vise (pro-tine, agent de nettoyage) mais galement des produits de dgra-dation (rsidus) gnrs par le nettoyage est recommande. Ces produits de dgradation peuvent en effet avoir des impacts sur le patient. Dans ce contexte, lem-ploi de mthodes dites non sp-cifiques comme le (COT) ou la mesure de conductivit est mis en avant pour leur capacit dtecter les produits natifs mais galement les rsidus de dgra-dation de ces produits suite au nettoyage. Lemploi de mthodes non spcifiques se justifie plei-nement par le manque de sensi-bilit et la difficult de mise en uvre de techniques analytiques de dosage des produits issus des biotechnologies.Les trois mthodes classiques de calcul des critres sont toujours exploitables pour la dfinition du seuil de contamination acceptable (MACO). Plusieurs approches sont possibles bases sur la dose th-rapeutique ou la toxicit des pro-duits, mais galement lapproche empirique 10 ppm de A dans B , les rsultats de la mthode la plus restrictive tant retenus. Le critre tabli devra tre corrl avec les mthodes analytiques et mthodes de prlvement associes.

    Lestroismthodesclassiquesdecalculdescritressonttoujoursexploitablespourladfinitionduseuildecontaminationacceptable(MACO).

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  • salles propres n9050 cahier spcial

    nettoyage

    Une distinction dapproche est possible selon que le procd considr relve de la fabrication du vrac ou de sa mise sous forme.