NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03 · NET gastro-intestinale Bressanone, ... (gastrite, artrite reumatoide) ... Carcinoma Midollare Tiroide - MTC

NET gastro-intestinale Bressanone, 22.03.2013

Diagnosi e diagnosi differenziale del NET gastro-intestinale

Il parere dell’Endocrinologo

Dr. Claudio Crivellaro

Endocrinologia - Dipartimento di Medicina Interna

Dir. Prof. C. Wiedermann

Ospedale Centrale di Bolzano


GI-NETS e p-NETS


PUNTO DI VISTA ENDOCRINOLOGICO

• 20-30% funzionanti (F)

•Sindromi endocrine

• 70-80% non funzionanti (NF)

•Effetto bulk, metastasi

Location of Primary in NET

Digestive System 58%

• Rectum 17.2 %

• Jejunum/Ileum 13.4%

• Pancreas 6.4%

• Stomach 6%

• Colon 4%

• Duodenum 3.8%

• Cecum 3.2%

• Appendix 3%

• Liver .8 %

4 Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.

In the remaining

15% the primary

tumour site was

unknown

Lung 27%


Prognosis in NET

Prognosis varies widely and depends on1-6

1.Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063-3072. 2. Hill JS et al. Cancer 2009;115:741-751. 3. Halfdanarson TR et al. Ann Oncol 2008;19:1727-1733. 4. Franko J et al. J Gastrointest Surg 2010;14:541-548. 5. Roland CL et al. J Surg Oncol 2012;105:595-600. 6. Gaur P et al. Ann Surg 2010;251:1117-1121.


Prognosis in pNET:

Effect of Functional Status

OS, overall survival; pNET, pancreatic neuroendocrine tumors.

Halfdanarson TR et al. Ann Oncol 2008;19:1727-1733. Adapted with permission of Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology.

Median OS, months

Nonfunctional 26

Functional 54

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 0 5 10 15 20 25 30

Su

rviv

al, %

Survival, years

P < 0.001


Diagnostic Difficulties in NET

1. Vinik A. Dig Dis Sci 1989;34:14-27. 2. Toth-Fejel S et al. Am J Surg 2004;187:575-579. 3. Massironi S et al. World J Gastroenterol

2008;14:5377-5384. 4. Modlin J Natl Can Inst 2008;100:1282-1289. 5. Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063-3072 6. Klimstra DS et

al. Pancreas 2010;39:707-712. 7. Oberg K et al. Annal Oncol 2010;21(suppl):vii72-80. 8. Oberg K, Castellano D. Cancer Metast Rev

2011;30(suppl):3-7. 9. Strosberg JR et al. J Clin Oncol 2011;29:3044-3049. 10. Kloppel G et al. Neuroendocrinology 2009;90:162-166.

11. Bosman FT et al., editors. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed. Lyon: International Agency for Research

on Cancer (IARC); 2010.

Lack of

specific

symptoms

Misdiagnoses

Diagnoses

frequently

delayed

Time to

diagnosis

up to 10

years1-4

NET often

advanced

≥40% of

patients

have

metastatic

disease at

diagnosis5

Patient

outcomes

impacted

Two-thirds

of patients

die within

5 years of

receiving a

diagnosis5

Compounding diagnostic difficulties

• Lack of a globally accepted NET classification system6-10

• Significantly altered traditional nomenclature/grouping of NET9


Natural History of

Neuroendocrine Tumours

8 Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Time, years

Primary tumour growth

Metastases

Flushing

Diarrhea

Death

Vague abdominal symptoms

Estimated time to diagnosis: 5 to 7 years

*

*

*Symptoms of carcinoid syndrome


Nonspecific Symptoms in NET Constellation of symptoms can make differential

diagnosis challenging

NET, neuroendocrine tumors.

1. Vinik A et al. Dig Dis Sci 1989;34:14S-27S. 2. Toth-Fejel S et al. Am J Surg 2004;187:575-579. 3. Massironi S et al. World J Gastroenterol

2008;14:5377-5384. 4. Jensen RT et al. In: DeVita VT et al. eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 2005:1559-1574. 5. Modlin et al.

2010 MJA 2010;1989:46-52.

Functional bowel disease

Edema

Irritable bowel

syndrome

Alcoholism

Peptic ulcer Anxiety Asthma

NET

Neurosis

Food allergy

Menopause

Thyrotoxicosis

Sweating

Flushing

Diarrhea

Abdominal pain

Bronchoconstriction

GI bleeding

Cardiac disease

Telangiectasia

Arthritis

Cyanosis

Dermatitis


Select Biomarkers in NET

Vinik AI et al. Pancreas 2010;39:713-734.

Primary Site Markers Specificity

All

CgA and CgB High

NSE Intermediate

hcG subunits α/β Intermediate

Stomach Histamine, gastrin High

Ghrelin Low

Pancreas

Gastrin, insulin, pro-insulin, glucagon, somatostatin, VIP High

Pancreatic polypeptide, C-peptide, neurotensin, PTH-rP, calcitonin

Intermediate

Duodenum Gastrin, somatostatin High

Ileum

Serotonin (urinary 5-HIAA) High

Neurokinin Neuropeptide K Substance P

Intermediate Intermediate Intermediate

Colorectum

Prostate-specific acid phosphatase High

PYY or NPY; GLP-1 and GLP-2 Intermediate

Somatostatin Low



Cromogranina A - CgA

Glicoproteina secreta da cellule neuronali e neuroendocrine, parte di famiglia di GP (A,B,C)

•Marcatore di NETs molto utile e sensibile

• interferenza da parte di farmaci: PPI

• valori falsamente elevati in:

•gravidanza,

•ipertensione essenziale,

•insufficienza cardiaca,

•insufficienza renale,

•insufficienza epatica,

•insufficienza respiratoria,

•flogosi cronica (gastrite, artrite reumatoide)

Diagnosing NET: Laboratory Tests1

Marker Role Use Sensitivity

CgA, synaptophysin, NSE

Histopathologic identification and classification

Identification of neuroendocrine neoplasia

High

5-HIAA Metabolite of serotonin

Assessment of carcinoid syndrome

Poor to intermediate

(tumor dependent)

Ki-67 antigen Proliferation index

Assessment of rate of cell proliferation

High

TGF-α, TGF-β, VEGF, and EGF protein families

Growth factors and regulators of proliferation

Assessment of regulatory mechanisms and potential targets of novel therapeutic agents

Intermediate

Somatostatin (subtypes 1-5) and serotonin receptors

Hormone receptors

Assessment of receptor-specific treatment for somatostatin

Somatostatin receptors: high

Serotonin receptors: intermediate

1. Turaga KK et al. CA Cancer J Clin 2011;61:113-132.

CgA, chromogranin A; EGF, epidermal growth factor; 5-HIAA, 5-hydroxyindoleactic acid; NSE, neuron-specific enolase; TGF, transforming growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.



Caratteristiche cliniche dei principali tumori endocrini del tratto GEP


Sindrome da carcinoide

Le localizzazioni più frequenti dei carcinoidi sono nell’apparato respiratorio (28%) e nel tratto gastrointestinale (64%).

Metastatici nel 30-75% dei casi (secondo sede) Tumori foregut: localizzati tra la cavità orale e la

parte media del duodeno, • presentazione della s. da carcinoide è spesso atipica • occasionalmente associata a MEN 1

Tumori midgut: localizzati tra la parte media del duodeno e la parte media del colon trasverso

Tumori hindgut: localizzati tra la parte media del colon trasverso e l’ano; raramente danno origine alla sindrome da carcinoide.



CLINICA (Solitamente in presenza dimetastasi epatiche) flushing, diarrea e lesioni fibrotiche cardiache.

Il flushing, nella forma tipica è solitamente rosso, transitorio, inizia al volto

e si diffonde al collo, al torace nella forma atipica è solitamente purpureo, di durata prolungata e

generalizzato. Gli episodi di flushing possono verificarsi più volte nell’arco della giornata,

spontaneamente o in seguito a sforzi, emozioni, pasti, assunzione di alcol o palpazione del tumore.

Non rara è la presenza di diarrea secretoria, spesso acquosa ed esplosiva. Le lesioni cardiache interessano soprattutto le valvole ed il cuore destro.

Le lesioni cutanee (dermatite bilaterale simmetrica da lesioni da

fotosensibilità) sono simile a quelle della pellagra e derivanti dalla mancanza del triptofano.

Infine possono verificarsi episodi di broncocostrizione (> NET toracici), malnutrizione, miopatie, atrite.

In condizioni di particolare stress si può manifestare una crisi da carcinoide (grave flushing, tachicardia, ipotensione, ipertermia) potenzialmente letale.



DIAGNOSI: Valori elevati di serotonina plasmatica (>30-200 ng/ml) e di

acido 5-alfa-idrossiindoloacetico nelle urine (>15 mg/die) valori elevati di cromogranina A che correlano con le dimensioni

del tumore.

Per entrambe: Attenzione a interferenze alimentari o farmacologiche !!!! Nei casi dubbi può essere utile il test alla pentagastrina (che

tuttavia può essere pericoloso negli asmatici e nei cardiopatici).

esami endoscopici Octreoscan PET che utilizzi il 11-*C-5-HTP o 68-*Ga-DOTATOC/NOC

L’ecocardogramma permette di valutare la presenza di eventuali

lesioni cardiache.




Insulinoma Origina dalle beta-cellule pancreatiche e secerne insulina Prevalente negli adulti 30-60 aa.,(M>F), insorgenza nei giovani deve

far pensare a una Neoplasia Endocrina Multipla (MEN-1) 80% benigno, singolo; 10% multiplo, 10% maligno (metastasi)

CLINICA: Ipoglicemia Inizialmente quadro sfumato e fuorviante Sintomi neuroglicopenici (80-100%)

• Difficoltà di concentrazione, deficit memoria a breve, cefalea, cambiamenti di comportamento, visione doppia/offuscata, disturbi nella visione dei colori (rosso e verde), sonnolenza, vertigini, convulsioni, coma

Sintomi adrenergici (80-100%) • Ansia, tremori, iritabilità, Ipersudorazione, cardiopalmo, pallore, fame,

rabbia, ipoestesia labbra e dita

Ipoglicemia a digiuno, peggiorata da esercizio fisico, obesità Triade di Whipple:

• a) sintomi ipoglicemici a digiuno • b) glicemia < 45mg/dl • c) regressione con ingestione di zucchero


Insulinoma: diagnosi

Livelli di Insulina e C-peptide iinappropriatamente elevati rispetto alla glicemia

Normali livelli di ormoni controinsulari (ACTH-cortisolo)

Dosaggio C-peptide necessario per DD con somministrazione esogena di Insulina (cave SU!)

Ratio Insulina (mcU/ml)/glicemia(mg/dl) > 0.4

Nei casi sfumati: Test al digiuno prolungato (48-72h) con prelievi seriati di glicemia, insulina, C-peptide

Indagini per escludere MEN-1 (assetto fosfo-calcico, funzione e morfologia ipofisi)



Gastrinoma -ZES

Tumore originato da cellule che secernono Gastrina

Sede: • duodenale 75%,

• pancreatica 24%

• raramente stomaco, tenue, linfonodi

Piccolo (70%),

Frequente multifocalità

Metastasi: 60% linfonodi, fegato

Solitamente evoluzione lenta

30% associato a MEN-1


!! Difficile imaging di diagnosi!!


“Triangolo del Gastrinoma”

ZES - Clinica

Malattia peptica (84-92%)

• Ulcere duodenali recidivanti/resistenti ai PPI

Diarrea

• prima-durante-post

• 25% permanente

• 75% intermittente

• Da 2-3 sino a 10 scariche/die

• Feci acquose, chiare, untuose (steatorrea)

• Associata a ipercloridria e ipergastrinemia (DD con VIPoma)

G.E.R.D.


Gastrinoma-ZES Diagnosi

Ulcere multiple duodenali, digiunali, pertrofia pliche gastriche

Ipergastrinemia in assenza di PPI (stop almeno 1 settimana prima) o H2-agonisti (stop 2gg prima)

BAO>15mEq/h

Gastrina > 1000pg/ml con pH gastrico < 2

Casi dubbi: • test di stimolo con Secretina: Gastrina

>200pg/ml dopo Secretina (2U/Kg)


Gastrinoma-ZES Diagnosi

Ecografia

Ecoendo + bio

RMN / TC

Octreoscan

PET/TC 68-Ga- DOTATOC/NOC



VIPoma – S.Verner-Morrison

WDHA

NET da cellule secernenti VIP (Vaso Intestinal Polyeptide)

Origine quasi sempre pancreatica (90%), spesso grossa npl della coda

raramente: ganglioneuromi, neuroblastomi, feocromocitomi VIP-secernenti

M:F= 3:1

Età tra 17 e 72aa

70% metastasi

Raramente associato a MEN



Clinica

W.D.H.A.: watery diarrhea, hypokaliemia, achlorhydria

• Diarrea coleriforme, costante diurna/notturna (50%), intermittente (50%)

• acquosa, 20-30 scariche/die (sino a 3 Lt/die)

Notevole perdita di H2O ed elettroliti

• Disidratazione

• Acidosi metabolica (K < 3mEq/l)

• Calo ponderale

• Ipotensione, astenia, disturbi psichici

• IRA, scompenso cardiaco

Flushing cutanei, ipercalcemia



Diagnosi

DD di altre diarree (infettive, infiammatorie, lassativi, farmaci…)

Carcinoma Midollare Tiroide - MTC (Calcitonina)

S. da Carcinoide (5-HIIA)

Gastrinoma (ma ipocloridria, normogastrinemia)

VIP sierico > 150pg/ml, CgA elevata

Diarrea acquosa refrattaria + ipopotassiemia in assenza di altre cause: VIPoma



Diagnosi di sede

Ecografia

Ecoendo + bio

RMN / TC

Octreoscan




Glucagonoma

NET da secrezione patlogica di glucagone da parte delle cellule alfa-insulari del pancreas

• F 55%, M 45%

• Età media 65aa. (19-84)

• Spesso npl unica, di grosse dimensioni,

• Coda > Testa > Corpo pancreas

• Maligno, metastasi (70%) linfonodi, fegato (già alla dgn)

• Crescita lenta


Glucagonoma

Clinica

Eritema necrolitico migrante (90%)

Cheilite angolare, glossite, stomatite

Diabete mellito

Complicanze trombotiche (TVP)

Ipo-aminoacidemia (gluconeogenesi Glu-indotta)

Calo ponderale (>90%) anche in assenza di metastasi

Coliche addominali, dispepsia

Anemia normocromica normocitica


Eritema necrolitico migrante


Glucagonoma

Diagnosi

Glucagone plasmatico elevato (>500-1000ng/l)

DD con altre cause di iperglucagonemia:

• Insufficienza renale

• Ipercorticismo

• Pancreatite acuta

• Chetoacidosi diabetica


Glucagonoma

Diagnosi di sede

Ecografia

Ecoendo + bio

RMN / TC

Octreoscan




Somatostatinoma

NET a secrezione di Somatostatina

F > M

Età media alla dgn: 53aa (26-84)

Talora notevoli dimensioni

Localizzazione

• 57% duodeno, 2-3 cm Ø

• 43% pancreas, 5-6 cm Ø

Frequentemente metastatico (85%)

Rarissimo nella MEN-1

Può essere associato a NF-1


Somatostatinoma - Clinica

Spesso torpida (anemia, astenia, calo ponderale, ipocloridria)

Diabete, colelitiasi, diarrea e/o steatorrea

Sintomi da ostruzione vie biliari (f. duodenale)

• Ittero colestatico


Somatostatinoma - Diagnosi

Sosaggio Somatostatina (> 100ng/l)

Conferma tramite tecniche di imaging + biopsia:

• Eco/ecoendo, TC, RM

Octreoscan, *68-Ga-PET DOTATOC/NOC




GHRH-oma, CRH/ACTH-oma

• Forme molto rare e altamente metastatiche alla diagnosi (90%)

• Sindromi analoghe alle corrispettive forme ipofisarie (S. di Cushing, s.Acromegalia)

• Maggiore aggressività (S.Cushing molto aggressiva con impatto neg. sulla pgn.)

• Negatività delle indagini morfologiche ipofisarie classiche (RMN, TC, Sampling Seni Petrosi)

• Positività (incostante) a:

Octreoscan

*68Ga-PET/TC DOTATOC (-NOC)


…alcuni quadri particolari

Carcinoide gastrico (ca. 5% di tutti i carcinoidi)

• Tipo I (ECL-oma) ipergastrinemico,

associato a GAA,

Solitamente benigno (recidivante)

• Tipo II Ipergastrinemico,

associato a ZES,

Malignità intermedia

• Tipo III Normogastrinemico

Non associato a ZES

Malignità elevata


…alcuni quadri particolari

carcinoidi appendicolari • piccole dimensioni, • per lo più benigni • riscontrati casualmente in corso di appendicectomia • frequenza di 3-9/1.000 appendicectomie

carcinoidi del colon • (8.6% di utti i carcinoidi) • spesso voluminosi • cattiva prognosi

carcinoidi rettali • 1:1.000-2.500 endoscopie • piccoli • non funzionanti • raramente metastatici


Care at Multidisciplinary Centers

Can Improve Patient Outcomes

Retrospective study of Australian patients with metastatic NET (n = 49)

Median survival for patients managed at the medical oncology unit was longer (112 months) than elsewhere (53 months)

Treatment differed between the medical oncology unit as compared to other sites

Townsend A, et al. J Clin Gastroenterol 2009.

Specialty

Multidisciplinary

Center

Community Care

120

100

80

60

40

20

0 Med

ian

Surv

ival (m

on

ths)


Treatment

Navigator

Gastro-

enterologist Endoscopist

Benefits

Manager Endocrinologist

Pharmacist Cyto-

pathologist

Nurse

Practitioner

Anesthesi-

ologist

Obstetrician/

Gynecologist

Psychologist

Primary Care

Physician

Internal

Medicine

Pulmonary

Specialist

Pathologist

Cardiologist Surgeon

Oncologist

Interventional

Radiologists

Treatment

Navigator

Cardiologist Endoscopist

Benefits

Manager Ocologist

Pharmacist Cyto-

pathologist

Nurse

Practitioner

Anesthesi-

ologist

Obstetrician/

Gynecologist

Psychologist

Primary Care

Physician

Internal

Medicine

Pulmonary

Specialist

Interventional

Radiologist

Pathologist Surgeon

Endocrinologist

Gastroenterologist

The Multidisciplinary Team:

Disease Stage

Metz DC et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012;19:306-313. Adapted with permission from Lippincott Williams & Wilkins.

Early-Stage

NET Patient

With Carcinoid

Syndrome

Late-Stage

NET Patient

With Carcinoid

Syndrome



Grazie per l’attenzione!

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