Neoplasie del colon-rettoNeoplasie del colon-rettoSequenza Adenoma-Sequenza Adenoma-

CarcinomaCarcinoma

Neoplasie Epiteliali del Colon-Retto

• Benigne– Amartoma– Polipo iperplastico– Adenoma– Polipo misto iperplastico-adenomatoso

• Maligne– Adenocarcinoma colorettale– Carcinomi neuroendocrini– Lesioni metastatiche

POLIPI del COLON-RETTO

• Polipo: ogni protuberanza che si eleva al di sopra della mucosa

• Polipi del colon– Iperplastici– Infiammatori– Amartomatosi– Neoplastici

• Adenoma: proliferazione neoplastica clonale della mucosa colica

ADENOMA

• Aspetto macroscopico– Elevati– Piatti– Depressi

• Aspetti istopatologici– Tubulare– Villoso– Serrato

• Adenomi • Polipi iperplastici

SSA

TSA

Mixed

Sequenza Adenoma-Carcinomacolorettale

• Il carcinoma colo-rettale insorge nella maggioranza dei casi da un preesistente adenoma– Adenoma e Carcinoma spesso coesistono– La sistematica rimozione degli adenomi porta

ad una riduzione del numero dei carcinomi invasivi

Sequenza Adenoma-Carcinomacolorettale

– Adenomi e carcinomi hanno una distribuzione similare nei vari segmenti dell’intestino, massima nel retto-sigma

– L’età di incidenza degli adenomi ha un picco massimo di 5 anni antecedente quello dei carcinomi

– Il rischio di sviluppare adenomi colorettali è associato con gli stessi fattori (dieta e stile di vita) correlati al rischio di carcinoma colorettale.

– Adenomi e Carcinomi del grosso intestino mostrano alterazioni molecolari simili

Polipo iperplastico

ADENOMA TUBULAREADENOMA TUBULARE

ADENOMA TUBULAREADENOMA TUBULARE

ADENOMA TUBULAREADENOMA TUBULARE

ADENOMA TUBULAREADENOMA TUBULARE

TSA Traditional Serrated Adenoma

Sessile Serrated Adenoma

Sessile Serrated Adenoma

Polipi serrati: vie evolutive

ADENOMA VILLOSOADENOMA VILLOSO

ADENOMA VILLOSOADENOMA VILLOSO

ADENOMA VILLOSOADENOMA VILLOSO

ADENOMA VILLOSOADENOMA VILLOSO

ADENOCARCINOMA IN ADENOMA VILLOSOADENOCARCINOMA IN ADENOMA VILLOSO

ADENOMI MULTIPLIADENOMI MULTIPLI

ADENOCARCINOMA in ADENOMA VILLOSOADENOCARCINOMA in ADENOMA VILLOSO

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

ADENOCARCINOMAADENOCARCINOMA

Sindromi Genetiche predisponenti al Carcinoma

colorettale• Poliposi Adenomatosa Familiare

– APC >90% entro 40 aa <0.5%

• Sindrome dei polipi giovanili– SMAD4 <<0.5%

• Sindrome di Peutz-Jeghers– STK/LKB1 40-60% 25-60 aa <<0.05%

• Sindrome di Cowden– PTEN <<0.05%

• HNPCC– MLH1, MSH2, PMS2, MSH6 50-90% entro 70aa 2-

3%

ADENOMATOSI FAMILIARE-FAPADENOMATOSI FAMILIARE-FAP

ADENOMATOSI FAMILIARE-FAPADENOMATOSI FAMILIARE-FAP

Adenomatosi Poliposa Adenomatosi Poliposa FamiliareFamiliare

• Malattia Autosomica dominante• Presentazione con carcinoma colorettale in età

giovane adulta• Multipli adenomi colorettali• Adenomi anche in altre sedi: stomaco e duodeno• Neoplasie anche in altri parenchimi: SNC e tiroide• Lesioni pigmentate della retina, cisti mandibolari,

cisti sebacee• Mutazione del gene APC • APC cromosoma 5q21

Beta Catenina: meccanismi di attivazione

APC ed Instabilità cromosomicaAPC ed Instabilità cromosomica

Alterazioni genetiche nella sequenza adenoma-carcinomaAlterazioni genetiche nella sequenza adenoma-carcinoma

CRC: modello tradizionale

CRC: classificazione molecolare

CRC MSS Meth-

• 80% colon sx retto

• Maschi

• Risposta al 5FU

• Rara la molteplicità (eccetto FAP)

CRC MSS: alterazioni CRC MSS: alterazioni molecolarimolecolari

CRC: aspetti morfologici

• Rare le forme mucinose• Rari i linfociti intraepiteliali• Budding tumorale• Necrosi “sporca”• Beta-catenina nucleare

CRC MSS tumor budding

CRC MSS Meth-

Carcinomi Colici conInstabilità dei Microsatelliti

• Difetto dei meccanismi di riparo del DNA mismatch– CRC sporadici e HNPCC– Tumori sincroni e metacroni– Tumori extracolici– Prognosi relativamente favorevole– Pazienti giovani

Instabilità dei Microsatelliti

• Sequenze ripetitive nel genoma ACACACACAC…..

• Difetti nei meccanismi di riparo del DNA mismatch

• Inserzione e delezione di nucleotidi– Meccanismo Velcro

• DNA mismatch genes– MLH1, MSH2, MSH6

CRC MSI aspetti cliniciCRC MSI aspetti clinici

• Colon dx• Prevalenza femminile• Fumo• Fattore prognostico favorevole• Fattore predittivo favorevole

– Scarsa risposta 5-FU– risposta immunitaria

CRC MSI aspetti morfologici

• Mucinosi• Scarsa differenziazione• Linfociti intratumorali• Crescita espansiva• Scarso budding• Aspetti “serrati”• Beta-catenina di membrana

CRC MSITIL

MLH1

CRC MSI beta catenin

CRC MSI aspetti molecolari

CRC Meth+ MSS

• 60% colon dx• Prevalenza femminile• Aggressivi• Risposta al 5FU• Storia familiare• Fasce di età più giovani

CRC Meth+ MSS aspetti morfolgici

• Mucinosi

• Scarsa differenziazione

• Pochi linfociti infiltranti il tumore

• Adenomi serrati

CpG methylation

CRC Meth+ MSS aspetti molecolari

Classificazione molecolare dei CRC

CRC HNPCC

• 60% colon dx• Maschi> femmine• Storia familiare• Età di insorgenza precoce• Multiple neoplasie

CRC HNPCC aspetti molecolari

CRC HNPCC aspetti morfologici

• Linfociti intratumorali• Scarsa differenziazione• Mucinosi• Budding tumorale• Pochi adenomi

MSH2MSH2 MLH1MLH1