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Dr. Mario Alberto Jimenez Carrillo Residente de tercer año de Medicina Interna
NEFROPATÍA LÚPICA-GENERALIDADES-
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIALCENTRO MÉDICO NACIONAL DE OCCIDENTE
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD No. 145HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “LIC. IGNACIO GARCÍA
TELLEZ”DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
“POR LA ATENCIÓN INTEGRAL DEL ADULTO”
Introducción
Clasificación histológica de la nefritis lúpica
Patogénesis
Manifestaciones clínicas
Tratamiento
Pronóstico
AGENDA
El LES es una enfermedad autoinmune que puede afectar esencialmente
cualquier órgano o tejido
Enfermedad autoinmune prototipo
Una de las manifestaciones mas severas es la Nefritis
Lúpica
Causa importante de morbilidad y mortalidad
Enfermedad renal, o toxicidad por
inmunosupresores
INTRODUCCIÓN
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
Datos epidemiológicos limitados
• Incidencia: 0.4/100 000 habitantes• Prevalencia: 4.4/100 000 habitantes
Tercera y cuarta década de la vida (poco mas tardío en descendientes europeos)
LES de inicio juvenil: 50-80%
LES de inicio tardío: < 30%
INTRODUCCIÓN
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
Puede ser la primera manifestación de LES
Comúnmente ocurre en el primer año de diagnóstico; casi siempre dentro de los primeros 5 años
Prevalencia ajustada a edad por etnias:
• Blancos: 3.5/100 000 habitantes• Indoasiáticos: 13.3/100 000 habitantes• Afrocaribeños: 64.6/100 000 habitantes• Chinos: 66.7/1 000 000 habitantes
Descendencia africana predictor independiente para desarrollar enfermedad renal
Relación H:M??
INTRODUCCIÓN
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
GLOMERULONEFRITIS
Lesiones vascularesLesiones tubulointersticiales
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA
• Amiloidosis renal• Glomeruloesclerosis focal y
segmentaria• Enfermedad de cambios mínimos• Nefropatías por IgA e IgM• Glomerulitis necrotizante• Nefritis tubulointerstcial inducida por
AINE´s
Otras nefropatías
“Clinical features of systemic lupus erythematosus”, en Gary S. Firestein et al. Kelley´s Textbook of Rheumatology. Ed. Elsevier Saunders. 9a edición, 2013. pp. 1288-1292.
Glomerulonefritis
• Depósitos de complejos inmunes e infiltrado inflamatorio
• Patrón relacionado con el sitio de depósito de complejos inmunes
Enfermedad tubulointersticial
• Hasta en 66% de los especímenes de biopsia
• Puede ocurrir en ausencia de glomerulonefritis
• Infiltrado inflamatorio, daño tubular y fibrosis intersticial
• Predictor de pobre pronóstico a largo plazo
Lesiones vasculares
• “Vasculopatía lúpica”
• Microangiopatía trombótica
• Esclerosis vascular inespecífica
• SAAF
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA
“Clinical features of systemic lupus erythematosus”, en Gary S. Firestein et al. Kelley´s Textbook of Rheumatology. Ed. Elsevier Saunders. 9a edición, 2013. pp. 1288-1292.
Evidencia de daño renal por biopsia 90% de los pacientes
Manifestaciones clínicas 50% de los pacientes
Síndrome nefrítico o nefrótico
Edema, síntomas constitutivos, proteinuria, hematuria, disminución de función renal, alteraciones en perfil de lípidos, hipertensión
La presentación clínica no se correlaciona bien con los hallazgos histológicos
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
Clasificación de la OMS
Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad
de Patología Renal (ISN/RPS)
Exclusivo para patología glomerular
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA
Indicaciones para biopsia renal• Proteinuria de reciente inicio o que empeora• Lesión renal aguda• Falta de respuesta al tratamiento• Recurrencia posterior a tratamiento
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA
ISN/RPS I y II
ISN/RPS III y IV
ISN/RPS V
ISN/RPS VI
Pérdida de tolerancia• Producción de numerosos autoanticuerpos antígenos
nucleares• Expresión de autoantígenos lúpicos en cuerpos apoptóticos,
apoptosis incrementada, depuración deficiente de cuerpos apoptóticos
• Nucleosomas apoptóticos (cromatina) inmunógenos iniciales
PATOGÉNESIS
• Estabiliza la estructura del nucleosoma• Induce la maduración de células dendríticas• Liberación de citocinas inflamatorias de macrófagos
por medio de TLR-2
High morbility group box 1(HMGB1)
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
PATOGÉNESIS
Depósito o formación de
complejos inmunes
Activación del complemento y de
receptores Fcγ (FcγR)
C1, C2, C4 Anticuerpos anti-C1q
PATOGÉNESIS
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
“Nefritis silente”
• Depósitos inmunes renales con histología normal con microscopía con luz• Anomalías histológicas sin manifestaciones clínicas
Los antígenos nucleares son los mas fuertemente implicados en la patogénesis de la NL• Anti-DNA, cromatina, histona, SSA, SSB, y ribonucleoproteína
Anticuerpos anti-DNAds
• Característico de LES y el anticuerpo específico mas estudiado• Se encuentra mas frecuentemente y a mayores títulos en pacientes con afección
renal• IgG más patogénico que IgA o IgM• La capacidad para predecir reactivaciones renales permanece controversial
PATOGÉNESIS
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
¿Cómo se depositan los anti-DNAds y otros autoanticuerpos en riñón?
Reactividad cruzada con moléculas de la matriz extracelular de la MBG (Laminina, Colágena tipo IV, Heparán Sulfato)
Proteínas intracelulares (α-actinina-4 y Miosina)
Existe evidencia de afección renal en ausencia de anticuerpos anti-DNA, ANA´s, y antinucleosomas anti-C1q
PATOGÉNESIS
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
• EJE INTERFERÓN TIPO 1• Diferenciación de monocitos a células dendríticas• Activación de células dendríticas mieloides
inmaduras• Activación de células T autorreactivas • Producción de autoanticuerpos por células B
autorreactivas
Mecanismos de
amplificación
PATOGÉNESIS
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
Células dendríticas mieloides activadas
Células T CD8+
Células T citotóxicas efectoras
Producción de autoantígenos
Presentación a células dendríticas
PATOGÉNESIS
La asociación entre la expresión de genes inducidos por IFN tipo 1 y la aparición de enfermedad renal activa resulta controversial
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
RNA o DNA endógeno a manera de complejos inmunes puede inducir la producción de IFNα por células dendríticas plasmacitoides• Complejos inmunes con RNA TLR7• Complejos inmunes con DNA TLR9• Dependen de la presencia de HMGB1 en los complejos
Inhibición de TLR7 y 9 reducen la expresión de genes regulados por IFN y restauran sensibilidad a glucocorticoides
Expresión glomerular y tubulointersticial de TLR9 correlación??
PATOGÉNESIS
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
PATOGÉNESIS
Células T productoras de IL-17
• IL-17A e IL-17F• Respuesta inmune adaptativa a bacterias y hongos;
autoinmunidad• Producción por células Th17• El incremento de células productoras y los niveles en
suero de IL-17 e IL-23 se correlaciona con la puntuación en SLEDAI-2K
• IL-17 e IL-23 se detecta en 80% de las biopsias renales, principalmente en la región tubulointersticial
PATOGÉNESIS
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
Correlación con estructuras glomerulares
• Mesangio sin sintomatología• Proliferativa Síndrome nefrítico• Membranosa Síndrome nefrótico
MANIFESTACIONES CLÍNICASHallazgo % de pacientes con
nefritisProteinuria 100
Síndrome nefrótico 29-65
Cilindros granulares 30
Cilindros eritrocitarios 10
Hematuria microscópica 80
Hematuria macroscópica 1-2
Función renal disminuida 40-80
Rápida disminución de la función renal
30
Lesión renal aguda 1-2
Hipertensión arterial 15-50
Hipercalemia 15
Anomalías tubulares 60-80Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14):
307-333.Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10:
413-424
• Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial, proliferativa, o membranosa
• Disminución del 30% de la depuración de creatinina en un año
• Proteinuria mayor de 1 gramo en orina de 24 horas
• Sensibilidad >95%
Criterios de
Wallace y
Dubois
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
NL clase I• Sin evidencia clínica de enfermedad renal• Excelente pronóstico
NL clase II• Mínima evidencia clínica de compromiso renal• 25% no presentan anomalías urinarias• Hipertensión poco frecuente y de fácil control• Hasta 50% pueden tener proteinuria menor a 1g/24 horas• Hematuria microscópica
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.
NL clase III• Evidencia clínica de compromiso renal• Hematuria y/o proteinuria aislada• Síndrome nefrótico entre 25-30%• Hipertensión y sedimento urinario activo• Elevación de creatinina en suero (1/4 de los pacientes)
NL clase IV• Enfermedad sistémica activa• Síndrome nefrótico en 50-90%• Sedimento urinario activo• Hipertensión arterial e insuficiencia renal en 82%
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.
NL clase V• Síndrome nefrótico • Proteinuria en rango nefrótico en 60-70%• Proteinuria menor a 3g/día en 40%• Se asocia a bajos índices de deterioro de la función renal• Riesgo para eventos cardiovasculares y tromboembólicos
NL clase VI• ERC severa e hipertensión arterial• Hematuria microscópica y bajos niveles de proteinuria
crónica
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.
Depósitos inmunes
subendoteliales
Proteinuria pesada e
insuficiencia renal
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Depósitos inmunes mesangiales o subepiteliales
Bajos índices de deterioro renal
Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.
GENERALIDADES TERAPÉUTICAS Corticoides Uso de corticoides orales en las dosis
y tiempos menoresPulsos intravenosos de MTPDosis de mantenimiento no <5mg/día
Hidroxicloroquina Indicado en todos los pacientes
Antiproteinúricos Bloqueadores del sistema RAAPérdida de peso
Riesgo cardiovascular e hipertensión arterial
Evaluación de riesgo cardiovascularMedidas no farmacológicas y farmacológicasControl de presión arterial
TRATAMIENTO
Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.
Gastroprotección
• En enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal previa
Protección ósea
• Suplementos de calcio y vitamina D (Tx corticoides)
• Bisfosfonatos en >50 años
• Determinación regular de niveles de vitamina 25(OH)-D3
• Prevención de hiperparatiroidismo secundario
Protección ovárica y anticoncepción
hormonal
• No sobrepasar dosis acumulada de CFM de 10g.
• Análogos de GnRH para preservar función ovárica
• Evitar anticonceptivos con contenido estrogénico
Vacunaciones y profilaxis infecciosa
• Completar calendarios de vacunación
• Evitar vacunas de virus vivos o atenuados
• Adelantar vacunación en pacientes con agentes biológicos
TRATAMIENTO
Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.
NL clase I
• Manifestaciones extrarrenales
NL clase II
• Manifestaciones extrarrenales (<1g/día)• Corticoesteroides e inhibidores de calcineurina (>3g/día)
NL clase III y IV
• Fase de inducción remisión precoz del brote inicial y evitar la evolución a cronicidad (3-6 meses)• Fase de mantenimiento evitar el desarrollo de brotes renales (~ 2 años)
TRATAMIENTO
National Kidney foundation. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2.
•Inducción: corticoesteroide + CFM/MMF•Mantenimiento: dosis bajas de corticoesteroide + AZT/MMF/inhibidores de calcineurina
NL clase III y IV
•Manifestaciones extrarrenales corticoide + inmunosupresor•Función renal normal y proteinuria en rango no nefrótico antihipertensivos y antiproteinúricos
NL clase V
•Manifestaciones extrarrenalesNL clase VI
TRATAMIENTO
National Kidney foundation. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2.
Aprox. 50% de pacientes con NL proliferativa presentan respuesta
clínica en 6 meses
Remisión parcial o completa
60-90%
Respuesta similar en NL membranosa
Las recaídas en pacientes que logran una respuesta clínica
completa son comunes
PRONÓSTICO
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
•Falla en lograr una respuesta completa•Persistencia de complemento bajo después del tratamiento•Mayor tiempo en lograr remisión•Demora en el inicio del tratamiento•Descendencia africana
Predictores de actividad
renal
PRONÓSTICO
40% de los pacientes con NL proliferativa presentarán un brote de actividad
Media de tiempo para brote renal 32-79 meses
Inducción de remisión en exacerbación renal en solo un tercio de los pacientes
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
PRONÓSTICO
A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194
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