Necesitatea inițierii insulinoterapiei pentru

prevenirea complicațiilor diabetului zaharat

Zinaida Alexa

asistent universitar, d.m.

USMF ”Nicolae Testemițanu”

Catedra Endocrinologie

Patologie progresivă caracterizată:

declinul funcției celulei β;

deteriorarea controlului glicemic;

creșterea riscului complicațiilor cardiovasculare.

Metodele de tratament sunt îndreptate spre controlul glicemiei

astfel încât pacientul se confruntă cu:

hipoglicemiei;

creșterea greutății;

regim de tratament complex (administrare multiplă și

autocontrolul glicemiei).

Hiperglicemie + Timp = Complicații

Cum tratăm?

Intensificarea terapiei

Evoluția diabetului zaharat

și intensificarea terapiei hipoglicemiante

Raționamentul terapiei hipoglicemiante

Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol.

2000;7(10):625–631. Del Prato S et al. Int Clin Pract. 2005;59:1345–1355

10

9

8

7

6

A1c-

leve

l

OAD-

Mono

OAD +

2nd OAD

OAD-

Dose Basel-line

OAD +

Basal Ins. Insulin

OAD +

multiple

Ins

Dosage

Evolutia diabetului

Terapie convențională: ajustări multiple, scopul ?

Mean

A1c-

level

Efectul terapiei combinate din start – puține ajustări, obținerea țintelor metabolice

2012

2013-2015

R18. Insulin should be considered for T2D

when noninsulin antihyperglycemic therapy

fails to achieve target glycemic control or when

a patient, whether drug naïve or not, has

symptomatic hyperglycemia (Grade A; BEL 1).

Therapy with long-acting basal insulin should

be the initial choice in most cases (Grade C; BEL

3).

The insulin analogs glargine and detemir are

preferred over intermediate-acting neutral

protamine Hagedorn (NPH) because analog

insulins are associated with less hypoglycemia (Grade C; BEL 3).

2015

In any patient not achieving an

agreed HbA1c target despite

intensive therapy, basal insulin

should be considered an

essential component of the

treatment strategy. After basal

insulin (usually in combination with

metformin and sometimes an

additional agent), the 2012 position

statement endorsed the addition of

one to three injections of a

rapid-acting insulin analog

dosed before meals.

Contraindicații sau intoleranța

la Metformin

HbA1c ≥9%

Hiperglicemie

necontrolată

(manifestari

catabolice,

G B ≥16,6–19,4mmol/l

, HbA1c ≥10-12%)

Care sunt rezultatele

tratamentului?

Controlul glicemic intensiv reduce semnificativ

nivelul HbA1c

UKPDS Group, The Lancet 1998, 352, 837-853

Re

du

ce

rea

ris

cu

lui re

lati

v %

Efectul controlului glicemic intensiv

în diabetul zaharat tip 2

Studiul UKPDS, 3867 pacienți cu diabet zaharat randomizați cu terapie intensivă

cu sulfanilreice sau insulină ( media HbA1c 7,0%) și cu terapie convențională

(media HbA1c 7,9%)

Controlul glicemic intensiv în diabet zaharat reduce riscul

complicațiilor microvasculare

Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024)

Impactul terapiei intensive asupra dezvoltării

complicațiilor

Studii clinice – terapia intensivă vs convențională

UKPDS 33

Int SU/INS

UKPDS 34

Int MET

ACCORD ADVANCE VADT

Nr pacienți 3867 753 10251 11140 1794

Vârsta, ani 53 53 62 66 60

IMC, kg/m2 28 32 32 28 31

Durata diabetului, ani 0 0 10 8 11,5

HbA1c 7,1 7,2 8,3 7,5 9,4

Istoric PCV, % NR NR 35 32 40

Tratament Insulin 38% Insulin 72%

Ins/TZD– 92%

Insulin 41%

TZD – 17%

Insulin

87 vs 77%

UKPDS 33

Int SU/INS

UKPDS 34

Int MET

ACCORD ADVANCE VADT

HbA1c int/conv 7,0 vs 7,9 7,4 vs 8,0 6,4 vs 7,5 6,5 vs 7,3 6,9 vs 8,4

Adaos greutate, kg/an 0,6 vs 0,25 0,1 vs 0,1 1,1 vs 0,1 0,0 vs -0,2 1,5 vs 0,7

Deces general ↑↑ ↔

Deces PCV ↔ ↔ ↑↑ ↔ ↑

Dar ... scăderea HbA1c prea rapid duce la

creșterea riscurilor pentru pacienți

Tratamentul intensiv precoce are beneficii dar

intensificarea agresivă atrage după sine riscuri

Tratamentul intensiv îmbunătățește HbA1c;

Reduce rata complicațiilor microvasculare;

Obținerea controlului glicemic este

benefică dacă intensificarea insulinoterapiei este realizată într-

o manieră corectă;

realizată agresiv poate atrage după sine riscuri pentru pacient

(studiul ACCORD a aratat creșterea riscului de mortalitate în

grupul cu tratament intensiv).

Care sunt țintele terapeutice?

2015

UKPDS (UK Prospective Diabetes Study )

Trialul intervențional 1977-1997

4209 pacienți primar depistați;

Tratament convențional (dieta)

sau intensiv (SU, insulin, Met)

Follow-up mediu – 10ani

Monitorizarea post-trial 1997-

2007

Pacienții reîntorși din studiu –

îngrijiri medicale la necesitate

Diferența între valoarea HbA1c

a fost pierdută la 1 an, după

ieșirea din studiu

Efectul pozitiv de lungă durată a controlului

glicemic intensiv și precoce

*p <0,05, †p =0,05 intensiv vs convențional

Monitorizarea post-trial

UKPDS, timp de10 ani a

demonstrat continuarea

reducerii riscului

dezvoltării complicațiilor

cronice în grupul cu

tratament intensiv

Controlul inițial insuficient al glicemiilor duce la ”memoria

metabolică rea„ care mărește riscul complicațiilor

Beneficiile DZ de durată mai scurtă și depistat precoce

Memorie metabolică

Antonio Ceriello N Engl J Med 2005

” ...celulele expuse pentru o perioadă de timp la

hiperglicemie conservă, păstrează o "memorie

metabolică" a prejudiciului suferit şi continuă să producă

radicali liberi, în ciuda condiţiilor de normalitate.”

Diabet

Hemodinamici

Mecanici

Shear stres

Umorali

Ang II

AT1R

Metabolici

Hiperglicemia

TGF-B

TBR

AGEs

RAGE

Dislipidemia

oxLDL

SR

NEFA

CD36

Semnale intracelulare, kinaze, stres

oxidativ

Epigenetice

(Histone PTMs, DNAme)

Factori de transcripție (NF-kB, Smads, Zeb1,

etc)

Remodelarea cromatinei

miARN Expresia genelor

IncARN

Inflamație/proliferare/diferențiere/angiogeneză

Hipertrofie/apoptoză/acumulare de ECM/remodelare

Complicațiile diabetului

Microvasculare

Nefropatie (Insuficiență

renală)

Retinopatie

(Orbire)

Neuropatie

(Amputare)

Macrovasculare

Ateroscleroză (Infarct de miocard,

ictus)

Beneficiile controlului glicemic precoce

Riscul de apariție a complicațiilor pe termen

lung, dobândite în urma hiperglicemiei inițiale, se

menține dacă acest control glicemic nu este

obținut precoce;

”Memoria metabolică” sugerează astfel că

intensificarea precoce a insulinoterapiei are

beneficii pe termen lung, inclusiv în menținerea

controlului glicemic.

-63%

Declinul funcției celulelor β

Butler A. et al Diabetes 2003, 52, 102

Inițierea precoce a insulinoterapiei îmbunătățește

funcția β-celulară și controlul glicemic

0

10

20

30

40

50

60

CHA MDI CSII

Re

mis

iun

ea

la

1 a

n (

%)

p = 0,0012

Weng I. et al The Lancet 2008, 371, 1753

Rezultatele studiilor clinice

UKPDS,

ADVANCE

ACCORD

VADT

controlul glicemic intensiv vs standart :

•reducere nesemnificativă a evenimentelor CV

majore

•în special prin reducerea IM cu 15%;

•in timp ce mortalitatea generală și legată de

PCV nu a fost diminuată.

•Mortalitatea crescută ar putea fi consecinta aterosclerozei agravate la un

grupo anumit de pacienti.

•Mecanisme alternative - ar putea fi implicat efectul negativ al stresului

metabolic indus de insulină în cadrul controlului glicemic intens – afectarea

cordului unor pacienți – cardiomiopatie metabolică, astfel majorând riscul de

IC si aritmii.

ACCORD – paradox - tratamentul intensiv:

- mortalitate CV mai înaltă;

- însă IM non fatal mai redus.

INSULINOREZISTENȚA

•factor nociv – care necesită a fi eliminat cu orice preț

SAU

•mecanism de apărare a țesuturilor critice (miocardul) de

la leziunea indusă de nutrienți

Conceptul de stres metabolic indus de insulină

Perioada de post

•Glicemia ↓ •AGL ↑

Perioada postprandială

•Glicemia ↑ - insulină → • inhibă lipoliza AGL ↓

POST: AGL↑ → inhibă captarea și oxidarea glucozei în miocard cedând-o pentru funcționarea creierului

Diabet cu control precar : AGL↑ + glicemie ↑ → miocardul supus riscului de glucolipotoxicitate

GLUT 2

celula β în hiperglicemie este supusă glucolipotoxicității

Insulinorezistența factor nociv sau mecanism de

apărare ?

GLUT 4

cordul (mai puțin rezistent) și mușchii

scheletici - în hiperglicemie sunt

protejați prin dezvoltarea IR

IR este mai ușor de depășit în miocard vs

m.scheletici,

Insulina exogenă triplează captarea

glucozei astfel supunând miocardul

stresului indus metabolic

Beneficii sau efecte adverse ale

insulinoterapiei asupra endoteliului

Abordarea terapeutiсă a pacienţilor obezi cu

DZ tip 2

Insulinorezistenţa şi siguranţa

insulinoterapiei

Opţiune sigură la normoponderali și cei cu

LADA;

Insulinoterapia de scurtă durată - utilă

pentru control glicemic rapid la pacientii cu DZ

tip 2 primar depistat;

Precauţie deosebită la folosirea dozelor

mari de insulină la indivizii supraponderali

sau obezi

• Scopul insulinoterapiei - substituţie în insulinodeficienţă (e mai puţin dăunătoare) sau

depăşirea insulinorezistenţa (mai dăunătoare).

• Stresul metabolic indus de insulină – mai frecvent la supraponderali şi obezi, pentru

care mai importante sunt modificarea modului de viaţă şi farmacoterapia cu scop de a

reduce surplusul energetic.

Deci, să nu uităm ...

Cind și cum inițiem insulinoterapia?

HbA1c > 9 % asociată cu semne

clinice ale hiperglicemiei;

Nu este atinsă ținta 6,5%*** cu

combinație de ADO

HbA1c > 9 % puțin probabil că va fi

utilă monoterapia ADO;

Glicemia 16-19mmol/l, HbA1c 10-12%

Timpul inițierii insulinoterapiei și incidența

complicațiilor

Durata medie a DZ2 până la inițierea

insulinoterapiei (ani)

Pacienți cu cel puțin 1 complicație macrovasculară la momentul inițierii terapiei (%)

Kotav K., Diabetologia 2011, 54, suppl 374

”Not too early, not to soon” Sir George Alberti, 1995

Nici prea devreme Nici prea tîrziu

Deficitul de secreție a insulinei poate să nu fie defectul primar;

Terapia cu insulină - risc înalt de hipoglicemii;

Terapia cu insulină - creștere ponderală semnificativă .

Nu poate asigura control

glicemic eficient;

Refuzul pacientului.

Momentul

diagnosticării

Scurt timp după

diagnostic

Evoluția în timp

Inițierea terapiei cu insulină în diabetul

zaharat tip 2

Insulina bazală

/asociată cu Metformin sau alte ADO

Debut: 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg)

Ajustarea: cu 2-4 Un (10-15%) la 3-7 zile, sub controlul GB

Hipoglicemii: determina cauza – reduce doza cu 2-4Un (10-20%)

SU

, R

ep

ag

lin

id

Me

tfo

rmin

, D

PP

4

Insulinele umane vs analogii de insulină

cu durată lungă de acțiune

Protafan

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

•debut: 2-4 ore • maximum: 6-10 ore • durata: 14-18 ore

Dezavantaje:

•profil de acțiune ascendent-descendent;

•hipoglicemii nocturne cu

hiperglicemiile matinale (dacă sunt

injectate înainte de cină);

•Dezavantajul este atenuat dacă se

injectează înainte de somn

Evoluția metodelor de prolongare a acțiunii insulinelor

Добавление протамина

НПХ-инсулин

1946

Повышение содержанияZn2+

Инсулин Ленте® Ультраленте®

Образование преципитатов

инсулина

Инсулин Лантус®

Связывание с альбумином

плазмы

Инсулин Левемир®

Образование мульти-

гексамеров

Инсулин Тресиба®

2009

Kurtzhals et al. Int J Obes 2004;28(Suppl. 2):S23–8

Insulinele umane vs analogii de insulină

cu durată lungă de acțiune

Protafan

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

•debut: 2-4 ore • maximum: 6-10 ore • durata: 14-18 ore

Dezavantaje:

•profil de acțiune ascendent-descendent;

•hipoglicemii nocturne cu

hiperglicemiile matinale (dacă sunt

injectate înainte de cină);

•Dezavantajul este atenuat dacă se

injectează înainte de somn

•Nivel de insulină

constant timp de 24 ore

– fără peak (secreția

bazală fiziologică);

•Scade riscul

hipoglicemiilor nocturne;

•Suficent 1 dată în zi

Principii de transfer la insulina Levemir și

titrarea dozei

Insulin bazal 1 dată /zi → Levemir 1 doză echivalentă

Insulin bazal 2 injecții → Levemir de 2 ori pe zi doze echivalente sau Levemir 1 priză doza sumară de IB – 20%;

Levemir primar indicat → 0,2 – 0,5 Un/kg mai frecvent pe seară

Valoarea medie a glicemiei bazale

ultimile 2 zile mmol/l

Creșterea dozei de insulin UN sau

%

5,0 – 6,5 neschimbat

6,5 - 10 2 Un sau 10%

10,0 – 15,0 4 Un sau 20%

> 15 6 Un sau 25%

Inițierea terapiei cu insulină în diabetul

zaharat tip 2

•GB nu este în țintă;

•doza>0,5UI/kg/zi

Asociem Ins Prandială

Debut: 4 Un (0,1UI/kg) – 10% IB

Ajustarea: 1-2 UI la 2-3 zile

control GPP

Hipoglicemii: reducerea 2-4UI

Asocierea1-2 bolus IP

Me

tfo

rmin

, D

PP

4 SU

, R

ep

ag

lin

id

Debut: 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg)

Ajustarea: cu 2-4 Un (10-15%) la 3-7 zile, sub controlul GB

Hipoglicemii: determina cauza – reduce doza cu 2-4Un (10-20%)

Insulina bazală

/asociată cu Metformin sau alte ADO

Insuline premixate

Debut: 10-12 UI 1 sau 2 prize

Ajustarea: control GB și GPP cu

creșterea dozei cu 1-2UI

Insuline prandiale:

insuline umane vs analogi de insulină cu durată scurtă de

acțiune

Actrapid,

Humulin R

•debutul: 30 min

• maximum: 2 - 3 ore

• durata: 8 ore

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Dezavantaje:

•Injectare cu 30’ înaintea meselor •Acțiunea maximă (2-3 ore) este mai tardivă decât a insulinei endogene – hiperglicemii postprandiale; •Durata acțiunii efective 3-6 ore se extinde peste durata creșterii postprandiale – hipoglicemii tardive

•debutul: 15 min

• maximum: 30ʹ-1,5ore

• durata: 4-5 ore

Insulina aspart

NovoRapid

15'

30'

60'

120'

180'

240'

300'

360'

420'

480'

Timpul, min

15'

30'

60'

120'

180'

240'

300'

360'

420'

480'

Timpul, min

Insuline premixate

Avantaje:

Insulina matinală – acoperă

necesarul insulinic dintre dejun și

prânz și respectiv între prânz și cină;

Insulina la cină necesarul de

insulină până la culcare și pe cel

noturn.

Dezavantaje !!!

•Combinațiile fixe de insulină nu

permit titrarea dozelor, din care

motiv nu se recomandă la

inițierea terapiei cu insulină

•Risc de hipoglicemii – la prânz

și în prima jumătate a nopții

Inițierea terapiei cu insulină în diabetul

zaharat tip 2

•GB nu este în țintă;

•doza>0,5UI/kg/zi

Asociem Ins Prandială

Debut: 4 Un (0,1UI/kg) – 10% IB

Ajustarea: 1-2 UI la 2-3 zile control GPP

Hipoglicemii: reducerea 2-4UI

Asocierea1-2 bolus IP

Me

tfo

rmin

, D

PP

4 SU

, R

ep

ag

lin

id

Debut: 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg)

Ajustarea: cu 2-4 Un (10-15%) la 3-7 zile, sub controlul GB

Hipoglicemii: determina cauza – reduce doza cu 2-4Un (10-20%)

Insulina bazală

/asociată cu Metformin sau alte ADO

Co

mp

lex

itate

Flexibilitate

Insulin bazal-bolus

Insuline premixate

Debut: 10-12 UI 1 sau 2 prize

Ajustarea: control GB și GPP cu

creșterea dozei cu 1-2UI

GB nu este în țintă

Cum definim inițierea și intensificarea

insulinoterapiei?

INIȚIERE

OPTIMIZARE

INTENSIFICARE

Inițierea insulinei

HbA1c>9%

ADO ineficace

Insulina Bazală

Titrarea dozelor pentru beneficiul maxim la 2-3

zile după valoarea medie a GB și GPP

Intensificarea regimului insulinic: adăugare IP

sau modificarea terapiei pentru control glicemic

Concluzii

Caracterul progresiv al diabetului (rezistența la insulină și pierderea masei β-celulare) determină deteriorarea controlului glicemic;

Controlul glicemic deficitar se asociază cu creștera riscului de apariție a complicațiilor micro-macrovasculare;

Intensificarea insulinoterapiei devine inevitabilă pentru obținerea și menținerea controlului glicemic optim;

Decizia de a intensifica insulinoterapia nu trebuie luată cu întârziere pentru a putea obține beneficiile scontate pe termen lung

”Terapia cu insulină ar trebui

inițiată cât mai devreme posibil, și în

doze mici precoce sunt mai efective,

decât dozele mari mai târziu”

L. Monnier et al.

Diabetes & Metabolism 2013, 39, 111-117

PACE, sănătate, bunăstare și liniște sufletească.

Jurământul lui Hipocrates să vă călăuzească

mereu, să vă fie izvor de bunătate și dăruire.