1

Nationale kliniske retningslinjer for udredning og behandling af

Cholangiocarcinom

Indhold

Forord ...................................................................................................................................................... 3

Definition ................................................................................................................................................ 6

Epidemiologi ......................................................................................................................................... 6

Risikofaktorer ....................................................................................................................................... 6

Parasitter ...................................................................................................................................... 7

Anatomisk klassificering .................................................................................................................. 7

Rekommandation: ........................................................................................................................... 11

Patologi ................................................................................................................................................. 11

Makroskopiske karakteristika for intrahepatisk CC ............................................... 11

Histologisk grad ...................................................................................................................... 11

Molekylær diagnose .............................................................................................................. 11

Kombineret HCC og CC ......................................................................................................... 11

Adskillelse fra andre tumorer ........................................................................................... 12

Rekommandation ............................................................................................................................. 12

Diagnose ............................................................................................................................................... 12

Kliniske tegn ............................................................................................................................. 12

Blodprøver ................................................................................................................................ 12

Tumor markører ..................................................................................................................... 13

Immunoglobulin G4 (IgG4) kolangiopati ..................................................................... 13

Rekommandation ............................................................................................................................. 13

Billeddiagnostik .................................................................................................................................. 14

CT ................................................................................................................................................... 14

MR ................................................................................................................................................. 15

FDG Positron emission tomografi (PET) og PET-CT ............................................... 15

Kolangiografi ............................................................................................................................ 15

Kolangioskopi .......................................................................................................................... 16

Rekommandation ............................................................................................................................. 16

Staging ................................................................................................................................................... 16

Rekommandation ............................................................................................................................. 17

2

Screening for CC ved PSC .............................................................................................................. 17

Behandling .......................................................................................................................................... 18

Kirurgi ......................................................................................................................................... 18

Resektable tumores ............................................................................................................... 19

Levertransplantation ............................................................................................................ 19

Rekommandation ............................................................................................................................. 20

Palliative procedurer ................................................................................................................. 20

Patologens rapport ................................................................................................................ 21

Resektionsmargen ................................................................................................................. 21

Regionale lymfeknuder ........................................................................................................ 21

Andre patologiske fund ........................................................................................................ 21

Biliær dekompression og stents ................................................................................................ 21

Stenting før kirurgi ................................................................................................................ 21

Rekommandation ............................................................................................................................. 22

Pallierende stentning af galdevejene ............................................................................. 22

Bilateral versus unilateral stenting ved ikke resektabel perihilært CC .......... 22

Metal versus plastik stents ................................................................................................. 23

Coated versus uncoated stents ......................................................................................... 23

Rekommandation ............................................................................................................................. 24

Onkologisk behandling .................................................................................................................. 24

Behandling af ikke resektable galdevejscancer ............................................................. 24

Kemoterapi som enkeltstof, 2-stofs og 3-stofsbehandling ................................... 24

Biologisk/targeteret behandling ..................................................................................... 25

Rekommandation ............................................................................................................................. 26

Adjuverende behandling af galdevejscancere ................................................................ 26

Randomiserede undersøgelser ........................................................................................ 27

Observationelle undersøgelser ........................................................................................ 27

Prognostiske faktorer ........................................................................................................... 27

Rekommandation ............................................................................................................................. 28

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) ............................................................................. 28

Rekommandation ............................................................................................................................. 29

Radioterapi ......................................................................................................................................... 29

Ekstern strålebehandling og stråle-kemoterapi ....................................................... 29

Transarteriel kemoembolisering (TACE) .................................................................... 29

Radiofrekvensablation ......................................................................................................... 29

3

Interstitiel high-dose rate (HDR) brachyterapi ved primær eller recidiverende non-resektabel IHC .................................................................................. 30

Radioembolisering , SIRT (selektiv invasiv radioterapi) til ikke-resektabel IHC ................................................................................................................................................ 30

Fotodynamisk terapi ............................................................................................................. 31

Rekommandation ............................................................................................................................. 31

Opfølgning efter radikal lokalbehandling af CC .................................................................. 31

Rekommandation ............................................................................................................................. 32

Behandling af recidiv af intenderet radikalt lokalbehandlet CC .................................. 32

Rekommandation ............................................................................................................................. 32

Referencer ........................................................................................................................................... 33

Forord Blandt de personer og institutioner, som deltager aktivt i udredning og behandling af patienter med lever/galdevejscancer, har der i flere år været et ønske om en landsdækkende organisation til at varetage udformningen af

4

kliniske retningslinjer, oprettelsen af en fælles database, samt en generel kvalitetssikring af både behandlings- og forskningsaktiviteter omkring denne patientgruppe. Med afsæt og forankring i bl.a. Dansk Kirurgisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Onkologi, Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (tidligere Dansk Selskab for Gastroenterologi og Dansk Selskab for Hepatologi), Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi, og Dansk Radiologisk Selskab, oprettede man formelt Dansk Lever Galdevejs Cancer Gruppe (DLGCG) og Dansk Lever Galdevejs Cancer Database (DLGCD) i 2006. DLGCG - og herunder DLGCD - er nu en officiel og aktiv DMCG-gruppe i henhold til de af Danske Regioner, Sundhedsministeriet og DMCG opstillede krav. En af DLGCG' s opgaver har været udarbejdelsen af nærværende kliniske retningslinjer for Cholangiocarcinom, som baseret på den foreliggende videnskabelige evidens angiver en standard for den aktuelle diagnostik og behandling af patienter med cholangiocarcinom. Rapportens videnskabelige evidens er graderet i seks niveauer og anbefalingerne i tre styrker. Videnskabelig evidens: la Metaanalyse af randomiserede, kontrollerede undersøgelser Ib Mindst en randomiseret, kontrolleret undersøgelse lIa Mindst en god, kontrolleret, ikke-randomiseret undersøgelse IIb Mindst en anden type, god, lignende, eksperimentel, ikke-randomiseret undersøgelse III Gode deskriptive undersøgelser IV Ekspertkomite eller velestimerede autoriteter Styrke af anbefalinger: A Kræver mindst en randomiseret undersøgelse blandt flere gode undersøgelser, som alle er grundlæggende for anbefalingen (la, lb) B Kræver gode, kliniske undersøgelser som grundlag for anbefalingen (lIa, IIb, III) C Kræver ekspertkomite eller autoritet, men siger, at der ikke findes gode kliniske undersøgelser som grundlag (IV) DLGCG’s styregruppe vil samles 1 gang om året mhp. revision af retningslinjerne. Ved afgørende gennembrud i diagnostik og behandling vil retningslinjerne kunne ændres oftere. Retningslinjerne er udarbejdet af: Repræsentanter godkendt af Dansk Kirurgisk Selskab: Peter Nørgaard Larsen, Redaktør Rigshospitalet Allan Rasmussen Rigshospitalet Nicolai Schultz Rigshospitalet Frank Viborg Mortensen Aarhus Universitetshospital Peter Kissmeyer Nielsen Aarhus Universitetshospital

5

Mogens Sall Aalborg Sygehus Torsten Pless Odense Sygehus Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Kirsten Vistisen Herlev Hospital Finn Ole Larsen Herlev Hospital Kell Østerlind Rigshospitalet Morten Ladekarl Aarhus Universitetshospital Lene Vestermark Odense Sygehus Lars Henrik Jensen Vejle Sygehus Repræsentanter godkendt af Dansk Radiologisk Selskab Eva Fallentin Rigshospitalet Repræsentanter godkendt af Dansk Patologi Selskab Ben Vainer Rigshospitalet Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi Mette Kjær Rigshospitalet Henning Grønbæk Aarhus Universitetshospital Gerda Villadsen Aarhus Universitetshospital Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin Annika Loft Rigshospitalet Susanne Keiding Aarhus Universitetshospital DLGCG’s Sekretariat: Christine Lysholt Rigshospitalet Den enkelte deltager har deltaget i DLGCG’s cholangiocarcimom-seminarer og/eller aktivt bidraget med indlæg til retningslinjerne og/eller læst korrektur på retningslinjerne og efterfølgende godkendt dem. København 06. november 2015 Peter Nørgaard Larsen, Kirurgisk Klinik C, Rigshospitalet

6

Definition Disse retningslinjer omfatter galdegangscancer i såvel de intrahepatiske som de ekstrahepatiske galdegange, med undtagelse af de distale tumores i ductus choledochus, som omtales i DPCG’s kliniske retningslinjer (www.dpcg.dk ). Retningslinjerne omfatter heller ikke galdeblærecancer, som vil blive beskrevet i en selvstændig publikation. Denne er under udarbejdelse, og forventes udgivet primo 2016.

Epidemiologi Cholangiocarcinom (CC) er den næst hyppigste primær levercancer efter hepatocellulært carcinom (HCC). Internationalt er incidens og mortalitet steget inden for de sidste år, især for intrahepatisk CC mens det modsatte er tilfældet for ekstrahepatisk CC(1-4). Tal fra cancerregistret (www.cancer.dk) viser let stigning i CC på 3,5 % over 10 år, og i 2009 fik ca. 200 patienter diagnosen CC. I et dansk registerstudie fandtes en incidens på 1,9 per 100.000 (412,796 populationskontroller), og blandt patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) var den 4 gange øget til 7,6 per 100.000 person år (ud af 41,280 IBD patienter). IBD patienter har således en 10 års kumuleret risiko for CC på 0,07 % med højere risiko for IBD patienter med colitis ulcerosa(5).

Risikofaktorer Der findes en række risikofaktorer for udvikling af CC, men disse udgør under 30% af alle CC, der således oftest opstår sporadisk(6, 7). Primær skleroserende cholangitis (PSC), med eller uden samtidig IBD, er den største risikofaktor for CC med samlet livstidsrisiko på 5-35 %(8). Andre mindre veletablerede risikofaktorer omfatter cirrose uanset ætiologi, samt kronisk viral hepatitis B eller C infektion(7). Fra en række af kohorte studier, populations baserede, case-kontrol studier og observationelle studier fra hele verden er angivet en række andre risikofaktorer, der omfatter fedme, diabetes, non-alkoholisk fedtleversygdom, alkohol og rygning(9).

7

Parasitter

Geografisk er der ligeledes stor forskel i incidens af CC afhængigt af eksterne risiko faktorer. I Sydøstasien, bl.a. Thailand, er således beskrevet en øget risiko pga. infektion med ormen af arterne Opisthorchis viverrini og Clonorchis sinensis. Disse parasitter medfører kronisk inflammation i galdevejene og virker herved karcinogent(10, 11). Parasitære infektioner som årsag til CC er yderst sjælden i Danmark, men skal mistænkes hos patienter fra endemiske områder af parasitære infektioner.

Anatomisk klassificering Udtrykket ”cholangiocarcinom” inkluderer alle former for galdegangskræft, intrahepatisk og ekstrahepatisk (perihilært og distal)(12-14). Op mod 20% af alle CC er intrahepatiske ifølge litteraturen, medens 50-60% er perihilære involverende galdegangskonfluensen. Perihilær CC er en delmængde af ekstrahepatisk CC(14). Op mod 20% af CC er distale ekstrahepatiske, og 5% af tumorerne er multifokale. På grund af deres forskellige hyppighed, patobiologi og behandling, bør intrahepatisk, perihilær og distal ekstrahepatisk CC anskues som forskellige lidelser(14, 15). Der findes forskellige klassifikationer af cholangiocarcinomer.

1. TNM(alle CC) 2. Bismuth-Corlette (kun perihilære) 3. Perihilar Cholangiocarcinoma International Registry Classification (kun

perihilære) Cholangiocarcinomer klassificeres og indberettes oftest efter TNM klassifikationen, aktuelt UICC 7th. Ed., og er den klassifikation hvorfra der foreligger flest data. Aktuelt anvendes TNM til indberetning af danske patienter med CC i den nationale Lever-Galdevejscancer database.

8

TNM klassifikation for intrahepatisk CC

9

TNM klassifikation for perihilært CC

Den anatomiske udstrækning af perihilært CC, som har betydning for resektabilitetsvurderingen, kan beskrives ved Bismuth-Corlette klassifikationen (12)

Type I: Distalt for konfluensen af venstre og højre ductus hepaticus

10

Type II: Når konfluensen men uden involvering af venstre og højre ductus hepaticus.

Type III: Okkluderende ductus hepaticus communis og enten højre eller venstre ductus hepaticus.

Type IV: Multicentrisk eller bilateral intrahepatisk segmentær involvering; eller involvering af konfluensen og både højre og venstre ductus hepaticus.

Denne klassifikation er almindeligt anvendt, men har begrænsninger for resektabilitetsvurderingen. Den tager ikke højde for vaskulær omskedning eller fjernmetastaser.

En ny klassifikation for indberetning af perihilært CC, baseret på tumorstørrelse, udbredning af sygdommen i galdegangene, involvering af arteria hepatica og/eller portalvenen, involvering af lymfeknuder, fjernmetastaser, volumen af restlever efter resektion og underliggende leversygdom, blev for nylig foreslået(13). Selvom den er mere kompleks end Bismuth-Corlette klassifikationen, er det vigtigste formål med dette system, at standardisere den prospektive indberetning af perihilær CC, og derved hjælpe med at identificere relevante faktorer på tværs af multiple centre.

11

Rekommandation:

TNM klassifikationen (UICC 7th. Edition) bør anvendes ved alle former for CC mhp. ensartet registrering i den nationale database.

Perihilært CC bør endvidere indberettes til det Internationale Cholangiocarcinom register( http://www.cholangioca.org )

Patologi

Makroskopiske karakteristika for intrahepatisk CC

Intrahepatiske CC er hvidere og fastere end HCC da de indeholder mere desmoplastisk stroma. I modsætning til HCC findes de oftere i ikke-cirrotisk liver, og er delt i 4 makroskopiske typer. Den intraduktale type har den bedste prognose mens den periduktale type har den værste prognose.

Histologisk grad

Over 90 % af CC er adenokarcinomer og er klassificeret iht. den procentdel af tumor som består af kirtelvæv. Nogle typer af adenokarcinom er ikke graderede (f.eks. carcinoma in situ, clear celle adenokarcinom og papillært adenokarcinom). Signetringcelle karcinom er graderet som 3 og småcellet karcinom som 4. Selvom histologisk grad korrelerer med det postoperative resultat, så er stadiet vigtigere(16-19)

Molekylær diagnose

CC er tit forbundet med inaktivering af tumorsupressorgener, f.eks. p53, Smad-4, bcl-2 og p16. (15,27-33) Mutationer i onkogener er også blevet beskrevet som f.eks. K-ras, p53, c-erbB-2 og c-neu. Kromosomal aneuploidi er rapporteret i over 80 % af PSC associeret CC. Selvom mutationer kan føre til påviselige fænotypiske ændringer, så har molekulær profilering i galdecytologi ikke en etableret diagnostisk eller prognostisk rolle(6, 17, 20-24)

Kombineret HCC og CC

Denne enhed bør skelnes fra kollisiontumores, hvor både CC og HCC er til stede i den samme lever. Kombinerede HCC og CC er ualmindelige primære levertumorer som tæller 1-15 % af alle CC(25, 26)

12

Adskillelse fra andre tumorer

Det kan være meget vanskeligt at skelne intrahepatisk CC fra metastatisk adenokarcinom og andre primære levertumores. Det er ofte ikke muligt histologisk præcist at differentiere fra fortarms metastaser (lunger, øsofagus, mave, pancreas). Andre modaliteter, specielt billeddiagnostik, er essentielle. Immunhistokemiske paneler herunder CK7, CK19, CK20, CDX-2, TIF-1, østrogen/progesteron receptorer og PSA, afhængig af den kliniske sammenhæng, kan være nyttige(26) Mangel på produktion af mucin og udtryk af HepPar-1, CD10 og glypican-3 typisk for HCC, er anvendelige når HCC skal skelnes fra CC(26)

Rekommandation Intrahepatiske adenokarcinomer med en immunhistokemisk profil forenelig med udgangspunkt i øvre GI kanal og uden primær tumor andet sted klassificeres som CC. (C) Børstebiopsi fra galdevejene med fund af maligne celler er diagnostisk for galdegangscancer ved samtidig typiske billeddiagnostiske fund. (C)

Diagnose

Kliniske tegn

Perihilært og intrahepatisk CC præsenterer sig med tegn til biliær obstruktion(icterus, lys fæces, mørk urin og hudkløe). (1) Cholangitis er sjælden så længe der ikke er instrumenteret i galdevejene. CC præsenterer sig ofte i fremskredent stadie, specielt ved tumores som kun obstruerer galdetræet på den ene side og dermed ikke forårsager icterus tidligt i forløbet. Disse patienter præsenterer sig med systemiske cancer manifestationer som almen utilpashed, træthed og vægttab. (15,36). Enkelte CC opdages tilfældigt i forbindelse med skanning for andre lidelser.

Blodprøver

Ingen blodprøver er diagnostiske for CC. Leverparametrene viser oftest et obstruktivt mønster. Aminotransferaserne er oftest normale, men kan være forhøjede ved langvarig obstruktion eller cholangitis. Langvarig obstruktion kan udmønte sig i et fald i de fedtopløselige vitaminer og forhøjelse i INR. Ved avanceret sygdom ses påvirkning af uspecifikke markører som albumin, CRP og hæmoglobin.(15,36)

13

Tumor markører

CA-19-9 er den bedst beskrevne biomarkør for CC, men CA-19-9 er ikke en tumor specifik markør(27). Serum CA 19-9 er forhøjet hos 53-92 % af patienter med cholangocarcinom(27). Ved uforklaret biliær obstruktion har forhøjet serum CA-19-9 en sensitivitet for malignitet på 53 %(28). Serum CA-19-9 er significant højere ved CC end ved benigne leversygdomme og benigne galdevejsstrikturer(28). Ved pancreas cancer har ASCO (American Association of Clinical Oncology) frarådet brugen af serum CA 19-9 som diagnostisk markør. Begrundelsen er at 5-10% af alle patienter med CC eller pancreas cancer ikke kan producere CA-19-9 (Lewis negativ phenotypes), og fordi serum CA-19-9 ofte er forhøjet ved galdevejsobstruktion forårsaget af både benigne og maligne tilstande(29, 30). Forhøjet serum CA 19-9 kan rejse eller bestyrke mistanken om recidiv af cancer efter operation i situationer hvor kolestase er udelukket(30). Både præ- og postoperativt serum CA19-9 niveau er relateret til overlevelse efter operation(28, 31). Men der er ingen evidens for at man kan bruge CA19-9 til at selektere patienter til operation. Alfa-føtoprotein (AFP) producerende CC er sjældne, og forhøjet AFP ses kun hos op til 6% af patienter med CC, men data er meget (32). Hos patienter med kombineret CC og HCC er der beskrevet et forhøjet AFP hos 21% af patienterne. Flere studier beskriver at op til 50% af patienter med kombineret HCC og CC er positive for hepatitis C. Hos patienter med hepatitis C er det velkendt, at inflammationen i sig selv medfører stigning i AFP, hvorfor man overordnet set må konkludere, at AFP ikke er anvendelig som tumormarkør hos CC patienter.

Immunoglobulin G4 (IgG4) kolangiopati

Immunoglobulin (Ig) G4 associeret kolangiopati, den biliære variant af en autoimmun inflammatorisk lidelse, hvor de afficerede organer indeholder lymfoplasmocytiske infiltrater med højt forekomst af IgG4 positive celler, kan fuldstændig imitere CC(33). I et review omfattende 53 tilfælde af denne tilstand, var størsteparten mænd (85 %), 74% debuterede med icterus, 92% var associeret med autoimmun pankreatitis, 74% havde forhøjet serum IgG4, og 88% havde IgG4 positive celler i børstebiopsier(33). 49% havde strikturer i distale choledochus og 51% i proksimale ekstrahepatiske /intrahepatiske galdeveje. Epidemiologisk data er sparsomt, da IgG4 relateret autoimmun sygdom først er beskrevet i 2003. Efter vellykket steroidbehandling ved IgG 4 kolangiopati, er risikoen for recidiv efter behandlingsophør 53 %. Steroidbehandling normaliserede leverbiokemien hos 61 % og biliære stents kunne fjernes hos 17 ud af 18 patienter(33). IgG4 kolangiopati skal udelukkes ved mistænkt CC ved måling af IgG4 i serum og børstebiopsier.

Rekommandation IgG4 kolangiopati bør så vidt muligt udelukkes hos patienter mistænkt for CC. (B)

14

En betydelig forhøjet serum CA 19-9 kan være et supplement til andre diagnostiske undersøgelser i tilfælde, hvor der ikke er tale om galdevejsobstruktion eller hvor denne er fuldstændig aflastet . (B) På baggrund af den foreliggende viden kan serum CA-19-9 ikke anbefales som diagnostisk markør. (D) Stigende CA-19-9 efter operation må rejse mistanke om recidiv. (D)

Billeddiagnostik Billeddiagnostik er den vigtigste modalitet ved diagnosen af CC. Der påvises enten tumordannelse i leveren eller hilær eller distal galdegangsstriktur, med eller uden synlig tumor(34-46) Differentialdiagnosen over for benigne strikturer er vanskelig. Vurdering af resektabilitet bør udføres før ERCP/stentanlæggelse.

CT

Multidetector CT (MDCT) i flere kontrastfaser har en betydelig højere sensitivitet end UL. Det intrahepatiske CC er typisk en tumor med inkomplet perifer arteriel opladning, som bliver iso- eller hypodens i venefase. Ofte ses opladning i centrum af tumor i sen fase (5-10 min efter kontrastinjektion). Pga. den fibrøse tumor ses kapsel-retraktion i op til 21 %. I relation til karrene ses encasement mere end trombose. Af og til ses dilatation og vægfortykkelse af perifere galdeveje eller intraduktal tumor(47, 48) Ved hilære CC kan MDCT fastlægge den longitudinelle udbredning i galdevejene, og vurdere Bismuth type med en accuracy på 80 - 86 %(49-51). Nogle anbefaler supplerende CT-kolangiografi med kontrast-indgift via et PTC kateter, og den metode ser ud til at øge den diagnostiske sikkerhed(52, 53). En ny metaanalyse af resektabilitetsvurdering konkluderer, at litteraturen er sparsom og af moderat kvalitet, de fleste studier retrospektive. De fleste artikler omhandler CT og her findes sensitivitets og specificitets estimater på hhv. 89 % og 92 % for portalvene-indvækst, 83 og 93 % for arterie-indvækst og 61 % og 88 % for lymfeknude-metastasering(51).

15

MR

Kontrastforstærket MRI er den optimale undersøgelse til diagnostik af CC. (42-48) I forhold til CT er der ud over strålehygiejniske fordele, en bedre fremstilling af galdevejene og tumorudbredningen i disse ved hjælp af MRCP. Ved MRCP alene findes en ”accuracy” for tumorudbredning i galdevejene på 80–84 %(50, 54), ved kombineret anvendelse af MR-kontrast i en sen fase for at vurdere den periduktale tumor-opladning kan accuracy øges til 93 %(54) Desuden kan man samtidig påvise metastaser og hilær vaskulær tumorinvolvering (ved MR-angiografi). Diffusionsvægtet MR kan måske øge sensitivitet og specificitet i diagnosen af ekstrahepatisk CC, således påviser et prospektivt studie sensitivitet, specificitet, positiv prediktiv værdi og negativ prediktiv værdi for diffusions MR på 94 %, 100 %, 100 % og 91 %, mens MRCP alene opnår 74 %, 71 %, 81 % og 62 %(55). Et nyere retrospektivt studie af perihilære strikturer finder dog ingen statistisk signifikant forskel mellem kontrast-MR/MRCP alene eller kombineret med diffusions-MR til karakterisering eller tumorudbredning i galdevejene, i begge tilfælde er accuracy for karakterisering af malign/benign striktur ca. 93% og for tumorudbredning ca. 83%(56). CT er bedre til at påvise fjernmetastaser end MRI, specielt lunge-og knoglemetastaser(35, 42)

FDG Positron emission tomografi (PET) og PET-CT

I et studie, som sammenlignede CT/MR med FDG PET/CT, var PET/CT ikke bedre til at stille CC diagnosen, men havde en højere ”accuracy” for påvisning af regionale lymfeknuder og fjernmetastaser(39). Nogle arbejder finder positiv ”clinical impact” af PET/CT ved primær diagnostik og recidiv(57). PET/CT kan være velegnet til at diagnosticere små intrahepatiske CC(58), og kan have en positiv rolle for præoperativ staging(38, 39), men dette kræver kontrolleret validering.

Kolangiografi

Kolangiografi anvendes til at bedømme udbredningen af tumor i galdevejene og resektabilitet(1, 44). MRCP er non-invasiv uden de risici der er forbundet med Endoskopisk Retrograd Cholangiografi(ERC) og Perkutan Transhepatisk Cholangiografi(PTC), og man undgår desuden bestråling(42, 45). I et retrospektivt studie havde MRCP bedre sensitivitet(96 %), specificitet(85 %) og accuracy(91 %) end ERC(80 %, 75 % og 78 %) når der skulle skelnes mellem CC og benigne strikturer. ERC og PTC har den fordel at der kan tages prøver til cytologi og indsættes stents i forbindelse med undersøgelsen. Der er ikke substantiel evidens til fordel for hverken ERC eller PTC når det gælder udredning for CC. Selv om ERC som regel primært foretrækkes, er det vigtigt at der findes mulighed for PTC i det behandlende HPB center, såfremt ERC ikke er mulig.

16

Kolangioskopi

Pga. den ringe accuracy af nuværende diagnostiske teknikker, har der været en stigende interesse for kolangioskopi parallelt med fremskridt indenfor endoskopien(59). I et prospektivt multicenter studie var transpapillær kolangioskopi bedre til at skelne benigne fra maligne strukturer end ERCP alene, og fasciliteret targeteret biopsi(60). Kolangioskopi ser ud til at være et nyttigt redskab i erfarne hænder, og yderligere data afventes.

Rekommandation Patienter med mistænkt CC skal have foretaget:

3-faset CT af thorax og abdomen (B) Der suppleres med kombineret MR og MRCP ved hilært CC. (B)

Invasiv kolangiografi udføres med henblik på histologisk diagnose eller aflastning af galdevejene. (B) Kolangioskopi kan anvendes som supplement til ovenstående. (C)

Staging CC staging baseres på TNM klassifikationssystemet. 7. udgave af TNM klassifikationen introducerede et selvstændigt system for intrahepatisk CC, forskelligt fra HCC, med det formål, at opnå bedre prognostisk information. (16) T kategorien baseres på antallet af tumorer, vaskulær indvækst, og direkte vækst ind i ekstrahepatiske væv. I modsætning til HCC har tumorstørrelsen ingen betydning. En positiv resektionsmargen (R1 resektion) er en meget dårlig prognostisk faktor. Skønt fjernspredning er sen og usædvanlig ved CC, så må man udføre en grundig staging, indebærende screening for metastatisk sygdom. CT er bedre til dette formål end MRI. Ved diagnosen har op til 50 % af patienter med CC lymfeknudemetastaser, og 10-20 % har karcinose. Den samlede gevinst af staging-laparoskopi er faldende på grund af den forbedrede billeddiagnostik(61). Laparoskopi kan anvendes i særlige tvivlstilfælde. Metastatisk adenokarcinom, som imiterer CC, kan stamme fra adskillige organer, specielt pancreas, ventrikel, mammae, lunger og colon. CC er vanskelig at differentiere fra metastatisk adenokarcinom, specielt hvis biopsien er taget udenfor galdetræet. Grundig klinisk vurdering og andre undersøgelser er nødvendige for at ekskludere anden primær tumor(1). Udredningsprogrammet kan variere, afhængigt af det individuelle tilfælde(62).

17

Rekommandation Staging foretages primært ved billeddiagnostik (B) Laparoskopi foretages i udvalgte tilfælde (C) Biopsier skal kun foretages efter resektabilitetsvurdering på MDT-konference (B)

Screening for CC ved PSC Der er ingen sikre studier der kan påvise en effekt af screening for CC ved PSC. Der er dog ingen tvivl om, at tidlig diagnostik er vigtig i forhold til at udvælge kandidater til kurativ behandling med kirurgi samt undgå unødig levertransplantation(63-67) Patienter med PSC har øget risiko for andre gastrointestinale cancere, specielt kolorektal cancer(64, 65). Op mod 50 % af CC diagnosticeres inden for de første 2 år efter PSC diagnosen, herefter falder risikoen til ca. 1 % per år(65) Fra seneste internationale guideline foreslås en algoritme for CC ved PSC (Fig. 1). Denne algoritme er uden sikker evidens, og baseret på ekspertudtalelser. Screening omfatter rutine koloskopi for kolorektal cancer, specielt ved samtidig IBD (9). Hos nydiagnosticerede PSC patienter foretages MR + MRCP. Desuden tages CA-19-9 foruden levertal. Ved follow-up kontrolleres levertal og tumormarkører (CA-19-9, alfa-føtoprotein) hver 6. måned. Ved fund af dominant stenose eller mistanke om rumopfyldende proces foretages sædvanlig udredning for CC(9). I tilfælde af galdeblærepolypper bør patienten kolecystektomeres(9)

International Algoritme for kontrol af patienter med PSC (baseret på ekspert

udtalelser)

18

Behandling

Kirurgi

Kirurgisk behandling er den eneste potentielt kurative behandling for CC, men kun ca. 1/3 er resektable på diagnosetidspunktet(68-74). 5 års overlevelsen efter resektion af intrahepatiske, perihilære og distale CC er henholdsvis 27-37%, 11-41% og 22-44% (69-73). Overlevelse afhænger af resektionsmargens status(R0,R1,R2), vaskulær invasion og lymfeknudemetastaser. R0 resektion og højt differentieret tumor er uafhængigt associeret med god overlevelse, hvorimod lymfeknude metastaser (ca. 50 %) er associeret med forringet

19

langtidsoverlevelse(70-73). Peritoneal karcinose, og fjernmetastaser(10-20% på diagnosetidspunktet) er kontraindikation til kirurgi. I en multivariant analyse korrelerer post-resektions prognosen bedst med klinisk stadie, og om der findes multiple tumorer(70).

Resektable tumores

Resektion indebærer i næsten alle tilfælde et stort indgreb med behov for både anæstesiologisk og kirurgisk HPB-ekspertise. Behandlingen skal af den grund udføres på et højvolumen HPB center. Valget af kirurgisk procedure afhænger af tumors lokalisation og udbredning. Intrahepatisk CC behandles med resektion af de involverede leversegmenter. Distal CC behandles som cancer i pancreashovedet og periampulære cancer med pancreato-duodenektomi. Se DPCG’s Nationale Guidelines for udredning og behandling af Pancreascancer på nedenstående link. http://dpcg.gicancer.dk Behandlingen af perihilært CC er specielt kompliceret. Stor leverresektion inklusiv resektion af ekstrahepatiske galdeveje er nødvendig, ofte kombineret med portalvene resektion og sjældnere arterie resektion(75). Konsekvent resektion af segment 1 er essentiel for prognose og langtidsoverlevelse. Anvendelse af ”no-touch” teknik og konsekvent resektion af portalvenebifurkatur ser ud til at forbedre prognosen yderligere(76). Operation af perihilært CC kræver grundig præoperativ staging af den lokale tumorudbredning i henhold til de klassifikationer der er beskrevet under anatomisk klassifikation. Ved forventet lille rest lever efter leverresektion(future liver remnant, FLR), er præoperativ portal embolisering nødvendig for at forhindre postoperativ leverinsufficiens. Et nyere alternativ til præoperativ portal embolisering ved lille FLR er ALLPS(Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy), som er en lovende ny modalitet af en 2 stage procedure, som formentlig kan øge antallet af resektable patienter. Der foreligger dog endnu ikke nogen langtidsresultater, men flere studier er undervejs(77). Svær kolestatisk icterus skal ligeledes behandles præoperativt hos disse patienter med intern-ekstern PTC stentning af FLR. PTC og portal embolisering kan ofte foregå i samme seance(78-80).

Levertransplantation

Levertransplantation for cholangiocarcinom er generelt kontraindiceret. Transplantation for perifert CC er foretaget sporadisk, med yderst ringe resultat. Hilært cholangiocarcinom blev i begyndelsen af transplantations-æraen accepteret som en indikation for levertransplantation. På grund af skuffende langtidsresultater hos patienter transplanteret for denne indikation, og samtidigt opmuntrende resultater hos patienter transplanteret for benign sygdom, er hilært cholangiocarcinom generelt ikke accepteret som en indikation for levertransplantation. Dertil kommer de stærkt forbedrede resultater efter konventionel ekstrahepatisk galdegangs resektion kombineret med leverresektion. Levertransplantation til patienter med hilært cholangiocarcinom opstået i forbindelse med primær skleroserende cholangitis, hvor leverresektion som

20

regel ikke er mulig, udføres protokolleret flere steder i verdenen. Aktuelle resultater viser øget overlevelse, især hos selekterede patienter med tidlige tumorstadier. Yderligere forbedringer i langtidsoverlevelse kan nås med nye adjuverende og neoadjuverende protokoller. Patienter med neoadjuverende radio-kemoterapi viser langsigtede resultater svarende til dem for levertransplantation for andre indikationer. Desuden kan fotodynamisk terapi og brugen af nye antiproliferative immunosuppressive midler være en metode til yderligere forbedring af de langsigtede resultater. I øjeblikket bør levertransplantation til behandling af hilært cholangiocarcinom begrænses til centre med erfaring i behandlingen af denne kræftform og kan overvejes hos patienter med tidlige tumorstadier hvor leverresektion ikke er mulig(81). Levertransplantation for perifert cholangiocarcinom bør kun foretages i helt særlige tilfælde ved solitært carcinom, og da i protokolleret form(82-84).

Rekommandation For perihilær CC er Bismuth klassifikationen en guide for den kirurgi der skal udføres. Målet er R-0 resektion. (B) For type I: En block resektion af de ekstrahepatiske galdeveje og galdeblære, regional lymfadenektomi og Roux-en-Y hepaticojejunostomi. Type II, III og IV: som type I plus udvidet højre eller venstresidig /udvidet venstresidig hepatektomi inklusiv segment I.

Intrahepatisk CC behandles med leverresektion. Distal CC behandles med pancreato-duodenectomy. (B) Levertransplantation anbefales ikke til intrahepatisk CC eller blandet HCC-ICCA fordi langtidsoverlevelsen er langt ringere end for dem som transplanteres på standardindikationer. Hilære cholangiocarcinomer skal behandles med resektion hvis det er muligt. I stærkt selekterede ikke-resektable tilfælde(TX, N0, M0) kan levertransplantation foretages med rimelig sygdomsfri overlevelse. Overlevelsen er dog ringere end for dem som transplanteres på standardindikationer. Derfor skal disse patienter kun tilbydes transplantation hvis det foregår i protokoleret form. (B)

Palliative procedurer Kirurgisk resektion med palliativ intention er kontroversiel. Biliær obstruktion i forbindelse med ikke resektabel tumor kan behandles med biliær stentning i

21

stedet for kirurgisk bypass. Vellykket biliær stentning forlænger overlevelsen hos disse patienter. Kirurgisk bypass er ikke mere effektiv end stentning. Tæt samarbejde mellem kirurger, onkologer og palliative teams omkring disse patienter er vigtig.

Patologens rapport

De kirurgiske resektater bør undersøges og beskrives efter Royal College of Pathologists guidelines(http://www.rcpath.org). Rapporten bør indeholde informationer om følgende:

Histologisk type Histologisk grad Graden af invasion(i henhold til TNM systemet) Invasion i lymfe/blodkar Perineural invasion(hyppig og har prognostisk signifikans)

Resektionsmargen

Grundig undersøgelse af hele resektionsmargen med henblik på radikalitet har betydning for risikoen for lokalrecidiv, speciel ved intrahepatisk CC, hvor tumor ofte er multifokal.

Regionale lymfeknuder

Af hensyn til lymfeknude staging er det vigtigt at man angiver hvilke grupper af lymfeknuder der er sendt til undersøgelse. Eksempelvis betragtes peripancreatiske lymfeknudemetastaser fra CC langs corpus og cauda pancreatis som fjernmetastaser.

Andre patologiske fund

Skal anføres i rapporten (f. eks PSC, carcinoma in situ etc.).

Biliær dekompression og stents

Stenting før kirurgi

Præoperativ biliær drænage er kontroversiel. Stentning har været associeret med kolonisering af bakterier og svampe i galdevejene med større risiko for postoperativ sepsis, sårinfektion, længere hospitalsophold og øgede omkostninger(85-92). En metaanalyse analyser 4 studier(n=235) med præoperativ PTC aflastning versus direkte kirurgi og 1 studie(n=85) med præoperativ endoskopisk stentning versus direkte kirurgi(93). Analysen kunne ikke påvise nogen signifikant forskel i mortalitet, morbiditet og komplikationer når man anvendte præoperativ stentning frem for direkte kirurgi. Kun et af studierne kunne påvise forlænget hospitalsophold og øgede omkostning efter anvendelse af biliærstentning. Styrken af evidens blev dog bedømt som lav pga.

22

dårligt design af de medtagne undersøgelser(93). Et randomiseret multicenterstudie som studerede præoperativ stentning ved pancreascancer med galdevejsobstruktion versus direkte kirurgi inkluderede 206 patienter. 106 blev randomiseret til stentning(primært ERC) og operation 4-6 uger senere og 96 til direkte kirurgi inden for 1 uge(94). Hyppigheden af alvorlige komplikationer var 39% i den tidlige kirurgi gruppe versus 74% i stentningsgruppen(RR i den tidlige kirurgigruppe 0,54, P<0,001). Mortalitet og længden af sygehusophold var ikke forskellig i de 2 grupper(94). På baggrund af den foreliggende evidens kan rutinemæssig aflastning af galdevejene ikke anbefales. Kolestatiske patienter som er malnutrierede, har purulent kolangitis, eller skal have foretaget stor leverresektion, bør dog have sine galdeveje aflastet præoperativt(95). Yderligere undersøgelser der belyser denne problematik efterlyses.

Rekommandation Der er ikke holdepunkter for rutinemæssig aflastning af galdeveje under resektabilitetsvurdering og forud for operation. I tilfælde af malnutrition, kolangitis, eller forud for store leverresektioner, bør obstruerede galdeveje være sufficient aflastede, om nødvendigt med PTC. (B)

Pallierende stentning af galdevejene

De fleste patienter med CC har ikke resektabel sygdom. Et amerikansk studie fandt at endoskopisk stentning af obstruerede galdeveje kostede betydeligt mindre, og var associeret med bedre overlevelse end kirurgisk aflastning(19 vs 16,5 måneder), hvilket indebærer at endoskopisk stentning må betragtes som den foretrukne procedure til palliativ aflastning af obstruerede galdeveje(96). Initialt anvendes der primært plastikstents. Stents med diameter > 10Fr holder sig sædvanligvis åbne i mere end 3 måneder. Smallere stents klotter hurtigt til og bør ikke anvendes. Coatede fjernbare selvekspanderende metalstents(SEMS) kan også anvendes. Nogen centre anvender SEMS til patienter som skal have neoadjuvant kemoterapi(97). PTC er specielt god til at aflaste høje ekstrahepatiske og intrahepatiske strikturer. Et retrospektivt koreansk studie sammenlignede PTC vejledt vs endoskopisk SEMS til aflastning af strikturer hos nydiagnostiserede ikke resektable patienter med perihilært CC(98). Succesfuld aflastning var betydeligt hyppigere i PTC gruppen end i ERC gruppen(93% versus 77%, p=0,049). Procedure relaterede komplikationer, median overlevelse og stent patency var ens i de to grupper(98).

Bilateral versus unilateral stenting ved ikke resektabel perihilært CC

Bilateral versus unilateral stenting ved hilære strikturer er kontroversiel. Ældre publikationer på små materialer rapporterede lavere 30 dages mortalitet og

23

kolangitis tilfælde hos patienter med bilaterale stents sammenlignet med unilateralt stentede(85, 86, 95, 99). Post-stent kolangitis kan forebygges ved at begrænse indsprøjtning af kontrastmiddel. Grundig kortlægning af komplekse galdevejsstrikturer skal gøres med MRCP, så optimal stentplacering kan planlægges. Specielt vigtigt er det, at drænere de non-atrofiske fungerende afsnit af leveren(87). Bilateral stenting er således ikke altid nødvendig, men afhænger af strikturernes udbredning og leverens tilstand i de forskellige segmenter.

Metal versus plastik stents

De fleste patienter med malign galdevejsobstruktion som behandles med plastikstents vil have behov for mindst et stentskift i forløbet. Metalstents har flere fordele frem for plastikstents(100-104). De har et forholdsvis smallere indføringssystem til indføring af grove stents (10mm). SEMS er også tilgængelig med op til 8 mm diameter. Patency af metalstents er signifikant længere når man sammenligner med plastikstents(12 versus 3 måneder). Metalstents er associeret med færre ERCP procedurer, kortere indlæggelsestid og færre komplikationer hos patienter som lever længere end 6 måneder. Et amerikansk retrospektivt studie på non-resektable perihilære CC fandt SEMS mere cost-effektivt end plastikstents(102). Andre studier har fundet metalstents mere kost-effektive hos patienter som overlever mere end 4 måneder. Plastikstents kan anvendes til patienter med få måneders forventet levetid. Ulemperne ved uncoated metalstents er, at de er svære at fjerne og kan vanskeliggøre eventuel senere kirurgi i området. Metalstents må ikke indsættes uden accept fra det multidisciplinære HPB team. Tumorvækst gennem gitteret ind i lumen af stenten kan endvidere føre til okklusion af stenten og purulent kolangitis. Denne komplikation kan ofte behandles med anlæggelse af en plastik- eller ny metalstent op gennem den gamle stent.

Coated versus uncoated stents

Coatede stents er udviklet for at forhindre tumorindvækst i stenten(105-108). En prospektiv RCT som sammenlignede coated med uncoated stents ved ikke resektabel malign distal galdevejsobstruktion fandt ingen forskel i overlevelse, men længere tid til stentokklusion i gruppen med coated stent, som således fik foretaget færre procedurer med lavere omkostninger til følge. Patency var højere ved okklusioner forårsaget af pancreascancer og lymfadenopati end ved CC, men antallet af CC i materialet var lavt(108). En anden RCT viste forbedret overlevelse efter perkutan indsætning af coated(243 dage) versus uncoated stent(180 dage) med sammenlignelige omkostninger og komplikationer(106). Incidencen af stentkomplikationer var signifikant lavere i gruppen med coated stent(106). Det hidtil største studie er et multicenter ublindet RCT på 400 patienter med ikke resektabel malign obstruktion. Patienter blev randomiseret til ERC med indsætning af coated eller uncoated metal(nitinol) stent(105). Der var ikke signifikant forskel på patency, overlevelse eller komplikationer mellem coated og ikke coated stents. De coated stents migrerede imidlertid oftere end de

24

uncoated stents, hvorimod man oftere så tumorindvækst i de uncoatede stents(105).

Rekommandation Initial stenting for biliær obstruktion bør være med plastik eller covered SEMS, specielt hvis diagnose og/eller resektabilitet er uafklaret. (C)

Hvis en initialt anlagt plastik stent bliver tilstoppet i en ikke resektabel patient, så bør den udskiftes med en metalstent , hvis den forventede overlevelse er > 4 måneder. (B)

Covered stents kan ikke anbefales til rutinebrug på baggrund af aktuelle evidens. (B)

Kirurgisk bypass skal overvejes hos patienter med forventet lang overlevelse, hvis stenting gentagne gange har fejlet. (C)

Onkologisk behandling

Behandling af ikke resektable galdevejscancer

Kemoterapi som enkeltstof, 2-stofs og 3-stofsbehandling

Der er gennemført mange fase II-undersøgelser med det formål at beskrive effekten af kemoterapi i en mere eller mindre veldefineret population af patienter med galdevejscancer. Studierne er generelt underdimensioneret. Som enkelstof behandling er 5-fluorouracil og gemcitabin de mest undersøgte og har begge vist at være veltolererede, men uden dokumenteret effekt på overlevelsen(109-112). De mest anvendte og lovende kombinationer er gemcitabin og cisplatin(113-115), gemcitabin og capecitabin(116, 117), gemcitabin og oxaliplatin(111, 118), capecitabin og oxaliplatin(119), capecitabin og cisplatin(120) samt fluorouracil og cisplatin(121). Resultaterne fra en metaanalyse af 104 forsøg med patienter med avanceret CC viste, at den subgruppe som fik gemcitabin og et platin stof klarede sig bedst(122). Den vigtigste større undersøgelse med kemoterapi er et randomiseret fase III-forsøg, som blev gennemført i England. I alt indgik der 410 patienter, som blev randomiseret til enten monoterapi med gemcitabin, eller kombinationsbehandling med gemcitabin og cisplatin. De fleste havde cholangiocarcinom (59 %), mens 36 % havde galdeblærecancer, og kun 5 % havde periampullære tumores. Det primære endemål var forlænget medianoverlevelse, og den var signifikant bedre i gemcitabin + cisplatin-gruppen,

25

11,7 mdr. mod 8,1 mdr. i gruppen, der fik monoterapi (hazard ratio: 0,64; p < 0,001). Responsraten var 26 % og medianen af den progressionsfrie overlevelse blev øget fra 5 mdr. til 8 mdr.(123). Kombinationen af cisplatin og gemcitabin satte herved ny standard for behandling af galdevejscancer, som fremtidige studier skal holdes op imod. Disse resultater støttes af et mindre, randomiseret fase II-studie fra Japan med tilsvarende kemoterapi, hvor progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse var henholdsvis 5,8 mdr. vs. 3,7 mdr. og 11,2 mdr. vs. 7,7 mdr.(124). I Danmark er 3-stofsbehandling med gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin undersøgt og hvor man i et mindre studie fandt en medianoverlevelsen på 12,5 mdr. (95 % konfidens-interval (KI): 9,2-15,9 mdr.) og progressionsfri medianoverlevelse på 6,9 mdr. (95 % KI: 5,1-8,6 mdr.)(125). Responsraten var 34 %. Behandlingen var yderst veltolereret først og fremmest på grund af den reducerede oxaliplatin dosis og effekten er sammenlignelig med data fra gemcitabin og cisplatin, samt gemcitabin og oxaliplatin. Der foregår løbende studier som evaluerer 3 stof behandling i forhold til 2 stof behandling. I almindelig klinisk praksis skal der sikres optimal aflastning af galdevejene ved malign stenose for at forebygge kolangitis og andre komplikationer. Der tilstræbes derfor en bilirubin under 50 mM. Der kan dog gives kemoterapi efter individuel vurdering ved højere niveauer af bilirubin, såfremt patienten er i acceptabel almentilstand og der har været forsøgt stentning(126)

Biologisk/targeteret behandling

Ingen enkeltstoffer har endnu fundet plads i behandlingen af galdevejscancer, men der er ved at være en del resultater(127). Mht. monoklonale antistoffer er der flest data på inhibering af epidermal growth factor receptor (EGFR) med cetuximab eller panitumumab, og inhibering af vascular endothelial growth factor (VEGF) med bevacizumab. Hvor resultaterne har været lovende i fase II-studier, har de været skuffende i randomiserede fase IIb- og større fase III-studier. I et østrigsk studie opnåede der respons hos 19 ud af 30 patienter, som blev behandlet med gemcitabin, oxaliplatin og cetuximab. Ni af disse ellers ikke resektable patienter blev efterfølgende radikalt opereret(128). Omvendt er resultaterne mere moderate fra et noget større randomiseret fase II-studie med 150 patienter, som var blevet behandlet med samme regime eller med gemcitabin og oxaliplatin alene. Her var responsraten i den eksperimentelle arm med cetuximab blot 23 % mod 29 % i kontrolarmen. Der var heller ikke forlænget total eller progressionsfri overlevelse, og en planlagt udvidelse af studiet til en egentlig fase III-undersøgelse blev indstillet(129). I Danmark er der gennemført en fase II-undersøgelse med kombinationskemoterapi (gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin) tillagt panitumumab hos patienter uden aktiverende mutationer i KRAS. Her var responsraten 33 %, progressionsfri overlevelse 8,3 mdr. og medianoverlevelsen 10 mdr.(130). Antistoffet bevacizumab kombineret med gemcitabin og oxaliplatin har vist tilsvarende resultater med responsrate, progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse på henholdsvis 40 %, 7 mdr. og 12,7 mdr.(131). Der foreligger et Koreansk studie med 268 patienter med galdevejscancer som blev randomiseret til kemoterapi med gemcitabin + oxaliplatin alene eller

26

sammen med erlotinib. Der var ikke signifikant forskel på det primære endepunkt PFS (4,2 i kontrolarmen vs 5,8) trods signifikant effekt på responsrate. Median overlevelsen var ens i begge grupper. I en subgruppe fandt man dog signifikant bedre PFS for CC’er.

Rekommandation Kemoterapi kan ikke anbefales til patienter i dårlig almentilstand. (B) Ikteriske patienter skal være aflastet optimalt før kemoterapi. (C) Gemcitabin og cisplatin er standard første linje behandling til patienter med non-resektabel galdevejscancer til patienter i god almen tilstand. (A) Gemcitabin og oxaliplatin er lige så effektivt som gemcitabin og cisplatin. (B) 2-stofsbehandling med gemcitabin og platinstof er bedre end 1-stof behandling. (A) 3-stofsbehandling er veltolereret sammenlignet med 2-stofsbehandling (B) og forekommer ligeværdigt. (C) Biologisk/targeteret behandling kan kun anbefales i protokol. Anden linje behandling kan kun anbefales i protokol. Operable patienter med lokal avanceret perihilær tumor skal evalueres under kemoterapi af leverkirurger mhp. operation, såfremt tumor ikke er i progression på scanning. Operable patienter med lokal avanceret intrahepatisk eller distal CC, eller galdeblære cancer skal evalueres under kemoterapi af leverkirurger mhp. operation, såfremt tumor er regredieret på scanning.

Adjuverende behandling af galdevejscancere Aktuelle guidelines omfatter adenocarcinomer udgående fra galdegange (cholangiocarcinom (CC)) og galdeblære, men ikke galdevejsderiverede tumorer i ampullen, som omtales i DPCG-guidelines (www.gicancer.dk).

27

Randomiserede undersøgelser

Der foreligger aktuelt kun to randomiserede undersøgelser, som har undersøgt effekten af adjuverende behandling ved galdevejscancere på overlevelsen(132, 133). I den ene undersøgelse blev 50 patienter randomiseret til adjuverende ekstern strålebehandling +/- intraluminal brachyterapi versus observation. Undersøgelsen viste samme mediane overlevelse i de to grupper, men havde ikke statistisk power til at detektere mindre forskelle(132). I den anden fase III-undersøgelse blev 508 patienter med resecerede pankreaticobiliære cancere, hvoraf 139 havde CC, randomiseret til observation versus kemoterapi med mitomycin C + 5-FU. Også i denne undersøgelse var overlevelsen ens i de to grupper, men den anvendte kemoterapi betragtes i dag som obsolet. Tre fase III-studier rekrutterer aktuelt til belysning af effekten af adjuverende behandling med hhv. capecitabine eller gemcitabin-oxaliplatin og cisplatin-gemcitabin versus observation (clinicaltrials.gov). I mangel af level 1-evidens af tilstrækkelig kvalitet er der ikke generel, international konsensus for eller imod adjuverende behandling(134, 135).

Observationelle undersøgelser

I en metaanalyse af 10 kohorte-studier fandt man at patienter, som blev allokeret til adjuverende radioterapi med eller uden kemoterapi for ekstrahepatisk CC, havde øget overall survival (HR = 0,62). En metaanalyse kunne ikke foretages for galdeblærecancere eller ampullære cancere(133). Resultater af observationelle studier tyder på, at strålebehandling kan nedsætte risiko for lokoregionalt recidiv og øge korttidsoverlevelsen, mens effekt på langtidsoverlevelse ikke er dokumenteret. Effekten af kemo- eller stråleterapi er tilsyneladende størst efter R1-resektion(136) og mindre overbevisende efter R0-resektion(137). Retrospektive opgørelser tyder yderligere på en gavnlig effekt af fortsat kemoterapi efter radiokemoterapi. Intrahepatisk CC og galdeblærecancer har større tendens til fjernrecidiv end ekstrahepatisk CC, hvorfor systemisk adjuverende behandling måske især er indiceret ved førstnævnte sygdomme(138). Det kan i alle disse opgørelser ikke udelukkes, at selektionsbias bidrager til en overestimering af behandlingseffekt.

Prognostiske faktorer

Tilstedeværelsen af regionale lymfeknudemetastaser er den stærkeste prognostiske faktor hos R0-resecerede. I en opgørelse af 574 patienter behandlet med resektion for perihilært CC på et enkelt center i Japan var 5-årsoverlevelsen for M0, R0, pN0-patienter 67 %, mens den for M0, R0, pN1-patienter kun var 22 %(139). Et retrospektivt studium foreslår yderligere at påvist lymfo- eller perivaskulær invasion i tumor bør overvejes anvendt som indikation for adjuverende behandling, idet disse faktorer er associeret med dårlig prognose og idet der ofte samples få lymfeknuder(140). Tilfældigt påvist cancer i galdeblæren har en særdeles god prognose efter radikal kolecystektomi. Symptomatisk galdeblærecancer har derimod en særdeles dårlig prognose og tendens til tidligt og ofte systemisk relaps(138). En multivariat

28

analyse af retrospektive data indikerede størst gavn af adjuverende strålebehandling hos patienter med T2 eller større tumorer eller ved N+-sygdom (ref.). Ved intrahepatisk CC er 5-års overlevelsen efter resektion ved N0, M0 25 % og ved N+, M0 kun 4 %.

Rekommandation

Der er lav evidens for effekt af adjuverende behandling til galdevejscancer, derfor bør egnede patienter så vidt muligt indgå i protokol.

Efter R0-resektion for galdeblærecancer stadium pT1, pN0, M0 anbefales observation. (B) Øvrige kan tilbydes samtale med onkolog om hvorvidt der skal gives adjuverende behandling.

Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) Ved SBRT gives stråling med høj præcision og smal margin mod et target, der er defineret ved CT-, MR skanning og ERCP. Behandlingen gives med stor dosis per fraktion og oftest med 3-10 fraktioner. Ekstrahepatiske CC’er er ofte lokaliseret tæt på duodenum eller ventriklen, og stereotaktisk strålebehandling (SBRT) af disse tumorer medfører en relativt stor risiko for udvikling af strålebetinget gastritis eller duodenitis(141). SBRT er imidlertid en mulighed hos patienter, hvor tumor er i god afstand (>1,5 cm) fra de to strukturer. En fase I undersøgelse viser at SBRT kun giver få bivirkninger hos patienter, der behandles for intrahepatiske CC’er(142). Opgørelser over patienter, der behandles for inoperable hilære og intrahepatiske CC’er viser at SBRT kan medføre lokal kontrol. Den mediane tid til sygdomsprogression var 4-7 måneder og median overlevelse 10-15 måneder (141-143). Et studie, hvor man kombinerede Gemcitabin med SBRT, gav ganske lovende resultater med median tid til progression på 30 måneder og 2-års overlevelse på 80 %(144).

29

Rekommandation Stereotaktisk strålebehandling kan anvendes til patienter med ikke resektable solitære tumores (C)

Radioterapi

Ekstern strålebehandling og stråle-kemoterapi

Der er aktuelt ingen evidens for rutinemæssig brug af strålebehandling, hverken adjuverende eller palliativt, i ikke resektabel sygdom. Radioterapi kan anvendes i palliativt øjemed i selekterede tilfælde, f.eks. ved lokaliserede metastaser eller ved ukontrollabel blødning(123, 145-147). Stråle-kemoterapis rolle i behandling af CC må afdækkes i RCT.

Transarteriel kemoembolisering (TACE)

I en retrospektiv matched serie af TACE (n=72) versus best supportive care (n=83) for ikke resektabel intrahepatisk CC var overlevelsen signifikant forbedret i TACE gruppen (median 12,2 vs 3,3 mdr., p<0,001). Toksicitet var signifikant højere i TACE gruppen, men ingen patienter døde inder for 30 dage efter proceduren. I en anden retrospektiv analyse af 114 patienter med intrahepatisk CC, som fik foretaget kurativ resektion, blev TACE givet som adjuverende behandling til 57 patienter. Hos patienter med dårlige prognostika(tumordiameter>5 cm, TNM stadium III/IV), var 3- og 5 års overlevelsen 34% og 14% i TACE gruppen versus 0% og 0% i non-TACE gruppen(p<0,001). TACE havde ingen virkning hos patienter uden dårlige prognostiske faktorer(148).

Radiofrekvensablation

Adskillelige små studier har antydet at perkutan ultralydsvejledt thermoablation til ikke resektable intrahepatiske CC er sikker og potentielt effektiv specielt for primære og relativt må tumores(149-153). I et kinesisk studie fik 18 patienter (8 primære og 10 recidiver efter resektion) med 25 intrahepatiske CC tumores foretaget US vejledt thermoablation med kurativt sigte(153). Komplet ablation blev opnået for 23 tumores(92%) (diameter 0,7 – 4,3cm) og inkomplet ablation i de 2 tilbageværende tumores, som målte 6-7 cm i diameter. Ingen behandlingsrelaterede dødsfald. Den samlede overlevelse efter 36 og 60 mdr. var 30% og 30%. Signifikante prognostiske faktorer var indikationen for proceduren(primær tumor eller recidiv, p=0,001) og antallet af tumores(p=0,038). Overlevelsen for primære intrahepatiske CC efter 36 og 60mdr. var 63% og 63%(153).

30

Interstitiel high-dose rate (HDR) brachyterapi ved primær eller recidiverende

non-resektabel IHC

Lokale ablative behandlingsmuligheder som RFA, LITT og MWA er sjældent brugbare ved IHC. Brachyterapi har været benyttet gennem mange år særligt i Tyskland og USA. Behandlingen har ofte været gennemført som endoskopisk intraluminal brachyterapi evt. kombineret med ekstern strålebehandling. Teknikken med CT-guidet HDR brachyterapi (CT-HDRBT) af maligne forandringer i leveren blev etableret i 2002 i Tyskland, og CT-HDRBT har specielt vist sig gennemførlig ved læsioner vurderet for store til RFA eller med tæt relation til centrale galdegange eller kar, forhold, der er almindelige ved non-resektabel IHC(154, 155). Indtil videre er der kun publiceret retrospektive opgørelser, heriblandt et stort amerikansk studie med 193 patienter behandlet både med IHC og EHC fra SEER-databasen. Disse patienter blev behandlet med brachyterapi med eller uden ekstern bestråling (150 vs 43 patienter) og sammenlignet med 6859 patienter, der ikke havde modtaget strålebehandling. Den mediane overlevelse for patienter behandlet med brachyterapi var 11 måneder i denne høj selekterede gruppe(156). I et lille prospektivt randomiseret studie på perihilært CC, fik 21 patienter efter perkutan stenting udført intraluminal brachyterapi med Ir-192 og ekstern strålebehandling og sammenlignet med 21 patienter som fik stent alene. Kombinationsgruppen havde signifikant forbedret median overlevelse sammenlignet med stenting alene gruppen(12,9 vs 9,9 måneder)(157). Værdien af intraoperativ stråleterapi og brachyterapi er fortsat usikker og er ikke påvist bedre end standard kemoterapi eller stenting alene.

Radioembolisering , SIRT (selektiv invasiv radioterapi) til ikke-resektabel IHC

Ved radioembolisering anvendes mikrosfærer indeholdende det radioaktive stof, Yttrium90, en ren beta-emitter. Den gennemsnitlige rækkevidde i vævet er 2,4 mm og den maksimale rækkevidde for betastrålingen er 11 mm. Derved opnås høj strålingsdosis i tumor vævet samtidig med minimal bestråling af ikke-tumorbærende leverparenkym Yttrium-90 radioembolisering anvendes til behandling af non-resektable levertumorer : HCC og kolorektale levermetastaser(158). Mindre pilotstudier har vist, at behandlingen også er gennemførlig hos patienter med non-resektabel IHC. Man fandt mOS på optil 22 mdr. og TTP på 9,8 mdr. (159, 160). Overlevelse og TTP var signifikant forøget hos patienter med ECOG 0 versus ECOG 1 eller 2(samlet median overlevelse 29.4, 10 og 5.1 mdr., TTP 17.5, 6.9 og 2.4 mdr.). Tumorbyrde og tumorrespons var andre overlevelses prædiktorer (p<0.001)(159) I 2010 blev et prospektivt australsk studie med 25 patienter med denne diagnose publiceret. Tumorerne blev vurderet non-resektable både grundet lokale forhold og metastatisk sygdom. Af 23 patienter opnåede 6 (24 %) PR, SD hos 11 patienter (48 %) og PD hos 5 patienter (20 %). Syv patienter (28 %) fik

31

efterfølgende systemisk kemoterapi. Man fandt en mOS på 20,4 mdr. samt acceptabel klinisk og biokemisk toksicitet(161). De primære resultater for lokoregionale terapier virker lovende, men større studier er nødvendige for at demonstrere deres plads i behandlingen af CC.

Fotodynamisk terapi

I et ældre prospektivt studie blev 39 patienter med ikke resektabel CC randomiseret til stenting alene eller stenting + fotodynamisk terapi (PDT). PDT gruppen havde en signifikant bedre overlevelse(16,4 vs 3,3 måneder)(162). PDT blev herefter evalueret i et større UK Photostent-02 trial, hvor 92 patienter med histologisk eller cytologisk konfirmeret CC blev randomiseret til enten stenting eller stenting+PDT. Den samlede overlevelse for PDT gruppen var 5,6 måneder versus 8,5 måneder for stenting alene (HR1,8, p=0,027). Ni patienter(20 %) i PDT+ stenting armen og 19(41 %) i stenting alene armen fik efterfølgende kemoterapi. Selv om den samlede overlevelse forbedredes hos den gruppe som fik kemoterapi sammenlignet med dem som ikke fik det (11,4 vs 4,8 måneder, p=0,001), så medførte korrektion for dette at HR kun faldt fra 1,8 til 1,6 i PDT + stenting gruppen. Det konkluderes, at manglende kemoterapi efter stentning+/-PDT ikke helt kan forklare den tilsyneladende øgede risiko ved PDT.

Rekommandation

Behandling med strålekemoterapi, RFA, TACE, brachyterapi, Y-90 radioterapi, fotodynamisk terapi og lignende behandlinger kan ikke anbefales uden for kliniske forsøg. (A) Pallierende strålebehandling bør overvejes ved symptomgivende metastaser (smerter og blødning) (B)

Opfølgning efter radikal lokalbehandling af CC Der findes ingen evidens for at regelmæssig follow-up efter radikal lokalbehandling(kirurgi, ablation) forbedrer overlevelsen. Follow-up besøg bør begrænses til klinisk kontrol mhp. performance og eventuelle komplikationer til operationen uden planlagt billeddiagnostik, som kun kommer på tale ved relevante symptomer som indgiver mistanke om recidiv(163). Se i øvrigt Sundhedsstyrelsens rekommandationer på nedenstående link.: https://sundhedsstyrelsen.dk/da/udgivelser/2015/~/media/60815EC35F0041808D6AF474A56C3124.ashx

32

Rekommandation

Klinisk og biokemisk kontrol hvert halve år efter operation (C)

Klinisk kontrol skal fortsætte i minimum 24 måneder (C)

Billeddiagnostiske undersøgelser er kun indiceret ved klinisk mistanke om recidiv. Valg af billeddiagnostisk modalitet vil afhænge af det enkelte centers ekspertise. (C)

Behandling af recidiv af intenderet radikalt lokalbehandlet CC Der foreligger kun sparsom litteratur vedrørende behandling af potentielt resektable recidiver efter tidligere radikal lokalbehandling af CC. I en nylig publikation fra Berlin har man på 13 selekterede patienter med intrahepatisk CC-recidiv forsøgt resektion/RF-ablation med kurativt sigte. Efter en median follow-up på 28 mdr. Efter den primære leverresektion (12-69 mdr.), er 7 patienter (54%) stadig i live og tre af disse patienter (23%) er recidivfri. Den mediane overlevelse for alle patienter var 51 mdr. (12-69 mdr.). Et- og tre års overlevelse efter den primære kirurgi var 92 og 52 %, med en samlet komplikationsrate på 7.6%(164). Lignende resultater kunne påvises ved anvendelse af perkutan CT vejledt brachyterapi på selekterede patienter med recidiv af både hilært og perifert CC(154)

Rekommandation Hos selekterede patienter med recidiv af tidligere lokalbehandlet CC kan fornyet lokalbehandling forsøges. (C)

33

Referencer 1. Khan SA, Davidson BR, Goldin R, Pereira SP, Rosenberg WM, Taylor-Robinson SD, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus document. Gut. 2002;51 Suppl 6:VI1-9. 2. Khan SA, Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Beck A, Elliott P, Thomas HC. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours. J Hepatol. 2002;37(6):806-13. 3. Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology. 2001;33(6):1353-7. 4. Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Arora S, Keegan TJ, Hargreaves S, Beck A, et al. Increase in mortality rates from intrahepatic cholangiocarcinoma in England and Wales 1968-1998. Gut. 2001;48(6):816-20. 5. Erichsen R, Jepsen P, Vilstrup H, Ekbom A, Sorensen HT. Incidence and prognosis of cholangiocarcinoma in Danish patients with and without inflammatory bowel disease: a national cohort study, 1978-2003. Eur J Epidemiol. 2009;24(9):513-20. 6. Khan SA, Thomas HC, Davidson BR, Taylor-Robinson SD. Cholangiocarcinoma. Lancet. 2005;366(9493):1303-14. 7. Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011;54(1):173-84. 8. Claessen MM, Vleggaar FP, Tytgat KM, Siersema PD, van Buuren HR. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2009;50(1):158-64. 9. Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, Heaton N, Karani J, Pereira SP, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update. Gut. 2012;61(12):1657-69. 10. Sithithaworn P, Andrews RH, Nguyen VD, Wongsaroj T, Sinuon M, Odermatt P, et al. The current status of opisthorchiasis and clonorchiasis in the Mekong Basin. Parasitol Int. 2012;61(1):10-6. 11. Sithithaworn P, Yongvanit P, Duenngai K, Kiatsopit N, Pairojkul C. Roles of liver fluke infection as risk factor for cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2014;21(5):301-8. 12. Bismuth H CD. Hepatobiliary malignancy. London: Edward Arnold; 1994. 13. Deoliveira ML, Schulick RD, Nimura Y, Rosen C, Gores G, Neuhaus P, et al. New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011;53(4):1363-71. 14. Khan SA, Emadossadaty S, Ladep NG, Thomas HC, Elliott P, Taylor-Robinson SD, et al. Rising trends in cholangiocarcinoma: is the ICD classification system misleading us? J Hepatol. 2012;56(4):848-54. 15. Blechacz B, Komuta M, Roskams T, Gores GJ. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(9):512-22. 16. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1471-4.

34

17. Khan SA, Taylor-Robinson SD, Carmichael PL, Habib N, Lemoine NR, Thomas HC. Analysis of p53 mutations for a mutational signature in human intrahepatic cholangiocarcinoma. Int J Oncol. 2006;28(5):1269-77. 18. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA, Coleman J, Abrams RA, Piantadosi S, et al. Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg. 1996;224(4):463-73; discussion 73-5. 19. Nathan H, Aloia TA, Vauthey JN, Abdalla EK, Zhu AX, Schulick RD, et al. A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16(1):14-22. 20. Aishima S, Kuroda Y, Nishihara Y, Iguchi T, Taguchi K, Taketomi A, et al. Proposal of progression model for intrahepatic cholangiocarcinoma: clinicopathologic differences between hilar type and peripheral type. Am J Surg Pathol. 2007;31(7):1059-67. 21. Bergquist A, Tribukait B, Glaumann H, Broome U. Can DNA cytometry be used for evaluation of malignancy and premalignancy in bile duct strictures in primary sclerosing cholangitis? J Hepatol. 2000;33(6):873-7. 22. Goodman ZD. Neoplasms of the liver. Mod Pathol. 2007;20 Suppl 1:S49-60. 23. Gulluoglu MG, Ozden I, Poyanli A, Cevikbas U, Ariogul O. Intraductal growth-type mucin-producing peripheral cholangiocarcinoma associated with biliary papillomatosis. Ann Diagn Pathol. 2007;11(1):34-8. 24. Yamasaki S. Intrahepatic cholangiocarcinoma: macroscopic type and stage classification. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2003;10(4):288-91. 25. Durnez A, Verslype C, Nevens F, Fevery J, Aerts R, Pirenne J, et al. The clinicopathological and prognostic relevance of cytokeratin 7 and 19 expression in hepatocellular carcinoma. A possible progenitor cell origin. Histopathology. 2006;49(2):138-51. 26. Sempoux C, Jibara G, Ward SC, Fan C, Qin L, Roayaie S, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: new insights in pathology. Semin Liver Dis. 2011;31(1):49-60. 27. Nehls O, Gregor M, Klump B. Serum and bile markers for cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis. 2004;24(2):139-54. 28. Patel AH, Harnois DM, Klee GG, LaRusso NF, Gores GJ. The utility of CA 19-9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol. 2000;95(1):204-7. 29. Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012;3(2):105-19. 30. Locker GY, Hamilton S, Harris J, Jessup JM, Kemeny N, Macdonald JS, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol. 2006;24(33):5313-27. 31. Kondo N, Murakami Y, Uemura K, Sudo T, Hashimoto Y, Sasaki H, et al. Elevated perioperative serum CA 19-9 levels are independent predictors of poor survival in patients with resectable cholangiocarcinoma. J Surg Oncol. 2014;110(4):422-9. 32. Ikai I, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Kojiro M, et al. Report of the 17th Nationwide Follow-up Survey of Primary Liver Cancer in Japan. Hepatol Res. 2007;37(9):676-91.

35

33. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Smyrk TC, Takahashi N, Levy MJ, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology. 2008;134(3):706-15. 34. Aljiffry M, Walsh MJ, Molinari M. Advances in diagnosis, treatment and palliation of cholangiocarcinoma: 1990-2009. World J Gastroenterol. 2009;15(34):4240-62. 35. Ariff B, Lloyd CR, Khan S, Shariff M, Thillainayagam AV, Bansi DS, et al. Imaging of liver cancer. World J Gastroenterol. 2009;15(11):1289-300. 36. Charatcharoenwitthaya P, Enders FB, Halling KC, Lindor KD. Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2008;48(4):1106-17. 37. DeWitt J, Misra VL, Leblanc JK, McHenry L, Sherman S. EUS-guided FNA of proximal biliary strictures after negative ERCP brush cytology results. Gastrointest Endosc. 2006;64(3):325-33. 38. Kim JY, Kim MH, Lee TY, Hwang CY, Kim JS, Yun SC, et al. Clinical role of 18F-FDG PET-CT in suspected and potentially operable cholangiocarcinoma: a prospective study compared with conventional imaging. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1145-51. 39. Kluge R, Schmidt F, Caca K, Barthel H, Hesse S, Georgi P, et al. Positron emission tomography with [(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer. Hepatology. 2001;33(5):1029-35. 40. Kuszyk BS, Soyer P, Bluemke DA, Fishman EK. Intrahepatic cholangiocarcinoma: the role of imaging in detection and staging. Crit Rev Diagn Imaging. 1997;38(1):59-88. 41. Levy MJ, Baron TH, Clayton AC, Enders FB, Gostout CJ, Halling KC, et al. Prospective evaluation of advanced molecular markers and imaging techniques in patients with indeterminate bile duct strictures. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1263-73. 42. Maccioni F, Martinelli M, Al Ansari N, Kagarmanova A, De Marco V, Zippi M, et al. Magnetic resonance cholangiography: past, present and future: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(8):721-5. 43. Moreno Luna LE, Kipp B, Halling KC, Sebo TJ, Kremers WK, Roberts LR, et al. Advanced cytologic techniques for the detection of malignant pancreatobiliary strictures. Gastroenterology. 2006;131(4):1064-72. 44. Silva MA, Tekin K, Aytekin F, Bramhall SR, Buckels JA, Mirza DF. Surgery for hilar cholangiocarcinoma; a 10 year experience of a tertiary referral centre in the UK. Eur J Surg Oncol. 2005;31(5):533-9. 45. Vergel YB, Chilcott J, Kaltenthaler E, Walters S, Blakeborough A, Thomas S. Economic evaluation of MR cholangiopancreatography compared to diagnostic ERCP for the investigation of biliary tree obstruction. Int J Surg. 2006;4(1):12-9. 46. Weynand B, Deprez P. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration in biliary and pancreatic diseases: pitfalls and performances. Acta Gastroenterol Belg. 2004;67(3):294-300. 47. Ayuso JR, Pages M, Darnell A. Imaging bile duct tumors: staging. Abdom Imaging. 2013;38(5):1071-81. 48. Chung YE, Kim MJ, Park YN, Choi JY, Pyo JY, Kim YC, et al. Varying appearances of cholangiocarcinoma: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009;29(3):683-700.

36

49. Choi JY, Kim MJ, Lee JM, Kim KW, Lee JY, Han JK, et al. Hilar cholangiocarcinoma: role of preoperative imaging with sonography, MDCT, MRI, and direct cholangiography. AJR Am J Roentgenol. 2008;191(5):1448-57. 50. Kim HM, Park JY, Kim KS, Park MS, Kim MJ, Park YN, et al. Intraductal ultrasonography combined with percutaneous transhepatic cholangioscopy for the preoperative evaluation of longitudinal tumor extent in hilar cholangiocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(2):286-92. 51. Ruys AT, van Beem BE, Engelbrecht MR, Bipat S, Stoker J, Van Gulik TM. Radiological staging in patients with hilar cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Br J Radiol. 2012;85(1017):1255-62. 52. Kim HJ, Kim AY, Hong SS, Kim MH, Byun JH, Won HJ, et al. Biliary ductal evaluation of hilar cholangiocarcinoma: three-dimensional direct multi-detector row CT cholangiographic findings versus surgical and pathologic results--feasibility study. Radiology. 2006;238(1):300-8. 53. Lee HY, Kim SH, Lee JM, Kim SW, Jang JY, Han JK, et al. Preoperative assessment of resectability of hepatic hilar cholangiocarcinoma: combined CT and cholangiography with revised criteria. Radiology. 2006;239(1):113-21. 54. Masselli G, Manfredi R, Vecchioli A, Gualdi G. MR imaging and MR cholangiopancreatography in the preoperative evaluation of hilar cholangiocarcinoma: correlation with surgical and pathologic findings. Eur Radiol. 2008;18(10):2213-21. 55. Cui XY, Chen HW. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2010;16(25):3196-201. 56. Choi KS, Lee JM, Joo I, Han JK, Choi BI. Evaluation of Perihilar Biliary Strictures: Does DWI Provide Additional Value to Conventional MRI? AJR Am J Roentgenol. 2015;205(4):789-96. 57. Albazaz R, Patel CN, Chowdhury FU, Scarsbrook AF. Clinical impact of FDG PET-CT on management decisions for patients with primary biliary tumours. Insights Imaging. 2013;4(5):691-700. 58. Prytz H, Keiding S, Bjornsson E, Broome U, Almer S, Castedal M, et al. Dynamic FDG-PET is useful for detection of cholangiocarcinoma in patients with PSC listed for liver transplantation. Hepatology. 2006;44(6):1572-80. 59. Petersen BT. Cholangioscopy for special applications: primary sclerosing cholangitis, liver transplant, and selective duct access. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2009;19(4):579-86. 60. Chen YK, Parsi MA, Binmoeller KF, Hawes RH, Pleskow DK, Slivka A, et al. Single-operator cholangioscopy in patients requiring evaluation of bile duct disease or therapy of biliary stones (with videos). Gastrointest Endosc. 2011;74(4):805-14. 61. Ruys AT, Busch OR, Gouma DJ, van Gulik TM. Staging laparoscopy for hilar cholangiocarcinoma: is it still worthwhile? Ann Surg Oncol. 2011;18(9):2647-53. 62. Hillen HF. Unknown primary tumours. Postgrad Med J. 2000;76(901):690-3. 63. Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Loof L, Danielsson A, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2002;36(3):321-7.

37

64. Buckles DC, Lindor KD, Larusso NF, Petrovic LM, Gores GJ. In primary sclerosing cholangitis, gallbladder polyps are frequently malignant. Am J Gastroenterol. 2002;97(5):1138-42. 65. Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2010;51(2):660-78. 66. European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237-67. 67. Kitiyakara T, Chapman RW. Chemoprevention and screening in primary sclerosing cholangitis. Postgrad Med J. 2008;84(991):228-37. 68. Blechacz B, Gores GJ. Cholangiocarcinoma: advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hepatology. 2008;48(1):308-21. 69. Kozarek RA. Inflammation and carcinogenesis of the biliary tract: update on endoscopic treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11 Suppl):S89-94. 70. Nuzzo G, Giuliante F, Ardito F, De Rose AM, Vellone M, Clemente G, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: prognostic factors after liver resection. Updates Surg. 2010;62(1):11-9. 71. Ramacciato G, Nigri G, Bellagamba R, Petrucciani N, Ravaioli M, Cescon M, et al. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors in the surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma. Am Surg. 2010;76(11):1260-8. 72. Sano T, Shimada K, Sakamoto Y, Yamamoto J, Yamasaki S, Kosuge T. One hundred two consecutive hepatobiliary resections for perihilar cholangiocarcinoma with zero mortality. Ann Surg. 2006;244(2):240-7. 73. Shaib YH, Davila JA, Henderson L, McGlynn KA, El-Serag HB. Endoscopic and surgical therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma in the united states: a population-based study. J Clin Gastroenterol. 2007;41(10):911-7. 74. Ustundag Y, Bayraktar Y. Cholangiocarcinoma: a compact review of the literature. World J Gastroenterol. 2008;14(42):6458-66. 75. Yasuda Y, Larsen PN, Ishibashi T, Yamashita K, Toei H. Resection of hilar cholangiocarcinoma with left hepatectomy after pre-operative embolization of the proper hepatic artery. HPB (Oxford). 2010;12(2):147-52. 76. Neuhaus P, Thelen A, Jonas S, Puhl G, Denecke T, Veltzke-Schlieker W, et al. Oncological superiority of hilar en bloc resection for the treatment of hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2012;19(5):1602-8. 77. Li J, Girotti P, Konigsrainer I, Ladurner R, Konigsrainer A, Nadalin S. ALPPS in right trisectionectomy: a safe procedure to avoid postoperative liver failure? J Gastrointest Surg. 2013;17(5):956-61. 78. Palavecino M, Abdalla EK, Madoff DC, Vauthey JN. Portal vein embolization in hilar cholangiocarcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2009;18(2):257-67, viii. 79. Sakamoto Y, Shimada K, Nara S, Esaki M, Kajiwara T, Arai Y, et al. Risk factors for early bilirubinemia after major hepatectomy for perihilar cholangiocarcinoma with portal vein embolization. Hepatogastroenterology. 2010;57(97):22-8. 80. Yi B, Xu AM, Lai EC, Qu ZQ, Cheng QB, Liu C, et al. Preoperative portal vein embolization for hilar cholangiocarcinoma--a comparative study. Hepatogastroenterology. 2010;57(104):1341-6.

38

81. Becker NS, Rodriguez JA, Barshes NR, O'Mahony CA, Goss JA, Aloia TA. Outcomes analysis for 280 patients with cholangiocarcinoma treated with liver transplantation over an 18-year period. J Gastrointest Surg. 2008;12(1):117-22. 82. Rosen CB, Heimbach JK, Gores GJ. Surgery for cholangiocarcinoma: the role of liver transplantation. HPB (Oxford). 2008;10(3):186-9. 83. Robles R, Sanchez-Bueno F, Ramirez P, Brusadin R, Parrilla P. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(48):9209-15. 84. Sapisochin G, Rodriguez de Lope C, Gastaca M, Ortiz de Urbina J, Suarez MA, Santoyo J, et al. "Very early" intrahepatic cholangiocarcinoma in cirrhotic patients: should liver transplantation be reconsidered in these patients? Am J Transplant. 2014;14(3):660-7. 85. Chang WH, Kortan P, Haber GB. Outcome in patients with bifurcation tumors who undergo unilateral versus bilateral hepatic duct drainage. Gastrointest Endosc. 1998;47(5):354-62. 86. De Palma GD, Galloro G, Siciliano S, Iovino P, Catanzano C. Unilateral versus bilateral endoscopic hepatic duct drainage in patients with malignant hilar biliary obstruction: results of a prospective, randomized, and controlled study. Gastrointest Endosc. 2001;53(6):547-53. 87. Hintze RE, Abou-Rebyeh H, Adler A, Veltzke-Schlieker W, Felix R, Wiedenmann B. Magnetic resonance cholangiopancreatography-guided unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors. Gastrointest Endosc. 2001;53(1):40-6. 88. Hochwald SN, Burke EC, Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH. Association of preoperative biliary stenting with increased postoperative infectious complications in proximal cholangiocarcinoma. Arch Surg. 1999;134(3):261-6. 89. Jethwa P, Breuning E, Bhati C, Buckles J, Mirza D, Bramhall S. The microbiological impact of pre-operative biliary drainage on patients undergoing hepato-biliary-pancreatic (HPB) surgery. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(10):1175-80. 90. Lammer J, Hausegger KA, Fluckiger F, Winkelbauer FW, Wildling R, Klein GE, et al. Common bile duct obstruction due to malignancy: treatment with plastic versus metal stents. Radiology. 1996;201(1):167-72. 91. Nakeeb A, Pitt HA. The role of preoperative biliary decompression in obstructive jaundice. Hepatogastroenterology. 1995;42(4):332-7. 92. Nordback IH, Pitt HA, Coleman J, Venbrux AC, Dooley WC, Yeu NN, et al. Unresectable hilar cholangiocarcinoma: percutaneous versus operative palliation. Surgery. 1994;115(5):597-603. 93. Wang Q, Gurusamy KS, Lin H, Xie X, Wang C. Preoperative biliary drainage for obstructive jaundice. Cochrane Database Syst Rev. 2008(3):CD005444. 94. van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH, Bruno MJ, van der Harst E, Kubben FJ, et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas. N Engl J Med. 2010;362(2):129-37. 95. Stern N, Sturgess R. Endoscopic therapy in the management of malignant biliary obstruction. Eur J Surg Oncol. 2008;34(3):313-7. 96. Martin RC, 2nd, Vitale GC, Reed DN, Larson GM, Edwards MJ, McMasters KM. Cost comparison of endoscopic stenting vs surgical treatment for unresectable cholangiocarcinoma. Surg Endosc. 2002;16(4):667-70.

39

97. Dumonceau JM, Tringali A, Blero D, Deviere J, Laugiers R, Heresbach D, et al. Biliary stenting: indications, choice of stents and results: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) clinical guideline. Endoscopy. 2012;44(3):277-98. 98. Paik WH, Park YS, Hwang JH, Lee SH, Yoon CJ, Kang SG, et al. Palliative treatment with self-expandable metallic stents in patients with advanced type III or IV hilar cholangiocarcinoma: a percutaneous versus endoscopic approach. Gastrointest Endosc. 2009;69(1):55-62. 99. Deviere J, Baize M, de Toeuf J, Cremer M. Long-term follow-up of patients with hilar malignant stricture treated by endoscopic internal biliary drainage. Gastrointest Endosc. 1988;34(2):95-101. 100. Yeoh KG, Zimmerman MJ, Cunningham JT, Cotton PB. Comparative costs of metal versus plastic biliary stent strategies for malignant obstructive jaundice by decision analysis. Gastrointest Endosc. 1999;49(4 Pt 1):466-71. 101. Soderlund C, Linder S. Covered metal versus plastic stents for malignant common bile duct stenosis: a prospective, randomized, controlled trial. Gastrointest Endosc. 2006;63(7):986-95. 102. Raju RP, Jaganmohan SR, Ross WA, Davila ML, Javle M, Raju GS, et al. Optimum palliation of inoperable hilar cholangiocarcinoma: comparative assessment of the efficacy of plastic and self-expanding metal stents. Dig Dis Sci. 2011;56(5):1557-64. 103. Moss AC, Morris E, Leyden J, MacMathuna P. Do the benefits of metal stents justify the costs? A systematic review and meta-analysis of trials comparing endoscopic stents for malignant biliary obstruction. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(12):1119-24. 104. Kaassis M, Boyer J, Dumas R, Ponchon T, Coumaros D, Delcenserie R, et al. Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study. Gastrointest Endosc. 2003;57(2):178-82. 105. Kullman E, Frozanpor F, Soderlund C, Linder S, Sandstrom P, Lindhoff-Larsson A, et al. Covered versus uncovered self-expandable nitinol stents in the palliative treatment of malignant distal biliary obstruction: results from a randomized, multicenter study. Gastrointest Endosc. 2010;72(5):915-23. 106. Krokidis M, Fanelli F, Orgera G, Bezzi M, Passariello R, Hatzidakis A. Percutaneous treatment of malignant jaundice due to extrahepatic cholangiocarcinoma: covered Viabil stent versus uncovered Wallstents. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33(1):97-106. 107. Kahaleh M, Tokar J, Conaway MR, Brock A, Le T, Adams RB, et al. Efficacy and complications of covered Wallstents in malignant distal biliary obstruction. Gastrointest Endosc. 2005;61(4):528-33. 108. Isayama H, Komatsu Y, Tsujino T, Sasahira N, Hirano K, Toda N, et al. A prospective randomised study of "covered" versus "uncovered" diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction. Gut. 2004;53(5):729-34. 109. Dingle BH, Rumble RB, Brouwers MC, Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care's Gastrointestinal Cancer Disease Site G. The role of gemcitabine in the treatment of cholangiocarcinoma and gallbladder cancer: a systematic review. Can J Gastroenterol. 2005;19(12):711-6.

40

110. Glimelius B, Hoffman K, Sjoden PO, Jacobsson G, Sellstrom H, Enander LK, et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol. 1996;7(6):593-600. 111. Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, Deo SV, Pal S, Sreenivas V, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28(30):4581-6. 112. Yonemoto N, Furuse J, Okusaka T, Yamao K, Funakoshi A, Ohkawa S, et al. A multi-center retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for unresectable biliary tract cancer. Jpn J Clin Oncol. 2007;37(11):843-51. 113. Doval DC, Sekhon JS, Gupta SK, Fuloria J, Shukla VK, Gupta S, et al. A phase II study of gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive, unresectable gall bladder cancer. Br J Cancer. 2004;90(8):1516-20. 114. Thongprasert S, Napapan S, Charoentum C, Moonprakan S. Phase II study of gemcitabine and cisplatin as first-line chemotherapy in inoperable biliary tract carcinoma. Ann Oncol. 2005;16(2):279-81. 115. Valle JW, Wasan H, Johnson P, Jones E, Dixon L, Swindell R, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase II study - The UK ABC-01 Study. Br J Cancer. 2009;101(4):621-7. 116. Knox JJ, Hedley D, Oza A, Feld R, Siu LL, Chen E, et al. Combining gemcitabine and capecitabine in patients with advanced biliary cancer: a phase II trial. J Clin Oncol. 2005;23(10):2332-8. 117. Koeberle D, Saletti P, Borner M, Gerber D, Dietrich D, Caspar CB, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced biliary tract cancers receiving gemcitabine plus capecitabine: a multicenter, phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 2008;26(22):3702-8. 118. Andre T, Tournigand C, Rosmorduc O, Provent S, Maindrault-Goebel F, Avenin D, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2004;15(9):1339-43. 119. Nehls O, Oettle H, Hartmann JT, Hofheinz RD, Hass HG, Horger MS, et al. Capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in patients with advanced biliary system adenocarcinoma: a prospective multicentre phase II trial. Br J Cancer. 2008;98(2):309-15. 120. Kim TW, Chang HM, Kang HJ, Lee JR, Ryu MH, Ahn JH, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced biliary cancer. Ann Oncol. 2003;14(7):1115-20. 121. Kobayashi K, Tsuji A, Morita S, Horimi T, Shirasaka T, Kanematsu T. A phase II study of LFP therapy (5-FU (5-fluorourasil) continuous infusion (CVI) and Low-dose consecutive (Cisplatin) CDDP) in advanced biliary tract carcinoma. BMC Cancer. 2006;6:121. 122. Eckel F, Schmid RM. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br J Cancer. 2007;96(6):896-902. 123. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-81. 124. Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A, Mizuno N, Ohkawa S, Funakoshi A, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary

41

tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer. 2010;103(4):469-74. 125. Lassen U, Jensen LH, Sorensen M, Rohrberg KS, Ujmajuridze Z, Jakobsen A. A Phase I-II dose escalation study of fixed-dose rate gemcitabine, oxaliplatin and capecitabine every two weeks in advanced cholangiocarcinomas. Acta Oncol. 2011;50(3):448-54. 126. Lamarca A, Benafif S, Ross P, Bridgewater J, Valle JW. Cisplatin and gemcitabine in patients with advanced biliary tract cancer (ABC) and persistent jaundice despite optimal stenting: Effective intervention in patients with luminal disease. Eur J Cancer. 2015;51(13):1694-703. 127. Jensen LH, Jakobsen A. Combining biological agents and chemotherapy in the treatment of cholangiocarcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2011;11(4):589-600. 128. Gruenberger B, Schueller J, Heubrandtner U, Wrba F, Tamandl D, Kaczirek K, et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2010;11(12):1142-8. 129. Malka D, Cervera P, Foulon S, Trarbach T, de la Fouchardiere C, Boucher E, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):819-28. 130. Jensen LH, Lindebjerg J, Ploen J, Hansen TF, Jakobsen A. Phase II marker-driven trial of panitumumab and chemotherapy in KRAS wild-type biliary tract cancer. Ann Oncol. 2012;23(9):2341-6. 131. Zhu AX, Meyerhardt JA, Blaszkowsky LS, Kambadakone AR, Muzikansky A, Zheng H, et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2010;11(1):48-54. 132. Anderson C, Kim R. Adjuvant therapy for resected extrahepatic cholangiocarcinoma: a review of the literature and future directions. Cancer Treat Rev. 2009;35(4):322-7. 133. Bonet Beltran M, Allal AS, Gich I, Sole JM, Carrio I. Is adjuvant radiotherapy needed after curative resection of extrahepatic biliary tract cancers? A systematic review with a meta-analysis of observational studies. Cancer Treat Rev. 2012;38(2):111-9. 134. Alvaro D, Cannizzaro R, Labianca R, Valvo F, Farinati F, Italian Society of G, et al. Cholangiocarcinoma: A position paper by the Italian Society of Gastroenterology (SIGE), the Italian Association of Hospital Gastroenterology (AIGO), the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) and the Italian Association of Oncological Radiotherapy (AIRO). Dig Liver Dis. 2010;42(12):831-8. 135. Skipworth JR, Olde Damink SW, Imber C, Bridgewater J, Pereira SP, Malago M. Review article: surgical, neo-adjuvant and adjuvant management strategies in biliary tract cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(9):1063-78. 136. Brunner TB, Eccles CL. Radiotherapy and chemotherapy as therapeutic strategies in extrahepatic biliary duct carcinoma. Strahlenther Onkol. 2010;186(12):672-80.

42

137. Glazer ES, Liu P, Abdalla EK, Vauthey JN, Curley SA. Neither neoadjuvant nor adjuvant therapy increases survival after biliary tract cancer resection with wide negative margins. J Gastrointest Surg. 2012;16(9):1666-71. 138. Jung SJ, Woo SM, Park HK, Lee WJ, Han MA, Han SS, et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of biliary tract cancer. Oncology. 2012;83(2):83-90. 139. Nagino M, Ebata T, Yokoyama Y, Igami T, Sugawara G, Takahashi Y, et al. Evolution of surgical treatment for perihilar cholangiocarcinoma: a single-center 34-year review of 574 consecutive resections. Ann Surg. 2013;258(1):129-40. 140. Fisher SB, Patel SH, Kooby DA, Weber S, Bloomston M, Cho C, et al. Lymphovascular and perineural invasion as selection criteria for adjuvant therapy in intrahepatic cholangiocarcinoma: a multi-institution analysis. HPB (Oxford). 2012;14(8):514-22. 141. Kopek N, Holt MI, Hansen AT, Hoyer M. Stereotactic body radiotherapy for unresectable cholangiocarcinoma. Radiother Oncol. 2010;94(1):47-52. 142. Tse RV, Hawkins M, Lockwood G, Kim JJ, Cummings B, Knox J, et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(4):657-64. 143. Barney BM, Olivier KR, Miller RC, Haddock MG. Clinical outcomes and toxicity using stereotactic body radiotherapy (SBRT) for advanced cholangiocarcinoma. Radiat Oncol. 2012;7:67. 144. Polistina FA, Guglielmi R, Baiocchi C, Francescon P, Scalchi P, Febbraro A, et al. Chemoradiation treatment with gemcitabine plus stereotactic body radiotherapy for unresectable, non-metastatic, locally advanced hilar cholangiocarcinoma. Results of a five year experience. Radiother Oncol. 2011;99(2):120-3. 145. Shinchi H, Takao S, Nishida H, Aikou T. Length and quality of survival following external beam radiotherapy combined with expandable metallic stent for unresectable hilar cholangiocarcinoma. J Surg Oncol. 2000;75(2):89-94. 146. Shinohara ET, Mitra N, Guo M, Metz JM. Radiation therapy is associated with improved survival in the adjuvant and definitive treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(5):1495-501. 147. Shinohara ET, Mitra N, Guo M, Metz JM. Radiotherapy is associated with improved survival in adjuvant and palliative treatment of extrahepatic cholangiocarcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):1191-8. 148. Wu ZF, Zhang HB, Yang N, Zhao WC, Fu Y, Yang GS. Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolisation improves survival of intrahepatic cholangiocarcinoma patients with poor prognostic factors: results of a large monocentric series. Eur J Surg Oncol. 2012;38(7):602-10. 149. Fu Y, Yang W, Wu W, Yan K, Xing BC, Chen MH. Radiofrequency ablation in the management of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2012;23(5):642-9. 150. Giorgio A, Calisti G, G DES, Farella N, A DIS, Amendola F, et al. Radiofrequency ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma: retrospective analysis of a single centre experience. Anticancer Res. 2011;31(12):4575-80. 151. Haidu M, Dobrozemsky G, Schullian P, Widmann G, Klaus A, Weiss H, et al. Stereotactic radiofrequency ablation of unresectable intrahepatic cholangiocarcinomas: a retrospective study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(5):1074-82.

43

152. Kim JH, Won HJ, Shin YM, Kim KA, Kim PN. Radiofrequency ablation for the treatment of primary intrahepatic cholangiocarcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2011;196(2):W205-9. 153. Xu HX, Wang Y, Lu MD, Liu LN. Percutaneous ultrasound-guided thermal ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Radiol. 2012;85(1016):1078-84. 154. Kamphues C, Seehofer D, Collettini F, Bahra M, Neuhaus P, Wust P, et al. Preliminary experience with CT-guided high-dose rate brachytherapy as an alternative treatment for hepatic recurrence of cholangiocarcinoma. HPB (Oxford). 2012;14(12):791-7. 155. Schnapauff D, Denecke T, Grieser C, Collettini F, Seehofer D, Sinn M, et al. Computed tomography-guided interstitial HDR brachytherapy (CT-HDRBT) of the liver in patients with irresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(3):581-7. 156. Shinohara ET, Guo M, Mitra N, Metz JM. Brachytherapy in the treatment of cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(3):722-8. 157. Valek V, Kysela P, Kala Z, Kiss I, Tomasek J, Petera J. Brachytherapy and percutaneous stenting in the treatment of cholangiocarcinoma: a prospective randomised study. Eur J Radiol. 2007;62(2):175-9. 158. Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MA, Zonnenberg BA, Lam MG, et al. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis. Eur Radiol. 2009;19(4):951-9. 159. Hoffmann RT, Paprottka PM, Schon A, Bamberg F, Haug A, Durr EM, et al. Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with prolonged survival. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(1):105-16. 160. Ibrahim SM, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Sato KT, Ryu RK, Masterson EJ, et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma using yttrium-90 microspheres: results from a pilot study. Cancer. 2008;113(8):2119-28. 161. Saxena A, Bester L, Chua TC, Chu FC, Morris DL. Yttrium-90 radiotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a preliminary assessment of this novel treatment option. Ann Surg Oncol. 2010;17(2):484-91. 162. Ortner ME, Caca K, Berr F, Liebetruth J, Mansmann U, Huster D, et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology. 2003;125(5):1355-63. 163. Eckel F, Brunner T, Jelic S, Group EGW. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v65-9. 164. Kamphues C, Seehofer D, Eisele RM, Denecke T, Pratschke J, Neumann UP, et al. Recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma: single-center experience using repeated hepatectomy and radiofrequency ablation. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010;17(4):509-15.

44