Nahrungsmittelallergien des Gastrointestinaltrakts:

von EoE zu FPIESPhilip Bufler

Summer School PI Charité23.-24. August 2019

Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Nephrologie und

StoffwechselmedizinCharité Universitätsmedizin Berlin

Interessenskonflikt

• Vortragshonorar: Nutricia, AbbVie, Roche, MSD• Advisory Board: Promethera Biosciences, GMP Orphan

Fallbericht

• Knapp 1-jähriger Junge• Seit 3. LMo strikt milch-, soja-, ei- und reisfreie Diät• Als Milchersatz Basic-P Formelnahrung

• Vorgeschichte 39+1 SSW, Sectio, GG 4100 g, voll gestillt für 6 Monate Impfstatus komplett einschl. Rotavirusimpfung Im Alter von 6-7 Lebenswochen 2 Stunden nach Gabe einer Pre-Nahrung schwere Kreislaufreaktion, blass,

kaltschweißig, Vigilanzminderung Im 3. LMo heftiges Erbrechen nach Pre-Nahrung Gezielte Provokation im 5. LMo mit ähnlich heftiger Reaktion

Fallbericht

• Familienanamnese Mutter: Pollinosis (Spätblüher), Z. n. Rhinokonjunktivitis Vater: allergische Rhinokonjunktivitis (Früh-, Spätblüher)

• Untersuchungsbefund 11 Mo mnl. Sgl. in gutem AZ und EZ Länge/Gewicht 50.-75. PZ Haut rein, Abdomen weich, keine HSM, ansonsten unauffälliger Status

• Labor Blutbild unauffällig, IgE grenzwertig erhöht, keine spezifische Sensibilisierung im RAST

Fallbericht

• Diagnose V. a. FPIES (food protein-induced enterocolitis syndrome)

Nahrungsmittelallergie/Food allergyDefinition

„Food allergy is an umbrella term for anyimmunologically mediated adverse reaction that

occurs reproducibly after exposure to a givenfood, including both IgE-mediated and non–IgE-

mediated reactions.“

Boyce JACI 2010

Nahrungsmittelallergie/Food allergyDefinition

IgE-vermittelt Non-IgE

FPIES

FPIAP

FPE

Zöliakie

Kuhmilch-induzierte Eisenmangelanämie

Kuhmilcheiweißallergie

Allergische Proktocolitis

mit Hautbeteiligung (z. B. atopisches Ekzem)

IgE-vermittelte Anaphylaxie

EoE

Nahrungsmittelallergie/Food allergyBegriffsdefinition

Non-IgE

Nowak-Wegrzyn JACI 2015

Food Protein-induced Enterocolitis Syndrome (FPIES)Klinisches Bild

• Akute Symptome durch intermittierende Exposition auslösender Nahrungsmittel 1-3 h nach Nahrungsaufnahme starkes, schwallartiges Erbrechen Nach 5-10 h Durchfälle Blässe, Lethargie, Dehydration mit Blutdruckabfall in 15% der Patienten Bei IgE-Anaphylaxie deutlich kürzere Latenzzeit!

• Symptome bei chronischer Exposition durch dauerhafte Exposition (z. B. Formelnahrung) intermittierendes oder zunehmendes Erbrechen Durchfälle (+/- Blut) Schlechte Gewichtszunahme

Nowak-Wegrzyn JACI 2017

• Infantile Form 0-6 Monate Kuhmilch, Soja

• Späterer Beginn ab 4.-7. Monat Solide Kost (Reis, Hafer, Weizen, Fisch)

Monti JACI 2011; Tan JACI 2012; Nowak JACI 2017

Stillen ist protektiv! Gestillte Kinder mit FPIES oder FPE sind (auch ohne Diät der Mutter) meist

asymptomatisch

FPIESAuslöser

• Schlechte Datenlage• In USA Prävalenz 0,28%, entspricht ca. 1 Mio

• Geburtskohortenstudie in Israel 0.34% FPIES gegen Kuhmilcheiweiß

Katz JACI 2011; Nowak JACI 2019

FPIESInzidenz

• Sorgfältige Anamnese Ernährungs- und Beschwerdeprotokoll Zeitliche Abfolge der Symptome, 1 Major und mind. 2 Minor Kriterien

• Körperliche Untersuchung Gedeihstörung? Hautveränderungen?

Nowak-Wegrzyn JACI 2017

FPIESDiagnostik 1

• Labor Akut: Hypoalbuminämie Moderate Eisenmangelanämie Metabolische Azidose Ausgeprägte Leukozytose, Neutrophilie Moderate Thrombozytose

• Allergiediagnostik Pricktest oder RAST positiv in 4-30% IgE normal oder leicht erhöht Keine Eosinophilie

• Nicht empfohlen Atopie-Patchtest mit nativen Nahrungsmitteln (unzureichend standardisiert) Spezifisches IgG oder IgG4 gegen Nahrungsmittel

Nowak-Wegrzyn JACI 2015

FPIESDiagnostik 2

• Diagnostische Eliminationsdiät Akute FPIES: klinische Verbesserung nach wenigen Stunden Chronische FPIES: klinische Verbesserung nach 3-10 Tagen

• Offene Nahrungsmittelbelastung = Goldstandard Nicht indiziert bei FPIES, wenn typische Symptome >2x/6 Monaten Nur im stationären Setting mit intravenösem Zugang und allen Notfallvorbereitungen Positiv, falls 1 major und mind. 2 minor Kriterien:

Nowak-Wegrzyn JACI 2017

FPIESDiagnostik 3

• Offene Nahrungsmittelbelastung, Leonard, Nowak-Węgrzyn Monitorüberwachung, i.v.-Zugang 0.06 bis 0.6 g/kg Proteinäquivalent in 3 Einzelportionen über 45-60 min 4-6 h Nachbeobachtung, falls keine Symptome Entlassung möglich Normale, altersentsprechende Portion des auslösenden Nahrungsmittels Beobachtung über mehrere Stunden vor Entlassung

⟹ OHC mit Kuhmilcheiweiß nicht vor dem 18. Lmo

• Modifiziertes Protokoll nach Barni et al. Verkürztes Protokoll Eine Gabe von 0,3 g Protein/kg als Einzeldosis, 4 h Beobachtung

Leonard, Nowak-Wegrzyn Clin Ped North Am 2015; Barni Clin Exp Allerg 2019

FPIESDurchführung OFC

Biopsie (nicht obligatorisch bei FPIES)• Zottenatrophie

Unterschiedlich Ausprägung, „patchy“

• Colitis Rektale Ulzerationen

• Aphtöse Läsionen Vereinzelt

• Eosinophilie Deutliche Ausprägung

• Kryptenabszesse

Nowak-Wegrzyn JACI 2015

FPIESDiagnostik 4

Berin JACI 2015

PathophysiologieNM-Allergie vs FPIES

Caubet JACI 2014

FPIESAuslöser

• Viele der FPIES-auslösenden Proteine können auch IgE-vermittelte NM-Allergien auslösen

• Kinder können auf 1, 2 oder mehr NM reagieren• Kuhmilch (44%) > Soja (41%) > Reis (23%)> Hafer

(16%)> Weizen > Fisch > Ei• 9% der Patienten Reaktion gegen 3 und mehr

Nahrungsmittel• Auch: Bananen > Süßkartoffel > grüne Bohnen

FPIESTherapie

• Eliminationsdiät In 80% Besserung unter hydrolysierter Formelnahrung

• Akute FPIES Klinische Verbesserung nach wenigen Stunden

• Chronische FPIES Klinische Verbesserung nach 3-10 Tagen

• Medikamentöse Therapie Kein Stellenwert im Rahmen der Langzeittherapie 5-HT3 Antagonist Ondansetron (zentral wirksames Antiemetikum): gute Wirkung im Rahmen der Akutreaktion

Khanna Case Reports in Pediatrics 2016Venter Clin Transl Allegy 2013

Khanna Case Reports in Pediatrics 2016Venter Clin Transl Allegy 2013

FPIESTherapie

• Pragmatisches Vorgehen Aminosäure-basierte Formelnahrung, einige Studien empfehlen extensiv hydrolysierte Formelnahrung Sobald beschwerdefrei, schrittweises Einführen einzelner Nahrungsmittel Bei Säuglingen und Kleinkindern erst nach frühestens 2 Wochen

• Gleichzeitige Unverträglichkeit von Kuhmilch und Soja wird kontrovers diskutiert

• Keine klaren Empfehlungen bzgl. Zufütterung

FPIESDifferentialdiagnosen

• Akute Präsentation Sepsis akute Gastroenteritis Abdominal-chirurgische Notfälle IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergien

• Chronische FPIES Malabsorptionssyndrome Stoffwechselerkankungen primäre Immundefekte neurologische Erkrankungen Gerinnungsstörungen andere non-IgE-vermittelter Nahrungsmittelallergien

Fiocci Curr Opin Allergy 2014

FPIESDifferentialdiagnosen

Fiocci Curr Opin Allergy 2014

FPIESPrognose

• Bei positivem RAST protrahierter Verlauf typisch• Erneute Nahrungsmittelprovokation nach 12-24 Monaten• Toleranz von Kuhmilch in 60% nach 2 (-5) Jahren• Toleranz von Soja in nur 25% nach 2 Jahren• Toleranz von Reis in 50% mit 5 Jahren

Sicherer J Ped 1998

Fallbericht

• Verlauf mit 1,5 Jahren Gutes Gedeihen (Gewicht 50. PZ, Länge 75.-90. PZ) Unter strikter Diät (milch-, soja-, ei- und reisfrei) klinisch beschwerdefrei Erneute Milchbelastung (tagesstationär): keine Sofortreaktion, nach 3 h starkes, wiederholtes Erbrechen

• Prozedere Erneute Kuhmilchprovokation nach einem weiteren Jahr geplant

FPIESZusammenfassung

• FPIES gehört mit FPIAP und FPE zur Gruppe der non-IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien• Diagnostik v. a. durch klinische Beobachtung• Minimaldiagnostik hilfreich, auch zur Abschätzung der Prognose (Blutbild, IgE)• Prognose insgesamt gut, aber häufig sehr verzögerte Diagnosestellung!!!

Fallbericht

• 11,5 jähriger Junge mit seit Jahren bestehenden Schluckbeschwerden• Kann sich seit Monaten nur noch von breiiger oder flüssiger Kost ernähren• Vorerkrankungen: keine• FA: leer• Status

Sehr schlank (Gewicht 6. PZ, Länge 75. PZ) Haut rein Pulmo, Cor, Abdomen unauffällig

• Labor IgE 468 kU/l erhöht, RAST positiv für Ei und Kuhmilch 5% Eosinophile im Diff

Fallbericht

• ÖGD

• Histologie Schwere herdförmige, erosive Ösophagitis mit ausgeprägter Eosinophilie (>80 Eos/HPF) im gesamten

Ösophagus

Eosinophile ÖsophagitisKlinisches Bild

• (Klein-) Kinder Fütterungsprobleme Gedeihstörung Erbrechen Bauchschmerzen

• Jugendliche Schluckbeschwerden Steckenbleiber Saures Aufstoßen

WICHTIG: Ausschluss gastroösophagealerReflux

Furuta NEJM 2015

Eosinophile ÖsophagitisPathogenese

• Zunehmende Inzidenz!• Umweltfaktoren

Frühkindliche Antibiotikatherapie Kaiserschnitt Niedrige Stillrate Mikrobiom

• Nahrungsmittelallergene• Genetische Faktoren

Männliches Geschlecht Assoziationsstudien (immunregulatorische

Moleküle, Th2-prädominante Immunreaktion, Epithelbarriere)

Fibrose

Furuta NEJM 2015

Eosinophile ÖsophagitisPrävalenz

• Prävalenz 1-5/10.000• Bei Patienten mit Dysphagie Prävalenz von 54%

Furuta NEJM 2015

Eosinophile ÖsophagitisDiagnostik

• ÖGD mit Histologie >15 Eos/HPF

• Ausschluss GÖRK Therapie mit PPI für 8 Wochen

• Allergiediagnostik Sensibilisierung gegen Milch>Weizen>

Soja>Ei

Papadopoulou JPGN 2014

Eosinophile ÖsophagitisTherapie

• Elementardiät• 6-Food-Eliminationsdiät• Gezielte Eliminationsdiät• Topische Steroide• Biologika

IL-5 Blockade Kein Effekt von anti-IgE oder TNF-Blockern

• Epikutane Immuntherapie

Papadopoulou JPGN 2014Cavalli J Tran l Med 2019; Spergel Clin Gastro Hepatol 2019

Fallbericht

• Re-ÖGD nach 4 Wochen systemischer Steroidtherapie, Schluckbeschwerden deutlich gebessert

• Histologie Weitgehend entzündungsfreie Schleimhaut des gesamten Ösophagitis ohne Eosinophilie

Nahrungsmittelallergien des Gastrointestinaltrakts:Von EoE zu FPIES

Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!

Häufigkeit Leitsymptom

FPIES selten Heftiges Erbrechen, vital bedrohlich

EoE häufig Steckenbleiber