MONOGRAPHIE DE PRODUIT - VaccineShoppeCanada - Sanofi ... · sanofi pasteur 177- ImmuCystMD Monographie de produit MONOGRAPHIE DE PRODUIT ImmuCystMD Bacille de Calmette et Guérin

sanofi pasteur 177- ImmuCystMD Monographie de produit

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ImmuCystMD

Bacille de Calmette et Gueacuterin (BCG) souche Connaught

Poudre pour suspension agrave usage intraveacutesical

ANTINEacuteOPLASIQUE

Code ATC L03AX03

Sanofi Pasteur Limited Date drsquoapprobation

Toronto Ontario Canada janvier 2010

Controcircle 134301

Table des matiegraveres

PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTEacute 4

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 4

DESCRIPTION 4

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE4

CONTRE-INDICATIONS 4

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS 5 Mises en garde seacuterieuses et preacutecautions 5

Geacuteneacuteraliteacutes5

Conseils aux patients 5

Preacutecautions de manipulation6

Carcinogenegravese et mutagenegravese6

Appareil cardiovasculaire6

Appareil geacutenito-urinaire 6

Hypersensibiliteacute6

Systegraveme immunitaire 6

Consideacuterations peacuteriopeacuteratoires 7

SensibiliteacuteReacutesistance 7

Preacutecautions agrave prendre contre les effets indeacutesirables seacuterieux et graves 7

Populations particuliegraveres 7

EFFETS INDEacuteSIRABLES 8

Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees lors des essais cliniques 8

Description des sources de donneacutees 8

Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees apregraves la mise sur le marcheacute12

INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 14

Posologie recommandeacutee14

Reconstitution du produit lyophiliseacute 14

Administration15

SURDOSAGE 15

MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE15 Pharmacodynamie 15

Pharmacocineacutetique 15

ENTREPOSAGE ET STABILITEacute16

INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES DE MANIPULATION16

FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT16

PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES 18

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES18 Caracteacuteristiques du produit18

ESSAIS CLINIQUES18 Aspects deacutemographiques des eacutetudes et meacutethodologie des essais18

PHARMACOLOGIE20 Consideacuterations geacuteneacuterales sur la theacuterapie du cancer de la vessie par le BCG 21

TOXICOLOGIE21

Reacutefeacuterences 21

PARTIE III RENSEIGNEMENTS DESTINEacuteS AUX CONSOMMATEURS23

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCcedilONNEacuteS25

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS 25

ImmuCystMD

PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTEacute

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie drsquoadministration

Preacutesentation et teneur Excipients drsquoimportance clinique

Instillation intraveacutesicale

Poudre pour suspension 81 mg (poids sec) eacutequivalant agrave 105 plusmn 87 x 108 uniteacutes formant colonies (UFC)

Glutamate monosodique

La liste complegravete des ingreacutedients se trouve agrave la section intituleacutee FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

DESCRIPTION

ImmuCystMD [bacille de Calmette et Gueacuterin (BCG) souche Connaught] est un produit lyophiliseacute preacutepareacute agrave partir de la souche Connaught du bacille de Calmette et Gueacuterin qui est une souche atteacutenueacutee de Mycobacterium bovis utiliseacutee dans le traitement du cancer de la vessie sans envahissement musculaire (tumeurs papillaires de stade TaT1 et CIS) (1)

Les organismes du BCG sont viables agrave partir de la reconstitution du produit Une fois reconstitueacute le produit contient 105 plusmn 87 times 108 uniteacutes formant colonies (UFC) par dose agrave instiller

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Ladministration drsquoImmuCystMD par voie intraveacutesicale est indiqueacutee pour le traitement et la prophylaxie du cancer in situ (CIS) primitif ou reacutecurrent de la vessie et pour la prophylaxie des tumeurs papillaires de la vessie de stades Ta et (ou) T1 primitives ou reacutecurrentes apregraves reacutesection transureacutetrale ou pour toute association des tumeurs mentionneacutees ci-dessus indeacutependamment des traitements preacuteceacutedents (1)

ImmuCystMD nest pas indiqueacute comme agent dimmunisation pour la preacutevention de la tuberculose (1)

CONTRE-INDICATIONS

bull Reacuteaction drsquohypersensibiliteacute systeacutemique aveacutereacutee agrave lun des composants (voir DESCRIPTION et MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) drsquoImmuCystMD ou lors drsquoune administration anteacuterieure de ce meacutedicament ou dun autre produit contenant les mecircmes substances

bull Tuberculose active Leacuteventualiteacute dune tuberculose active doit ecirctre eacutecarteacutee avant le deacutebut du traitement par ImmuCystMD

bull Symptocircmes ou anteacuteceacutedents de reacuteaction systeacutemique au BCG (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS)

bull Affection feacutebrile infection urinaire ou heacutematurie macroscopique concomitantes Le traitement par ImmuCystMD doit ecirctre retardeacute jusquagrave leur reacutesolution (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Preacutecautions agrave prendre contre les effets indeacutesirables seacuterieux et graves)

bull En raison du risque dinfection disseacutemineacutee par le BCG ImmuCystMD ne doit pas ecirctre administreacute aux personnes preacutesentant une deacuteficience immunitaire congeacutenitale ou acquise que celle-ci soit due agrave une maladie concomitante (p ex SIDA leuceacutemie lymphome) ou agrave un traitement immunodeacutepresseur [p ex corticosteacuteroiumldes traitement anticanceacutereux (meacutedicaments cytotoxiques radiotheacuterapie)] (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Interactions meacutedicamenteuses)

bull Attendre 14 jours au moins avant dadministrer ImmuCystMD apregraves une biopsie une reacutesection transureacutetrale ou un sondage urinaire traumatique (2)

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

Mises en garde seacuterieuses et preacutecautions

Reacuteaction systeacutemique au BCG

La reacuteaction systeacutemique au BCG qui peut ecirctre fatale est une affection systeacutemique granulomateuse qui peut survenir (quoique rarement) apregraves lexposition au BCG

Comme il est geacuteneacuteralement difficile disoler le germe agrave partir des organes atteints il est souvent impossible de deacuteterminer dans quelle mesure une telle reacuteaction est due agrave un processus infectieux plutocirct qursquoagrave une hypersensibiliteacute inflammatoire dougrave le terme lsquoreacuteaction systeacutemique au BCGrsquo

Dapregraves lexpeacuterience clinique acquise avec ladministration intraveacutesicale de BCG la lsquoreacuteaction systeacutemique au BCGrsquo peut ecirctre deacutefinie par la preacutesence des signes suivants (agrave moins quune autre eacutetiologie nait eacuteteacute deacutecouverte) fiegravevre ge395 degC pendant 12 heures fiegravevre ge385 degC pendant 48 heures pneumopathie inflammatoire heacutepatite autre trouble organique ninteacuteressant pas la sphegravere geacutenito-urinaire avec des signes dinflammation granulomateuse agrave la biopsie ou les signes classiques drsquoeacutetat septique dont le collapsus circulatoire la deacutetresse respiratoire aigueuml et la coagulation intravasculaire disseacutemineacutee (3) (Voir EFFETS INDEacuteSIRABLES)

Bien que la freacutequence de la reacuteaction systeacutemique au BCG soit faible le risque en est beaucoup plus grand si ImmuCystMD est administreacute dans les 14 jours suivant une biopsie une reacutesection transureacutetrale ou un sondage urinaire traumatique (accompagneacute drsquoheacutematurie)

Geacuteneacuteraliteacutes

Uniquement pour instillation intraveacutesicale Ne pas injecter par voie sous-cutaneacutee intradermique ou intraveineuse Conseils aux patients

De la fiegravevre des frissons des malaises des symptocircmes pseudogrippaux une augmentation de la fatigue ou des symptocircmes urinaires (brucirclure ou douleur agrave la miction) peuvent survenir Les patients doivent toutefois consulter leur meacutedecin sils constatent une aggravation de leurs symptocircmes ou si ceux-ci persistent pendant plus de 48 heures ou encore dans les cas suivants augmentation des symptocircmes urinaires (p ex urgence mictionnelle pollakiurie sang dans les urines) ou douleurs articulaires troubles oculaires (douleur irritation ou rougeur) toux eacuteruption cutaneacutee jaunisse nauseacutees ou vomissements

Comme ImmuCystMD contient des mycobacteacuteries vivantes lurine excreacuteteacutee risque eacutegalement drsquoen contenir Les patients doivent ecirctre informeacutes des mesures de lutte contre linfection quils doivent prendre afin de proteacuteger leur famille et leurs proches Les patients vivant avec des personnes souffrant drsquoune immunodeacuteficience (du fait dune chimiotheacuterapie etc) ou en contact eacutetroit avec de telles personnes doivent

veiller tout particuliegraverement agrave ne pas transmettre accidentellement une infection par BCG agrave de tels sujets sensibles Si possible ImmuCystMD doit rester dans la vessie pendant deux heures avant decirctre eacutelimineacute Pour eacuteviter de transmettre le BCG aux autres pendant les six heures qui suivent le traitement les patients doivent uriner en position assise afin deacuteviter les eacuteclaboussures durine Deacutesinfecter lurine eacutemise pendant cette peacuteriode au moyen dun volume eacutegal deau de javel et la laisser reposer pendant 15 minutes avant de tirer la chasse ou de la jeter Sauf contre-indication meacutedicale il faut recommander aux patients daugmenter leur apport liquidien pour rincer la vessie et ce pendant plusieurs heures apregraves le traitement par ImmuCystMD Les patients peuvent ressentir une sensation de brucirclure agrave la premiegravere miction suivant le traitement

Preacutecautions de manipulation

Agrave manipuler comme tout produit infectieux ImmuCystMD contient des mycobacteacuteries vivantes atteacutenueacutees et il doit ecirctre preacutepareacute et manipuleacute en appliquant une technique aseptique (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Reconstitution du produit lyophiliseacute) Des infections par le BCG ont eacuteteacute signaleacutees chez des employeacutes des services de santeacute qui preacuteparaient ladministration du BCG

Des cas dinfection nosocomiale ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients immunodeacuteprimeacutes ayant reccedilu des meacutedicaments par voie parenteacuterale qui avaient eacuteteacute preacutepareacutes au mecircme endroit que le BCG (4) (5)

Carcinogenegravese et mutagenegravese

Aucune eacutetude de mutagenegravese ou de carcinogenegravese nrsquoa porteacute sur ImmuCystMD que ce soit chez lrsquoanimal ou lecirctre humain Les reacutesultats des essais cliniques ne reacutevegravelent aucune augmentation du risque de mutagenegravese ou de carcinogenegravese bien que cette eacuteventualiteacute nrsquoait pas fait lrsquoobjet drsquoun suivi particulier

Appareil cardiovasculaire

Le risque dinfections ectopiques par le BCG na pas eacuteteacute deacutetermineacute mais on estime quil est tregraves faible Des cas dinfection daneacutevrismes de greffes dartegraveres et drsquoappareils cardiaques peuvent eacutegalement survenir On veillera agrave deacuteterminer si les effets beacuteneacutefiques du traitement par le BCG justifient de courir le risque dune infection ectopique par ce bacille chez les patients porteurs drsquoaneacutevrismes arteacuteriels ou de prothegraveses de nrsquoimporte quel type

Appareil geacutenito-urinaire

Quelques infections de lappareil geacutenito-urinaire masculin (orchiteeacutepididymite) se sont reacuteveacuteleacutees reacutefractaires au traitement antimycobacteacuterien multiple et ont neacutecessiteacute une orchidectomie

En cas de survenue dune infection urinaire bacteacuterienne pendant un traitement par ImmuCystMD les instillations doivent ecirctre suspendues jusquagrave ce qursquoelle soit complegravetement reacutesolue et ce pour deux raisons lassociation dune infection urinaire et dune cystite induite par le BCG peut entraicircner des troubles geacutenito-urinaires plus graves en outre comme le bacille BCG est sensible agrave une vaste gamme drsquoantibiotiques (6) lrsquoadministration drsquoun antimicrobien risque de diminuer lefficaciteacute drsquoImmuCystMD

Hypersensibiliteacute

Des reacuteactions allergiques aigueumls ont eacuteteacute tregraves rarement signaleacutees apregraves une inoculation intradermique de vaccin BCG pour la preacutevention de la tuberculose il faut donc en tenir compte avant dadministrer ImmuCystMD

Le bouchon de la fiole contenant ce produit contient du latex de caoutchouc naturel un produit susceptible de provoquer des reacuteactions allergiques

Systegraveme immunitaire

Toute situation susceptible drsquoimposer un traitement immunodeacutepresseur (p ex attente drsquoune transplantation dorgane ou myastheacutenie) doit inciter agrave mucircrement reacutefleacutechir avant de prendre la deacutecision de traiter par ImmuCystMD

Les traitements associant des immunodeacutepresseurs etou une radiotheacuterapie perturbent la reacuteaction immunitaire agrave ImmuCystMD et augmentent le risque dinfection disseacutemineacutee par le BCG (2)

Eacutetant donneacute ce risque ImmuCystMD ne doit pas ecirctre administreacute aux patients immunodeacuteprimeacutes ni aux personnes qui preacutesentent une deacuteficience immunitaire congeacutenitale ou acquise que celle-ci soit due agrave une maladie concomitante (p ex SIDA leuceacutemie lymphomes) agrave un traitement anticanceacutereux (p ex meacutedicaments cytotoxiques radiotheacuterapie) ou agrave un traitement immunodeacutepresseur (p ex corticosteacuteroiumldes)

Lrsquoadministration intraveacutesicale drsquoImmuCystMD peut induire une reacuteponse positive au deacuteriveacute proteacuteique purifieacute de tuberculine (Voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Il est conseilleacute drsquoeacutevaluer la reacuteactiviteacute du patient au deacuteriveacute proteacuteique purifieacute de tuberculine avant lrsquoadministration drsquoImmuCystMD

ImmuCystMD ne doit pas ecirctre manipuleacute par les personnes souffrant drsquoune deacuteficience immunitaire

Consideacuterations peacuteriopeacuteratoires

Attendre 14 jours au moins avant dadministrer ImmuCystMD apregraves une biopsie une reacutesection transureacutetrale ou un sondage urinaire traumatique Aucun signe drsquoheacutematurie ne doit ecirctre observeacute avant lrsquoinstillation drsquoImmuCystMD

SensibiliteacuteReacutesistance

ImmuCystMD nest pas sensible au pyrazinamide (7) Preacutecautions agrave prendre contre les effets indeacutesirables seacuterieux et graves

Pour eacuteviter les infections graves les traumatismes ou lintroduction de contaminants dans les voies urinaires attendre 14 jours au moins avant dadministrer ImmuCystMD apregraves un sondage traumatique (Voir CONTRE-INDICATIONS) Le scheacutema posologique doit ecirctre repris ensuite comme sil ny avait pas eu dinterruption du traitement

Apregraves chaque traitement intraveacutesical il faut surveiller le patient pour deacuteceler la preacutesence de symptocircmes et de signes de toxiciteacute Si un patient preacutesente une fiegravevre persistante ou une maladie feacutebrile aigueuml comme dans le cas dune infection par le BCG les instillations de BCG doivent ecirctre interrompues deacutefinitivement et il faut immeacutediatement soumettre le patient agrave une eacutevaluation instaurer un traitement propre agrave combattre lrsquoinfection par le BCG et demander une consultation speacutecialiseacutee en infectiologie (Voir CONTRE-INDICATIONS) En tant que strateacutegie theacuterapeutique classique de lrsquoinfection par le BCG un traitement par deux agents antimycobacteacuteriens ou plus doit deacutebuter sans tarder pendant leacutevaluation diagnostique qui comprendra des cultures Lrsquoutilisation drsquoun seul antibiotique nrsquoest pas recommandeacutee Les cultures neacutegatives nrsquoexcluent pas totalement la possibiliteacute dune infection

Populations particuliegraveres

ImmuCystMD nest pas recommandeacute comme traitement prophylactique apregraves une reacutesection transureacutetrale de tumeurs papillaires de stade TaG1 sauf si ces derniegraveres semblent preacutesenter un haut risque de reacutecidive

Chez les patients dont la vessie a une faible capaciteacute le risque de contracture de cet organe est accru et il faudra en tenir compte au moment de deacutecider srsquoil est opportun de traiter par ImmuCystMD

Il convient drsquoeacutevaluer le risque de reacuteduction de lefficaciteacute du traitement par ImmuCystMD en cas drsquoantibiotheacuterapie destineacutee agrave combattre une autre infection (Voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Interactions meacutedicamenteuses)

Grossesse

Aucune eacutetude chez lanimal nrsquoa porteacute sur leffet dImmuCystMD sur la reproduction On ne sait pas non plus si ImmuCystMD peut nuire au foetus lorsqursquoil est administreacute agrave une femme enceinte ou sil risque de

diminuer la feacuteconditeacute ImmuCystMD ne doit ecirctre administreacute agrave une femme enceinte quen cas de neacutecessiteacute absolue Il faut avertir les patientes qursquoelles doivent eacuteviter une grossesse pendant leur traitement (1) Allaitement

On ignore si ImmuCystMD est excreacuteteacute dans le lait maternel Comme de nombreux meacutedicaments sont excreacuteteacutes dans le lait maternel et eacutetant donneacute les effets secondaires graves que peut provoquer ImmuCystMD chez le nourrisson il est conseilleacute dinterrompre lallaitement si leacutetat de la megravere neacutecessite un traitement par ImmuCystMD (1) Peacutediatrie

Linnocuiteacute et lefficaciteacute du traitement par ImmuCystMD chez lenfant nont pas eacuteteacute eacutetablies Par conseacutequent ImmuCystMD ne doit pas ecirctre administreacute aux enfants

EFFETS INDEacuteSIRABLES

Les renseignements concernant les effets indeacutesirables proviennent des essais cliniques et de lrsquoexpeacuterience accumuleacutee agrave lrsquoeacutechelle mondiale depuis la mise sur le marcheacute de ce produit

Ladministration dImmuCystMD provoque une reacuteaction inflammatoire dans la vessie et peut entraicircner des signes et symptocircmes de cystite (Voir Tableau 1 et Tableau 2) Ce pheacutenomegravene peut dans une certaine mesure ecirctre interpreacuteteacute comme un signe que le BCG provoque la reacuteponse souhaiteacutee mais le patient doit ecirctre placeacute sous surveillance eacutetroite

Des symptocircmes dirritation de la vessie sont signaleacutes chez environ 50 des patients recevant ImmuCystMD ils se manifestent en geacuteneacuteral quelques heures apregraves linstillation et durent de 6 agrave 48 heures Ils srsquoobservent habituellement apregraves la troisiegraveme instillation et ont tendance agrave saggraver apregraves chaque administration Leur meacutecanisme daction na pas eacuteteacute eacutetudieacute mais il est tregraves probablement de nature immunologique Rien nrsquoindique que la reacuteduction des doses ou un traitement antituberculeux puisse preacutevenir ou atteacutenuer les irritations provoqueacutees par ImmuCystMD (1) (3) Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees lors des essais cliniques

Eacutetant donneacute que les essais cliniques se deacuteroulent dans des conditions tregraves particuliegraveres la freacutequence des reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees dans les essais cliniques peut ne pas refleacuteter celle que lrsquoon constate dans la pratique de sorte qursquoelle ne devrait pas non plus ecirctre compareacutee agrave celle que lrsquoon enregistre dans les essais cliniques dun autre meacutedicament Les renseignements concernant les reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables signaleacutees lors des essais cliniques sont toutefois utiles pour identifier ces effets et eacutetablir des regravegles approximatives

Description des sources de donneacutees

Les effets secondaires observeacutes chez les sujets ayant reccedilu ImmuCystMD durant les eacutetudes cliniques SWOG 8216 et SWOG 8507 sont eacutenumeacutereacutes aux Tableaux 1 et 2 (Voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Les donneacutees sont reacuteparties selon les classes de systegraveme drsquoorganes de MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) et par ordre de freacutequence deacutecroissante

Tableau 1 Eacutetude SWOG 8216 - Effets secondaires (n = 112)

Pourcentage de patients Total (Niveau ge 3) Effets secondaires Induction plus entretien (Total de 11 instillations)

Infections et infestations Cystite 295 (0) Infection urinaire 179 (00) Infection pulmonaire 27 (00) Infection systeacutemique 27 (18) Infection 09 (09)

Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique Aneacutemie 205 (00) Leucopeacutenie 54 (00) CoagulopathieThrombocytopeacutenie 09 (00)

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Anorexie 107 (00)

Troubles du systegraveme nerveux Maux de tecircte 18 (00) Eacutetourdissements 09 (00)

Troubles cardiaques Troubles cardiaques (non classifieacutes) 27 (00)

Affections gastro-intestinales NauseacuteesVomissements 161 (00) Diarrheacutee 63 (00) Douleurs abdominales 27 (00) Constipation 09 (00)

Troubles heacutepatobiliaires Leacutesions heacutepatiques 27 (00)

Troubles des tissus cutaneacutes et sous-cutaneacutes Eacuteruption cutaneacutee 18 (00)

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs et troubles osseux ArthralgieMyalgieArthrite 71 (09) Douleurs au flanc 09 (00)

Affections du rein et des voies urinaires Dysurie 518 (36) Pollakiurie 402 (18) Heacutematurie 393 (71) Urgence mictionnelle 179 (09) Toxiciteacute reacutenale (NSA) 98 (18) Incontinence urinaire 63 (00) CrampesDouleurs veacutesicales 63 (00) Contracture veacutesicale 54 (09) Preacutesence de tissus dans les urines 09 (00) Obstruction ureacuteteacuterale 09 (00)

Affections des organes de reproduction et du sein Douleur geacutenitale 98 (00)

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au point drsquoadministration Malaise 402 (18) Fiegravevre 384 (27) Frissons 339 (27) Fatigue 09 (00)

Tableau 2 Eacutetude SWOG 8507 - Effets secondaires

Pourcentage de patients Induction Induction + entretien Effets secondaires (n = 587587) (n = 247587) 6 instillations 6 + 21 instillations Total (Niveau ge 3) Total (Niveau ge 3)

Infections et infestations Infection urinaire 10 (00) 45 (04) Infection systeacutemique 09 (05) 04 (04) Infection pulmonaire 05 (02) NS NS Infection 03 (00) NS NS Cystite 02 (00) 20 (04)

Troubles sanguins et lymphatiques Aneacutemie 07 (00) NS NS Leucopeacutenie 03 (00) NS NS CoagulopathieThrombocytopeacutenie 02 (02) NS NS

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition Anorexie 46 (03) 77 (04)

Troubles du systegraveme nerveux Maux de tecircte 03 (00) 04 (00) Eacutetourdissements 02 (00) NS NS

Troubles cardiaques Troubles cardiaques (non classifieacutes) 03 (00) 12 (00)

Affections gastro-intestinales NauseacuteesVomissements 26 (03) 49 (08) Diarrheacutees 09 (00) 12 (04) Douleurs abdominales 03 (00) NS NS Constipation NS NS 08 (00) MucositeUlcegraveresStomatite 02 (00) NS NS

Troubles heacutepatobiliaires Leacutesions heacutepatiques 03 (02) 20 (00) Heacutepatite granulomateuse 02 (02) NS NS

Troubles des tissus cutaneacutes et sous-cutaneacutes Eacuteruption cutaneacutee 07 (03) 12 (00) Reacuteaction drsquohypersensibiliteacute cutaneacutee NS NS 04 (04) Abcegraves cutaneacute NS NS 04 (00)

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

ArthralgieMyalgieArthrite 03 (00) 12 (04) Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie 264 (17) 458 (89) Heacutematurie 186 (36) 283 (73) Pollakiurie 141 (17) 340 (73) Urgence mictionnelle 32 (03) 122 (28) CrampesDouleurs veacutesicales 14 (03) 36 (12)

Incontinence urinaire 09 (03) 20 (08) Toxiciteacute reacutenale 09 (00) 08 (00) Contracture veacutesicale 05 (02) 36 (20) Obstruction ureacuteteacuterale 02 (02) NS NS Preacutesence de tissus dans lrsquourine NS NS 08 (00)

Affections des organes de reproduction et du sein Douleur geacutenitale 03 (00) NS NS

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au point drsquoadministration Fiegravevre 172 (03) 3112 (20) Malaise 167 (07) 247 (20) Frissons 141 (09) 316 (20) Fatigue 10 (03) 08 (00)

NS = Non signaleacute

Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees apregraves la mise sur le marcheacute

Les autres effets secondaires suivants ont eacuteteacute signaleacutes spontaneacutement depuis la commercialisation drsquoImmuCystMD agrave lrsquoeacutechelle mondiale Comme ils ont eacuteteacute signaleacutes volontairement dans une population de taille indeacutetermineacutee il nrsquoa pas toujours eacuteteacute possible drsquoen estimer la freacutequence de faccedilon fiable ni drsquoeacutetablir un lien de causaliteacute avec lrsquoexposition au produit La deacutecision de mentionner ces effets dans la notice srsquoest fondeacutee sur un ou plusieurs des facteurs suivants 1) la graviteacute de lrsquoeffet 2) la freacutequence des notifications 3) la soliditeacute du lien de causaliteacute avec ImmuCystMD

Les donneacutees sont reacuteparties par cateacutegories selon les classes de systegraveme drsquoorganes de MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

Infections et infestations

Infection par le BCG (rare) le BCG peut se disseacuteminer apregraves son administration par voie intraveacutesicale Des infections graves y compris un eacutetat septique parfois mortel ont eacuteteacute signaleacutees Des infections par le BCG ont eacutegalement eacuteteacute deacutecrites au niveau des yeux des poumons du foie des os de la moelle osseuse des reins des ganglions lymphatiques reacutegionaux du peacuteritoine de lappareil geacutenito-urinaire (orchiteeacutepididymite) et de la prostate (p ex prostatite granulomateuse)

Des cas dinfection daneacutevrismes ou de prothegraveses (notamment des greffes dartegraveres des appareils cardiaques et des articulations artificielles) ont eacuteteacute observeacutes (8) (9) Des symptocircmes articulaires (arthrite arthralgie) oculaires (conjonctivite uveacuteite iritis keacuteratite chorioreacutetinite granulomateuse) ou urinaires (y compris ureacutetrite) ou encore une eacuteruption cutaneacutee ont eacuteteacute signaleacutes isoleacutement ou en association (syndrome de Reiter) apregraves lrsquoadministration intraveacutesicale drsquoImmuCystMD En ce qui concerne le syndrome de Reiter le risque semble eacuteleveacute parmi les patients dont les tests HLA-B27 donnent des reacutesultats positifs (10) Abcegraves reacutenal (tregraves rare)

Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales

Pneumonie pneumopathie interstitielle

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute

Eacuterythegraveme noueux

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance reacutenale pyeacuteloneacutephrite neacutephrite (neacutephrite tubulo-interstitielle neacutephrite interstitielle et glomeacuteruloneacutephrite)

Reacutetention urinaire (y compris tamponnade veacutesicale et sensation de vidange incomplegravete)

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au point drsquoadministration

Symptocircmes pseudogrippaux (rares)

Analyses (tests de laboratoires)

Taux anormal de creacuteatinine ou drsquoureacutee dans le sangaugmentation du taux de creacuteatinine ou drsquoureacutee dans le sang

Les meacutedecins les infirmiegraveres et les pharmaciens doivent signaler tout effet secondaire associeacute agrave ladministration du produit aux autoriteacutes meacutedicales compeacutetentes conformeacutement agrave la reacuteglementation locale et en faire part agrave la Direction globale de la pharmacovigilance Sanofi Pasteur Limited 1755 avenue Steeles Ouest Toronto ON Canada M2R 3T4 par teacuteleacutephone au 1 888 621-1146 ou par teacuteleacutecopieur au 416 667-2435 La notification doit deacutetailler les anteacuteceacutedents de traitement par ImmuCystMD les anteacuteceacutedents meacutedicaux pertinents les symptocircmes et les signes de leffet secondaire le traitement administreacute pour le contrer et la reacuteaction du sujet agrave ce traitement

INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES

Interactions meacutedicamenteuses seacuterieuses

Traitements agrave base dimmunodeacutepresseurs

Les traitements drsquoassociation agrave base dimmunodeacutepresseurs ou de radiotheacuterapie perturbent la reacuteponse immunitaire au traitement par ImmuCystMD et augmentent le risque dinfection disseacutemineacutee par le BCG (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) (2)

Interactions meacutedicamenteuses Ladministration intraveacutesicale dImmuCystMD peut induire une reacuteponse possible au deacuteriveacute proteacuteique purifieacute de tuberculine ce qui peut compliquer linterpreacutetation future des tests de reacuteaction cutaneacutee agrave ce deacuteriveacute effectueacutes lorsquon soupccedilonne une infection agrave mycobacteacuterie Il est donc conseilleacute deacutevaluer la reacuteactiviteacute du patient au deacuteriveacute proteacuteique purifieacute de tuberculine avant ladministration dImmuCystMD

Meacutedicaments antibacteacuteriens

Le traitement antimicrobien dautres infections risque de compromettre lefficaciteacute de la theacuterapie par ImmuCystMD (6) Il faut rechercher une eacuteventuelle diminution defficaciteacute de cette theacuterapie chez les patients qui reccediloivent un traitement antimicrobien

Meacutedicaments antituberculeux

Les meacutedicaments antituberculeux ne devraient pas ecirctre utiliseacutes en guise de prophylaxie pour preacutevenir les effets secondaires dirritation locale dus agrave ImmuCystMD Aucune donneacutee ne laisse penser que les

symptocircmes urinaires aigus et locaux couramment observeacutes en cas dadministration de BCG par voie intraveacutesicale soient dus agrave une infection mycobacteacuterienne

ImmuCystMD nest pas sensible au pyrazinamide (7)

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandeacutee

Une dose dImmuCystMD correspond agrave linstillation intraveacutesicale de 81 mg de BCG

Le traitement intraveacutesical de la vessie doit ecirctre mis en oeuvre au moins 14 jours apregraves une biopsie ou une reacutesection transureacutetrale (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) et comprend un traitement dinduction et un traitement dentretien

bull Le traitement dinduction comprend 6 instillations intraveacutesicales dImmuCystMD agrave une semaine dintervalle pour un total de 6 doses

bull Dapregraves les eacutetudes cliniques meneacutees sur ImmuCystMD il est fortement recommandeacute dinstaurer un traitement dentretien apregraves le traitement dinduction Apregraves une pause de 6 semaines on instille une dose intraveacutesicale agrave une semaine dintervalle pendant 1 agrave 3 semaines On administre ensuite 1 agrave 3 instillations agrave une semaine dintervalle au 6e 12e 18e 24e 30e et 36e mois apregraves le deacutebut du traitement dinduction

Reconstitution du produit lyophiliseacute

ImmuCystMD doit ecirctre preacutepareacute et manipuleacute agrave laide dune technique aseptique Pour eacuteviter toute contamination croiseacutee il est recommandeacute de preacutevoir une aire de travail seacutepareacutee pour la preacuteparation de la suspension dImmuCystMD La personne chargeacutee de meacutelanger lagent doit porter des gants des lunettes de protection un masque et un sarrau pour eacuteviter linhalation de germes de BCG et lexposition accidentelle drsquoeacuteraflures aux germes du BCG

Lors de la manipulation et de la reconstitution drsquoImmuCystMD il faut veiller agrave eacuteviter les leacutesions par piqucircre drsquoaiguille

ImmuCystMD ne doit pas ecirctre manipuleacute par des personnes souffrant dune deacuteficience immunitaire (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS)

Ne pas enlever le bouchon en caoutchouc des fioles

Traiter la surface des flacons drsquoImmuCystMD et de diluant (si un tel produit est fourni) agrave lrsquoaide dun antiseptique approprieacute

Preacutesentation avec diluant Prendre une seringue de 5 mL et une aiguille steacuteriles et aspirer dans la seringue un volume dair eacutequivalant au volume de diluant contenu dans la fiole Percer le bouchon de la fiole contenant le diluant au moyen de laiguille steacuterile fixeacutee agrave la seringue retourner le flacon et y injecter lentement lair contenu dans la seringue En maintenant lextreacutemiteacute de laiguille immergeacutee dans le diluant aspirer dans la seringue 3 mL de diluant destineacutes au flacon de 81 mg Ensuite en maintenant le piston bloqueacute retirer laiguille de la fiole

Preacutesentation sans diluant Prendre une seringue de 5 mL et une aiguille steacuteriles et aspirer 3 mL de solution saline steacuterile sans agent de conservation

Pour les deux preacutesentations Avec la mecircme seringue et la mecircme aiguille percer le bouchon en caoutchouc dune fiole contenant le produit lyophiliseacute Maintenir cette fiole en position verticale et tirer le piston pour creacuteer un leacuteger vide dans la fiole Relacirccher le piston et laisser la solution saline sous leffet du vide passer de la seringue dans la fiole Une fois que toute la quantiteacute de solution saline est passeacutee dans la fiole de produit lyophiliseacute retirer laiguille et la seringue

Agiter la fiole doucement jusquagrave la formation dune suspension leacutegegravere et uniforme Eacuteviter la formation de mousse car celle-ci empecirccherait le retrait de la quantiteacute correcte pour la dose Faire passer la totaliteacute de la substance reconstitueacutee de la fiole dans la mecircme seringue de 5 mL Remettre la fiole agrave la verticale avant de retirer la seringue

Diluer ensuite le contenu reconstitueacute de la fiole (1 dose) dans 50 mL de solution saline steacuterile sans agent de conservation pour obtenir un volume final de 53 mL qui servira agrave linstillation intraveacutesicale

Ne jamais administrer le produit reconstitueacute sil preacutesente une floculation ou une agglutination impossible agrave disperser par une agitation douce

Administration

Uniquement pour instillation intraveacutesicale Ne pas injecter par voie sous-cutaneacutee ou intraveineuse Cette dose est preacutepareacutee par reconstitution du contenu de 1 fiole de 81 mg (poids sec) de BCG lyophiliseacute avec 3 mL de diluant ou 3 mL de solution saline steacuterile sans agent de conservation Le BCG reconstitueacute doit ensuite ecirctre dilueacute dans 50 mL de solution saline steacuterile sans agent de conservation pour donner un total de 53 mL soit le volume agrave instiller (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Reconstitution du produit lyophiliseacute)

Introduire une sonde urinaire dans la vessie en respectant les regravegles dasepsie drainer le contenu veacutesical instiller lentement les 53 mL de suspension dImmuCystMD sous leffet de la graviteacute puis retirer la sonde

Le patient doit retenir la suspension aussi longtemps que possible (jusquagrave un maximum de deux heures) Il doit rester en position allongeacutee pendant les 15 minutes suivant linstillation Il peut ensuite se lever Au bout de deux heures tous les patients doivent uriner en position assise pour des raisons de seacutecuriteacute hygieacutenique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS et INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES DE MANIPULATION) Sauf contre-indication meacutedicale on demandera aux patients daugmenter leur apport liquidien dans les heures qui suivent le traitement par BCG de maniegravere agrave rincer la vessie

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage nrsquoa eacuteteacute signaleacute

MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

En administration intraveacutesicale pour un traitement anticanceacutereux le vaccin BCG favorise une inflammation aigueuml locale et une reacuteaction granulomateuse subaigueuml avec infiltration macrophagique et leucocytaire de lurotheacutelium et du chorion de la muqueuse veacutesicale (11) (12) Linflammation locale entraicircne la disparition ou la reacuteduction des leacutesions canceacutereuses de la vessie sans envahissement musculaire (tumeurs papillaires de stade TaT1 et CIS) Le meacutecanisme exact de leffet antitumoral est inconnu mais cet effet semble lieacute agrave laction des lymphocytes T (12) (13) Pharmacocineacutetique

Comme ImmuCystMD contient des mycobacteacuteries vivantes lurine excreacuteteacutee risque eacutegalement de contenir des bacteacuteries vivantes (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS et INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES DE MANIPULATION)

ENTREPOSAGE ET STABILITEacute

ImmuCystMD doit ecirctre conserveacute agrave une tempeacuterature comprise entre 2deg et 8degC (35deg et 46 degF) (c-agrave-d au reacutefrigeacuterateur) Ne pas lutiliser apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la fiole car le produit risque de ne plus ecirctre actif

Ne jamais exposer ImmuCystMD lyophiliseacute agrave la lumiegravere solaire directe ou indirecte Lexposition agrave la lumiegravere artificielle doit eacutegalement ecirctre reacuteduite agrave un minimum

Produit reconstitueacute

Le produit doit ecirctre utiliseacute immeacutediatement apregraves sa reconstitution

Le produit reconstitueacute ne doit pas ecirctre exposeacute agrave la lumiegravere solaire directe ou indirecte Lexposition agrave la lumiegravere artificielle doit ecirctre reacuteduite agrave un minimum

En cas de deacutelai ineacutevitable entre la reconstitution et ladministration ce deacutelai ne doit pas deacutepasser 2 heures agrave une tempeacuterature comprise entre 2deg et 25degC (35deg agrave 77degF)

Ne jamais administrer le produit reconstitueacute sil preacutesente une floculation ou une agglutination impossible agrave disperser en lrsquoagitant doucement

INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES DE MANIPULATION

Marche agrave suivre pour lrsquoeacutelimination

Toute quantiteacute de produit non utiliseacutee son emballage et les autres mateacuteriaux utiliseacutes pour linstillation (p ex seringues et sondes) doivent ecirctre placeacutes immeacutediatement dans un contenant pour produits biologiques dangereux et mis au rebut conformeacutement aux regraveglements locaux concernant les mateacuteriaux biologiques dangereux

Lurine eacutemise au cours des 6 heures suivant linstillation dImmuCystMD doit ecirctre deacutesinfecteacutee au moyen dun volume eacutegal de solution dhypochlorite agrave 5 (eau de javel non dilueacutee) la laisser reposer pendant 15 minutes avant de tirer la chasse (Voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS)

FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

ImmuCystMD est fourni dans une fiole contenant 81 mg de poudre blanche lyophiliseacutee steacuterile Si un diluant est fourni il srsquoagira drsquoune solution incolore transparente et steacuterile contenue dans une fiole de 3 mL

Composition

Ingreacutedients actifs

Bacille de Calmette et Gueacuterin (BCG) souche Connaught 81 mg

Autres ingreacutedients

Excipient

Glutamate monosodique 150 mg (5 pv)

Diluant (pour autant qursquoil soit fourni)

Chlorure de sodium 255 mg (085 pv) Phosphate disodique drsquohydrogegravene 75 mg (025 pv)

Dihydrogeacutenophosphate de sodium 17 mg (006 pv) Polysorbate 80 075 mg (0025 pv) Eau pour injection jusqursquoagrave 3 mL

Sans agent de conservation

Conditionnement

ImmuCystMD est fourni dans un emballage contenant soit

bull une fiole de 81 mg de BCG et une fiole de 3 mL de diluant

bull une fiole de 81 mg de BCG

ImmuCystMD est fourni dans une fiole en verre ambreacute de type 1 tandis que le diluant (pour autant qursquoil soit fourni) est contenu dans une fiole en verre transparent de type 1 Le bouchon des deux fioles contient du latex de caoutchouc naturel

Service drsquoinformation sur les vaccins 1-888-621-1146 ou 416-667-2779 Heures drsquoouverture des bureaux de 8 h agrave 17 h heure de lrsquoest du lundi au vendredi La monographie complegravete du produit est disponible sur demande ou teacuteleacutechargeable agrave partir de lrsquoadresse wwwsanofipasteurca

Renseignements sur le produit mis agrave jour en janvier 2010

Fabriqueacute par Sanofi Pasteur Limited Toronto Ontario Canada R11-0110 Canada

PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Caracteacuteristiques du produit

ImmuCystMD [bacille de Calmette et Gueacuterin (BCG) souche Connaught] est preacutepareacute agrave partir de la souche Connaught de bacille de Calmette et Gueacuterin qui est une souche atteacutenueacutee du bacille vivant Mycobacterium bovis lrsquoagent de la tuberculose bovine Les bacilles sont lyophiliseacutes et sont viables apregraves reconstitution

Le produit reconstitueacute contient 105 plusmn 87 times 108 uniteacutes formant colonies (UFC) par dose dinstillation lorsquil est remis en suspension (1) ImmuCystMD est fourni dans une fiole unique contenant 81 mg de BCG accompagneacute dune fiole contenant 3 mL de diluant (pour autant qursquoil soit fourni) Le produit et le diluant (pour autant qursquoil soit fourni) ne contiennent aucun agent de conservation Une dose comprend le contenu drsquoune fiole de 81 mg de mateacuteriel reconstitueacute dilueacute dans 50 mL de solution saline steacuterile sans agent de conservation

ESSAIS CLINIQUES

Aspects deacutemographiques des eacutetudes et meacutethodologie des essais

Tableau 3 Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques des patients participant aux essais cliniques Numeacutero

de lrsquoeacutetude

Meacutethodologie de lrsquoessai

Posologie voie drsquoadministration et

dureacutee

Sujets deacutetude (n = nombre)

Acircge moyen (fourchette)

SWOG 8216 Randomiseacute 81 mg par voie

intraveacutesicale 127 65-68 hommes

intraveacutesicale 389 62-73 hommes et femmes

Les eacutetudes cliniques dont deux essais multicentriques controcircleacutes et randomiseacutes ont prouveacute lefficaciteacute dImmuCystMD pour le traitement de patients atteints dun cancer de la vessie sans envahissement musculaire aux stades carcinome in situ (CIS) Ta et T1

Dans le premier essai (SWOG 8216) ImmuCystMD eacutetait compareacute au chlorhydrate de doxorubicine (AdriamycinMD) pour le traitement de patients atteints soit de CIS soit de tumeurs papillaires reacutecurrentes soit des deux (14) ImmuCystMD eacutetait administreacute par voie intraveacutesicale une fois par semaine pendant 6 semaines puis une fois aux 3e 6e 12e 18e et 24e mois suivant le deacutebut du traitement (soit un total de 11 instillations) La doxorubicine eacutetait administreacutee une fois par semaine pendant 5 semaines puis une fois par mois pendant 11 mois

Chez les patients atteints de CIS le taux de reacuteponse complegravete (cest-agrave-dire confirmeacutee par biopsie et cytologie urinaire neacutegatives) au cours des 6 premiers mois de traitement eacutetait de 70 sous ImmuCystMD contre 34 sous doxorubicine (p lt 0001) la probabiliteacute de gueacuterison [cest-agrave-dire dabsence de tout signe de cancer de la vessie) apregraves 5 ans eacutetait de 45 (n = 64) et de 18 (n = 67) respectivement [p lt 0001 selon le modegravele des risques proportionnels (analyse de reacutegression)] Chez les patients ayant connu une reacutemission complegravete le deacutelai meacutedian avant eacutechec du traitement eacutetait de 39 mois et de 51 mois respectivement Parmi les sujets preacutesentant des tumeurs papillaires (de stade Ta ou T1) sans CIS la

probabiliteacute de gueacuterison apregraves 5 ans eacutetait de 37 (n = 63) avec ImmuCystMD et de 17 (n = 68) avec la doxorubicine [p = 0015 selon le modegravele des risques proportionnels (analyse de reacutegression)] (14)

Dans le second essai (SWOG 8507) deux scheacutemas theacuterapeutiques comprenant lrsquoadministration dImmuCystMD eacutetaient compareacutes dans une population semblable agrave celle du premier essai (15) (16) Le rapport sur lrsquoeacutetude initiale a porteacute sur une peacuteriode de suivi meacutedian de 32 ans (1992) (15) et une analyse reacutecente a porteacute sur un total de dix anneacutees de donneacutees de suivi meacutedian (16) Un traitement dattaque de 6 semaines (total de 6 instillations) administreacute isoleacutement eacutetait compareacute agrave un traitement plus intensif comportant une phase dattaque consistant en une instillation par semaine pendant 6 semaines une pause de 6 semaines une deuxiegraveme phase de traitement agrave raison dune instillation par semaine pendant 3 semaines et enfin une phase dentretien consistant en une instillation par semaine pendant 3 semaines 6 mois apregraves le deacutebut du traitement puis tous les 6 mois pendant 36 mois (total de 27 instillations depuis le deacutebut du traitement)

La comparaison des scheacutemas theacuterapeutiques preacutevoyant une phase dentretien ou non (crsquoest-agrave-dire sans autre intervention qursquoun traitement dattaque de 6 semaines) a donneacute les reacutesultats suivants la survie apregraves 5 ans eacutetait de 78 sans phase dentretien par rapport agrave 83 avec phase dentretien (p = 008)

La survie globale sans reacutecidive apregraves 5 ans eacutetait de 41 dans le groupe sans phase dentretien et de 60 dans le groupe avec phase dentretien (p lt 00001) La dureacutee de survie sans reacutecidive dans le groupe avec phase dentretien de 3 semaines (n = 192) eacutetait 2 fois plus longue que dans le groupe sans phase dentretien (n = 192) 77 mois par rapport agrave 36 Chez les 278 patients (nombre total) atteints de CIS le taux de reacuteponse complegravete est passeacute du taux preacutevu de 68 agrave 84 Dans ce groupe la diffeacuterence concernant le taux global de reacuteponse dans les deux bras eacutetait significative (p = 0004) Chez les patients preacutesentant des tumeurs papillaires (de stade Ta ou T1) sans CIS la dureacutee meacutediane de survie sans reacutecidive eacutetait de 78 mois dans le groupe avec phase dentretien (n = 128) et de 28 mois dans le groupe sans phase dentretien (n = 126)

Cet essai prouve que le scheacutema de traitement par BCG agrave raison drsquoune phase drsquoattaque de 3 semaines suivie drsquoune phase drsquoentretien pendant 3 ans offre une protection supeacuterieure contre les reacutecidives et allonge la survie agrave long terme (15) (16)

Tableau 4 Eacutetudes comparatives sur lefficaciteacute dimmucystMD scheacutemas theacuterapeutiques et taux de reacuteponse complegravete

SCHEacuteMA POSOLOGIQUE REacuteSULTATS

Nombre dinstillations agrave 1 semaine dintervalle agrave un moment donneacute (en mois) en commenccedilant par la premiegravere instillation c-agrave-d temps zeacutero = premiegravere instillation

Patients atteints de CIS ayant preacutesenteacute une reacuteponse complegravete

Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

Nombre total dinstillations

6 - 1 - - 1 - - - - - 1 1 1 - - 11 64 70 ImmuCystMD pr agrave doxorubicine4 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 - - - - 16 67 34

6 - 3 - - 3 - - - - - 3 3 3 3 3 27 97 84 Traitement dentretien par ImmuCystMD

pr agrave traitement dinduction par ImmuCystMD seulement6

6 - - - - - - - - - - - - - - - 6 79 68

Au cours des 6 mois suivant le deacutebut du traitement

PHARMACOLOGIE

En administration intraveacutesicale dans le cadre drsquoun traitement anticanceacutereux le vaccin BCG favorise une inflammation aigueuml locale et une reacuteaction granulomateuse subaigueuml avec infiltration macrophagique et leucocytaire de lurotheacutelium et du chorion de la muqueuse veacutesicale (11) (12) Linflammation locale entraicircne la disparition ou la reacuteduction des tumeurs canceacutereuses de la vessie sans envahissement musculaire (tumeurs papillaires de stade TaT1 et CIS) Le meacutecanisme exact de leffet antitumoral est inconnu mais cet effet semble lieacute agrave laction des lymphocytes T (12) (13)

Consideacuterations geacuteneacuterales sur la theacuterapie du cancer de la vessie par le BCG

Carcinome in situ de la vessie

Le carcinome in situ (CIS) peut survenir seul ou en concomitance avec des tumeurs papillaires en particulier celles de stade avanceacute Le CIS peut ecirctre multifocal ou se combiner agrave des leacutesions dysplasiques preacutecanceacutereuses multifocales Bien que la reacutesection transureacutetrale constitue le traitement principal du CIS elle savegravere souvent non curative car certaines leacutesions peuvent ecirctre indeacutecelables ou non reacuteseacutecables ou les deux De plus mecircme si la reacutesection transureacutetrale a eacuteteacute curative le CIS est associeacute agrave une forte incidence de reacutecidive et drsquoapparition de leacutesions de stade plus avanceacute dont le cancer invasif de la couche musculaire de la vessie (de stade T2 ou plus grave) Ladministration intraveacutesicale dImmuCystMD [bacille de Calmette et Gueacuterin (BCG) souche Connaught] a fait lobjet deacutetudes cliniques qui ont permis drsquoeacutetablir qursquoelle repreacutesente un traitement de remplacement de la chirurgie radicale du CIS et un traitement prophylactique contre les reacutecidives de CIS

Tumeurs papillaires de la vessie

La reacutesection transureacutetrale constitue le traitement principal des tumeurs papillaires sans envahissement musculaire (tumeurs de stade TaT1) mais celles-ci ont tendance agrave reacutecidiver et agrave eacutevoluer Cela est particuliegraverement vrai quand il existe deux foyers tumoraux ou plus quand il y a deacutejagrave eu reacutecidive de telles tumeurs ou quand on est en preacutesence dun CIS Dans ces cas il a eacuteteacute deacutemontreacute quImmuCystMD augmente significativement le deacutelai de reacutecidive lorsquil est administreacute par voie intraveacutesicale dans un but prophylactique apregraves la reacutesection transureacutetrale

TOXICOLOGIE

Les donneacutees provenant drsquoeacutetudes sur lrsquoanimal ne semblent pas indiquer qursquoil existe des risques particuliers autres que ceux deacutejagrave signaleacutes dans les eacutetudes effectueacutees sur lrsquoecirctre humain (1) Service drsquoinformation sur les vaccins 1-888-621-1146 ou 416-667-2779 Heures drsquoouverture des bureaux de 8 h agrave 17 h heure de lrsquoest du lundi au vendredi La monographie complegravete est disponible sur demande ou teacuteleacutechargeable agrave partir de lrsquoadresse wwwsanofipasteurca

Fabriqueacute par Sanofi Pasteur Limited Toronto Ontario Canada

R11-0110 Canada

Reacutefeacuterences 1 Data on File at Sanofi Pasteur Limited 2 Koya MP et al Complications of Intravesical Therapy for Urothelial Cancer of the

Bladder J Urol 20061752004-10 3 Lamm DL et al Incidence and treatment of complication of bacillus Calmette-Gueacuterin

intravesical therapy in superficial bladder cancer J Urol 1992147596-600 4 Waecker NJ et al Nosocomial transmission of Mycobacterium bovis bacille Calmette-

Gueacuterin to children receiving cancer therapy and to their health care providers Clin Infect Dis 200030356-62

5 Stone MM et al Brief report meningitis due to iatrogenic BCG infection in two immunocompromised children N Engl J Med 1995333561-3

6 Durek C et al Interference of modern antibacterials with bacillus Calmette-Gueacuterin viability J Urol 19991621959-62

7 van der Meijden APM et al The possible influence of antibiotics on results of bacillus Calmette-Gueacuterin intravesical therapy for superficial bladder cancer J Urol 1991146444-6

8 Wolf YG et al Infection of a ruptured aortic aneurysm and an aortic graph with bacillus Calmette-Gueacuterin after intravesical administration for bladder cancer J Vasc Surg 19952280-4

9 Stone D Mycobacterium bovis infection of an implantable defibrillator following intravesical therapy with bacille Calmette-Gueacuterin Clin Inf Dis 199316825-6

10 Wittes RC et al Characterization of BCG-associated sterile arthritis and Reiters syndrome New Delhi India 10th International Congress of Immunology 1998 p 1245-9

11 Mikkelsen DJ Ratliff TL Mechanisms of action of intravesical bacillus Calmette-Gueacuterin for bladder cancer In Urologic Oncology 1989195-211

12 ODonnell MA DeWolf WC BCG immunotherapy for superficial bladder cancer New prospects for an old warhorse Surg Oncol Clin North Amer 19954189-202

13 Prescott S et al Intravesical Evans strain BCG therapy quantitative immunohistochemical analysis of the immune response within the bladder wall J Urol 19921471636-42

14 Lamm DL et al A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Gueacuterin for transitional-cell carcinoma of the bladder N Engl J Med 19913251205-19

15 Lamm DL et al Maintenance BCG immunotherapy of superficial bladder cancer a randomized prospective Southwest Oncology Group study J Urol 1992147247A

16 Lamm DL et al Maintenance bacillus Calmette-Gueacuterin immunotherapy for recurrent Ta T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder A randomized Southwest Oncology Group study J Urol 2000163(4)1124-9

IMPORTANT Agrave LIRE AVANT DUTILISER CE MEacuteDICAMENT

PARTIE III RENSEIGNEMENTS DESTINEacuteS AUX CONSOMMATEURS

ImmuCystMD

Bacille de Calmette et Gueacuterin (BCG) souche Connaught Ce deacutepliant est la troisiegraveme et derniegravere partie drsquoune laquo monographie de produit raquo publieacutee apregraves qursquoImmuCystMD a eacuteteacute approuveacute agrave la vente au Canada Il contient sur ce produit des renseignements importants destineacutes aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne comporte pas tous les renseignements pertinents rassembleacutes au sujet drsquoImmuCystMD Pour toute question au sujet de ce meacutedicament communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

AU SUJET DE CE MEacuteDICAMENT

Agrave quoi sert ce meacutedicament ImmuCystMD sert au traitement de tumeurs canceacutereuses situeacutees agrave la surface de la vessie ImmuCystMD empecircche eacutegalement lrsquoapparition de nouvelles tumeurs Effets de ce meacutedicament ImmuCystMD agit en stimulant le systegraveme immunitaire de votre organisme pour lrsquoamener agrave combattre les tumeurs veacutesicales Cette forme de traitement est appeleacutee immunotheacuterapie Les recherches ont montreacute que lrsquoimmunotheacuterapie est un traitement plus efficace que la chimiotheacuterapie dans la lutte contre la croissance des tumeurs veacutesicales Quand ne faut-il pas lrsquoutiliser bull Si vous contractez une infection des voies urinaires

(IVU) dorigine bacteacuterienne lors dun traitement par ImmuCystMD ou si votre urine contient de grandes quantiteacutes de sang il se peut que votre meacutedecin arrecircte ce traitement

bull Les effets drsquoImmuCystMD sur la grossesse ne sont pas connus Les patientes recevant ImmuCystMD doivent utiliser une meacutethode de contraception pendant toute la dureacutee de leur traitement Si vous pensez ecirctre enceinte preacutevenez-en immeacutediatement votre meacutedecin

bull Les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par ImmuCystMD

bull Nrsquoutilisez pas ImmuCystMD si vous ecirctes allergique agrave lrsquoun des ingreacutedients du produit

bull ImmuCystMD ne doit pas ecirctre administreacute aux personnes preacutesentant une tuberculose active

bull ImmuCystMD ne doit pas ecirctre administreacute aux personnes preacutesentant une deacuteficience immunitaire quelle soit due agrave une maladie concomitante (p ex SIDA leuceacutemie lymphomes) ou agrave un traitement immunodeacutepresseur (p ex corticosteacuteroiumldes ou traitement anticanceacutereux comprenant des meacutedicaments cytotoxiques ou une radiotheacuterapie)

bull En cas drsquointervention sur la vessie il convient drsquoattendre 14 jours au moins avant dadministrer ImmuCystMD

Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal

ImmuCystMD est un produit lyophiliseacute preacutepareacute agrave partir de bacteacuteries M bovis atteacutenueacutees Les organismes du BCG sont vivants mais affaiblis Quels sont les ingreacutedients non meacutedicinaux importants

Glutamate monosodique 150 mg Les ingreacutedients non meacutedicinaux entrant dans la composition du diluant (pour autant qursquoil soit fourni) sont Chlorure de sodium Phosphate disodique drsquohydrogegravene Dihydrogeacutenophosphate de sodium Polysorbate 80 Eau steacuterile pour injection Pour la liste complegravete des ingreacutedients non meacutedicinaux voir la Partie 1 de la monographie du produit Quelles sont les preacutesentations Chaque fiole contient 81 mg (poids sec) de poudre de BCG Cette poudre doit ecirctre meacutelangeacutee agrave de la solution saline Un prestataire de soins de santeacute vous administrera le meacutedicament par un catheacuteter (tube) placeacute dans votre vessie

Avertissements et preacutecautions importants

Reacuteactions systeacutemiques au BCG Une reacuteaction systeacutemique au BCG est une affection qui touche tout lorganisme et qui reacutesulte drsquoune disseacutemination du BCG au-delagrave de la vessie ou qui constitue une reacuteaction inhabituelle de votre organisme au BCG preacutesent dans votre vessie Cette reacuteaction est rare mais peut survenir suite agrave un traitement par ImmuCystMD Contactez votre meacutedecin si vous ressentez lrsquoun des symptocircmes suivants apregraves un traitement par ImmuCystMD bull fiegravevre de plus de 395 degC pendant 12 heures bull fiegravevre de plus de 385 degC pendant 48 heures bull difficulteacute agrave respirer bull jaunissement de la peau ou des yeux bull saignements ou heacutematomes inhabituels

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Avant drsquoutiliser ImmuCystMD preacutevenez votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull vous preacutesentez du sang dans lrsquourine ou une infection des

voies urinaires bull vous suivez un traitement ou souffrez drsquoune maladie

(telle que le SIDA) qui affaiblit votre systegraveme immunitaire

bull vous suivez une radiotheacuterapie anticanceacutereuse bull vous ecirctes enceinte allaitez ou avez lrsquointention de

devenir enceinte pendant la dureacutee du traitement bull vous devez subir une importante intervention meacutedicale

ou chirurgicale programmeacutee pendant ou peu apregraves un traitement par ImmuCystMD

bull vous ecirctes allergique agrave lrsquoun des ingreacutedients drsquoImmuCystMD

INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Les traitements drsquoassociation agrave base dimmunodeacutepresseurs ou de radiotheacuterapie perturbent la reacuteponse de lorganisme agrave ImmuCystMD Ils augmentent eacutegalement le risque drsquoeffets secondaires du meacutedicament Le traitement par antibiotique dautres infections risque de compromettre lefficaciteacute drsquoImmuCystMD Le traitement par ImmuCystMD peut ecirctre agrave lorigine dun test cutaneacute positif agrave la tuberculose Cela veut dire qursquoagrave nrsquoimporte quel moment apregraves ce traitement il peut arriver que les reacutesultats dun test cutaneacute pour la tuberculose semblent prouver que vous preacutesentez une tuberculose mecircme si ce nrsquoest pas le cas Si vous devez passer un tel test il conviendra de le faire avant de commencer votre theacuterapie par ImmuCystMD

UTILISATION APPROPRIEacuteE DE CE MEacuteDICAMENT Avant votre traitement bull Signalez agrave votre meacutedecin tous les meacutedicaments que vous

prenez reacuteguliegraverement Certains facteurs modifient en effet laction drsquoImmuCystMD (p ex certains antibiotiques des meacutedicaments susceptibles drsquoinhiber lrsquoactiviteacute de votre moelle osseuse ou celle de votre systegraveme immunitaire etou une radiotheacuterapie)

bull Abstenez-vous de boire pendant au moins les 2 heures preacuteceacutedant votre traitement pour conserver une vessie vide

bull Vous devrez vous rendre au cabinet de votre meacutedecin ou agrave lrsquohocircpital pour recevoir votre traitement par ImmuCystMD Chaque seacuteance de traitement ne dure pas longtemps mais vous devrez tout de mecircme prendre congeacute le jour ougrave elle aura lieu en raison des diverses tacircches agrave accomplir une fois qursquoelle sera termineacutee

Points agrave retenir agrave propos de votre traitement Quand le recevrez-vous bull Votre traitement doit commencer environ 2 semaines

apregraves la biopsie ou la reacutesection transureacutetrale bull Pendant votre premier cycle de traitement on vous

injectera une dose drsquoImmuCystMD dans la vessie une fois par semaine pendant 6 semaines

bull Si votre meacutedecin vous prescrit des traitements drsquoentretien vous passerez agrave une dose par semaine pendant 3 semaines agrave la fin drsquoun intervalle libre de six semaines apregraves votre premier cycle Six mois apregraves le deacutebut de votre premier cycle de traitement vous recevrez une dose par semaine pendant 1 agrave 3 semaines tous les 6 mois Votre meacutedecin deacutecidera de la dureacutee de votre traitement drsquoentretien

Que vous fera-t-on bull Votre meacutedecin ou votre infirmiegravere installera un catheacuteter

(tube) dans votre vessie Si celle-ci contient de lrsquourine elle sera eacutevacueacutee par ce catheacuteter

bull Le meacutedecin ou lrsquoinfirmiegravere raccordera une poche contenant la solution drsquoImmuCystMD au catheacuteter La solution srsquoeacutecoulera dans votre vessie Ce processus est appeleacute instillation

bull Degraves que toute la solution sera dans votre vessie le catheacuteter sera retireacute

Que devrez-vous faire bull Restez coucheacute(e) sur le ventre pendant les 15 premiegraveres

minutes qui suivront le retrait du catheacuteter Vous pourrez ensuite vous lever et vous deacuteplacer Cette preacutecaution vise agrave assurer la couverture complegravete de lrsquointeacuterieur de votre vessie par ImmuCystMD

bull Vous devrez garder ImmuCystMD agrave lrsquointeacuterieur de votre vessie si possible pendant 2 heures Apregraves cela vous pourrez vider votre vessie

Apregraves votre traitement bull Sauf instructions contraires de votre meacutedecin buvez

beaucoup de liquide pendant les 24 heures suivantes Essayez de boire au moins 12 verres de 250 mL de liquide par jour Urinez freacutequemment

bull Comme ImmuCystMD peut ecirctre agrave lorigine dune infection deacutesinfectez lrsquourine se trouvant dans la cuvette des toilettes avant de tirer la chasse Pour ce faire versez une tasse drsquoeau de javel pure et non dilueacutee dans la cuvette chaque fois que vous avez urineacute Laissez lrsquoeau de javel reposer dans la cuvette pendant 15 minutes avant de tirer la chasse Vous devrez appliquer cette consigne chaque fois que vous urinerez au cours des 6 premiegraveres heures qui suivent le traitement

bull EFFETS INDEacuteSIRABLES ET LEUR TRAITEMENT Certaines personnes connaissent des effets secondaires deacutesagreacuteables pendant leur traitement par ImmuCystMD Toutefois ces effets sont habituellement faciles agrave prendre en charge Il se peut qursquoils srsquoaggravent les jours de traitement mais ils srsquoatteacutenueront en quelques jours Il est essentiel que vous respectiez la dureacutee preacutevue pour votre traitement par ImmuCystMD Cette preacutecaution contribuera agrave preacutevenir une reacutecidive de la tumeur Veuillez signaler agrave votre meacutedecin tous les effets secondaires qui selon vous pourraient vous empecirccher de terminer le traitement Les effets secondaires les plus freacutequents sont bull symptocircmes pseudogrippaux fiegravevre frissons maux de

tecircte et douleurs musculaires bull mictions freacutequentes ou douloureuses bull mictions nocturnes bull traces de sang dans lrsquourine Pour faciliter la prise en charge de ces effets secondaires alitez-vous longuement buvez beaucoup de liquide et prenez de lrsquoaceacutetaminophegravene ou de lrsquoAAS si vous preacutesentez une douleur ou de la fiegravevre Si vos symptocircmes vous preacuteoccupent contactez votre meacutedecin

Cette liste drsquoeffets secondaires nrsquoest pas exhaustive Contactez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous preacutesentez des effets secondaires inattendus pendant votre traitement par ImmuCystMD

FREacuteQUENCE ET PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES GRAVES Si vous preacutesentez les symptocircmes suivants contactez votre meacutedecin ou obtenez immeacutediatement lrsquoaide drsquoun service durgence bull tout signe de REacuteACTION ALLERGIQUE se

manifestent notamment par des difficulteacutes agrave respirer un essoufflement des sifflements respiratoires une eacuteruption cutaneacutee ou une urticaire etou un gonflement du visage ou

bull tout signe dINFECTION par le BCG se manifestent notamment par de la toux une forte fiegravevre (supeacuterieure agrave 395 degC) dune dureacutee supeacuterieure agrave 12 heures ou une fiegravevre supeacuterieure agrave 385 degC dune dureacutee supeacuterieure agrave deux jours

Si remarquez les symptocircmes suivants veuillez consulter votre meacutedecin aussitocirct que possible bull yeux ou peau de couleur jaune bull selles de couleur blanche ou grise bull fiegravevre accompagneacutee de frissons maux de tecircte douleur

musculaire ou articulaire non soulageacutes par la prise drsquoaceacutetaminophegravene ou drsquoAAS et dune dureacutee de plus de 2 jours

bull douleur intense ou mictions excessives bull troubles oculaires bull sang dans les urines

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCcedilONNEacuteS

COMMENT CONSERVER CE MEacuteDICAMENT ImmuCystMD doit ecirctre conserveacute agrave une tempeacuterature comprise entre 2ordm et 8ordmC par votre prestataire de soins de santeacute

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS On peut trouver le preacutesent document et la monographie complegravete destineacutee aux professionnels de la santeacute sur le site wwwsanofipasteurca ou les obtenir en communiquant avec le promoteur Sanof i Pasteur Limited

1755 avenue Steeles Ouest Toronto Ontario M2R 3T4 Teacuteleacutephone 1 888 621-1146 (sans frais) ou 416 667-2779 Heures drsquoouverture des bureaux de 8 h agrave 17 h heure de lrsquoest du lundi au vendredi Ce deacutepliant a eacuteteacute reacutedigeacute par Sanofi Pasteur Limited

Derniegravere mise agrave jour janvier 2010

R11-0110 Canada

Afin de surveiller la seacutecuriteacute des meacutedicaments Santeacute Canada recueille les renseignements concernant les effets graves et impreacutevus qursquoils peuvent occasionner Si vous pensez avoir connu une reacuteaction grave ou impreacutevue agrave ce meacutedicament vous pouvez en faire part agrave Santeacute Canada par

Teacuteleacutephone (sans frais) 866-234-2345

Teacuteleacutecopieur (sans frais) 866-678-6789

Courriel cadrmphc-sdgccaLa poste Centre national des EI Division de linformation sur linnocuiteacute et lefficaciteacute des produits de santeacute commercialiseacutes Direction des produits de santeacute commercialiseacutes Preacute Tunney IA 0701C

Ottawa ON K1A 0K9 REMARQUE Avant de communiquer avec Santeacute Canada veuillez consulter votre meacutedecin ou pharmacien

DESCRIPTION

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CONTRE-INDICATIONS



Conseils aux patients









Preacutecautions agrave prendre contre les effets indeacutesirables seacuterieux et graves



Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees lors des essais cliniques







Administration

SURDOSAGE


Pharmacodynamie

Pharmacocineacutetique







ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE



POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Table des matiegraveres

PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTEacute 4

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 4

DESCRIPTION 4

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE4

CONTRE-INDICATIONS 4

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS 5 Mises en garde seacuterieuses et preacutecautions 5

Geacuteneacuteraliteacutes5

Conseils aux patients 5

Preacutecautions de manipulation6

Carcinogenegravese et mutagenegravese6

Appareil cardiovasculaire6

Appareil geacutenito-urinaire 6

Hypersensibiliteacute6

Systegraveme immunitaire 6

Consideacuterations peacuteriopeacuteratoires 7

SensibiliteacuteReacutesistance 7

Preacutecautions agrave prendre contre les effets indeacutesirables seacuterieux et graves 7

Populations particuliegraveres 7

EFFETS INDEacuteSIRABLES 8

Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees lors des essais cliniques 8

Description des sources de donneacutees 8

Reacuteactions meacutedicamenteuses indeacutesirables observeacutees apregraves la mise sur le marcheacute12

INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 14

Posologie recommandeacutee14

Reconstitution du produit lyophiliseacute 14

Administration15

SURDOSAGE 15

TOXICOLOGIE21

ImmuCystMD

DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse

Administration

SURDOSAGE

Pharmacodynamie

Formes posologiques

Composition

Excipient

Conditionnement

ESSAIS CLINIQUES

de lrsquoeacutetude

dureacutee

Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

6 - - - - - - - - - - - - - - - 6 79 68

PHARMACOLOGIE

TOXICOLOGIE

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ImmuCystMD

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DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS






















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SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




SURDOSAGE 15

TOXICOLOGIE21

ImmuCystMD

DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse

Administration

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Formes posologiques

Composition

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0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








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PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




ImmuCystMD

DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse

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SURDOSAGE

Pharmacodynamie

Formes posologiques

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ESSAIS CLINIQUES

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0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

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DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




Grossesse

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CONTRE-INDICATIONS






















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ImmuCystMD

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DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








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PHARMACOLOGIE


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Grossesse

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CONTRE-INDICATIONS






















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PHARMACOLOGIE


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CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


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CONTRE-INDICATIONS






















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PHARMACOLOGIE


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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















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ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




Administration

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Composition

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ESSAIS CLINIQUES

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Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




Administration

SURDOSAGE

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Composition

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ESSAIS CLINIQUES

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PHARMACOLOGIE

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DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


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Administration

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Formes posologiques

Composition

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ESSAIS CLINIQUES

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CONTRE-INDICATIONS






















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SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




Administration

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Formes posologiques

Composition

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ESSAIS CLINIQUES

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TOXICOLOGIE

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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















Administration

SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




Formes posologiques

Composition

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ESSAIS CLINIQUES

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Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

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ImmuCystMD

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DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS






















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ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


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Conditionnement

ESSAIS CLINIQUES

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0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

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DESCRIPTION

CONTRE-INDICATIONS






















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ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




ESSAIS CLINIQUES

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Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

TOXICOLOGIE

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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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PHARMACOLOGIE

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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


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Bras de traitement

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 18 24 30 36

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ESSAIS CLINIQUES


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TOXICOLOGIE




TOXICOLOGIE

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ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















Administration

SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















Administration

SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




ImmuCystMD

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CONTRE-INDICATIONS






















Administration

SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


TOXICOLOGIE




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CONTRE-INDICATIONS






















Administration

SURDOSAGE


Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


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CONTRE-INDICATIONS






















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Pharmacodynamie








ESSAIS CLINIQUES


PHARMACOLOGIE


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MONOGRAPHIE DE PRODUIT - VaccineShoppeCanada - Sanofi ... · sanofi pasteur 177- ImmuCystMD Monographie de produit MONOGRAPHIE DE PRODUIT ImmuCystMD Bacille de Calmette et Guérin