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Monografia Clínica

Monografia Clínica Trifamox IBL

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2 Monografia Clínica

• Introdução 4

• Determinação da Amoxicilina + Sulbactam no Sangue após uma Dose Unica Oral Cálculo de

Parâmetros Farmacocinéticos 11

• Farmacocinética da Associação Amoxicilina + Sulbactam: Correlação com a Atividade e

Velocidade Bactericida do Soro 13

• Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Cepas Produtoras de Beta-lactamases (Estudo in vitro)* 16

• Estudo Comparativo in vitro e in vivo de três Associações de Inibidores “Suicidas” de

Beta-lactamases com Aminopenicilinas 17

• Biodisponibilidade da Associação Amoxicilina + Sulbactam 17

• Meta-Análise Sobre a Atividade in vitro e in vivo Eficácia e Tolerância da Combinação

Amoxicilina + Sulbactam em Humanos 18

• Farmacocinética e Farmacodinâmica de Amoxicilina + Sulbactam, uma nova Associação

de Aminopenicilina - Inibidor de b-Lactamase, Contra a Escherichia coli 19

• Níveis Plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em Crianças 22

• Níveis Séricos de Amoxicilina + Sulbactam em Grávidas versus Não-Grávidas 23

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Endometrite 29

• Bacteriologia em Endometrite Puerperal 33

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Vaginite Bacteriana 37

• Tratamento de Infecções Agudas do Trato Urinário Inferior da Mulher com Monodose de Amoxicilina + Sulbactam 38

• Tratamento das Endometrites Agudas com Amoxicilina + Sulbactam 38

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Infecções Ginecológicas Bacterianas 39

• Profilaxia Antibiótica na Cesárea Intraparto - Amoxicilina + Sulbactam versus Cefuroxima 39

• Tratamento das Infecções Gineco-Obstétricas com Amoxicilina + Sulbactam 40

• Tratamento da Uretrite e Cervicite Gonocócica com Amoxicilina + Sulbactam 40

• Tratamento de um Dia com Amoxicilina + Sulbactam em Infecções agudas do Trato Urinário Inferior em Mulher 41

• Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Infecção Urinária 41

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Infecções Urinárias em Bahia Blanca 42

• Tratamento com Dose Única de Amoxicilina + Sulbactam em Gonorréia Aguda 43

• Amoxicilina + Sulbactam: Terapêutica de Primeira Linha nas Supurações Genitais Devido à Neisseria gonorrhoeae 43

• Colecistite Aguda: Seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam 44

• Amoxicilina + Sulbactam em Infecções do Trato Urinário Inferior em Mulheres 45

• Eficácia de Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Infecções Urinárias 45

• Atividade Terapêutica da Associação Amoxicilina + Sulbactam Administrada a cada 12 Horas

em Crianças com Otites Médias Agudas Estudo Multicêntrico 46

• Eficácia da Amoxicilina + Sulbactam Administrada a cada 12 Horas em Crianças com Otite Média Aguda (OMA) 48

• Sinusite Aguda Bacteriana e seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam 52

• Eficácia Clínica da Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da Sinusite Aguda 53

• Otite Média Aguda Eficácia e Tolerância da Associação Amoxicilina + Sulbactam 53

• Amoxicilina + Sulbactam e Tratamento da Otite Média Aguda em Pediatria com Dois Regimes de Dosificação 54

• Otite Média Supurada Prolongada em Crianças - Eficácia Terapêutica de Amoxicilina + Sulbactam 57

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3Monografia Clínica

• Eficácia de Amoxicilina-Sulbactam no Tratamento da Otite Média Aguda e Sinusite Aguda em Pediatria 57

• Amoxicilina + Sulbactam em Otite Média Aguda em Crianças 58

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Infecções Respiratórias Agudas Bacterianas,

Altas e Baixas do Adulto, Adquiridas na Comunidade 58

• Farmacodinâmica das Associações de Aminopenicilina com Inibidor: Fundamentos para o Tratamento

das Infecções Respiratórias Adquiridas na Comunidade na Era de Resistência à Penicilina 59

• Exacerbação da Bronquite Crônica: Avaliação de seu Tratamento com Amoxicilina + Sulbactam 62

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Pneumonias Bacterianas no Adulto 63

• Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Respiratórias do Trato Inferior em Crianças 63

• Tratamento das Infecções da Pele e dos Tecidos Moles Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam 64

• Tratamento de Pneumonias em Pediatria Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam 64

• Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento de Diversas Infecções 64

• Avaliação da Tolerância e Eficácia Clínicas da Associação Amoxicilina + Sulbactam

em Pediatria, em Ginecologia e em Clínica Médica 65

• Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Bacterianas Agudas Comuns na Prática Diária

Experiência Clínica em 37 Pacientes Ambulatoriais 65

• Profilaxia Perioperatória em Cirurgia Pediátrica: Avaliação da Associação Amoxicilina + Sulbactam 66

• Amoxicilina-Sulbactam: Estudo pós-marketing nas patologias respisratórias e

infecção de partes moles – Análise de 1410 casos 67

• Revisão dos Estudos da Farmacocinética, Farmacodinâmica e Clínicos com uma Moderna

Combinação de Amoxicilina/Sulbactam 68

• Estudo Farmacodinâmico Comparativo da Atividade Bactericida da atividade da Amoxicilina/Sulbactam,

Azitromicina, Doxiciclina e Levofloxacina em ex-vivo contra Streptococcus pneumoniae 69

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4 Monografia Clínica

IntroduçãoNa mesma época em que surgiram os antibióticos, foi observada a presença de bactérias que eram resistentes aos mesmos A penicilina foi comercializada nos Estados Unidos, no início de 1940 Neste mesmo ano, Abraham e Chain comunicaram a descoberta de uma cepa de E. Coli que era resistente à penicilina(1) e que tal resistência devia-se à produção de uma enzima que chamaram de penicilinase, hoje denominada genericamente de “beta-lactamase”

Isto quer dizer que, com o início da era antibiótica, a luta contra os germes, que parecia estar concluída, na verdade, apenas começava

O que poderíamos chamar de luta biológica foi-se desenvolvendo, de tal forma que, no início da década de 70, a resistência da E. Coli aos beta-lactâmicos era de 40%(2) e, vinte anos mais tarde, no primeiro semestre de 1990, na Argentina, a resistência média à penicilina ou amoxicilina chegava aos 55%, com cifras extremas em algumas regiões de 70%(3)

Nesta luta biológica, apareceu uma série de novos compostos que tende a superar as barreiras ou defesas que se opõem às bactérias

Por um lado, foram criados novos componentes que se apresentaram mais estáveis diante das beta-lactamases (algumas penicilinas semi-sintéticas e cefalosporinas), de tal forma que pudessem superar tal barreira

Por outro lado, começou-se a desenvolver a idéia de procurar substâncias que - independentemente de possuir ou não atividade antibacteriana - tivessem a capacidade de bloquear, inibir ou destruir as beta-lactamases, de tal forma que, associando-as a um antibiótico, este não sofresse a ação de enzimas bacterianas e pudesse exercer sua ação bactericida (destruição da bactéria)

Assim, surgiram, no final da década de 60, derivados penicilínicos com atividade antibacteriana reduzida, mas com a capacidade de inibir, de forma reversível, as beta-lactamases: cloxacilina e dicloxacilina Isto é, podiam bloquear as barreiras bacterianas, mas não destruí-Ias, o que, com o correr do tempo, exigia cada vez mais quantidade de inibidor para bloquear a enzima

Seguiu-se trabalhando na mesma linha de pesquisa e, no final da década de 70, começou a ser experimentado clinicamente o primeiro inibidor irreversível “suicida” de beta-lactamases

Paralelamente, apareceram as primeiras comunicações sobre o sulbactam, outro inibidor “suicida” de beta-lactamases, com vantagens farmacodinâmicas e de tolerância clínica sobre o ácido clavulânico

Em todo o mundo, realizavam-se pesquisas: A R English e colaboradores, N Aswapokee e H C Neu, em 1978; K P Fu e H C Neu, em 1979; G Foulds e colaboradores, R Wise e colaboradores e J A Retsema, em 1980; A King e colaboradores, P K W Yu e J A Washington II (Clínica Mayo), em 1981; e B I Davies e colaboradores, em 1982, informaram sobre os primeiros trabalhos com a combinação de sulbactam e derivados das penicilinas

Em 1983, foi realizado o primeiro simpósio de bloqueadores beta-Iactâmicos durante o 13º Congresso Internacional de Quimioterapia, realizado em Viena

A este simpósio seguiu-se outro realizado no Cairo, em 1985, e outro na Coréia, em 1986

Em 1984, na Argentina, o grupo que trabalha sob a orientação do Professor J M Casellas apresentou o primeiro informe (o primeiro de nível internacional) sobre a combinação de Amoxicilina + Sulbactam, no 2º Congresso Panamericano de Infectologia, realizado em Buenos Aires (4)

Em 1987, o mesmo grupo, junto com a Dra A Mateucci e o Dr R Gonzalez Ortíz, do Serviço de Nefrologia do Hospital Ferroviário Central, apresentou o segundo informe de nível internacional de um estudo realizado com tal combinação (5)

Logo após, o Dr N Nocella e o Dr Minc, por um lado, e os Drs A Luongo, A Vago e E Di Martino, por outro, avaliaram a eficácia clínica e a segurança em mais de 300 pacientes de diferentes idades

Posteriormente, foram efetuados, na Argentina, numerosos trabalhos clínicos controlados, em diferentes patologias infecciosas, incluindo uma população de mais de 1 800 pacientes

Estes trabalhos confirmaram, definitivamente, a utilidade clínica da combinação Amoxicilina + Sulbactam

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5Monografia Clínica

Neles, o sulbactam foi utilizado combinado com um derivado penicilínico semi-sintético - a amoxicilina -, de tal forma que, quando a associação entra em contato com a bactéria, o sulbactam é fixado, de forma irreversível à enzima, destruindo-a e destruindo a si mesmo (inibição suicida), e, deste modo, a amoxicilina pode exercer sua ação bactericida matando a bactéria

Esta nova estratégia, usada no controle de infecções causadas por germes resistentes à maioria dos antibióticos beta-Iactâmicos, oferece as seguintes vantagens:

Recupera - para o tratamento de tais infecções - bons e seguros antibióticos que haviam perdido parcialmente sua • importante atividade devido à resistência bacteriana Utiliza tais antibióticos em doses menores, porque parece que se comportam como se tivessem começado a ser utilizados • recentemente Controla algumas doenças infecciosas sem a necessidade de associar dois ou mais antibióticos (existem doenças • infecciosas para as quais são utilizados habitualmente três antibióticos)

Por que Amoxicilina + Sulbactam?

A amoxicilina apresenta um perfil farmacocinético melhor do que o da ampicilina Este fato permite uma administração com intervalos mais prolongados e possui, além disso, uma alta atividade bactericida contra o pneumococo Devido a estas características, foi selecionada para ser associada ao sulbactam

A escolha do sulbactam no lugar do ácido clavulânico foi realizada baseada nos seguintes fatores:

possui maior estabilidade em solução aquosa;• não induz à geração de beta-lactamases bacterianas;• exerce uma atividade bactericida própria sobre certas espécies (• N. gonorrhoeae e Acinetobacter)

Mecanismo de Ação dos Inibidores de Beta-lactamases

Os beta-lactâmicos podem ser inativados por uma variedade de enzimas: acilases, esterases e beta-lactamases, sendo estas últimas as de maior importância clínica Tais enzimas hidrolisam irreversivelmente a união amida-anel beta-lactâmico, inativando o antibiótico

As beta-lactamases sintetizadas pelas bactérias Gram-positivas são secretadas pelas células e inativam o antibiótico suscetível no meio extracelular Os germes Gram-positivos as produzem em grande quantidade e esta produção pode ser rapidamente induzida pelos antibióticos beta-lactâmicos (6)

As bactérias Gram-negativas liberam as beta-lactamases no espaço periplasmático, razão pela qual precisam atacar o beta-lactâmico, uma vez que este tenha penetrado na bactéria e antes que se una às PBPs

A produção de beta-lactamases pode ser constitutiva ou induzida A constitutiva ou não induzida não é afetada pela exposição a antibióticos, mantendo-se relativamente estável no seu nível basal, independentemente do estímulo externo

As beta-lactamases induzidas são produzidas em grande quantidade depois da exposição a um beta-lactâmico indutor Esta superprodução pode aumentar até 1 000 vezes e tem causado falhas terapêuticas ou recaídas entre 25 e 75% dos pacientes infectados por microrganismos Gram-negativos, que caracteristicamente produzem estas enzimas induzidas

Desta forma, as beta-lactamases cromossômicas de bactérias Gram-negativas podem ser induzidas em alto grau, em presença de certos beta-lactâmicos Por exemplo: alguns dos antibióticos, estáveis diante das beta-lactamases, são resistentes à hidrólise, mas possuem uma elevada afinidade pelas beta-lactamases e capacidade para induzir a síntese enzimática Esta indução pode determinar resistência a outros lactâmicos menos estáveis, que são suscetíveis à hidrólise

Um mecanismo particular de resistência por beta-lactamases é a seleção de mutantes Gram-negativos que - em forma estável e não dependente da exposição a antibióticos indutores - produzem beta-lactamases Estes mutantes podem ser selecionados rapidamente durante a exposição a beta-lactâmicos, já que as não produtoras de enzimas são destruídas pelo antibiótico e substituídas pelas mutantes produtoras de enzimas, as quais invadem o local de infecção

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Classificação das beta-lactamases

Vários são os critérios que têm sido utilizados para classificar as beta-lactamases: atividade hidrolítica diante de diferentes substratos, localização genética, sequência específica de aminoácidos, estrutura molecular, comportamento eletroforético etc Do ponto de vista clínico, parece razoável adotar a proposta de Richmond e Skyes(7), que inclui seis classes (Tabela 1), sendo as incluídas nas classes III e V as mais importantes, posto que são as beta-Iactamases que com maior frequência são detectadas nos isolamentos clínicos (Tabela 2)

Tabela 1 - Beta-lactamases - Classificação

Tabela 2 - Frequência aproximada das beta-lactamases mediadas por plasmídiosentre os isolamentos clínicos de enterobactérias

Entre as alternativas para superar a resistência por beta-Iactamases, foram desenvolvidos os inibidores suicidas de beta-Iactamases, que se unem de forma irreversível às enzimas e, ao serem administrados conjuntamente com um antimicrobiano beta-Iactâmico, permitem que este último não seja inativado pelas beta-lactamases e atue de acordo com seu espectro de ação original

Sulbactam e Pivsulbactam

Dentro do grupo destes inibidores, destaca-se o sulbactam, que tem um espectro amplo de inibição de beta-lactamases (classes II a VI), penetrando rapidamente na parede bacteriana e inibindo tais beta-lactamases

No Trifamox IBL, estão associados sulbactam com amoxicilina, com o que é recuperada a atividade original desta última e sua maior atividade antimicrobiana manifesta-se diante dos estreptococos (incluindo os enterococos) H. influenzae, B. catarrhalis, E. coli, Proteus sp, Klebsiella sp, B. fragilis e S. aureus Sua utilidade clínica mais importante está no tratamento de otite, sinusite, bronquite, infecções do trato urinário, infecções tocoginecológicas e intra-abdominais e de pele e tecidos moles

Classe Localização Induzida (I) ou Produtores primários Inibidos por Substrato Genética constitutiva (C) sulbactam maior

I Cromossômica I,C Enterobacter NÃO Cefalosporinas Citrobacter Serratia, Yersinia Proteus vulgaris Providencia Pseudomonas

II Cromossômica I,C Pseudomonas SIM Penicilinas Vibrio parahaemolyticus

III Plasmídica C E. coli, Shigella SIM Penicilinas Salmonella, H. influenzae Cefalosporinas Neisseria, Pseudomonas

IV Cromossômica C Klebisiella, Enterobacter SIM Penicilinas Cefalosporinas

V Plasmídica C E. coli, Pseudomonas SIM Penicilinas

VI Cromossômica C Bacteroides SIM Cefalosporinas

Beta-lactamases Classificação Richmond-Sykes Atividade do substrato % aproximado

TEM-1 III PAE 75 TEM-2 III PAE 3 OXA-1 V O 5 OXA-2 V O 3 OXA-3 V O 2 SHV-1 III PAE 2 PSE-1 V C PSE-3 V C> 2 PSE-4 V C CTX-1 ? Ce ? Outras - - 3 TEM + outras enzimas - - 5

PAE: penicilina de amplo espectro O: oxacilinases C: carbenicilinases Ce: cefalosporinas

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Os estudos in vitro comprovaram a potenciação da associação diante de germes resistentes, o que se evidencia com a diminuição significativa da CIM(4)

Os estudos pré-clínicos (toxicidade aguda e crônica) comprovaram a boa relação risco/benefício

O sulbactam é um inibidor irreversível (suicida) das beta-lactamases, derivado do ácido 6-aminopenicilânico

Quando administrado por via parenteral, sua biodisponibilidade é ótima Alcança níveis tissulares terapeuticamente úteis e é excretado pela urina entre 75 e 80% (8 9)

Após a administração intramuscular de 500mg de sulbactam, foi obtido um pico plasmático de 8mcg/ml depois de 45 minutos Com a administração de 1g de sulbactam, foi obtido um pico plasmático de aproximadamente 14mcg/ml(10)

Após sua administração oral, ao contrário, a biodisponibilidade do sulbactam é baixa, devido à sua pobre absorção gastrointestinal: administrado em ratazanas (10mg/kg), o pico plasmático máximo foi de 0,7mcg/ml(11) Em humanos, uma dose de 500mg produziu pico de concentrações plasmáticas de 1 ,4mcg/ml(12)

A melhoria de sua biodisponibilidade tem sido pesquisada através da síntese de diversas pró-drogas Nesta busca, seguiu-se um caminho similar ao desenvolvimento realizado para ampicilina e outras penicilinas semi-sintéticas

Historicamente, a ampicilina foi a primeira penicilina semi-sintética introduzida na medicina humana (1961) com boa atividade antibacteriana diante de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas

Apesar da boa estabilidade e adequada solubilidade no trato gastrointestinal, sua absorção oral demonstrou ser incompleta Somente 30 a 40% da dose administrada é eliminada pela urina

A ausência de problemas de estabilidade ou baixa solubilidade no meio estomacal tornou aconselhável atribuir a pobre absorção oral relativa à sua baixa solubilidade em lipídios

Esta hipótese de trabalho foi um guia adequado para o futuro desenvolvimento de pró-drogas de ampicilina(13,14) Entre elas, destacam-se três que foram comercializadas: o éster pivaloiloximetil da ampicilina (pivampicilina), descrito por Daehne et al (15) e comercializado por Leo Pharmaceuticals, em 1972 Posteriormente, em 1975, o éster de ftalidil de ampicilina (talampicilina), descrito em duas publicações independentes por Clayton et al (16) e Shiobara et al (17), comercializado por Beecham Pharmaceuticals, e o éster etoxicarbinil etil bacampicillina, descrito por Bodin et al (18), lançado em 1977 por Astra Pharmaceuticals

Os níveis de ampicilina no sangue alcançados após uma dose oral de cada uma das pró-drogas (pivampicilina, talampicilina ou bacampicilina) foram de duas a três vezes superiores aos obtidos após a administração oral de quantidades equivalentes de ampicilina

As três pró-drogas em contato com esterases inespecíficas (existentes no conteúdo intestinal, na parede intestinal, no fígado, no sangue etc ) comprovaram que liberam muito rapidamente a ampicilina, sendo praticamente impossível encontrar as pró-drogas intactas no sangue ou nos tecidos

No caso da pivampicilina, também são liberados formaldeído e ácido piválico durante a hidrólise(19,20)

Shindo et al (19,20) sugeriram que, como consequência do alto conteúdo de enterase na parede intestinal, a hidrólise de pivampicilina a ampicilina, formaldeído e ácido piválico ocorre antes de sua entrada na corrente sanguínea Com efeito, o estudo em humanos comprovou que apenas uma quantidade insignificante de pivampicilina, administrada oralmente, alcança a circulação geral Foi comprovado, também, que a hidrólise, em humanos, ocorre principalmente na parede intestinal(21)

O formaldeído liberado pela hidrólise de pivampicilina foi objeto de interesse particular do ponto de vista toxicológico Shindo et al (20) comprovaram que tal formaldeído, liberado por hidrólise, é eliminado parcialmente como anidrido carbônico durante a respiração e, também, que é eliminado parcialmente pela incorporação ao metabolismo normal como unidade de carbono em vários tecidos, incluindo o intestino

A evidência clínica comprovou que não existiu problema algum vinculado com hepatotoxicidade, em humanos, devido ao curto período de tempo que o tratamento terapêutico com pivampicilina requer

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8 Monografia Clínica

Também não foi observado um aumento de efeitos secundários atribuídos normalmente à ampicilina(22) Observou-se, até mesmo, que alguns deles, como a diarréia, diminuíram

O caminho para a obtenção de pró-drogas de sulbactam foi similar ao percorrido no âmbito das penicilinas semi-sintéticas Foram descritas e testadas numerosas substâncias Entre elas, destaca-se claramente o comportamento de sulbactam pivoxil, por sua analogia com a pivampicilina

Entre os duplos-ésteres, foram descritas pró-drogas de sulbactam que apresentam um ácido carboxílico livre (adipoiloxi) metil penicilinato sulfona, (glutaroiloxi) metil penicilinato sulfona e (meloniloxi) metil penicilinato sulfona e seus benzil-ésteres

Os parâmetros farmacocinéticos das pró-drogas foram avaliados, após a administração oral em ratazanas (Tabela 3), por English A. R. e colaboradores(11) Os níveis séricos de sulbactam foram determinados por bioensaio em diferentes tempos e logo foram calculadas a meia-vida em soro, a concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC)

Tabela 3 - Dados Farmacocinéticos de Várias Pró-drogas de SulbactamAdministradas em Ratazanas por Via Oral (equivalente a 10mg/kg de sulbactam)

O pivoxil sulbactam (pivosulbactam) foi definido como o padrão destas pró-drogas

De acordo com os resultados obtidos, todas as pró-drogas em estudo foram efetivas para liberar sulbactam por via oral Além disso, todas resultaram mais efetivas do que o sulbactam oral

Como é possível observar nos dados obtidos por English e colaboradores (Tabela 3), várias das pró-drogas de sulbactam estudadas apresentaram uma biodisponibilidade adequada Entre elas, o pivsulbactam produziu ótimos níveis de sulbactam: pico máximo de 6,2mcg/ml

G Foulds e colaboradores(12), do Departamento de Metabolismo de Drogas Pfizer, observaram que a administração de um tablete de pivsulbactam equivalente a 250mg de sulbactam, em humanos, produziu um pico plasmático de 4,9mcg/ml de sulbactam Assim mesmo, comprovaram que mais de 85% do pivsulbactam administrado é absorvido e liberado na circulação periférica

Dall e colaboradores(23), por sua parte, trabalhando com voluntários sadios, administraram comprimidos contendo pivsulbactam em dose equivalente a 250mg de sulbactam mais 250mg de amoxicilina e determinaram por HPLC os níveis séricos de cada um dos fármacos Detectaram a concentração máxima para ambos aos 90 minutos e os valores foram os seguintes: sulbactam 4,5 + 0,78mcg/ml e amoxicilina 6,18 + 1,45mcg/ml Mais recentemente, Arenoso e colaboradores(24) realizaram, em voluntários sadios, um estudo comparativo entre as três combinações de inibidores de beta-lactamases com aminopenicilinas que se encontram em uso clínico na Argentina: ampicilina-sulbactam (Ap + Su), Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb) e Amoxicilina-Clavulanato (Ax + C) Foram estudados os níveis séricos da aminopenicilina correspondente, alcançados com cada combinação, o poder bactericida do soro para cada caso e as curvas de mortalidade obtidas em soro e urina diante de um mesmo gérmen

No caso dos níveis séricos, viu-se que, comparando Ap + Su vs Ax + Sb (em doses equivalentes em seu conteúdo de aminopenicilinas), o primeiro provoca um pico máximo mais precoce, porém, mais baixo, e com níveis rapidamente decrescentes A comparação entre Ax + Sb e Ax + C (também em doses equivalentes) produziu curvas superpostas (Figura 1)

Composto T1/2 (h) Cmax Sulbactam (mg/ml) AUC (mg/ml/h) Sulbactam 1,2 0,7 1,4 Pivsulbactam 1,5 6,2 8,5 Composto 8a 0,8 2,0 3,5 Composto 8b 1,0 3,9 6,2 Composto 8c 1,1 8,2 10,0 Composto 8d 1,0 5,2 7,5

AUC: área sob a curva Cmax: pico máximo T1/2: meia-vida

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9Monografia Clínica

O poder bactericida do soro esteve, em relação aos níveis séricos obtidos: mais alto para Ax + Sb e Ax + C e mais baixo para Ap + Sb (Tabelas 4 e 5)

Quanto às curvas de mortalidade no soro, foi observado, em todos os casos, que não houve recrescimento dentro das 8 horas de incubação com soro dos voluntários

A respeito das curvas de mortalidade na urina, as três combinações produziram a morte da cepa de E. Coli utilizada dentro das 8 horas de incubação Além disso, os níveis de aminopenicilinas alcançados na urina parecem ser suficientes para eliminar cepas bacterianas com uma CIM < 64mg/L Recentemente, Jasovich e colaboradores(25) estudaram as concentrações de Amoxicilina + Sulbactam alcançadas em soro e urina, quando administrados simultaneamente 500mg de cada fármaco e a atividade bactericida do soro é da urina diante de germes patógenos

Os autores concluíram que os altos níveis alcançados na urina correspondem a uma atividade bactericida ótima contra cepas suscetíveis e que os mesmos provaram sua capacidade para inibir a maioria das cepas clínicas informadas comumente como resistentes pelos critérios de ponto de corte

Tabela 4 - Poder Bactericida do Soro (PBS) Encontrado após a Administração das Associações Ax + C, Ax + Sb 500 e Ap + Sb em Nove Voluntários Sadios

Voluntário PBS Cepa A Cepa B S. aureus ATCC 29213 S. aureus ATCC 1785 Ax + C Ax + Sb 500 Ap + Sb Ax + C Ax + Sb 500 Ap + Sb (&) (#) ($) (!)

RUB 64 8 2 48 6 2

MAF 64 16 2 16 8 2

AMA 6 4 2 6 6 <2

LIB 48 16 <2 16 12 <2

ML 16 16 <2 8 8 <2

IF 48 16 2 8 4 2

GG 12 16 2 8 8 2

NC 32 12 <2 8 8 <2

AK 32 12 2 8 4 2

X+ E S 5,7+7 12,9+1,5 1,7+0,2 14+4,4 7,1+1,2 1,6+0,2

Média 32 16 2 8 8 2

X+erro padrão; (*) Para o tratamento estatístico foram utilizados Iogaritmos base 2 dos dados; (&) vs. Ax = Sb 500: p < 0,05 - vs. Ap + Sb p < 0,001; (#) vs. Ap + Sb: p < 0,001; ($) vs. Ax + Sb 500 N.S. - cs. Ap + Sb p < 0,001; (!) vs. Ap + Sb: p < 0,001; Ax + C: Amoxicilina 500mg + ácido clavulânico 125mg; AXS 500: Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg; APS: sultamicilina (375mg)

mg/l

7

6

5

4

3

2

1

0:00 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00 4:30 5:00 5:30 6:00 6:30 7:00 7:30 8:00Horas

Figura 1 - Média das concentrações séricas de Amoxicilina (Ax) de Ampicilina (Ap) após a administração oral de Ax + Sb 500, Ax + Sb 1.000, Ax + C e Ap + Sb.

Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg

Amoxicilina 500mg + Ácido Clavulânico 125mg

Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg

Ampicilina 220mg + Sulbactam 145mg

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10 Monografia Clínica

Tabela 5 - Poder Bactericida do Soro (PBS) Encontrados Após a Administração das Associações Ax + C e Ax + Sb 1 000 em Nove Voluntários Sadios (*)

Por outro lado, Mansilla e colaboradores(26) administraram o equivalente a 50mg/kg/dia de cada componente, em crianças, em dose única por via oral e determinaram os picos plasmáticos correspondentes: amoxicilina 10,97mg/ml e sulbactam 8,23mg/ml, verificando uma boa biodisponibilidade para ambas as drogas

Após a avaliação clínica controlada em mais de 1 400 pacientes e do uso terapêutico na prática médica, durante mais de nove anos, que significou mais de 12 300 000 dias de tratamento (ver Tabela 6), foi corroborada a utilidade clínica da associação Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox IBL) em infecções ginecológicas, obstétricas, urinárias, gonocócicas, de pele e de tecidos moles, tanto em pacientes adultos como pediátricos

Tabela 6 - Amoxicilina + Sulbactam; Amoxicilina-Pivsulbactam; Trifamox IBL (Resumo de sua Utilização Terapêutica Pós-marketing na Argentina Durante nove Anos 1988-2000)

Voluntário PBS Cepa A Cepa B S. aureus ATCC 29213 S. aureus ATCC 1785 Ax + C Ax + Sb 1000 Ax + C Ax + Sb 1000

ARE 48 32 16 32

JOS 24 48 12 12

FIG 16 48 16 32

DEP 16 32 16 12

RC 32 32 8 12

GV 32 16 8 12

RM 24 48 16 24

FB 32 32 6 16

SC 16 8 12 4

X+ E S 26,7+3,5 32,9+4,7 12,2+1,3 17,3+3,3

Mediana 24 32 12 12

X+DP: média + erro padrãoAx + C: Amoxicilina 500mg + ácido clavulânico 125mgAx + Sb 1.000: Amoxicilina 500mg + sulbactam 500mg(*) Para o tratamento estatístico, foram utilizados os logaritmos base 2 dos dados. Não foram observadas diferenças significativas entre as duas associações.

Produto Forma farmacêutica Dias de tratamento

Trifamox IBL 500 Comprimidos 10 008 857

Trifamox IBL 1 000 Comprimidos 889 063

Trifamox IBL 250 Suspensão 3 964 000

Trifamox IBL 500 Suspensão 3 410 000

Trifamox IBL 750 Injetável 316 364

Trifamox IBL 1 500 Injetável 460 096

Total dias de tratamento 18 994 380

Fonte: dados de arquivo.

Page 11: Monografia Clínica Trifamox IBL

11Monografia Clínica

Bibliografia

Abraham EP, Chain E An enzyme from bacteria able to destroy penicillin 1 Nature, 146:837, 1940 Jackson D Evolution of 2 b-lactamase inhibitors Pharmacotherapy, 11(2pt2);37s-39s 1991 Informe do Programa COBAC - ler Semestre de 1990 Sociedad Argentina de Bacteriología Clínica Buenos Aires, Argentina, 1990 3 D’andrea EM, quaycochea S, Casellas JM Eficacia de Ia asociacion Amoxicilina + Sulbactam en cepas productoras de beta-Iactamasas (estudio4 in vitro) Apresentado no II Congreso Panamericano de Infectología e I Congreso de Ia Sociedad Argentina de Infectología Buenos Aires, Argentina, Novembro 1984 Mateucci A, Gonzalez Ortiz R, Casellas JM, D’Andrea EM, Iribarren MA Eficacia de Ia asociacion Amoxicilina + Sulbactam en infeccion urinaria Presentado 5 en el Congreso Internacional de SADEBAC Antimicrobianos’87 Buenos Aires, Argentina, 1987 Neu HC Contribution of beta-lactamases to bacterial resistance and mechanisms to inhibit beta-lactamases 6 Am J Med, 79(Suppl. 5B);2-12, 1985 Maddux MS Effects of 7 b-lactamase inhibitors Pharmacotherapy, 11(2pt2):40s-50s 1991 Pitts NE, Knirsch AK, Lees L, Mc Bride TJ, Mehta DJ Clinical experience with sulbactam/ampicillin (unasyn) Science Press, proc sulbactam: an advance 8 in overcoming bacterial resistance Seoul, November 1986, p 32-39, 1987 Nankun CHO Clinical experiences with sulbactam/cefoperazone in obstetric and gynecologic infections Science Press, sulbactam: an advance in 9 overcoming bacterial resistance Seoul, November 1986, p 74-79, 1987 Foulds G, Stankewich)P, Knirsch AK, Weidler DJ The pharmacokinetics of sulbactam and ampicillin in normal subjects Proceedines 1310 º International Congress of Chemotherapy, WO 59, part 23:23/12-23/16, Vienna, 28º August to 2º September 1983 English AR, Girard D, )asys V), Martingano R), Kellog MS Orally effective acid prodrugs of the 11 b-lactamase inhibitor sulbactam J Med Chem, 33:334-347, 1990 Foulds G, Barth WE, Bianchine )R, English AR, Girard D, Hayes SL, O’Brien MM, Somani P Pharmacokinetics of CP-45,899 and pro-drug CP 47,904 in 12 animais and humans Nelson JD, Grassi C (Ed ) Am Soc Microbi Curr Chemother Infect Dis Proc Int Congr Chemother 11º meeting date 1979, volume 1,353 Hamilton-Miller )MT Chemical manipulations of the penicillin nucleus: a review 13 Chemother, 12:73-88, 1967 Dixon C, Mizen LW Absorption of amino-penicillins from everted rat intestine 14 J Physiol, 269:549-559, 1977 Daehne WV, Frederiksen E, Gundersen E, Lund F, Morch P, Petersen H), Roholt K, Tybring L, Godtfredsen WO Acyloxymethyl esters of ampicillin 15 J Med Chem, 13(4):607-612, 1970 Clayton JP, Cole M, Elson SW, Ferres H BRL 8988 (talampicillin), a well-absorbed oral form of ampicillin 16 Antimicrob Agents Chemother, 5(6):670-671,1974 Shiobara Y, Tachibana A, Sasaki H, Watanabe T, Sado T Phthalidyl D-aminobenzylpenicillinate hydrochloride (PC-183) A new orally active ampicillin 17 ester J Antibiot, 27(9):665-673, 1974 Bodin NO, Ekstrom B, Forsgren D, )alar LP, Magni L, Ramsey CH, Sjoberg B Bacampicillin: a new orally well-absorbed derivative of ampicillin 18 Antimicrob Agents Chemother, 8:518-525, 1975 Shindo H, Kawai K, Fukuda K, Matsumura M, Tanaka K, Tanaka M, Yokota T Absorption and metabolism of pivampicillin site or ester hydrolysis and the 19 especies difference Anu Rep Sankyo Res Lab, 27:150-151, 1975 Shindo H, Shigehara E, Kawai K Whole body autoradiographic study on the distribution of pivampicillin- labeled at the ampicillin and ester moieties 20 in mice, as compared with those of ampicillin-, formaldehyde- and pivalic acid- Oyo Yakuri, 17(6):923-933, 1979 Lund B, Kampmann JP, Lindhal F, Hansen) M Pivampicillin and ampicillin in bile, portal and peripheral blood 21 Clin Pharmacol Ther, 19(5):587-591, 1976 Dyas A, Wise R Ampicillin and alternatives 22 Brit Med J, 286:583-584, 1983 Dali LL, Andreeta HA, Soutric )L, Arenoso H) Determinacion ‘en sangre de Amoxicilina y Sulbactam luego de una dosis oral unica Calculo de parametros 23 farmacocineticos Pren Med Arg, 77(vol. esp.):11-14, 1990 Arenoso H), Casellas )M, Soutric )L, Tomé G, Goldberg M Serum levels, serum bactericidal power and killing curves in volunteers after aminopenicillins 24 with beta-lactamases suicidal inhibitors 6º European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Seville, 28-31 March 1993 Jasovich A, Bantar C, Arenoso H) e cols Pharmacokinetics of amoxicillin-sulbactam: its correlation with serum bactericidal activity (SBA) and velocity 25 VI World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Buenos Aires, Argentina, 4-9 August 1996 Mansilla E, Arabolaza M, Paoli B, Gonzales FG, Heguilen R Niveles plasmaticos de Amoxicilina (AX) y sulbactam (SE) en niños VII Congreso 26 Latinoamericano de Infectologia Pediatrica Y III Congreso Venezolano de Infectologia “Dr Raul Isturiz”, Caracas, Venezuela, 9-12 de Noviembro 1997

Determinação da Amoxicilina + Sulbactamno Sangue após uma Dose Unica Oral.Cálculo de Parâmetros FarmacocinéticosLuis L. Dall1, Hector A. Andreeta1, Jorge L. Soutric2, Hector J. Arenoso2

1 Desarrolo Analítico y Famacéutico Laboratorios Bagó - La Plata; 2Médico Farmacólogo - Departamento Médico Laboratorios Bagó - Buenos Aires.La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 11-14.

ResumoForam determinados os níveis plasmáticos e efetuados os cálculos dos parâmetros farmacocinéticos em sete voluntários sadios do sexo masculino, logo após a ingestão de uma dose única de um comprimido de Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg

A análise dos parâmetros farmacocinéticos, assim como os níveis de concentração encontrados no sangue, está em concordância com os encontrados por outros autores

Page 12: Monografia Clínica Trifamox IBL

12 Monografia Clínica

Conclui-se, portanto, que as cinéticas de ambos os fármacos são comparáveis (o que garante uma ação simultânea) e que os níveis plasmáticos obtidos permitem supor que são terapeuticamente úteis, fato que a experiência deverá corroborar:

Tabela 1 - Níveis de Amoxicilina no plasma, após a ingestão de um comprimido de 250mg de Amoxicilina + 250mg de Sulbactam

Tabela 2 - Níveis de Sulbactam no plasma, após a ingestão de um comprimido de 250mg + 250mg de Amoxicilina

C (mg/mI) Valores de eliminacão do Log. C vs t.-

t(horas) 1 1,5 2 4 6 (ABCi)1 Ke (h-1) t 1/2 (ABCi)1 Indivíduos A 4,65 8,50 6,70 4,90 2,80 28,71 0,230 3,01 40,88 B 6,45 7,00 - 2,10 14,08 0,269 2,58 21,82 C 3,70 5,30 3,75 2,80 1,80 17,51 0,216 3,21 25,84 D 3,55 4,65 3,20 2,35 2,00 15,69 0,168 4,12 27,58 E 2,95 4,70 4,10 2,45 2,25 16,94 0,170 4,08 50,17 F 4,05 7,55 5,45 2,95 2,15 21,67 0,271 2,56 29,60 G 5,85 6,10 5,30 2,95 2,45 22,41 0,210 3,30 34,07 Média + DP 4,12: + 1,10 6,18 + 1,45 5,07 + 1,46 3,07 + 0,93 2,22 + 0,32 19,54 + 5,04 0,220 + 0,042 3,27 + 0,64 30,0 + 6,13 tmáx 1,5 Cmáx 6,18 + 0,51

C (mg/mI) Valores de eliminacão do Log. C vs t.-

t(horas) 1 1,5 2 4 6 (ABCi)1 Ke (h-1) t 1/2 (ABCi)1 Indivíduos A 4,20 5,62 4,90 2,20 0,65 17,13 0,382 1,81 18,83 B 2,60 3,50 2,05 2,40 1,15 12,21 0,219 3,16 17,46 C 2,75 4,25 2,90 2,70 0,65 13,86 0,140 4,95 18,50 D 5,75 4,90 2,10 1,55 0,82 13,30 0,373 1,86 15,50 E 5,10 3,55 2,45 1,50 0,85 12,51 0,315 2,20 15,21 F 4,00 4,65 2,55 2,00 1,15’ 13,66 0,265 2,61 18,00 G 5,75 5,00 2,80 2,40 2,20 17,31 0,143 4,85 32,69 Média + DP 4,31: + 1,31 4,50 + 0,78 2,82 + 0,97 2,11 + 0,38 1,07 + 0,54 14,28 + 2,09 0,262 + 0,087 3,06 + 1,34 17,25 + 1,54 tmáx 1,5 Cmáx 4,50 + 0,78

Figura 1 - Média (+DP) das concentrações plasmáticas de amoxicilina em 7 voluntários sadios, após a ingestão de um comprimido de 250mg de amoxicilina e 250mg de sulbactam.

7

6

5

4

3

2

1

0 1 2 3 4 5 6 7 Horas

Conc

entr

ação

pla

smát

ica

(mcg

/ml)

Page 13: Monografia Clínica Trifamox IBL

13Monografia Clínica

Farmacocinética da AssociaçãoAmoxicilina + Sulbactam: Correlação com a Atividadee Velocidade Bactericida do SoroA. Jasovich1, C. Bantar2, HJ. Arenoso3, L Soria1, F. Nicola2, R.D. Dana4, H. Bianchini2

1 Antartida Hosp. Priv.; 2CEMIC; 3Laboratorios Bagó - Buenos Aires; 4C.F.C.A. - La Plata - ArgentinaVI Congresso Mundial de Farmacologia Clínica e Terapêutica. Buenos Aires, 4-9 Agosto 1996.

Objetivo

Determinar os níveis séricos e urinários de Amoxicilina + Sulbactam e a atividade bactericida em ambos os humores contra germes patogênicos, após a administração de Amoxicilina + Sulbactam, em voluntários sadios

Material

Voluntários:• - 12 voluntários sadios (6 homens e 6 mulheres) - Idade média: 34 anos - Peso médio: 69,9kg

Sem antecedentes de alergia ou perturbações digestivas • Sem tratamento antimicrobiano nos sete dias anteriores ao início do estudo • Consentimento escrito •

Metodologia

Após 10 horas de jejum, no Tempo 0, foram colhidas amostras de sangue e urina para análise clínica de laboratório, estudos bacteriológicos e determinação da concentração de Amoxicilina + Sulbactam

Doses

Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg em dose única por via oral com 200ml de água • Trinta minutos após, os voluntários tomaram um café da manhã leve e, em seguida, foi estabelecida uma dieta •

Figura 2 - Média (+ DP) das concentrações plasmáticas de sulbactam em 7 voluntários sadios, após a ingestão de um comprimido de 250mg de Amoxicilina + 250mg de Sulbactam.

7

6

5

4

3

2

1

0 1 2 3 4 5 6 Horas

Conc

entr

ação

pla

smát

ica

(mcg

/ml)

Page 14: Monografia Clínica Trifamox IBL

14 Monografia Clínica

normocalórica e de baixo conteúdo lípídico até finalizar o estudo Permaneceram em descanso relativo durante 12 horas • Foram avaliados os níveis de Amoxicilina + Sulbactam mediante HPLC • Estudos farmacodinâmicos: foram realizados com três cepas de • E. Coli, descritas na tabela 1

Tabela 1

Tabela 2 - Mapa horário de acompanhamento

A) Estudos de tempo de letalidade: foram levados a cabo para o soro correspondente às 0h, 1h 30min, 8h, 12h posteriores à dose Os tubos, que continham soro, foram inoculados com o gérmen na fase logarítmica, a fim de que se alcançasse uma concentração bacteriana final de aproximadamente 5 x 106UFC/ml No tempo 0, 8 e 24 posterior à inoculação, foram contadas as bactérias viáveis e foi estabelecida a curva de letalidade de 24 horas para cada cepa e para cada voluntário

B) Atividade bactericida do soro: foi realizada de acordo com o procedimento padrão para os 12 voluntários contra as três cepas descritas na tabela mencionada anteriormente

C) Atividade bacteriostática da urina: foi avaliada com urina diluída 1/3 correspondente ao intervalo de 2-4 horas posteriores à dose, contra 48 cepas de E. Coli resistentes à associação Amoxicilina + Sulbactam (CIMC90 128) isoladas da urina de pacientes com infecções do trato urinário

Resultados (ver figs. 1 a 5)

Atividade Bacteriostática da UrinaA urina de 10 dos 12 voluntários diluída 1/3 pode inibir a totalidade das 48 cepas resistentes • A urina dos voluntários restantes foi capaz de inibir: 46/48 cepas (voluntário nº 1) e 45/48 (voluntário nº 12) •

Antibiótico CIM (mg/ml)a

ATCC 25922 ATCC 35218 Clinicalb

Amoxicilina 2 - 4 > 16 > 16

Amoxicilina + Sulbactam 2 - 4 4 - 16 2 - 8

aAs categorias representam os valores das concentrações inibitórias mínimas observadas com maior freqüência depois de vários ensaios.bCepa clínica, isolada na urina.

Amostras Estudo Tempo (h) 0 1:30 2 4 6 8 10 12 Níveis de Amoxicilina + X X X X X X Sulbactam Soro Cinética bactericida X X X X Atividade bactericida sérica X X X X 0 0 a 2 2 a 4 4 a 6 6 a 8 8 a 10 10 a 12Urina Níveis de Amoxicilina + X X X X X X X Sulbactam Atividade bacteriostática X

12

10

8

6

4

2

0 1:30 2 4 8 12

ug/m

l

Figura 1 - Níveis séricos de Amoxicilína + Sulbactam.Doses: Ax 500mg + Sb 500mg via oral.

Amoxiciina

Sulbactam

Page 15: Monografia Clínica Trifamox IBL

15Monografia Clínica

Figura 2 - Níveis urinários de Amoxicilína + Sulbactam.Doses: Ax 500mg + Sb 500mg via oral.

Amoxiciina

Sulbactam

2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0 2 4 6 8 10 12

Tempo (h)

ug/m

l

12

9

6

3

0 8 16 24Tempo de incubação (h)

Sobr

eviv

ente

s (lo

g uf

c/m

l)

Figura 4 - Cinética bactericida do soro 1:30h depois da administração oral de Amoxicilína + Sulbactam.

E. coli ATCC 35218 Isolamento clínico E. coli ATCC 25922

Tempo depis da 1ª dose (h)

Sobr

eviv

ente

s (lo

g uf

c/m

l)

Conc

entr

ação

(ug/

ml)

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0 1:30 8 12

Figura 3 - Relação entre níveis séricos de Amoxicilína + Sulbactam e índice de atividade bactericida.

E. coli ATCC 25922

Isolamento clínico

E. coli ATCC 35218

Amoxicilina

Sulbactam

Page 16: Monografia Clínica Trifamox IBL

16 Monografia Clínica

Conclusões

Observamos altos níveis de Amoxicilina + Sulbactam em soro e urina, que se correspondem com uma atividade • bactericida ótima contra cepas suscetíveis Os níveis de Amoxicilina + Sulbactam, na urina, provaram sua capacidade para inibir a maioria das cepas clínicas • comumente informadas como resistentes pelos critérios de

Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactamem Cepas Produtoras de Beta-lactamases (Estudo in vitro)*

E.M. D’Andrea1, S. Guaycochea1, J.M. Casellas1,2

1Laboratorio de Análisis Microbiológicas, Buenos Aires; 2Instituto de Ciencias de Ia Salud, Universidad Católica Argentina, Buenos Aires.*II Congreso Panamericano de lnfectología e I Congreso de Ia Sociedad Argentina de lnfectología, Nov de 1984, Buenos Aires, Argentina.

Mais de 50% das enterobactérias e Staphylococcus, isolados de materiais clínicos em nosso meio, são resistentes às aminopenicilinas Este fato dificulta seu uso “às cegas” em infecções urinárias (IU) e respiratórias (R)

Esta resistência deve-se, fundamentalmente, a uma beta-lactamase (BL) plasmídica

O sulbactam (Sb) é um inibidor irreversível de BL II a V de Richmond e apresenta vantagens farmacocinéticas e de estabilidade sobre o ácido clavulânico

Estudamos a atividade in vitro da associação Amoxicilina (Ax)-Sb sobre 120 cepas aeróbias ou facultativas produtoras de BL, sucessivamente recuperadas de materiais de IU ou IR A produção de BL foi determinada pelos métodos de iodo amido e nitrocefim e foi conftrmada pelo método biológico

Quando necessário, a BL foi induzida com concentrações sub CIM de Ax ou meticilina A CIM para Ax, Ax + Sb mais 10mg/L Sb foi determinada pela diluição em ágar (NCCLS) Todas as cepas produtoras de BL resultaram resistentes a Ax (CIM > 16mg/L) e 61% foram sensíveis a Ax + Sb (CIM Ax < 8mg/L) A eficácia de Ax + Sb diante de cepas produtoras de BL resistentes a Ax foi de 78% para Escherichia coli, 83% em Klebsiella spp e 91% em Staphylococcus A combinação não resultou eficaz para Pseudomonas, Enterobacter cloacae nem Serratia Uma cepa de Haemophilus influenzae resistente a Ax e cloranfenicol resultou sensível

100

80

60

40

20

75

80 0 0

25 25

92

75

0 1/4 1/2 < 1/2Atividade bactericida sérica

Volu

ntár

ios

(%)

Figura 5 - Atividade bactericida sérica depois da administração oral de Amoxicilína + Sulbactam.

E. coli ATCC 35218 Isolamento clínico E. coli ATCC 25922

Page 17: Monografia Clínica Trifamox IBL

17Monografia Clínica

Estudo Comparativo in vitroe in vivo de três Associações deInibidores “Suicidas” de Beta-lactamasescom AminopenicilinasJ. M. Casellas1, H.J. Arenoso2, J. L. Soutric2, G. Tomé3, M. Golberg3

1 Prof Adjunto Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Postgrado, Ciencias de Ia Salud UCA, Argentina. 2Médico Farmacólogo, Dpto. Médico Laboratorios Bagó S.A., Argentina. 3Centro de Estudio en Antimicrobianos y Sanatorio San Lucas, San Isidro, Provincia de Buenos Aires, Argentina.Rev. Esp. Quimioterap. Diciembre 1993; vol. 6(4): 289-297, J. R. Prous, S.A. -Sociedade Española de Quimioterapia.

Com a finalidade de determinar se existem diferenças referentes à biodisponibilidade e atividade antibacteriana in vitro e in vivo entre as três associações de aminopenicilinas com inibidores de beta-lactamases que existem na Argentina (Amoxicilina + Ácido Clavulânico, Amoxicilina + Sulbactam e Ampicilina + Sulbactam), foi feito um estudo comparativo in vitro e in vivo entre tais associações Foram determinadas: 1) a concentração inibitória mínima (CIM) para as três associações diante de patógenos isolados sucessivamente de pacientes, ambulatoriais e hospitalares, e 2) a atividade in vitro diante de diferentes patógenos (E. coli, P. mirabilis e Klebsiella sp.), mediante os métodos de diluição e de difusão por disco Foram administradas as três associações em estudo com 18 voluntários sadios e foram avaliados: 1) os níveis séricos de cada uma das aminopenicilinas que compõem as associações e 2) o poder bactericida do soro diante de cepas-padrão Foram realizadas, também, curvas de letalidade com o soro e a urina dos voluntários diante de uma cepa de E. coli isolada de um paciente portador de infecção urinária As três associações estudadas mostraram uma ação antibacteriana in vitro superposta frente à E. Coli, Klebsiella sp., S. aureus sensível à meticilina, H. influenzae, M. catarrhalis e P. mirabilis, enquanto as associações com sulbactam evidenciaram vantagens frente a A. baumannii e B.fragilis A boa correlação existente entre CIM e disco das duas combinações com sulbactam (Ap + Sb e Ax + Sb) e a ausência de diferenças significativas entre ambas permitem afirmar que os resultados in vitro que sejam obtidos com uma delas sejam extrapoláveis para a outra Nossos resultados avaliam a vantagem de levar o ponto de corte para determinar a sensibilidade por disco a 17mm Os estudos in vivo permitem concluir que, para as três associações, a biodisponibilidade (expressa pelos níveis séricos e pelo poder bactericida do soro) é a adequada, com as diferenças óbvias motivadas pelas diferentes doses administradas Os dados das curvas de letalidade permitem supor que as três associações seriam eficazes, diante dos patógenos utilizados, em caso de infecções urinárias baixas Isto não ocorreria no soro ou nos tecidos em geral, onde Ax + C e Ax + Sb seriam também eficazes com as posologias recomendadas, enquanto no caso de Ap + Sb, os intervalos entre as doses não deveriam superar 6-8 horas

Biodisponibilidade da AssociaçãoAmoxicilina + SulbactamHector Julio Arenoso1, Jorge Luis Soutric2

1 Farmacologista clínico - Diretor Médico dos Laboratórios Bagó S. A., 2 Farmacologista clínico - Chefe de Pesquisas Clínicas dos Laboratórios Bagó SA.La Prensa Médica Argentina. 1995; 82: 471-478.

Apresentamos uma revisão dos dados de biodisponibilidade da associação antibacteriana Amoxicilina + Sulbactam administrada por via oral Comparamos os níveis plasmáticos com os obtidos com cada fármaco individualmente e com outras associações similares (Amoxicilina + Ácido Clavulânico e Ampicilina + Sulbactam)

São apresentados os dados de poder bactericida do soro diante de cepas padrões e curvas de letalidade no soro e na urina diante de uma cepa isolada de um paciente

Finalmente, são relacionados os níveis plasmáticos com as CIM de bactérias frequentes na prática diária

Conclusões

1) A maioria dos isolamentos bacteriológicos foram Strep. Grupo A em FA e de Strep. pneumonial em IRE 2) Elevada incidência de atípicos, apesar de que a resposta clínica foi boa

Page 18: Monografia Clínica Trifamox IBL

18 Monografia Clínica

3) A associação Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg mostrou-se efetiva em 98% dos pacientes tratados com uma tolerabilidade de 89% As reações adversas vinculadas ao tratamento foram registradas em 12 pacientes (9%), obrigando à suspensão do tratamento em um caso

Meta-Análise Sobre a Atividade in vitro e in vivo.Eficácia e Tolerância da CombinaçãoAmoxicilina + Sulbactam em HumanosPensotti, Claudia; Arduino, Roberto; Giannone Carlos; Stamboulian, DanielFundação del Centro de Estudios Infectológicos (FUNCEI), Bs. As., Argentina.Apresentado en el VIII Congreso Panamericano de Irifectología y X Congresso Brasileiro deInfectologia -18 a 23/ Mayo/ 1997 -São Salvador-Bahia -Brasil.Publicado en La Prensa Médica Argentina Nº 4, Vol. 85, pago 515-522, 1998.

Objetivo

Avaliar a atividade in vitro e a eficácia e a tolerância in vivo de Am + Sb, analisando os trabalhos publicados entre 1989 e 1996

Materiais e métodos

Dois pesquisadores escolheram, independentemente, os trabalhos a incluir com base na informação e na qualidade do estudo

Estudos in vitro

Onze trabalhos que apresentavam a sensibilidade em distintas séries bacterianas obtidas de amostras diversas A resposta bacteriológica foi classificada como sensível (S) ou resistente (R)

Estudos in vivo

Trinta trabalhos com diferentes séries de pacientes com diversas patologias infecciosas: ginecológicas, urinárias, gonocócicas não disseminadas, intra-abdominais, respiratórias superiores e inferiores, pele e partes moles e profilaxia cirúrgica, que haviam recebido Am + Sb (oral ou injetável)

Foi estimada a eficácia, aplicando o critério de “intenção de tratar” e não o critério “por protocolo”, recalculando a eficácia clínica, se este parâmetro não estava indicado no estudo “por intenção de tratar”

Resultados

Nos estudos in vitro, a porcentagem de sensibilidade a Am + Sb foi para E. coli, 76%; infecções polimicrobianas, 93%; B.fragilis, 100% Os estudos in vivo mostraram que a Am + Sb foi altamente efetiva (> 90%) nas diferentes patologias avaliadas A incidência de efeitos adversos foi somente de 9,8% com 1% de abandonos

Conclusão

A Am + Sb mostrou uma excelente atividade in vitro diante de anaeróbios e a maioria dos aeróbios (exceto S. aureus oxa-R, P. Aeruginosa e algumas bactérias multirresistentes) Tanto por via oral como injetável, a Am + Sb tem uma evidente utilidade

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19Monografia Clínica

clínica, especialmente nas infecções mistas, tais como abdominais e ginecológicas, além das respiratórias, urinárias, de pele e partes brandas, entre outras Am + Sb é bem tolerada, sendo observadas manifestações gastrointestinais (10%) com uma taxa de abandono de 1%

Farmacocinética e Farmacodinâmica deAmoxicilina + Sulbactam, uma nova Associaçãode Aminopenicilina - Inibidor deb-Lactamase, Contra a Escherichia coliCarlos Bantar1, *Federico Nicola1, Hector J. Arenoso2, Marcelo Galas3, Liliana Soria4, Diego Dana5, Alicia Rossi3, Hebe Bianchini1 e Abel Jasovich4

1 Centro de Educação Médica e Pesquisas Clínicas, 2 Laboratórios Bagó SA, 3 Instituto Nacional de Microbiologia “Carfos Malbrán “, 4 Hospital Privado Antártida, e 5Centro de Farmacologia Clínica Aplicada, Buenos Aires, Argentina.Antimicrobial Agentes and Chemotherapy, June 1999, p. 1503-1504.

Avaliamos a farmacocinética e a farmacodinâmica de Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb), uma nova associação medicamentosa, contra a Escherichia coli em 12 voluntários que receberam uma única dose oral (1 000mg) Na maioria dos voluntários, observou-se picos de atividade sérica bactericida e atividade urinária inibitória contra cepas de E. coli para as quais as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de Ax + Sb eram baixas (2 a 4mg/litro) (2 cepas) e altas (> 16mg/litro) (47 cepas), respectivamente

A farmacodinâmica, a farmacocinética, a segurança e a eficácia das associações Ampicilina-Sulbactam e Amoxicilina-Ácido clavulânico têm sido amplamente avaliadas(3,5,6,11) A resistência da amoxicilina (Ax) à hidrólise ácida aumenta sua biodisponibilidade em comparação à ampicilina quando ambas são administradas por via oral Além disso, o sulbactam (Sb) possui atividade contra determinados patógenos, como Acinetobacter spp(10) Neste trabalho, avaliamos a farmacocinética e a farmacodinâmica de uma nova associação, a saber, Ax + Sb, contra a Escherichia coli

Foram incluídos neste estudo doze voluntários sadios (seis homens) (idade média, 34 anos; faixa etária, 23 a 45 anos; peso médio, 69,9kg e faixa de peso, 56 a 90kg) Os participantes não tinham recebido nenhum agente antimicrobiano na semana anterior Depois de um jejum de 10h, foram colhidas amostras de sangue e urina (controle, 0h) e administrado a cada voluntário um comprimido contendo 500mg de Ax e 500mg de Sb pivaloil-oximetil éster (Trifamox IBL; Laboratórios Bagó, Buenos Aires, Argentina) Foram obtidas amostras de sangue 1,5, 2, 4, 8 e 12h após a administração Colheram-se amostras de urina 0 a 2, 2 a 4, 4 a 6, 6 a 8, 8 a 10 e 10 a 12h após a administração

Determinaram-se os níveis de Ax + Sb no soro e na urina utilizando-se cromatografia líquida de alto desempenho, conforme descrito previamente(4) Utilizou-se um pool de soro, que incluiu as amostras de 0h de todos os voluntários, para preparar padrões de concentrações de drogas conhecidas O limite inferior de detecção e as variações intra- e interdiárias da concentração das drogas foram 0,4mg/litro e 3,5 e 4,0% para Ax e 0,8mg/litro e 4,3 e 4,8% para Sb, respectivamente

Determinaram-se as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de Ax e Ax + Sb (razão 2:1) (Laboratórios Bagó) com o ágar Mueller-Hinton (Difco, Detroit, Mich ) de acordo com as diretrizes do Comitê Nacional de Padrões Laboratoriais Clínicos(8)

Os títulos bactericidas séricos (TBS) contra E. coli ATCC 25922 (CIM de AMC, 2mg/litro; CIM de Ax + Sb, 2mg/litro), E. coli ATCC 35218 (CIM de AMC, 1 024mg/litro; CIM de Ax + Sb, 8mg/litro) e um isolado de E. coli (Ecc) obtido na urina (CIM de AMC, 512mg/litro; CIM de Ax + Sb, 4mg/litro) foram determinados pelo método de macrodiluição, de acordo com as recomendações do Comitê Nacional de Padrões Laboratoriais Clínicos(9) Em resumo, diluições duplas (1:2 a 1:128) das amostras de 0, 1,5, 8 e 12h foram inoculadas com volumes iguais da suspensão do organismo, que continha grosseiramente 106 unidades formadoras de colônia (UFC)/ml em fase log Após incubação durante 24 horas a 35°C, todas as amostras foram submetidas a subcultura em meio ágar sangue para contagens de células viáveis Os TBS foram determinados como a menor diluição do soro que conseguiu matar 99,9% do inóculo inicial Além disso, foram feitas contagens de células viáveis das amostras de pico depois de incubações de 8h e 24h para estabelecer uma curva tempo-destruição de 24h, como se descreveu previamente(2)

As amostras de urina esterilizadas por filtro correspondentes ao intervalo de 0h (controle de crescimento) e aos intervalos de 0 a 2h após a administração foram diluídas em razão de 1 para 3 com ágar de Mueller-Hinton aquecido, escorridas e

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20 Monografia Clínica

deixadas para secar As placas foram inoculadas (inóculo final, 104 UFC por ponto) com as três cepas usadas no ensaio sérico e com 47 outras cepas de E. coli que haviam sido isoladas da urina de pacientes ambulatoriais com infecções urinárias e cujas CIMs de Ax eram muito altas 2(CIM na qual 50% dos isolados são inibidos [CIM50], CIM90 e faixa, > 1 024, > 1 024 e 1 024 a > 1 024mg/litro, respectivamente) e cujas CIMs de Ax + Sb eram elevadas (CIM50, CIM90 e faixa, 32, 128 e 16 a 256mg/litro, respectivamente) Definiu-se atividade inibitória da urina como ausência de qualquer crescimento no ágar depois de incubação a 35°C por 24 horas

A caracterização das b-lactamases foi feita por focalização isoelétrica em géis de poliacrilamida (Pharmacia Biotech, Inc , Piscataway, NJ ) e a atividade da b-lactamase foi subsequentemente localizada no gel, utilizando-se o método iodimétrico, cujos substratos eram penicilina e cefaloridina(7) Estimaram-se os valores de pI comparando-os com os das b-lactamases conhecidas A identidade no nível de família foi estabelecida por PCR com primers específicos para sequências TEM, SHV e ampC, conforme descrito em outra parte(1)

Quarenta e sete cepas, entre elas E. coli ATCC 35218 e E. coli Ecc, albergavam b-lactamase TEM-1-like (pI = 5,4) Um isolado tinha provável b-lactamase OXA (pI = 7,65) e outro mostrava enzima derivada da TEM (pI = 5,5), diferente da TEM-1 e da TEM-2 Não foi encontrada nenhuma cepa que produzisse mais de uma b-lactamase detectável A Figura 1 mostra os níveis de Ax + Sb no soro em diferentes momentos após a administração A concentração máxima foi atingida 1,5h (em sete pacientes) e 2h (em cinco pacientes) depois da administração Os picos de concentração (médias + desvios-padrão [DP]) (miligramas por litro) de Ax + Sb no soro foram 11,3 + 2,6 e 9,1 + 2,7, variando de 7,1 a 16,2 e de 5 a 12,6, respectivamente As respectivas áreas sob a curva de concentração-tempo foram 56,3 e 41,9mg h/litro

Os níveis das drogas na urina são mostrados na Figura 2 Observaram-se concentrações máximas dentro das primeiras duas horas após a administração em 10 voluntários As médias + DP para os valores de pico (miligramas por litro) foram 1 716 + 744 (faixa, 704 a 3 194) e 1 890 + 922 (faixa, 557 a 3 150) para a Ax e o Sb, respectivamente Doze horas após a administração, os respectivos valores (miligramas por litro) foram 70,9 + 37,6 (faixa, 25 a 182) e 87,9 + 31,8 (faixa, 20 a 144)

Os TBS correspondentes à amostra de 1,5h contra E. coli ATCC 25922 foram 1:2 e 1:4 em oito e quatro voluntários, respectivamente Os TBS contra a E. coli Ecc foram 1:2 em 11 voluntários e < 1:2 no 12º Os títulos contra E. coli ATCC 35218 foram 1:2 e < 1:2 em quatro e oito voluntários, respectivamente As amostras de soro obtidas de todos os voluntários até 0, 8 e 12h após a administração exibiram um título <1:2 contra todas as três cepas

Os estudos de tempo até destruição (time-kill) com picos de concentração de amostras de soro mostraram atividade bactericida contra E. coli ATCC 25922 e E. Coli Ecc, já que revelaram diminuições médias brutas de 4 log UFC/ml do número de células viáveis do inóculo inicial, depois de incubações de oito e 24 horas Em contraste, as contagens de células viáveis (log médio de UFC por mililitro + DP) da E. coli ATCC 35218 foram 7,4 + 2,8 e 8,9 + 4,6 depois de incubações de oito e 24 horas, respectivamente (p < 0,01 em comparação com as duas cepas acima pelo teste t de Student) O crescimento das três cepas de E. coli não foi afetado por nenhuma das amostras de soro de 0, 8 ou 12 horas

A urina colhida de 10 dos 12 voluntários no intervalo de 0h a 2h após a administração foi capaz de inibir todos os 47 isolados para os quais as CIMs de Ax + Sb eram elevadas (ou seja, >16mg/litro), bem como as três cepas para as quais as CIMs eram baixas (2 a 8mg/litro) As amostras de urina dos outros dois voluntários (que haviam mostrado excreções retardadas de Ax + Sb) foram incapazes de inibir os dois isolados para os quais se observavam as maiores CIMs de Ax + Sb (ou seja, 256mg/litro)

Conc

entr

ação

(mg/

mL)

Dose após intervalo (h)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

14

12

10

8

6

4

2

Figura 1 - Níveis de Amoxicilina e Sulbactam no soro. Os valores são médias + DP de 12 voluntários que receberam doses orais únicas de 1.000mg de Ax + Sb. A curva do Sb foi movida 0,3h em relação à da Ax no gráfico para evitar a superposição das barras de DP. Amoxicilina Sulbactam

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21Monografia Clínica

Assim como as outras associações de aminopenicilina-inibidor de b-lactamase, a associação Ax + Sb mostrou boa biodisponibilidade quando administrada por via oral Tinham sido descritos previamente resultados semelhantes com a dose de 250mg, que atingiu picos de concentração de Ax + Sb no soro de 6,2 e 4,5mg/litro, respectivamente(4)

A maioria dos isolados de E. coli selecionados para testar a atividade inibitória da urina possuía b-lactamase TEM-1-like e as CIMs de Ax + Sb desses isolados eram elevadas Essa resistência havia sido encontrada em 25% das cepas de E. coli isoladas de mulheres jovens com cistite em nossa instituição em 1997 (dados não publicados) No entanto, os picos de concentração nas amostras de urina da maioria dos voluntários inibiram essas cepas Portanto, esse estudo pode fornecer a base para a avaliação do “ponto de corte urinário” das associações de aminopenicilina com inibidor de b-lactamase, já que este tipo de droga pode ser uma das poucas opções para o tratamento das infecções urinárias em mulheres grávidas

Em resumo, a associação Ax + Sb exibiu propriedades que a tornam adequada para que os ensaios clínicos realizados avaliem sua eficácia contra algumas infecções, especialmente contra as que acometem o trato urinário inferior

Obteve-se um termo de consentimento pós-informação dos voluntários antes do arrolamento O estudo foi conduzido em conformidade com as diretrizes da Declaração de Helsinki e recebeu a aprovação do Comitê de Ética do Hospital Privado Antártida, em Buenos Aires, na Argentina

Referências

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Figura 2 - Níveis de Amoxicilina e Sulbactam na urina. Os valores são médias + DP de 12 voluntários que receberam doses orais únicas de 1.000mg de Ax + Sb. A curva do Sb foi movida 0,3h em relação à da Ax no gráfico para evitar a superposição das barras de DP.

Amoxicilina Sulbactam

Dose após intervalo (h)0-2 2-4 4- 6-8 8-10 10-12

2700

2100

1500

900

300

Conc

entr

ação

(mg/

ml)

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22 Monografia Clínica

Níveis Plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em CriançasDr. Enrique Mansilla1

1 Chefe de Consultório Externo de ORL InfantilServiço de ORL. Hospital das Clinicas, Universidade de Buenos Aires. (Comunicação preliminar apresentada no Simpósio lnternácional “Avanços em lnibidores de Beta-lactamases”, Abril 1997 - Santiago do Chile)

Objetivo Determinar os níveis plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam alcançados quando administrados conjuntamente os dois fármacos, em crianças

Pacientes Crianças que seriam submetidas à cirurgia ORL com anestesia geral e às quais deviam ser administradas Amoxicilina + Sulbactam pré-operatórios como profilaxia

Metodologia

No momento de canalizar uma veia do membro superior, ao iniciar a anestesia, foi tomada uma mostra de 3ml de sangue para determinação da concentração plasmática de Amoxicilina + Sulbactam A fim de obter amostras de diferentes tempos pós-administração, tomou-se, como tempo fixo, o momento da punção venosa, modificando os tempos à custa do momento da administração pré-operatória do antibiótico Deste modo, foram obtidas amostras de 1, 1:30, 2, 2:30, 3, 3:30 e 4 horas entre a administração e a obtenção da mostra de sangue

Foi administrado, em cada criança, 1/3 da dose total diária, que equivale à dose unitária a cada 8 horas correspondente ao seu peso corporal

Dose total diária: (Ax 50mg + Sb 50mg)/kg

1/3 da dose total diária: (Ax 17mg + Sb 17mg)/kg

Resultados

Foram processadas 49 amostras de outros tantos pacientes, com cujos resultados foram confeccionadas as curvas correspondentes a ambos os fármacos (Figura 1)

A Cmax para Ax foi de 10,96mg/ml e para Sb de 8,23mg/ml e foram obtidos em 1:30h (Tmax)

Tempo (h)

0:00 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00

n=7

n=7

n=10n=6

n=7

n=4 n=8

16

14

12

10

8

6

4

2

Am

oxic

ilina

x S

ulba

ctam

(ug/

ml-1)

Figura 1 - Níveis plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em crianças. Dose única: (Ax 17mg + Sb 17 mg)/kg corresponde a (Ax 50mg + Sb 50mg/kg/dia).

Amoxicilina Sulbactam

Page 23: Monografia Clínica Trifamox IBL

23Monografia Clínica

Estes valores são similares aos obtidos em adultos com a associação e aos referidos na literatura para ambos os fármacos separadamente

Ambas as curvas desenvolveram um trajeto quase paralelo Este fato avaliza a administração conjunta dos dois fármacos do ponto de vista farmacocinético

Níveis Séricos de Amoxicilina + Sulbactamem Grávidas versus Não-GrávidasR. Guntin, C.R. Ortega Soler, E. Gambaro, H. Arenoso, J.L Soutric, R.M. Heguilén, N.G. CarusoServicio de Tocoginecología, Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Diego Paroissien” Buenos Aires, Argentina.Apresentado nas XVI Jornadas de Ginecologia e Obstetrícia de Buenos Aires (5 a 8 de Julho de 1998)Publicado em Ginecologia e Obstetrícia Latino-Americanas Nº 3 -Ano 1998 - Vol. 56 - Págs. 149-156.

Introdução

As múltiplas mudanças fisiológicas, que se produzem na mulher grávida, podem conduzir à diminuição da biodisponibilidade dos fármacos Este fato induziria ao aumento da dose a ser administrada

Paradoxalmente, pensando-se na toxicidade fetal, a tendência foi a de utilizar doses mais baixas, dos mesmos, nas mulheres grávidas

Durante a gravidez normal, ocorre uma série de modificações fisiológicas com significativos efeitos na farmacocinética dos agentes antimicrobianos(1,2)

As razões pelas quais a concentração sérica dos antibióticos, na mulher gestante, poderia ser menor baseia-se nas seguintes observações:

A expansão do volume plasmático, que chega a aumentar até 50%1 (3) até o final da gestação, aumenta o volume de distribuição das proteínas plasmáticas O fluxo plasmático renal e a filtração glomerular chegam a aumentar até 50% na mulher grávida2 (3) Este fato gera um aumento do clearance de antibióticos que são excretados por via renal O aumento da progesterona registrado durante a gestação, por um lado, diminui a motilidade gastrointestinal, o que 3 poderia conduzir a uma absorção imprevisível daqueles antibióticos administrados por via oral, e, por outro, aumenta o metabolismo hepático e, por conseguinte, o clearance extra-renal das drogas A difusão do antibiótico até a unidade fetoplacentária diminuiria a concentração da droga disponível para a mãe 4

As dificuldades técnicas e éticas têm complicado o estudo farmacocinético dos antibióticos nas grávidas, até o ponto em que a maioria das pesquisas levadas a cabo para determinar as concentrações séricas de agentes antimicóticos é submetida a rigorosas críticas

Objetivos

Analisar alguns parâmetros farmacocinéticos após a administração parenteral (intramuscular) de uma dose única da combinação Amoxicilina + Sulbactam em mulheres não-grávidas e grávidas a termo, com o objetivo de determinar o comportamento desta associação antibiótica no sangue materno

Material e Métodos

O presente estudo contou com aprovação do Comitê de Docência e Pesquisa do Hospital Paroissien

Todas as pacientes incorporadas foram informadas do procedimento que se levaria a cabo com seu consentimento

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24 Monografia Clínica

População

Vinte e quatro mulheres com idades entre 15 e 45 anos, assistidas no Serviço de Tocoginecologia do H I G A “C Major Dr Diego Paroissien” e agrupadas de acordo com as seguintes características:

Grupo E (n:12) = Mulheres grávidas entre 30 e 36 semanas de gestação, portadoras de infecção do trato urinário ou ruptura prematura de membranas passíveis de ser tratadas com Ax + Sb (Amoxicilina + Sulbactam), constituindo a amostra em estudo Grupo NE (n:12) = Mulheres que seriam submetidas a intervenções cirúrgicas ginecológicas e requereram profilaxia antibiótica com Ax + Sb Grupo-controle

Foram excluídas

pacientes com • redução do filtrado glomerular,pacientes portadoras de hepatopatias;• pacientes com antecedentes de hipersensibilidade aos beta-lactâmicos •

Metodologia

Todas as pacientes tinham um jejum de, pelo menos, seis horas e nenhuma delas havia recebido medicação antibacteriana dentro dos sete dias anteriores ao presente estudo

A dose administrada por via intramuscular foi de Amoxicilina 1 000mg + Sulbactam 500mg em ampola As amostras de sangue foram obtidas após colocar uma agulha do tipo Butterfly intermitente em uma veia do antebraço ou no dorso da mão, e naquelas que previamente estiveram canalizadas ou com veno puntura, através das mesmas Em todos os casos, foi tomada uma amostra única em cada tempo de 3ml logo após descartar os primeiros 0,5 a 1ml de sangue Foram obtidas, assim, amostras a tempo 0 (imediatamente antes da administração do fármaco) e às 1, 1:30, 2 e 4 horas posteriores a mesma

Cada amostra foi transpassada a um tubo de centrífuga que continha uma gota de uma solução a 10% de heparina sódica O material foi centrifugado a 2 000 r p m durante 5 minutos, sendo separado logo do plasma e colocado em tubos de vidro com tampa de rosca O mesmo foi conservado em freezer à temperatura inferior a -20°C até a transferência para seu processamento Tal transferência foi efetuada em caixas de tergopol com gelo seco

Determinações de Amoxicilina + Sulbactam

Ambas as drogas foram determinadas por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) A técnica para tal procedimento é a seguinte:Amoxicilina: Agrega-se 1ml de diclorometano a 1ml de plasma, seguido de 20ml de ácido perclórico a 70%, agita-se em Vortex durante 30s Centrifugar o conteúdo a 2 000 r p m durante cinco minutos Extrai-se a fase aquosa e injetam-se 25m diretamente no cromatógrafo SuIbactam: Agrega-se 250ml de Hcl 1 N a 1ml de plasma Agregam-se 5ml de éter etílico e agita-se em Vortex durante 30 segundos; posteriormente, centrifugar durante 10 minutos a 5 000 r p m Transfere-se o material em suspensão para outro tubo e evapora-se até secagem sob corrente de nitrogênio

Todas as operações são realizadas sob cronômetro

O produto levado à secagem recompõe-se com 150ml de fase móvel e são injetadas, no cromatógrafo, alíquotas de 25ml cada uma

As determinações foram levadas a cabo no “Centro de Farmacologia Aplicada”, D. Dana. La Plata. Argentina.

Metodologia Estatística

Para a análise dos dados demográficos, foi utilizado o Teste de Student, enquanto para os parâmetros farmacocinéticos empregou-se a Análise de variância

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25Monografia Clínica

Resultados

Observam-se, a seguir, os dados demográficos da amostra estudada Quadro 1 - Dados demográficos

Os resultados dos níveis plasmáticos de Amoxicilina + Sulbactam em ambos os grupos são mostrados nas tabelas 1, 2, 3 e 4

Na figura 1, são observados os níveis séricos médios (Ax + Sb) obtidos em ambos os grupos nos diferentes horários de extração que estão expressos nas tabelas 1, 2, 3 e 4

Os dados correspondentes aos parâmetros farmacocinéticos estudados - Tmax (tempo que o antibiótico demora para alcançar a concentração sérica máxima desde sua administração); Cmax (concentração sérica máxima) e AUC (área sob a curva) - encontram-se nos quadros 2 e 3 Tabela 1 - Amoxicilina - grávidas

Tabela 2 - Sulbactam - grávidas

Grávidas (n = 12) Não-grávidas (n = 12)

Idade 24 + 1,73 34 + 2,59Peso 63 + 2,31 69 + 4,62Tamanho 1,59 + 0,01 1,62 + 0,02

H.l.GA. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998.

Pacientes

Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP

0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00

0:30 3,39 3,57 3,48 0,09

1:00 11,68 4,57 5,6 5,18 5,63 6,09 16,9 8,38 13,3 5,2 7,3 7,82 8,13 1,11

1:30 13,19 8,51 7,91 10,28 6,39 7,4 18,1 15,34 16,4 7,65 10,6 11,5 11,10 1,12

2:00 9,39 4 7,11 11,31 5,98 5,3 17,7 17,5 12,2 6,25 9,15 9,1 9,58 1,29

4:00 7,61 2,4 2,7 4,5 3,5 3,59 7,28 11,28 5,39 3,36 6,25 5,2 5,26 0,74

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Pacientes

Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP

0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00

0:30 1,55 1,17 1,36 0,19

1:00 9,5 2,8 3,3 2,18 3,12 4,11 14,7 6,25 11,9 3,28 4,82 5,1 5,91 1,15

1:30 11,61 6,86 5,55 7,89 3,6 5,65 16,2 13,18 13,2 5,52 8,18 9 8,87 1,20

2:00 6,65 2,41 4,79 8,69 2,56 3,82 15,3 15,28 9,93 3,46 6,8 6,6 7,19 1,28

4:00 4,99 1,4 1,56 2,59 1,48 2,04 5,5 9,57 2,76 2,07 3,4 3,2 3,38 0,68

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Page 26: Monografia Clínica Trifamox IBL

26 Monografia Clínica

Tabela 3 - Amoxicilina - não-grávidas

Tabela 4 - Sulbactam - não-grávidas

Quadro 2 - Parâmetros farmacocinéticos em grávidas

Pacientes

Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP

0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00

0:30

1:00 9,39 16,44 13,58 4,20 5,30 6,09 7,36 21,30 5,68 4,17 3,90 3,80 8,43 1,65

1:30 12,67 18,79 15,62 7,65 6,70 8,18 9,52 24,70 7,38 7,48 5,60 6,15 10,87 1,72

2:00 10,19 15,16 12,42 6,47 4,80 5,20 6,40 16,38 5,16 5,88 4,32 4,25 8,05 1,26

4:00 5,53 9,13 7,73 3,38 2,70 2,92 4,00 11,41 3,80 3,30 2,50 2,60 4,92 0,85

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Pacientes

Hora 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X DP

0:00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0:00 0:00

0:30

1:00 7,48 13,38 11,2 2,2 3,6 4,3 5 16,3 3,25 2,4 2 1,47 6,05 1,43

1:30 10,12 15,74 13,3 5,39 5,05 5,67 7,33 18,68 5,18 4,9 3,5 3,8 8,22 1,50

2:00 7,84 12,48 10,4 3,9 2,4 3,52 4,26 13,63 3,58 2,4 2,68 2,4 5,79 1,21

4:00 3,44 6,67 5,5 2,67 1,15 1,49 2,4 9,56 2,07 1,57 1,17 1,8 3,29 0,76

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998. X: média. DP: desvio padrão.

Tmax (h) Cmax (mg mI-1) AUC 0-4 (mg mI-1 h-1) Ax Sb Ax Sb Ax Sb 1:30 1:30 11,1 + 1,1 8,87 + 1,2 44,9 + 3,8 22,9 + 0,3

H.I.CA. Dr. D. Paroissien. S.TC. 1998.

Basal 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00

Tempo (h)

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

Nív

eis

plas

mát

icos

(ug/

ml-1)

Figura 1 - Farmacocinética de Amoxicilina e Sulbactam em mulheres grávidas e não-grávidas.

Ax grávidas Ax não-grávidas Sb grávidas Sb não-grávidas

Page 27: Monografia Clínica Trifamox IBL

27Monografia Clínica

Quadro 3 - Parâmetros farmacocinéticos em não-grávidas

Discussão

A terapia antimicrobiana na mulher grávida inclui todo o período de gestação e o puerpério, englobando tratamentos de infecções genitais, urinárias, respiratórias, ruptura prematura de membranas, endometrites puerperais, mastites e outras

Nestes casos, a farmacologia assume características especiais pela influência que os antibióticos podem ter sobre o feto(3,4,5,6,7) e o recém-nascido

Baseado em numerosos estudos, Philipson(8) descreveu a farmacologia clínica dos antibióticos na mulher grávida, ressaltando os parâmetros farmacocinéticos Pesquisadores como Bernard, Hirsch, Ledger, Matsuda, MacAulay e outros estudaram a passagem transplacentária de agentes antimicrobianos beta-Iactâmicos e aminoglicosídeos(9-20) e inibidores de beta-lactamases, como o sulbactam(21)

Agneta Philipson publicou, em 1977, uma pesquisa feita em 26 pacientes grávidas, observando o comportamento farmacocinético da ampicilina após sua administração oral e intravenosa Após o parto destas pacientes (3 a 12 meses), voltou a medir os parâmetros farmacocinéticos, concluindo que os níveis plasmáticos de ampicilina foram significativamente menores nas mulheres durante sua gravidez do que os obtidos posteriormente

Muitos dos trabalhos mencionados estão sujeitos a numerosas críticas Em algumas pesquisas, foi dado às pacientes uma simples dose do antibiótico em estudo e, logo, foi obtida uma só amostra de sangue materno usualmente durante o trabalho de parto e o período placentário, sem considerar que as mudanças circulatórias, que ocorreram no momento do parto, podem influenciar por si mesmas os níveis plasmáticos obtidos

Em outros estudos, as determinações dos níveis séricos de antibióticos foram levadas a cabo em um baixo número de pacientes (3 ou 4)

Vários dos ensaios realizados foram executados sem considerar a idade gestacional da mulher, desconhecendo as grandes diferenças que podem surgir nas gestações prematuras ou tardias

Em pesquisas mais recentes, foram comparados os níveis séricos de antibióticos em grávidas com os níveis médios em não-grávidas de diferentes populações e diferentes laboratórios

Quase todas as pesquisas analisadas, com críticas incluídas, mostraram uma tendência a obter concentrações séricas e meia-vida de antimicrobianos menores em relação aos valores obtidos em mulheres não-grávidas, ainda que não tenham sido encontradas diferenças significativas na excreção urinária

No caso das penicilinas, foi possível observar uma tendência ao aumento do volume de distribuição e do clearance Quando foi administrada ampicilina, as concentrações séricas e a área sob a curva obtidas foram menores que na mulher não-grávida, mas os dados para confirmar estas conclusões são insuficientes

Muitos pesquisadores, entretanto, estão em desacordo com a observação de “menor concentração sérica” na mulher grávida, sugerindo que não existe uma diferença significativa entre ambos os grupos Considerando todas estas críticas, enfocamos nosso estudo com a metodologia detalhada em “material e métodos”, com o propósito de minimizar os erros ao interpretar os resultados

Foram estudados dados demográficos com o objetivo de comparar ambas as populações No Quadro 4 está relacionada a amostra com o grupo de controle

Tmax (h) Cmax (mg mI-1) AUC 0-4 (mg mI-1 h-1) Ax Sb Ax Sb Ax Sb 1:30 1:30 10,8 + 1,7 8,22 + 1,5 33,3 + 3,5 21,6 + 1,2

H.I.CA. Dr. D. Paroissien. S.TC. 1998.

Page 28: Monografia Clínica Trifamox IBL

28 Monografia Clínica

Quadro 4 - Dados demográficos

No que diz respeito à idade, os resultados obtidos revelam uma diferença significativa (p < 0,01) que, consideramos, não invalidam a pesquisa, porque, nestes grupos etários, não é habitual observar mudanças farmacocinéticas

O que, sim, é importante é o peso e o tamanho, porquanto estes parâmetros podem provocar mudanças nos valores farmacocinéticos estudados, e, neste caso, ambos os grupos são comparáveis, já que não há diferenças estatisticamente significativas

Em segundo lugar, foram estudados o Tmax, Cmax e AUC, por serem considerados os mais representativos no momento de avaliar o comportamento farmacocinético dos antibióticos

A análise estatística não revelou diferenças significativas entre ambos os grupos nestas circunstâncias, como expresso no Quadro 5

Quadro 5 - Parâmetros farmacocinéticos

Comentários

Futuras pesquisas talvez permitirão que se determine por que o comportamento farmacocinético desta aminopenicilina (Amoxicilina) junto com o Sulbactam não é o mesmo observado com outras aminopenicilinas, como a Ampicilina, já que, segundo as publicações mencionadas anteriormente, revelam concentrações séricas menores nas grávidas do que nas mulheres não-grávidas

Conclusão

A) Os parâmetros farmacocinéticos de ambas as drogas são similares no grupo de grávidas e não-grávidas

B) As doses recomendadas desta associação antimicrobiana, em mulheres gestantes, não deve diferir das doses padrão

Um agradecimento especial ao Dr. Juan Carlos Giménez por sua colaboração no tratamento estatístico dos dados do presente trabalho.

Bibliografia

Chow SW, Jewesson PJ Pharmacokinetics and safety of antimicrobial agents during pregnancy Rev Infect Dis, 7:287-313, 1985 1 Landers DV, Green JR, Sweet RL Antibiotic use during pregnancy and the postpartum period Clin Obstet Gynecol, 26:391-406, 1983 2 Bercowitz RL et aI Hand book for prescribing medications during pregnancy Litde Brown, Boston, 1983 3 Bockle JC et aI Drug prescribing during pregnancy Am] Obstet Gynecol, 132:235, 1978 4 Kuemmerle HP In the general clinical pharmacology of diaplacental and paraplacental transfer H-P Kuemmerle; K Brendel (ed ) Clinical pharmacology 5 in pregnancy Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, p 50-58, 1984 Kuemmerle HP In the pharmacokinetics of transplacental passage H-P Kuemmerle; K Brendel (ed ) Clinical pharmacology in pregnancy Georg 6 Thieme Verlag, Stuttgart, New York, p 210-215, 1984

Grávidas (n=12) Não-Grávidas (n=12) PIdade 24 + 1,73 34 + 2,59 < 0,01Peso 63 + 2,31 69 + 4,62 NSTamanho 1,59 + 0,01 1,62 + 0,02 NS

H.I.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998.

Tmax (h) Cmax (mg mI-1) AVC 0-4 (mg mI-1 h-1) Ax Sb Ax Sb Ax SbGrávidas 1:30 1:30 11,1 + 1,1 8,87 + 1,2 44,9 + 3,8 22,9 + 0,3Não-grávidas 1:30 1:30 10,8 + 1,7 8,22 + 1,5 33,3 + 3,5 21,6 + 1,2

H.I.G.A. Dr. D. Paroissien. S.TG. 1998.

Page 29: Monografia Clínica Trifamox IBL

29Monografia Clínica

Kuemmerle HP In the Kinetic model and dosage regimen H-P Kuemmerle; K Brendel (ed ) Clinical pharmacology in pregnancy Georg Thieme Verlag, 7 Stuttgart, New York, p 217-228, 1984 Philipson AEL Pharmacokinetics of antibiotics in the pregnant woman In: Antibiotics in obstetrics and ginecology Ledger WJ (ed ) Nijhoff Publishers, 8 p 37-60, 1982 Assael BM et aI Ampicillin kinetics in pregnancy Br] Clin Pharmacol, 8:286-288, 1979 9 Bernard B et aI Maternal-fetal transfer of cefazolin in the first twenty weeks of pregnancy ] Infect Dis, 136:377-382, 1977 10 Bernard B et aI Tobramycin, maternal-fetal pharmacology Antimicr Agents Chemother, 11:688-694, 1977 11 Bernard B et aI Maternal-fetal pharmacological activity of amikacin ] Infec Dis, 135:925-932, 1977 12 Bergogne-Berezin E et aI Etude du passage transplacentaire des beta-Iactamines J Gynecol Obstet Biol Reprod, 8:359-364, 1979 13 Bergone-Berezin B et aI Placental transfer of cefuroxime 11 th ICC, 19 ICAAC, Boston 1979 14 Bray RE et aI Transfer of ampicilin into fetus and amniotic from maternal plasma in late pregnancy, Am] Obstet 1966; 96:938-942 15 Hirsch HA et aI Transfer of a new cephalosporin antibiotic to the fetus and the amniotic fluid during a continous infusion (steady state) and single 16 repetead intravenous injectios to the mother, Arch Gnaekal;216: 1-14, 1974 Ledger WJ et aI Antibiotics in pregnancy, Clinical Obstet Gynecol; 20: 411-415, 1977 17 MacAulay MA et aI Placental transfer of Cephalothin, AmJ Obstet Gynecol; 100: 940-946, 1968 18 Morrow S et aI The placental transfer of cephalothin,] pediatr, 73: 2362-2364, 1968 19 Matsuda S et aI Pharmacokinetic and clinical evaluation of ceftriaxone in perinatal infections in obstetrics and gynecology 1be]ap] of Antibiotics; 41: 20 1251-1260, 1988 Matsuda S et aI Placental transfer and clinical evaluation of SBT/CPZ in the field of obstetric & gynecology, Chemotherapy, 32: 627-632, 1984 21 Philipson A Pharmacokinetics of Ampicillin during pregnancy 1be] of Infec Dis; 136: 370-376, 1977 22

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento da EndometriteA. Farinat1; C. Ortega Soler2; P. Pucheta1; M. Jugo1; R. Guntin2; G. Peñalba1

1 Cátedra de Infectología y Microbiología Clínica. Universidad Católica Argentina; 2Servicio de Tocoginecología. Hospital D. Paroissien. Buenos Aires, Argentina.VI Congreso MundiaI de Farmacología Clínica y Terapéutica. Buenos Aires, 4-9/Agosto/1996.

Introdução

A endometrite é uma infecção comum em mulheres sexualmente ativas Está associada, principalmente, à prática de realização de cesáreas (13-39%), aos partos vaginais (1-4%) e ao trabalho de parto prolongado ou à ruptura prematura de membrana A obesidade, o diabete mellitus e as perturbações imunológicas são fatores que predispõem à endometrite

Como agentes etiológicos, podem ser encontrados Enterobacteriaceae (EB), anaeróbios Gram-positivos e Gram-negativos, cocos Gram-positivos, Chlamydia trachomatis e Mycoplasma spp, muitos dos quais são produtores de beta-Iactamases (Escherichia coli, outras EB e bacilos anaeróbios Gram-negativos)

Seu tratamento é dificultoso devido à etiologia polimicrobiana Por esta razão, geralmente utilizam-se combinações antibióticas para o mesmo

Neste estudo aberto, avaliamos a eficácia e a tolerância de Amoxicilina (Ax) e Sulbactam (Sb) [Trifamox IBL - Bagó] (um inibidor suicida de beta-Iactamases), como terapia única antimicrobiana empírica em pacientes com endometrite

Material

Ensaio: aberto• Número de pacientes: 25• Idade: mulheres sexualmente ativas• Pacientes: mulheres com endometrite após parto vaginal, cesárea ou parto com fórceps •

Critério de Inclusão

Mulheres maiores de 13 anos • Diagnóstico clínico de endometrite: temperatura corporal superior a 38°C, • lóquios grossos e fétidos, com úteros macios, dolorosos e sub-involuídos com colo uterino aberto Sem tratamento antimicrobiano, por, pelo menos, 72 horas antes de sua admissão

Page 30: Monografia Clínica Trifamox IBL

30 Monografia Clínica

Critério de exclusão

Hipersensibilidade aos antibióticos beta-lactâmicos Insuficiência hepática ou renal • Choque • Estado imunodeprimido • Neoplasia ginecológica •

Período de acompanhamento

5 a 10 dias •

Metodologia

No momento de sua admissão, todas as mulheres foram submetidas a:

Avaliação clínica • Exame ginecológico • Análise de laboratório • Análise bacteriológica: culturas de sangue, urina e das cavidades endocervical e endometrial (esta última amostra foi • tomada por esfregaço endometrial ou curetagem quando foi necessário)

Após haverem sido colhidas as amostras, as pacientes iniciaram o tratamento com a associação Amoxicilina 1 000mg + Sulbactam 500mg (Ax + Sb), com administração endovenosa em bolo, três vezes ao dia, durante cinco dias Posteriormente, foi empregado Ax + Sb 500 + 500mg três vezes ao dia, por via oral, durante cinco dias

As pacientes foram avaliadas diariamente Se a condição clínica melhorava, mantinha-se o tratamento inicial; se piorava ou se as bactérias isoladas mostravam resistência à associação Ax + Sb, agregava-se o tratamento aminoglicosídeo ao esquema inicial A resposta clínica foi considerada como:

Melhora:• quando diminuiu a febre e normalizou a frequência cardíaca, a aparência do fluxo vaginal, o tamanho do útero e a quantidade de glóbulos brancos Piora:• quando a paciente permaneceu febril, aumentou a quantidade de glóbulos brancos e não foi obtida melhora nos parâmetros clínicos e de laboratório

O resultado clínico final foi avaliado, tendo sido considerados os seguinte critérios:

Melhora com o esquema de tratamento inicial • Melhora com o esquema de tratamento inicial mais aminoglicosídeo • Melhora com o esquema de tratamento inicial mais tratamento anti-• Chlamydia Fracasso: quando a paciente não melhorou com nenhum dos tratamentos mencionados anteriormente •

39

38,5

38

37,5

37

36,5

Inicial 24 48 72 96 120Horas

37,537,2

36,736,6

36,5 36,4

Figura 1 - Temperatura Corporal (ºC)

Page 31: Monografia Clínica Trifamox IBL

31Monografia Clínica

Bactérias isoladas de diferentes origens

Culturas de sangue positivas

Germens Simultâneos Endocérvice Endométrio Cultura de sangue UrinaE. coli 5 0 1 0 2*Enterobacter 1 0 0 0 1Klebsiella sp 1 0 0 0 0P. mirabilis 2 0 1 0 0Staph. coag. nego 1 1 3 1 0S. faecalis 2 0 0 0 0Flora habitual 4 4 0 - -C. albicans 0 2 0 0 0P. vulgaris 0 1 0 0 0Clostridium 0 0 3 0 0Peptostreptococcus 0 0 1 0 0S. agalactiae 0 0 0 1 0S. aureus Meticil. Resist. 0 0 0 1 0Mycoplasma 4 5 3 - Chlamydia 0 1 0 -

• Ambos E coli foram isolados de pacientes com E coli em cavidades endoceroical e endometrial.

Relação entre os isolamentos de endocérvice e endométrioCulturas de sangue EC EMS. coagulase neg. E. coli E. coliS. agalactiae E. coli E. coliS. aureus (Metic R) Coryneb. sp N/D

14

12

10

8

6

4

2

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

Recu

pera

dos

(n)

Endocérvice

Endocérvice

Endométrio

Endométrio

Figura 3 - Bactérias isoladas de EC e EM.

Mycoplasma Chlamydia

Figura 2 - Germens isolados de EC e EM.

Enterobacter Anaeróbios Mycoplasma Outros

Page 32: Monografia Clínica Trifamox IBL

32 Monografia Clínica

Conclusões

1) É frequente a existência de uma etiologia mista nas infecções genitais Principais Resultados Clínicos

2) O Ureaplasma urealyticum foi isolado como microrganismo único de uma amostra de endométrio

3) A Ax + Sb por via perenteral/oral foi segura e efetiva como terapia única no tratamento da endometrite

Pacientes (n): 25

Gravidez prévia (média): 1 (-5)

Abortos prévios (média): 0 (0-2)

Parto normaVcesárea (n): 24/1

Dor abdominal (n): 15-25

Fluxo vaginal (S/N): 25/0

Curetagem (n): 6/25

Temperatura corporal inicial: 37,5 + 0,8º C

Temperatura corporal após 48h: 36,6 + 0,2º C

Quantidade inicial de glóbulos brancos: 10,9 + 3 (x 103/mm3)

Quantidade inicial de glóbulos brancos após 48h: 9,2 + 2,5 (x 103/mm3)

Sucesso com o tratamento inicial (n): 23/25

Sucesso ao agregar aminoglicosídeos (n): 2/25

Fracassos: Nenhum

14

12

10

8

6

4

2

Recu

pera

dos

(n)

Enterobacter Anaeróbios OutrosMycoplasma

Figura 4 - Bactérias isoladas de EC e EM.

Endocérvice Endométrio

Figura 5 - Tratamento requerido.

Ax + Sb + Ag: Amoxicilina + Sulbactam + Aminoglicosídeo

Ax + Sb + Ag: Amoxicilina + Sulbactam

Ax + Sb + Ag8%

Ax + Sb92%

Page 33: Monografia Clínica Trifamox IBL

33Monografia Clínica

Bacteriologia em Endometrite puerperalC.R. Ortega Soler, E. Gambaro, R. Guntin, A. Farinati, J.L. Soutric, N.G. CarusoServicio de Tocoginecología, Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Diego Paroissien” Buenos Aires Argentina.Revista de Ia Sociedad de Obstetricia y Ginecologia en Ia Provincia de Buenos Aires.

Introdução

Se denomina endometrite o processo infeccioso intra-uterino que ocorre nas primeiras 72 horas pós-parto, natural ou cesárea, podendo surgir até 10 dias depois Sua etiologia é, normalmente, polimicrobiana(1)

Segundo a bibliografia internacional, a incidência de infecções pós-parto alcança 5 a 7% sendo mais frequentes e severas em mulheres submetidas a cesárea(2,3 4)

A EP se produz em consequência da disseminação de microrganismos em uma área que tenha sofrido traumatismo dos tecidos A infecção puerperal, como qualquer outra infecção depende da relação entre os mecanismos de defesa do hospedeiro e a virulência dos agentes patogênicos(5) Quanto maior o traumatismo maior o risco de infecção, daí as infecções mais graves aparecerem depois de cesáreas

Ledger considera que existe um sub-registro de EP, argumentando que os obstetras, como outros cirurgiões, subestimam a infecções hospitalares, e indicam antibióticos apenas em presença de febre, sem diagnóstico mais profundo

A EP se deve, geralmente, a bactérias com baixa virulência, e geralmente pertencem à flora normal do trato geniturinário da paciente e raramente, são multirresistentes, o que facilita a terapia antibiótica

Identificar o gérmen causal da EP pode ser difícil e geralmente a infecção se resolve com antibióticos betalactâmicos em associação com inibidores das beta-lactamases(8)

Objetivos

Em primeiro lugar, determinar a bacteriologia da EP e confirmar se a mesma é responsável pela infecção, comparando os microrganismos encontrados nos casos de EP clinicamente diagnosticados, com aqueles identificados pela patologia

Material e métodos

Foram estudadas de forma prospectiva, 58 pacientes que ingressaram em um protocolo de investigação que incluiu endometrite puerperal pós-parto e pós-cesárea O diagnóstico de endometrite foi clínico, seguindo os critérios abaixo:

temperatura corporal • > 38ºClóquios espessos, purulentos e/ou fétidos• útero sub-involuído, macio, doloroso, com orifício externo, canal cervical e orifício interno entreabertos•

Critérios de exclusão

hipersensibilidade aos beta-lactâmicos• insuficiência renal ou hepática• choque• imunossupressão• neoplasias do aparelho genital•

Estudos bacteriológicos

Foram efetuados: culturas de sangue, urina e de material endocervical e endometrial

No caso de esfregaço uterino, o material foi enviado para estudo histopatológico

Page 34: Monografia Clínica Trifamox IBL

34 Monografia Clínica

Tratamento

Uma vez efetuado o diagnóstico clínico de EP foi indicado tratamento antibiótico com Amoxicilina 1 000mg + Sulbactam 500mg por via intramuscular ou intravenosa, a cada 8 horas durante 5 dias A partir daí, foi empregado Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg, 1 comprimido a cada 8 horas durante os 5 dias subsequentes

Avaliação estatística

Foi realizado mediante a aplicação do teste X2

Resultados Foram avaliadas 58 pacientes, maiores de 13 anos de idade, internadas no Serviço de Tocoginecologia do Hospital Oiego Paroissien

A endometrite foi precedida em 56 pacientes por parto vaginal e em dois por cesárea

Em 18% dos casos, a infecção foi diagnosticada nas primeiras 48 horas do pós-parto; 50% entre o 3o e 5o dia; 24% entre o 6o e o 10o dia e os 8% restantes depois do 10o dia pós-parto

Em 16 das 58 pacientes (27%) foi recolhido material para estudo histopatológico Em 12 delas se confirmou o diagnóstico de endometrite puerperal, e nas quatro restantes não se observaram glândulas endometriais nos preparados

Foram estabelecidos dois grupos: um de 46 pacientes com diagnóstico clínico de endometrite puerperal (DCEP) e outro de 12 pacientes, cujo diagnóstico clínico foi confirmado por estudos histopatológicos (EHEP) A identificação precisa dos agentes patógenos responsáveis é difícil

Os critérios bacteriológicos levados em conta para atribuir responsabilidade dos microrganismos isolados nos diferentes cultivos, como agentes causais da endometrite, foram os seguintes:

1 Para germes que integram ou podem integrar a flora cérvico-vaginal normal:

a) Isolamento do microrganismo apenas no endométrio; b) Isolamento do microrganismo no endométrio e endocérvice com resposta inflamatória em ambos (> 10 leucócitos por campo de 400 X); c) Isolamento do microrganismo em duas amostras de hemocultura mesmo que não haja desenvolvimento na endocérvice ou endométrio

2 Para germes que não integram a flora cérvico-vaginal normal:

a) Recuperação do microrganismo a partir do endométrio e/ou endocérvice

Com base nestes critérios, 42 pacientes (72,4%), apresentaram culturas positivas Nas 27,6% restantes, não se isolaram germes ou os isolados não foram responsáveis pela endometrite de acordo com os critérios expostos Das 42 pacientes com culturas positivas, em 62% se isolou apenas um microrganismo responsável, e nas 38% restantes, dois ou mais germes

Na tabela 1 estão relacionadas as bactérias responsáveis pela EP de acordo com os critérios estabelecidos

Tabela 1 - Bacteriologia responsável pela EP

Endocérvice Endométrio HemocultivoEscherichia coli 12 13Proteus mirabilis 4 5Esterococcus faecalis 4 6Ureaplasma urealyticum 5 4Staphylococcus epidermis 2 2Streptococcus pyogenes 2 2Bacteroides 1 3Clostridium peifringens 1 2 1

Page 35: Monografia Clínica Trifamox IBL

35Monografia Clínica

Dos microrganismos isolados no endométrio, 47% foram enterobactérias, predominando a Escherichia coli e Proteus mirabilis; 24% cocos Gram+ aeróbios e 20% anaeróbios

No grupo com diagnóstico exclusivamente clínico de EP, se obtiveram os resultados bacteriológicos mostrados na tabela 2 Tabela 2 - Cultivo de material endometrial no grupo D C E P

No outro grupo onde o diagnóstico clínico foi confirmado pela anatomia patológica, se obtiveram os resultados bacteriológicos mostrados na tabela 3

Tabela 3 - Cultivo de material endometrial em grupo E H E P

Cultivo de material endometrial Grupo D.C.E.P.Enterobactérias 16 (49%)Cocos Gram+ 9 (27%)Anaeróbios 6 (18%)U. urealyticum 2 (6%)

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien, S.T.G. 1998.

Cultivo de material endometrial Grupo E.H.E.P.Enterobactérias 5 (39%)Cocos Gram+ 3 (23%)Anaeróbios 3 (23%)U. urealyticum 2 (15%)

H.l.G.A. Dr. D. Paroissien, S.T.G. 1998.

15%

23%

23%

39%

6%

18%

27%

49%

Figura 1 - Cultivo de material endometrial em grupo D.C.E.P.H.I.C.A. Dr. D.Paroissien. S. TC. 1998.

Enterobactérias Cocos Gram+ Anaeróbios U. Urealyticum

Figura 2 - Cultivo de material endometrial em grupo H.PE.P.H.I.G.A. Dr D. Paroissien. S.T.G. 1998.

Enterobactérias Cocos Gram+ Anaeróbios U. Urealyticum

Page 36: Monografia Clínica Trifamox IBL

36 Monografia Clínica

Discussão Em nossa casuística, nos 58 casos, 62% apresentaram um só microrganismo responsável e 38%, dois ou mais germes Foram isolados 58,5% de Gram- e 41,5% de Gram+ Os germes mais frequentes foram: Escherichia coli, 29%; Enterocaccus faecalis, 13%; e Proteus mirabilis, 11%

As hemoculturas foram positivas em 7% das pacientes, embora a maioria dos autores concorde que a incidência de bacteremias oscila entre 10 e 20%(2,4,13)

Os resultados bacteriológicos obtidos em nossa investigação permitiram comparar os achados no grupo de pacientes com diagnóstico clínico de EP com o outro grupo no qual o diagnóstico clínico foi confirmado com estudos histopatológicos, conforme se observa na tabela 4: Tabela 4 - Bacteriologia comparativa entre os grupos D C E P e E H E P

Ficou demonstrado que aproximadamente 90% dos microrganismos responsáveis pela EP correspondem à flora normal do trato genital inferior Isto tem um enorme significado do ponto de vista do atendimento médico, pois as infecções puerperais têm como agente etiológico os próprios germes da paciente(16)

O emprego empírico da Amoxicilina + Sulbactam demonstra ter eficácia clínica cobrindo quase todos os germes implicados na endometrite puerperal e confirmando que os estudos microbiológicos são prescindíveis nesta patologia Isto nos permite concluir que o tratamento antibiótico na EP pode ser utilizado sem a necessidade de se conhecer previamente os germes envolvidos(8)

Conclusões Os resultados obtidos no grupo com avaliação histopatológica (EHEP) permitem reafirmar o valor do resgate bacteriológico, que foi similar ao observado no grupo submetido apenas a diagnóstico clínico (DCEP)

Em nossa investigação, utilizando Amoxicilina + Sulbactam, obtivemos uma eficácia terapêutica de 94%

A maioria dos casos de EP é provocada por bactérias do trato genital inferior comum, o que tem enorme implicação na prática do ginecologista

ReferênciasGibbs RS, Blanco JD Streptococcal infections in pregnancy, a study of 48 bacteremias AmJ Obstet GynecoI1982;140:405 1 Duff P Pathophysiology and management of post cesarean endomyometritis Obstet GynecoI1986;67:269-76 2 Nielsen TF, Hokegard KH Post opera tive cesarean section morbidity: a prospective study ArnJ Obstet GynecoI1983;146:911-16 3 William CM, Okada DM, Marshall JR, Chow A W Clinical and microbiologic risk valuation for post cesarean section andometritis by multivariate 4 discriminant analysis: role of intraoperative Mycoplasma, aerobes, and anaerobes Am J Obstet Gynecol 1987;156:967-74 Charles J, Charles D Infecciones obstétricas y perinatales Ed Mosby-Doyma Libros Madrid, pág 61, 1994 5 Gibbs RS Severe infections in pregnancy Med Clin North Am 1989;73:713-21 6 Ledger W Puerperal endometritis In: Bennett JV and Brachman PS Hospital infections (3rd edition) Boston, Masach: Litde Brown and Company; 659-7 71, 1992 William CM Obstetricia Ed Med Panam Espana, pág 513, 1998 8 Gibbs R, O’Dell T, Mac Gregor R, et aI Puerperal endometritis: a prospective microbiologic study AmJ Obstet GynecoI1975;121:919-23 9 Louria DB, Sen P Anaerobic infections of the pelvis Obstet Gynecol 1980;55: 114-118 10 Rosene K, Eschenbach DA, Tompkins LS, et aI Polymicrobial early postpartum endometritis with facultative and anaerobic bacteria, genital mycoplasmas 11 and C trdchomatis; treatrnent with piperacillin or cefoxitin J Infect Dis 1986;153:1028 Martín E, Crespin S, Arbona Jc Tratamiento de Ias endometritis agudas con Arnoxicilina + Sulbactam La Prensa Méd Arg 1992; vol 79:12-15 12 Bosch J Pericot A, Amoros M, Ros R Puerperal endometritis: study of 52 clinically and microbiologically diagnosed cases Enferm Infecc Microbiol Clin 13 1995;13:203-8 Cunningham FG, et aI Infectious morbility following cesarean: comparison of two treatrnent regimens Obstet GynecoI1978;52:656 14 Di Zerega G, et aI A comparison of clindamycin-gentamicin, and penicillin-gentamicin in the treatrnent of post-cesarean section endometritis Am J 15 Obstet GynecoI1979;134:238 Casavilla F, et aI Probabilidad de litis judicial por infección perinatológica no previsible Premio SOGBA de Obstetricia 1988 16

Cultivo de material endometrial Grupo DCEP Grupo E.H.E.P.Enterobactérias 16 (49%) 5 (39%)Cocos Gram+ 9 (27%) 3 (23%)Anaerobios 6 (18%) 3 (23%)U. urealyticum 2 (6%) 2 (15%)

H.I.GA. Dr. D. Paroissien, S.TG. 1998.

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37Monografia Clínica

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamentoda Vaginite BacterianaTilli M.1; Di Denko S.1; Farinati A.2

1 Policlínico Eva Perón. Pcia Bs. As. Argentina; 2 Facultad de Posgrado en Ciencias de Ia Salud. Universidad Católica Argentina. Bs. As. Argentina.VII Congreso Panamericano de Infectología. VI Congreso Latinoamericano de Infectología Pediátrica. VI Congreso Colombiano de Infectología. Cartagena de Ias Indias - Colômbia.

Introdução

A vaginite bacteriana foi tratada tradicionalmente com aminopenicilinas Se considerannos que a etiologia se deve a um complexo de microrganismos (GAMM: G. vaginalis, Anaeróbios, Mobiluncus spp., Mycoplasma spp.), no qual os anaeróbios cumprem um papel fundamental, é óbvio pensar que os fracassos observados sejam atribuídos ao fato de que a maior parte deles é produtora de beta-Iactamases

Objetivo

Tratar dos grupos de pacientes com:a) um derivado imidazólico (lZ);b) Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb) e comparar os resultados (eficácia, tolerância e recorrência)

Materiais e métodos

Foram internadas 30 pacientes com vaginite comprovada (critérios bacterioscópicos, pH, teste de aminas) e foram colocadas, de fonna aleatória, no grupo A (Ax + Sb, 1 000mg com 12 horas, cinco dias) ou no grupo B (metronidazol, (MZ), 500mg com 12 horas, sete dias)

Os estudos microbiológicos incluíram culturas de fundo de saco e endocérvice em meios habituais (detecção de G. vaginalis e outros microrganismos: Mycoplasma spp., Candida spp. etc ) e em meios adicionados com MZ (13,8mg/ml) e Ax + Sb (1/1mg/ml) para avaliar a redução do número de UFC/ml comparado com as placas sem antibióticos Os controles clínico-bacteriológicos foram efetuados após 48 horas e tendo sido mediada uma menstruação

Resultados

O motivo de consulta mais comum foi o fluxo genital e não houve diferenças significativas nos métodos contraceptivos, casais, relações e higiene sexual etc entre os grupos

Foi obtido 86% de cura bacteriológica no grupo Ax + Sb vs 100% do grupo MZ Clinicamente, o resultado foi de 9/14 vs 12/14, respectivamente, observando-se dois casos com persistência dos sintomas no grupo Ax + Sb e dois no grupo MZ O tratamento positivo ou negativo dos casais de cada grupo não influenciou a evolução das pacientes

O desenvolvimento, in vitro, de microrganismos nas placas com Amoxicilina + Sulbactam foi negativo em todos os casos, enquanto com metronidazol, desenvolveram-se algumas enterobactérias e enterococos

Conclusões

Considerando que os derivados imidazólicos não podem ser empregados durante a gravidez, a Amoxicilina + Sulbactam é uma boa alternativa para o tratamento da vaginite bacteriana, em qualquer período, da mulher sexualmente ativa, com uma duração de tratamento de cinco dias, mais breve do que os sete dias habituais

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38 Monografia Clínica

Tratamento de Infecções Agudas do Trato Urinário Inferior da Mulher com Monodose de Amoxicilina + SulbactamHelio Sanchez Velazco1; Laura Bíganni2; Ernesto E. Delgado3

1 Chefe do Servicio de Ginecología y Extensíon de Cátedra deI Hospital Roque Sáenz Pena. Rosario, Argentina; 2Chefe do Servicio de Bacteriología deI Hospital Roque Sáenz Pena. Rosario, Argentina; 3Chefe e Residente de Tocoginecología deI Hospital Roque Sáenz Pena. Rosario, Argentina.La Prensa Argentina, 1990 (77): 44-47.

Foi realizado um estudo aberto, não-comparativo, para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento de infecções agudas do trato urinário inferior da mulher

Participaram 52 pacientes, de idades compreendidas entre 16 e 43 anos, cujos pesos oscilaram entre 40 e 83kg

Todas as pacientes apresentaram disúria e polaciúria, associadas em alguns casos ao tenesmo vesical, dor hipogástrica e em fossa ilíaca direita

Foram isolados 53 microrganismos, sendo o mais frequente a Escherichia coli (88,7%), seguida, em ordem decrescente, pela Klebsiella pneumoniae, pelo Staphylococcus coagulase negativo, Proteus mirabilis e Enterobacter cloacae

Somente 64% das cepas isoladas foram sensíveis à ampicilina in vitro e 100% das mesmas foram igualmente sensíveis in vitro, à Ampicilina-Sulbactam

O único efeito adverso observado foi diarréia em 6% dos casos, sendo autolimitada e de fácil controle

Foi obtida a cura clínica em 90% dos casos tratados e a erradicação bacteriológica em 98% Por esta razão, a associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser altamente efetiva e muito bem tolerada no tratamento das infecções urinárias baixas da mulher, com o esquema posológico de duas doses administradas em um mesmo dia

Tratamento das Endometrites Agudascom Amoxicilina + SulbactamMartin, Evaristo1; Crespin, Saul1; Arbona, Juan Carlos1

1Servicio de Obstetrícia. Hospital Dr. Luís C. Lagomaggiore, MendozaLa Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 12-16.

Participaram do estudo 28 pacientes com idades compreendidas entre 15 e 37 anos (média: 24 anos), internadas no Serviço de Obstetrícia do Hospital Dr Luis C Lagomaggiore Estas pacientes apresentaram uma endometrite aguda pós-parto (vaginal e cesária) ou pós-aborto (espontâneo ou provocado)

Foram feitas análises hematológicas (hemograma, eritrossedimentação), de urina e culturas de material cervicovaginal e endometrial

Foram isoladas 29 cepas de 16 culturas positivas (de 22 pacientes) Foram consideradas responsáveis: Escherichia coli, 10; Streptococcus, 4; Staphylococcus epidermidis, 2; Proteus mirabilis, 1; e Neisseria gonorrhoeae, 1

Oitenta e cinco por cento dos microrganismos avaliados foram sensíveis, in vitro, à associação Aminopenicilina-Sulbactam

As pacientes foram tratadas com Amoxicilina + Sulbactam, empregada exclusivamente por via IM, ou combinando IM inicial e, em seguida, oral

A duração do tratamento foi nitidamente menor do que o habitualmente recomendado (dois a três dias: 29%; quatro a cinco dias: 14%; seis a sete dias: 53%)

Todas as pacientes evoluíram favoravelmente

Foi apresentado somente um efeito adverso, diarréia, em apenas uma paciente

A associação Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e muito bem tolerada no tratamento da endometrite aguda

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39Monografia Clínica

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamentode Infecções Ginecológicas BacterianasGassibe, Elias1; Ampuero, Pedro2; Rodriguez, Graciela M.3; Crespin, Cesar3

1Professor Adjunto e Chefe do Servicio de Ginecología. Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore Mendoza; 2Chefe do Departamento de Análisis Clínicos. Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore, Mendoza; 3Médica Residente de Tocoginecología. Hospital Dr. Luis C. Lagomaggiore. Mendonza.La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 3-6.

Participaram 29 pacientes com idades compreendidas entre 15 e 48 anos (média: 27,7 anos), internadas no Serviço de Ginecologia do Hospital Dr Luis C Lagomaggiore, que apresentavam as seguintes patologias infecciosas: endometrite, abscesso vulvar e/ou de glândula de Bartholin, abscesso de parede abdominal, abscesso do tubo ovariano, mastite direita, mioma infectado

Foram realizadas análises hematológicas (hemograma eritrossedimentação, glicemia), de urina e culturas, segundo o lugar comprometido

Foram isolados 41 microrganismos, dos quais somente foi possível considerar como responsáveis aqueles recuperados de material purulento (25% do total)

Oitenta e nove por cento do total das cepas isoladas foram sensíveis, in vitro, à associação Aminopenicilina-Sulbactam

O tratamento realizado como Amoxicilina + Sulbactam foi administrado por via oral, exclusivamente, em 17 pacientes (58%) Em 11 casos, foi iniciado por via IM, sendo continuado por via oral Em uma paciente, foi iniciado por via IV e, logo após, continuado por via oral A evolução clínica foi favorável em todos os casos tratados, não tendo sido registrado nenhum efeito adverso

A associação Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e muito bem tolerada no tratamento das infecções ginecológicas de etiologia bacteriana

Profilaxia Antibiótica na Cesárea Intraparto - Amoxicilina + Sulbactam versus CefuroximaDr. C.R. Ortega Soler; Dr. R. Guntin; Dr. N. Bos; Dra. F. Lartigue; Dr. R. Acebedo; Dr. N. CarusoApresentado na XXXV Reunión Nacional Anual de Ia Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetrícia - 19 a 22 de Setembro de 1998- Cidade de Santa Fé- Argentina.

O desenho do ensaio foi simples-cego, randomizado As pacientes receberam imediatamente, após o corte do cordão umbilical e por via intravenosa, administrados lentamente: Amoxicilina 1 000mg + Sulbactam 500mg (Ax + Sb) ou Cefuroxima 1 500mg (CF), de forma randomizada, conforme já foi mencionado A dose inicial foi repetida após oito horas, podendo a segunda administração ser por via intravenosa ou intramuscular

Foram avaliadas 144 pacientes grávidas, com idades compreendidas entre 15 e 44 anos (média de 27 anos) Setenta e quatro delas receberam CF como profilaxia e 70 receberam Ax + Sb, as quais foram submetidas a cesarianas intraparto

A evolução pós-operatória deu-se mediante o controle de parâmetros vitais gerais, exame físico diário e avaliação do corte cirúrgico Assim mesmo, foi avaliado o aparecimento de efeitos adversos vinculados à medicação recebida Foram registrados efeitos adversos em apenas uma das 144 pacientes envolvidas A mesma, pertencente ao grupo cefuroxima, apresentou erupção cutânea

Uma paciente do grupo CF e duas do grupo Ax + Sb apresentaram infecção do corte cirúrgico Foram agregados, nestes casos, o Metronidazol e a Ciprofloxacina, de acordo com as indicações efetuadas pelo infectologista

A tolerância e a eficácia foram muito boas em ambos os grupos, não tendo sido encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os mesmos Os resultados obtidos no presente estudo sugerem que a profilaxia antibiótica de cesarianas intraparto, feitas com Ax + Sb, é segura e eficaz

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40 Monografia Clínica

Tratamento das Infecções Gineco-Obstétricas comAmoxicilina + SulbactamKremer Muller, Rogelio U.1; Olmos, José Maria2; Monzo, Alejandro, Obstetra2; Casero, Rodolfo D., Bioquímico3

1 Obstetra, Jefe de Sala de Embarazadas. Consultorios Externos de Puérperas, Maternidad Provincial, Ciudad de Córdoba. Pcia. de Córdoba. Centro Médico de Obstetrícia y Ginecología, Ciudad de Córdoba, Pcia. de Córdoba; 2Consultorios Externos de Puérperas, Maternidad Provincial, Ciudad de Córdoba. Pcia. de Córdoba. Centro Médico de Obstetrícia y Ginecología, Ciudad de Córdoba, Pcia. de Córdoba; 3Centro Médico de Obstetrícia y Ginecologia, Ciudad de Córdoba, Pcia. de Córdoba.La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 7-11.

Participaram 31 pacientes com idade compreendida entre 18 e 42 anos (média: 28 anos), portadoras de endometrite aguda ou infecções ginecológicas não-endometriais (vaginites, ferida cirúrgica pós-cesárea e abscesso da glândula de Bartholin)

Foram realizados exames clínicos de laboratório (hemograma, eritrossedimentação e exame de urina) e bacteriológicos (hemocultura e cultura de material obtido do endocérvix) Os microrganismos isolados foram: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Streptococcus pyogenes, Clostridium sp, Peptococcus sp, Peptococcus spp, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus e Citrobacter freundii

As pacientes receberam como tratamento a associação Amoxicilina + Sulbactam por via oral (1:1) e parenteral (2:1)

A eficácia clínica foi de 92% Foram registrados possíveis efeitos colaterais em quatro pacientes (erupções cutâneas e náuseas) de leve a moderada intensidade e de breve duração A associação Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e segura para o tratamento das infecções bacterianas gineco-obstétricas estudadas

Tratamento da Uretrite e Cervicite Gonocócicacom Amoxicilina + SulbactamLago, Jorge J.1, Goyberg, Jorge I.2, Aimar, Francisco A.2, Fernandez, Eduardo D.3, Marguet, Emilio R.4

1 Chefe do Departamento de Control de Patología Prevalentes SiproSalub, Pcia. del Chubut; 2Chefe da División de Enfermedades Transmisibles del Hospital Zonal de Trelew; 3Bioquímico, Chefe do Laboratorio del Departamento de Control de Patologías Prevalentes. SiproSalub. Pcia. del Chubut; 4Bioquímico, Chefe do Servicio de Bacteriología. Hospital Zonal de Trelew.La Prensa Médica argentina, 1992, (79): 24-27.

No Serviço de Doenças Transmissíveis do Hospital Zonal de Trew (Pcia deI Chubut), foram tratados 101 pacientes ambulatoriais, de idades compreendidas entre 16 e 63 anos, sendo 97 do sexo masculino e quatro de sexo feminino, com uretrite ou cervicite gonocócica

Foi administrado a todos os pacientes a assodação Amoxicilina + Sulbactam (1:1), 3g de cada componente, numa só dose em forma de comprimidos

Em todos os casos, foi isolada em cultura Neisseria, sendo 41% delas produtoras de beta-Iactamases, cifra similar à obtida em outros estudos nacionais

Além disso, foram efetua dos os exames: VDRL, MHA-TP, HIV

A cura clínica foi confirmada em 94% dos pacientes tratados Nos 6% restantes, a interpretação foi de que ocorreu uma reinfecção, a julgar pelos critérios clínicos

A administração da associação foi muito bem tolerada, não tendo sido observado nenhum efeito adverso

A associação Amoxicilina + Sulbactam foi efetiva, como monodose, no tratamento da uretrite e cervicite gonocócicas

Page 41: Monografia Clínica Trifamox IBL

41Monografia Clínica

Tratamento de um Dia comAmoxicilina + Sulbactam em Infecçõesagudas do Trato Urinário Inferior em MulherLopez, Carlos Rafael1; Contos, Jordan2

1 Médico Ginecólogo, Instituto Privado Modelo de Ginecología y Obstetrícia. Ciudad de Córdoba, Córdoba; 2BioquímicoLa Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 17-20.

Foi realizado um estudo aberto não comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilína + Sulbactam (3g de cada componente), administrada por via oral, num mesmo dia, no tratamento das infecções agudas do trato urinário inferior da mulher

Participaram 26 pacientes sexualmente ativas, com idade entre 18 e 45 anos, com um quadro clínico compatível com cistite aguda e urocultura positivo Foram realizados controles clínicos e de laboratório (sedimento urinário e urocultura) nos dias 0, 2 e 7 Os microrganismos encontrados em ordem de frequência foram: Escherichia coli, Staphylococcus coagulase negativo, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus e bacilos Gram-negativos não identificados

Foi obtida a cura clínica em 22 pacientes (84%) e erradicação bacteriológica em 18 de 25 casos avaliados (72%) Em quatro casos, foi constatada a falta de resposta clínica e bacteriológica ao tratamento, sendo produzidos pelo mesmo tipo de gérmen, Escherichia coli

Os efeitos colaterais, descritos nos controles após o tratamento, estiveram localizados no trato gastrointestinal, foram de caráter leve, apareceram tardiamente e foram facilmente controlados

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser eficaz e bem tolerada no tratamento de apenas um dia, nas infecções urinárias baixas agudas da mulher

Resultados bacteriológicos e estudos in vitro

Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactamem Infecção UrináriaA. Mateucci1, E.M. D’Ándrea2, R. Gonzales Ortiz1, M.A. lribarren2, J.M. Casellas2

1Servicio de Nefrología del Policlínico. Ferroviario Central; 2Instituto de Ciencias de Ia Salub. Universidad Católica ArgentinaApresentado no Congreso Internacional de SADEBAC - Antimicrobianos 87.

Foram estudados 32 pacientes, entre 20 e 65 anos, seis homens e 26 mulheres, os quais foram divididos, segundo estudos clínicos, radiológicos e de laboratório, em dois grupos:

1) Quatorze pacientes com suspeita de IU baixa (IUB);

2) Dezoito pacientes com suspeita de IU alta (IUA)

Microrganismo (N=) Sensibilidade Ampicilina Ampicllina + Sulbactam Sensível Resistente Sensível ResistenteEscherichia coli (17)* 5 11 12 4Proteus mirabilis (3)* 2 - 2 -Staphylococcus coagulase negativo (3) 3 - 3 -Staphylococcus aureus (1) 1 - 1 -Bacilos Gram-negativos não identificados (2) 1 1 2 -*Não foram realizados estudos de sensibilidade em uma cepa.

Page 42: Monografia Clínica Trifamox IBL

42 Monografia Clínica

Os resultados globais são mostrados na tabela abaixo

Pacientes tratados Curados Persistências ReinfecçõeslUA 18 12 4 2IUB 14 12 - 3

A associação Ax + Sb é uma boa alternativa terapêutica em IU produzidas por bactérias BL+, com um índice de 100% de erradicação do gérmen responsável por IUB e de 75% em IUA Destacam-se a eficácia e a boa tolerância por via oral Estes resultados estimulam a realizar estudos comparativos com monodoses em IUB ou diferenciais da síndrome uretral feminina

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamentode Infecções Urinárias em Bahia BlancaBogado, Humberto1; Perez, Susana M.1; Gabbarini, Margarita M.2

1 Especialista Jerarquizado en Urología; 2 BacteriólogaLa Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 21-23.

Foi realizado um estudo aberto, não-comparativo, para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento das cistites agudas ou recidivantes e das pielonefrites

Participaram 30 pacientes de ambos os sexos, sem limites de idade, cujo peso oscilou entre 39 e 78kg

Os diagnósticos confirmados foram 28 cistites (22 cistites agudas, três cistites recorrentes, três cistites agudas com prostatite e duas pielonefrites)

Foram isolados 30 germes, sendo a Escherichia coli o mais frequente (83,3%)

Somente 16 cepas (53,3%) foram sensíveis à ampicilina e 29 cepas (96,6%) foram sensíveis à Ampicilina + Sulbactam

Dos 30 pacientes observados, cinco apresentaram efeitos adversos: náuseas, fezes amolecidas e diarréia Somente um caso de diarréia obrigou a descontinuidade do tratamento

A cura clínica foi obtida em 28 pacientes (93,3% dos casos tratados) e a erradicação bacteriológica foi confirmada em 25 pacientes (83,3%), donde é possível concluir que a associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser efetiva e bem tolerada com o esquema posológico utilizado: 500mg de Amoxicilina + 500mg de Sulbactam a cada oito horas

Gérmen Sensibilidade inicial Cultivos negativos AMP/AMP + SBA após sete dias pós-tratamento

Escherichia coli S 14 (56%) 24 20* R 11 (44%) 1** Proteus mirabilis S 1 (33%) 3 3 R 2 (66%) Citrobacter freundii S 100 000 1 1 R Streptococcus grupo B S 100 000 1 1 R

**Por falta de melhoria clínica e em concordância com a resistência observada in vitro foi mudado o tratamento 48 horas depois de iniciado.*Não foram realizadas quatro culturas.

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43Monografia Clínica

Tratamento com Dose Única de Amoxicilina + Sulbactam em Gonorréia AgudaPedro Cahn1, Sara Kayfman2, Liliana Guelfand2, Irma Valdez2, Nora Grinberg1, Arnaldo Castro1, Hector Perez1

1Hospital de Agudos Juan A. Fernández. Servicio de infectología. Buenos Aires; 2Hospital de Agudos Juan A. Fernández. Laboratorio de Análisis Clínicos, Sección de Microbiología, Buenos Aires.La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 24-27.

Foram estudadas amostras de 100 pacientes portadores de gonorréia aguda não complicada, confirmada por bacterioscopia prévia

Foi isolada Neisseria gonorrhoeae dos 100 pacientes que apresentaram as seguintes características: sensíveis à penicilina, 59; resistentes às beta-Iactamases, 39; resistentes às beta-Iactamases negativas, 2; sensíveis à Amoxicilina + Sulbactam, 100 Todos os pacientes foram tratados com uma dose única de 60ml de uma suspensão que contém 3 000mg de Amoxicilina + 3 000mg de Sulbactam (inibidor “suicida” das beta-Iactamases) Sete dos pacientes não retomaram ao controle Os 93 restantes obtiveram cura clínica e bacteriológica

Quanto à tolerância, não houve reações de hipersensibilidade; 21 pacientes apresentaram um ou mais sintomas digestivos, que não foram considerados importantes, já que foram transitórios e autolimitados É provável que o fracionamento da dose possa minimizar os mesmos

Em síntese, a combinação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou, em nossa experiência, ser efetiva in vitro e in vivo e constitui uma opção terapêutica de interesse para o tratamento das infecções gonocócicas não-complicadas

Amoxicilina + Sulbactam: Terapêutica de Primeira Linha nas Supurações Genitais Devido à Neisseria gonorrhoeaeMichaan, M1, Contarelli, J1, Alberich, G1, Massera, L.1, Cabrera, R.2

1Servicio de Enfermedades Infecciosas; 2Servicio de Microbiologia, Hospital San Juan de Dios, 27 Esq. 70 1900 La Plata, Pcia. Buenos Aires, Rca. Argentina.II Congreso de Ia Sociedad Argentina de lnfectología. Buenos Aires, 26-29/Abril/1992.

A uretrite causada por Neisseria gonorrhoeae (NG) é uma doença frequente na prática médica Representa 1,5 a 2% de nossa consulta externa mensal

Nos últimos anos, observou-se um aumento nos isolamentos de cepas produtoras de beta-lactamases (NGPB), o que condiciona uma alta probabilidade de fracasso com os tratamentos convencionais (superior a 50% em nossa experiência)

Objetivo

Estabelecer a utilidade da combinação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da uretrite por Neisseria gonorrhoeae:

Determinar a resposta clínica e microbiológica à associação 1 Conhecer a utilidade da monodose e da via oral 2 Avaliar a aceitabilidade, a tolerância e os efeitos adversos do esquema proposto 3

Material e Métodos

Foram tratados consecutivamente 32 pacientes com uretrite purulenta Apresentaram:

Supurações 32 (100%)• Disúria 21 (65%);• Adenite 1 (3,1%);• Febre 2 (6,2%) •

Page 44: Monografia Clínica Trifamox IBL

44 Monografia Clínica

Foi realizado esfregaço e coloração de Gram, cultura, pesquisa de beta-Iactamases pelo método iodométrico e antibiograma por difusão em cada caso - 32/32 foram NG, 17/32 NGPB (53%)

Os doentes foram tratados por via oral com uma dose única de 3g da combinação Ax + Sb (1,5g de Amoxicilina + 1,5g de Sulbactam), na primeira entrevista, logo após obter o resultado do exame direto

Resultados

Foi obtida cura clínica e bacteriológica em 28 doentes (87,5%) Verificaram-se falhas na resposta clínica e/ou bacteriológica em quatro doentes (12,5%) Não foram registrados efeitos colaterais ou indesejáveis em nenhum caso

Conclusão

A alta taxa de resposta com o esquema proposto, a boa aceitabilidade por parte do doente, a ausência de efeitos colaterais e a alta prevalência de NGPB em nosso meio justificam a inclusão de Ax + Sb como alternativa terapêutica de primeira linha

Colecistite Aguda: Seu Tratamentocom Amoxicilina + SulbactamPerera, Santiago G.1; Lovesio Carlos2; Fusaro, Juan Jose3; Gasali, Fernando4; Madaria, Miguel4; Serafia, Mabel A.5; Corradini, Conrado A.5; Santos, Graciela, E.5; Molteni, Raul6

1 Professor Titular de Cirurgía. Ex Jefe del Servicio de Cirurgía Complejo. Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 2Servicio de Terapia Intensiva. Sanatorio Parque, Rosario Pcia. de Santa Fe; 3Medico de Planta. Complejo Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 4Médico residente, Servicio de Cirurgía. Complejo Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 5Bioquímica, Laboratorio Central. Complejo Médico Policial Churruca - Visca, Bs. As; 6Bioquímico, Sanatorio Parque. Rosario, Pcia. de Santa Fé.La Prensa MédiaJ Argentina, 1992, (79): 28-32.

Foi realizado um estudo aberto não-comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância de Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da colecistite aguda

Participaram 32 pacientes de ambos os sexos, com idades compreendidas entre 19 e 88 anos (média: 53 anos), os quais receberam tratamento com Amoxicilina + Sulbactam por via parenteral (2:1) e por via oral (1:1)

Foram realizadas culturas de bilis em 13 pacientes, isolando-se cinco microrganismos do líquido biliar: Escherichia coli, Streptococcus beta-hemolítico, Klebsiella pneumoniae, Peptostreptococcus e Enterobacter cloacae, tendo sido este último patógeno o responsável pelo único fracasso do tratamento com a associação, em um paciente portador de um carcinoma de vesícula, invasor das vias biliares hepáticas

O resultado foi muito bom em 75% dos casos e bom em 22%

Um único efeito adverso foi apresentado: diarréia de moderada intensidade

A Amoxicilina + Sulbactam foi eficaz e segura no tratamento de pacientes com colecistite aguda

Page 45: Monografia Clínica Trifamox IBL

45Monografia Clínica

Amoxicilina + Sulbactam em Infecçõesdo Trato Urinário Inferior em Mulheres S. Alonso1; A. Farinati2; V. Thoroughgood1; M. Goldberg2; L Piccirilli1; J.M. Casellas2

1Servicio de Ginecología Hospital Municipal de Vicente López “Dr. Bernardo Houssay”; 2 Departamento de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Univerdad Católica Argentina.Ginecol. y Reprod.; 1990 2 (1): 27-35. A síndrome disúria-frequência (SDF) na mulher pode corresponder a uma infecção urinária baixa (IUB), a uma infecção urinária renal (IUR), a uma vaginite ou uretrite

Estudamos 58 mulheres com SDF maiores de 15 anos de idade em dois grupos de 29 Em um grupo foi feita a urocultura convencional e, no outro, foi feito, também, o estudo microbiológico do conteúdo cervicovaginal e uretra Após a coleta das amostras para a cultura, foi administrada, de forma empírica, a todas elas, uma dose de Sulbactam dividida em duas tomadas

Houve 36,2% de casos com disúria, sem causa infecciosa demonstrável

Cem por cento das pacientes, com urocultura positiva ou NG na uretra, experimentaram cura clínica e em 95% foi obtida a erradicação bacteriológica Não se apresentaram efeitos colaterais importantes

Destacamos que a monodose com Amoxicilina + Sulbactam é efetiva nas pacientes com SDF devido à IUB, mas não é aconselhável nos casos de IUB recorrente, nem nos de IUR, nos quais o tratamento deve ser prolongado

Nas pacientes que logo após a administração da monodose não respondem adequadamente ao tratamento, deve ser efetuado um estudo microbiológico de uretra e vagina para descartar outros agentes etiológicos

Eficácia de Amoxicilina + Sulbactamno Tratamento de Infecções UrináriasR. Exeni1; J.M. Casellas2; I. Grimoldi1; G. Contreras2; J. Baigorri1; A. Amore1; M. Laso1; M. Antonuccio1; M. Brandi1; S. Arduino2; M. Goldberg2; A. Farinati2

1 Hospital de Niños de San Justo; 2Centro de Estudios en Anumicrobianos, Martínez28º Congreso Argentino de Pediatría, Nov. 1988. Bs. As. Argentina.

O estudo teve por objeto determinar a eficácia e a tolerância da associação de Amoxicilina (Ax) com Sulbactam (Sb) no tratamento de infecção urinária (IU) em crianças Participaram sucessivamente do estudo aqueles pacientes com sinais e sintomas de IU que não haviam recebido antibióticos até 15 dias antes do estudo Foram efetuadas uroculturas, concentração inibitória mínima para Amoxicilina e para Amoxicilina mais Sulbactam (2:1) Foi elaborado um “escore” clínico e de laboratório para diferenciar IU alta de baixa, baseado em 10 itens: dor lombar, temperatura acima de 38°, VHS maior que 20mm ou PCR positiva, leucócitos acima de 10 000/mm3, densidade urinária menor que 1 015, anticorpos ligados positivos, anticorpos circulantes acima de 1/5 000, cilindros leucocitários, hemoaglutinação manosa resistente, hemólise da cepa, atribuindo um ponto a cada item Foram consideradas IU altas quando o “escore” foi maior que 6/10 O tratamento foi efetuado por 15 dias em base de 60-100mg/kg/d de Amoxicilina + Sulbactam (30-50mg/kg/d de cada componente em forma de suspensão oral) Após 3/5 dias e após 18/23 dias de iniciado o tratamento, foram efetuados controles bacteriológicos Foi definida persistência como recuperação do mesmo biotipo (nove ensaios especiais para E. coli) e antibiotipo (antibióticos de resistência inerente) Dos 36 pacientes estudados, 31 meninas (média: 6,4 anos) e cinco meninos (média: 3,2 anos) erradicaram o gérmen inicial em 88,9% dos casos Foram erradicados 91,3% e 84,6% de IU baixas e altas, respectivamente, coincidindo com a clínica Houve duas persistências em cada grupo Em oito dos nove casos de reinfecção, esta ocorreu devido a patógeno resistente à Ax + Sb Cinco pacientes apresentaram diarréia moderada

Page 46: Monografia Clínica Trifamox IBL

46 Monografia Clínica

Atividade Terapêutica da Associação Amoxicilina +Sulbactam Administrada a cada 12 Horas em Criançascom Otites Médias Agudas. Estudo MulticêntricoErnesto Désio1, Sérgio López Mina2, Omar Meder3, Rafael Páez4, Aquiles Salinas5, Viviana Zanzi6, Enrique Mansilla7, Andrés Sibbald8

1 Hospital de Niños de Paraná, 2Santa Rosa, La Pampa, 3Hospital Dr. J. Penna. Bahía Blanca, 4Hospital de Niños Jesús, Tucumán, 5Hospital San Roque, Cordoba, 6Hospital de Niños Eva Perón, Catamarca, 7Jefe de Consultorios Externos de Otorrinolaringología Pediátrica, Haspital de Clínicas UBA, Buenos Aires, 8Jefe del Departamento de Pediatría, Hospital Británico, Buenos Aires.Revista de Enfermidades lnfecciosas en Pediatria, Vol. XIV, Núm, 53 Julio-Septiembre 2000

Introdução

A otite média aguda (OMA) é motivo frequente de consulta na prática pediátrica e otorrinolaringológica Os antibióticos beta-Iactâmicos são agentes de eleição para o tratamento da OMA de etiologia bacteriana, pois o crescente aparecimento de cepas produtoras de beta-Iactamases obriga a associá-Ios com um inibidor das mesmas

Objetivos

Avaliar a eficácia e tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam, administrada a cada 12 horas em crianças portadoras de OMA de etiologia presumivelmente bacteriana

Material e métodos

Estudo aberto, multicêntrico Os pacientes receberam Amoxicilina + Sulbactam (50/50 mg/kg/dia) em doses divididas em duas tomadas diárias durante 10 dias Foram avaliados (dias 1, 4, 10 e 40): otalgia, hipertermia, irritabilidade e otorréia Foi realizada otomicroscopia; em alguns casos, foi realizada meringotomia terapêutica e para resgate de gerrnens, além do controle do surgimento de eventos adversos Foram determinadas eficácia clínica e tolerabilidade

Resultados

Os sete centros participantes incluíram um total de 231 pacientes, 222 dos quais (92 SF e 130 SM) foram avaliáveis para a finalidade do presente ensaio clínico As idades estiveram compreendidas entre 3 e 120 meses (X = 37 meses) e os pesos entre 5,1 e 30 kg (X = 15kg)

Em 41 pacientes foi realizada miringotomia Os germes isolados foram:

S. pneumoniae 20H. influenzae 8M. catarrhalis 3Haemophilus sp 4S. aureus 1Pseudomonas sp 1Bacilos Gram-negativos não-identificados 1

Em seis pacientes se isolaram dois germes e em nove pacientes não houve desenvolvimento de patógenos Setenta e seis pacientes apresentaram eventos adversos

Tabela 1 - Eventos adversos Pacientes (n)*Diarréia 39Fezes amolecidas 30Dor abdominal 2Vômitos 2Epigastralgia 2Anorexia 1Eritema de fralda 1

*Um paciente apresentou dois eventos adversos simultaneamente.

Page 47: Monografia Clínica Trifamox IBL

47Monografia Clínica

A tolerabilidade ao fármaco administrado é apresentada na figura 1

Os resultados da evolução clínica e otomicroscópica são apresentados na tabela 2

Tabela 2 - Evolução clínica e otomicroscópica Evolução clínica* Evolução otomicroscópica* (Categorias de 0 a 2) (Categorias de 0 a 2) Início 1,75 + 0,03 2,05 + 0,09 Dia 3 0,5 + 0,04 1,05 + 0,07 Dia 10 0,014 + 0,01 0,21 + 0,04 Dia 40 0,052 + 0,021 0,08 + 0,03

*P < 0,001 Teste de Friedman

A avaliação global do tratamento se observa na figura 2

Discussão

Em nossa casuística, a associação Ax + Sb, fracionada em duas doses diárias (cada 12 horas) resultou útil e segura para o tratamento da OMA A sintomatologia se reduziu em mais de 50% ao terceiro dia de tratamento e houve uma notável melhora no quadro otomicroscópico Ao finalizar o tratamento-se obteve, cura ou melhoria na totalidade dos pacientes estudados Da mesma forma, a tolerância à associação foi globalmente boa O índice de eventos adversos foi similar aos reportados em estudos anteriores e em ensaios, utilizando outros esquemas antibióticos e, deve-se destacar, em apenas dois pacientes o evento foi de intensidade tal que obrigou a suspensão do tratamento

8%2%

25%

65%

100%

80%

60%

40%

20%

24 4

1 42 3

87 3

9

75 6

Dia 10 Dia 40

Figura 1 - Resultados de tolerabilidade

Excelente Boa Regular Má

Figura 2 - Avaliação global do tratamento.

Cura Melhora Recidiva Dado não disponível

Page 48: Monografia Clínica Trifamox IBL

48 Monografia Clínica

Conclusão

Amoxicilina + Sulbactam, em doses fracionadas a cada 12 horas, mostrou-se uma alternativa eficaz e segura para o tratamento da OMA em crianças

Bibliografia

Teele DW; Klein )0; Rosner BA Epidemiology of otitis media in ehildren Ann Otol Rhinol Laryngol 1980;89:5-6 1 Mansilla E; Vinent M; Chalup M; Sturla S Efeetividad de Amoxicilina + Sulbactam (AMS) administrada cada 12 horas en ninos eon otitis media aguda 2 (OMA) VII Congreso Latinoamerieano de Infeetología Pediátrica y III Congreso Venezolano de Infeetologia “Dr Raúl Istúriz” Cardeas, Venezuela Noviembre de 1997 Craig W A Pharmaeokinetic/Pharmaeodynamic parameters: rationale for antibaeterial dosing of miee and men Clin Infeet Dis 1998;26:1-12 3 Me Grath PA Pain in ehildren: nature, assessment and treatment NY Guilford 1990 4 Teele DW; Klein )0; Rosner B, et aI Burden and the practice of pediatrics: middle ear disease during the first 5 years of life )AMA 1983;249:1026-1029 5 Freeman BA; Parkins C The prevalenee of middle ear disease among leaming impaired ehildren Clin Pediatr 1979;18:205-212 6 Institute for Clinical Systems Integration Otitis media in ehildren Diagnosis, treatment and prevention Postgraduate Medicine 1998;103(3}197-204 7 MeLinn Se A clinician’s perspeetive of acute otitis media in ehildren En “The contemporary treatment of otitis media An interim report on 20000 8 patientes” Data on file Laboratorios pfizer

Eficácia da Amoxicilina + SulbactamAdministrada a cada 12 Horas em Criançascom Otite Média Aguda (OMA)E. Mansilla; M. Vinent; M. Chalup; S. SturlaConsultorios Externos de O.R.L Infantil. Servicio de O.R.L - Hospital de Clínicas. Universidad de Buenos Aires - Argentina.Apresentado no VII Congreso Latinoamericano de Infectología Pediátrica y III Congreso Venezolano de lnfectología “Dr. Raúl Istúriz”. 9 a 12 de Novembro de 1997 - Caracas - Venezuela. (Poster)

Introdução

A otite média aguda (OMA) é uma das doenças mais comuns na população pediátrica Ainda que aproximadamente 20% dos episódios sejam provocados por agentes virais, a etiologia bacteriana é intensamente mais frequente, sendo os microrganismos mais comumente resgatados do ouvido dos pacientes afetados: S. pneumoniae, M. catarrhalis e H. influenzae

Há uma crescente prevalência de cepas produtoras de beta-Iactamases como agentes infecciosos do ouvido médio e vários estudos demonstraram que o uso de antibióticos beta-Iactâmicos com o agregado de fármacos inibidores de beta-Iactamases (Ampicilina + Sulbactam, Ampicilina + Clavulanato de potássio e, mais recentemente, Amoxicilina + Sulbactam) é rápido e efetivo na resolução da doença

Entretanto, um inconveniente a ser considerado é o relacionado com o cumprimento das tomadas repetidas da medicação indicada, seja por parte da criança, seja por parte de quem é o encarregado de administrá-Ia O uso de administrações em intervalos de tempo mais longos poderia melhorar a “aderência” e, eventualmente, reduzir a frequência de eventos adversos gastrointestinais provocados pelos antimicrobianos

Considerando o que foi dito anteriormente e baseado nas características farmacocinéticas da associação Ax + Sb, foi estabelecida, no presente ensaio clínico, aberto, monocêntrico, a avaliação da eficácia e da tolerância desta associação, fracionando a dose total diária em administrações a cada 12 horas, no tratamento de crianças com OMA de etiologia supostamente bacteriana

Page 49: Monografia Clínica Trifamox IBL

49Monografia Clínica

Material e Métodos

Desenho

Estudo aberto, monocêntrico

Pacientes

Participaram 58 pacientes de ambos os sexos (27 meninas e 31 meninos), com idades compreendidas entre seis meses e 10 anos (49,3 + 4,1 meses) e pesos entre 7,300 e 35,000kg (17,500 + 0,850kg) Todos tinham claro diagnóstico suspeito de OMA estabelecido sobre bases clínicas e exames físicos e otoscópicos - abaulamento, eritema generalizado e/ou diminuição do reflexo luminoso da membrana timpânica (MT) Quando foi possível, foi procedido o isolamento bacteriano

Critérios de Exclusão

Antecedentes de hipersensibilidade aos beta-Iactâmicos • Tratamento antimicrobiano nos sete dias prévios à consulta • História de doença gastrointestinal crônica • Doença sistêmica concomitante • Presença de outro foco infeccioso além da OMA • História de cirurgia otológica prévia • Otite média colesteatomatosa • Tubos de ventilação • Otorréia de mais de 13 horas de evolução • Qualquer situação que não garantisse o cumprimento do presente protocolo •

Exame Período Inicial 3 dias 10 dias 30 diasExame clínico x x x xExame ORL x x x xOtoscopia x x x xOtalgia (teste de figuras faciais) x x x xResposta ao tratamento - x x xEventos adversos - x x xResgate x x x xAderência - x x -Eficácia global - - x xRecaídas - - - x

81%

19%Figura 1 - Antecedentes de OMA na mostra estudada.

1º Episódio Reincidência

Page 50: Monografia Clínica Trifamox IBL

50 Monografia Clínica

Tabela 1 - Resultados de efetividade

Cura Melhora Recorrência Fracasso Pacientes 52 5 0 1 (%) (89,7) (8,6) (0) (1,7)

Tabela 2 - Resultados de tolerância

Muito boa Boa Regular Má/nula Pacientes 43 13 2 0 (%) (74,1) (22,4) (3,5) (0)

Tabela 3 - Evolução final da eficácia do tratamento Opinião dos pais

Muito boa Boa Regular Nula Não disponível Pacientes 40 16 0 0 2 (%) (68,9) (27,6) (0) (0) (3,5)

Figura 2 - Evolução da intensidade da dor. (teste das figuras faciais).

*p < 0,001 versus inicial

Figura 3 - Evolução do quadro térmico.

*p < 0,001 versus inicial

**

*

Início 3 10 30

39

38,5

38

37,5

37

36,5

Tem

pera

tura

(º C

)

Tempo (dias)

*

*

*

Inícial 3 10 30

6

5

4

3

2

1

Inte

nsid

ade

da d

or(e

xpre

ssõe

s fa

ciai

s)

Tempo (dias)

Page 51: Monografia Clínica Trifamox IBL

51Monografia Clínica

Metodologia

Tratamento

Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox IBL 500) 50/50mg/kg-1 dia-1 fracionados em administrações a cada 12 horas, imediatamente após as refeições, durante 10 dias

Foram realizados controles nos dias três, 10 e 30 de internação

Foi permitido o uso de acetaminofeno ou anti-histamínicos como medicação sintomática de resgate

A avaliação da intensidade da dor ótica foi efetuada mediante o teste das figuras faciais com pontuações de um a nove

A avaliação clínica otorrinolaringológica foi categorizada como:

C0: paciente normal • C1: Possível otalgia Paciente febril, irritável ou inquieto • C2: Otalgia Paciente febril, sintomático, com mal-estar, irritabilidade, apatia, anorexia e insônia •

A avaliação otomicroscópica foi graduada:

O0: Ouvido normal • O1: MT despolida ou abaulada, com líquido, mas sem sinais de flogose • 03: MT com sinais de infecção, hiperemia, alterações em seus relevos e com conteúdo líquido no ouvido •

A eficácia global do tratamento foi valorizada utilizando-se a seguinte escala:

C0-O0: Cura clínica • C0-O1: Melhora Melhora da signosintomatologia, mas com persistência de fluido no ouvido médio • C1-O1: Fracasso Persistência da signosintomatologia • C2-O2: Recorrência Reaparecimento da signosintomatologia de OMA durante o período de seguimento, logo após • haver documentado a cura ou a melhora ao finalizar o tratamento

Avaliação da resposta ao tratamento:

Muito boa: Desaparecimento do quadro de OMA Boa: Melhora franca da signosintomatologia Regular: Somente ligeira melhora do quadro Nula: Sem alterações clínicas

A tolerância ao tratamento foi qualificada como:

Muito boa: Sem intolerância Boa: Intolerância leve; não obrigou a modificar o tratamento Regular: Intolerância moderada Obrigou a reduzir a dose da medicação em estudo Má: Intolerância severa Obrigou a suspender a medicação em estudo e a administrar tratamento

Resultados

Antes de iniciar o tratamento com Ax + Sb, nove crianças apresentavam sintomas digestivos que poderiam ser relacionados aos eventos adversos do fármaco administrado, se não houvessem sido pesquisados Quatro crianças apresentavam vômitos, duas, diarréia, uma, fezes pastosas, e duas, náuseas

A totalidade das crianças que participaram do estudo apresentava otalgia ao iniciar seu quadro clínico Ao terceiro dia de tratamento, esta havia sido praticamente sanada em 95% dos casos

Page 52: Monografia Clínica Trifamox IBL

52 Monografia Clínica

Quatorze pacientes apresentavam otorréia desde o início da doença Em nove deles, a mesma era purulenta e o resto, serosa Em dois pacientes foi efetuada a paracentese Na cultura do líquido recuperado, desenvolveu-se S. pneumoniae em um paciente e H. influenzae no outro

A condição clínica do paciente, estimada na escala de um a três, melhorou entre o momento da consulta inicial até o terceiro dia de tratamento desde um valor M:2 a M:1 (p < 0,00002), enquanto a estimativa otoscópica se fez durante o mesmo período também desde um valor de dois a um valor de um (p < 0,00001) (Wilcoxon-Mann Whitney Test.) A hipertemia retrocedeu de 37,9 + 0,11°C (inicial) até 36,9 + 0,06°C (terceiro dia) P < 0,001

Tolerância

Foram registrados eventos adversos em 17 pacientes (29,3%), de intensidade leve em 12 e moderada em cinco deles O detalhe dos eventos adversos é apresentado a seguir:

Epigastralgia 2Diarréia 4Diarréia + náuseas e vômitos 3Vômitos 2Fezes pastosas 2Fezes escuras 1Erupção cutânea 1Sonolência 1Ardência faríngea 1

Dos pacientes que apresentaram diarréia, três deles tinham náuseas e/ou vômitos antes de iniciar o tratamento Não foi necessário suspender o tratamento em nenhum caso

Conclusões

Na casuística estudada, a associação Amoxicilina + Sulbactam, cuja dose total diária foi fracionada em duas tomadas e administrada a cada 12 horas, resultou útil e segura para o tratamento da otite média aguda

O regime de administração, a cada 12 horas, é conveniente tanto para a criança, como para os pais, e poderia contribuir para melhorar a tolerância gastrointestinal e para a aderência do paciente

Sinusite Aguda Bacteriana e seu Tratamentocom Amoxicilina + SulbactamCarlos A. ClaveroCátedra de ORL, Univ. Nacional de CórdobaComahue Médico, 1990; XX (106): 24

Participaram 32 pacientes que atenderam adequadamente aos critérios de inclusão A idade média desta população foi de 35,4 anos e incluiu 13 pacientes femininos e 19 masculinos

Os pacientes receberam a medicação de estudo em dose que oscilou entre Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg e Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg, por via oral e a cada oito horas

Dois pacientes receberam a medicação por via IM (Amoxicilina 500mg + Sulbactam 500mg), com o mesmo intervalo de dose

Page 53: Monografia Clínica Trifamox IBL

53Monografia Clínica

A duração do tratamento foi entre cinco e 10 dias (média de 7,16 dias)

Todos os pacientes estavam assintomáticos ao finalizar o tratamento, sendo registrada franca melhora, já no primeiro controle (48-72 horas de tratamento) O único efeito adverso registrado foi diarréia em seis casos de caráter leve a moderado e que não obrigou à suspensão da medicação Em nenhum caso, a diarréia se prolongou por mais de 48 horas

Concluiu-se que a associação Amoxicilina + Sulbactam é útil como terapia antibiótica inicial da sinusite bacteriana aguda, entidade na qual a identificação do agente causal não é frequente na prática médica e, portanto, na qual é necessário iniciar o tratamento com um antimicrobiano capaz de cobrir o espectro dos germes mais comumente envolvidos, sejam ou não produtores de beta-lactamases

Eficácia Clínica da Amoxicilina + Sulbactamno Tratamento da Sinusite AgudaGuevara Sánchez, M. y De Ia Torre, M.Serviço de ORL. Hospital Carlos Andrade Marín. Quito.Apresentado em parte no XXV Congreso Panamericano de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello. Cartagena de lndias - Colômbia. Novembro 20-23 de 1996.

Apresentamos um estudo sobre a eficácia clínica e a tolerância da Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da sinusite bacteriana aguda, em um ensaio prospectivo, aberto e não-comparativo, no qual foram incluídos 30 pacientes adultos, de idades compreendidas entre 22 e 57 anos Todos os pacientes se submeteram a um protocolo que incluiu o estudo dos antecedentes, quadro clínico, exame O R L , exames complementares (biometria hemática, radiografia simples de seios paranasais e coleta de amostra de cultura)

Foi administrada Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg por via oral, de 8/8 horas, durante 10 dias Os controles foram realizados após 10 e 30 dias A eficácia clínica comprovada foi de 90% e se objetivou melhoria parcial em 10% A tolerância foi excelente e foram registrados unicamente dois casos de diarréia moderada, atribuída ao tratamento Os resultados bacteriológicos assinalam um predomínio do Staphylococcus aureus, provavelmente devido a uma contaminação da amostra, mas, independentemente disso, o tratamento foi altamente eficaz

Conclui-se que Amoxicilina + Sulbactam constitui-se num antibiótico de primeira linha para o tratamento da sinusite bacteriana aguda, possuindo um razoável equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade

Otite Média Aguda. Eficácia e Tolerância da AssociaçãoAmoxicilina + SulbactamCarlos A. ClaveroChefe de Trabalhos Práticos, Cátedra de Otorrinolaringología, Universidad Nacional de Córdoba.La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 20-23.

Foram tratados 30 pacientes portadores de otite média aguda, de idades compreendidas entre 1 mês e 58 anos, de ambos os sexos, aos quais foi indicado como tratamento antibiótico a associação Amoxicilina + Sulbactam (1:1)

A avaliação dos resultados obtidos foi clínica e otoscópica, sendo obtida a cura em 100% dos casos tratados, com a presença de apenas um efeito adverso em alguns pacientes: diarréia aguda, autolimitada, que não interferiu na continuidade da terapêutica

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54 Monografia Clínica

Amoxicilina + Sulbactame Tratamento da Otite Média Aguda em Pediatria com Dois Regimes de DosificaçãoJ.L. Lanoel1; G. Fernández Mc Laughlin1; H. Rodriguez1; F. Milberg1; G. Costa1; O. Vanzetti1; J.L. Soutric2

1 Paideia, Centro de Medicina del Niño y del Adolescente; 2Laboratoríos Bagó S.A., Buenos Aires, Argentina.VI Congreso Mundial de Farmacología Clfnica y Terapéutica. Buenos Aires, 4-9/ Agosto/1996.

Introdução

Da mesma forma que as outras associações de inibidores de beta-Iactamases com aminopenicilinas, a associação Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox IBL Bagó) tem demonstrado sua utilidade no tratamento de infecções causadas por germes produtores de beta-Iactamases

Em um estudo prévio, comprovamos sua utilidade no tratamento da otite média aguda em crianças, utilizando uma dose de 100mg/kg/dia da associação, baseada nas doses padrão de Amoxicilina (50mg/kg/dia)

Objetivo

O objetivo deste estudo foi o de determinar se doses menores do que as doses padrão conseguiriam eficácia similar e melhor tolerância no tratamento da otite média aguda

Material

Estudo:• Aberto, comparativo, aleatório Pacientes:• Participaram 70 pacientes ambulatórios, 39 meninos e 31 meninas com idades de quatro a 108 meses (Tabela 1), com diagnóstico clínico e otoscópico de otite média aguda, sem tratamento antibiótico durante os sete dias prévios a serem incluídos neste presente ensaio Foi pedido aos pais o consentimento oral para participar do estudo Foram excluídas as crianças que padeciam de imunodepressão, má nutrição ou antecedentes de alergia às penicilinas e/ou cefalosporinas

Tabela 1 - Dados demográficos dos pacientes

Grupo A Grupo B Total Homens 20 19 39Mulheres 16 15 31Idade média (meses) 29 29 29Peso médio (kg) 11,9 13,4 12,6

Metodologia

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em cada um dos seguintes grupos:

Grupo A: 50mg/kg/dia da associação (25mg/kg/dia de amoxicilina)

Grupo B: 100mg/kg/dia da associação (50mg/kg/dia de amoxicilina)

Em cada caso, o tratamento teve uma duração de sete dias

Vinte e nove pacientes foram submetidos à timpanocentese para estudo bacteriológico

Foi realizado um diagnóstico timpanométrico em outros 27 pacientes

Foram realizados três controles clínicos: 3° a 5°, 10° e 28° dias posteriores ao início do tratamento

Foi avaliada a eficácia de acordo com a seguinte escala:

Page 55: Monografia Clínica Trifamox IBL

55Monografia Clínica

Cura:• Desaparecimento de sinais e de sintomas Melhora:• Desaparecimento parcial de sinais e de sintomas Fracasso:• Sem alteração ou piora de sinais e de sintomas Recorrência:• Cura ou melhora, seguida pelo reaparecimento dos sintomas

Foram registradas reações adversas, indicando, em cada caso e tipo, a intensidade, a duração, o grau de reação com a droga, a necessidade de tratamento sintomático e/ou de sua interrupção

Resultados

Dos 70 pacientes incluídos no ensaio, 36 receberam Tratamento A e 34, o Tratamento B

Dos 29 pacientes que foram submetidos à timpanocentese, 15 pertenciam ao Grupo A e 14, ao Grupo B; 20, dos 29 os estudos bacteriológicos, foram positivos (69%):

S. pneumoniae 11 55%H. influenzae 8 40%S. pyogenes 1 5%

Todos eram sensíveis à associação Amoxicilina + Sulbactam As Tabelas 2 e 3 mostram a evolução dos pacientes

Sessenta e nove dos pacientes incluídos foram avaliados, posto que cumpriam com os requisitos do ensaio

Bons resultados foram obtidos (cura e melhora) em 30 pacientes do Grupo A (85,7%) e 30 do Grupo B (88,2%)

A diferença entre ambos não foi significativa (p > 0,05) Tabela 2 - Distribuição dos pacientes de acordo com a resposta terapêutica e método de avaliação

Método Grupo A (n=36) Grupo B (n = 34)Resposta Clínica Timpanocentese Clínica TimpanocenteseCura 14 5 15 9Melhora 3 8 2 4Fracasso 2 2 2 1Recorrência 1 - 1 Não-avaliável 1

Tabela 3 - Resumo de resposta terapêutica

Resposta Grupo A (n=36) Grupo B (n=34) n= % n= %Cura 19 85,7 24 88,2Melhora 11 6 Fracasso 4 11,4 3 8,8Recorrência 1 2,8 1 2,9Não avaliável 1 - - -

5%

40%

55%

Figura 1 - Achados bacteriológicos.

S. pneumoniae H. influenzae S. pyogenes

Page 56: Monografia Clínica Trifamox IBL

56 Monografia Clínica

Dentro dos casos nos quais foi realizada a timpanocentese, a porcentagem de bons resultados foi similar em ambos os grupos, 13/15 no Grupo A e 13/14 no Grupo B (X2 com correção de Yates: p > 0,05)

Se os resultados obtidos nos pacientes com timpanocentese forem comparados com os pacientes sem timpanocentese, poderá se obseIVar que a diferença não é estatisticamente significativa (X2 com correção de Yates: p > 0,05) No Grupo A, houve dois casos de diarréia leve, 11 casos de diarréia autolimitada, dos quais somente dois foram de intensidade moderada à severa (provavelmente relacionada com a droga) e um com erupção cutânea (relação remota)

No Grupo B, houve seis casos de diarréia leve, oito de diarréia autolimitada, três dos quais foram de intensidade moderada a severa (provavelmente, relacionada com o tratamento)

A respeito da incidência de diarréia, a diferença não é estatisticamente significativa (p > 0,05)

Discussão

O uso de aminopenicilinas junto com inibidores de beta-lactamases expandiu-se e, desta forma, as associações Ampicilina + Sulbactam e Amoxicilina + Clavulanato alcançaram uma ampla difusão no mundo

Em nosso país, uma terceira combinação foi incorporada à terapêutica Amoxicilina + Sulbactam a qual possui algumas vantagens sobre as já existentes: melhor e maior absorção oral de amoxicilina comparada com a ampicilina, ausência de indução de beta-lactamases e a possibilidade de ser administrada tanto de forma oral como intramuscular de Sulbactam comparada com o clavulanato

Comprovamos, em um estudo prévio, a eficácia de Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da otite média aguda em crianças, utilizando uma dose de 100mg/kg/dia da associação (equivalente a 50mg/kg/dia de amoxicilina), dose utilizada para a associação na prática diária

Recentemente, formulamos a seguinte hipótese: se, com uma dose inferior, podíamos alcançar efetividade similar e melhora da tolerância Foi com estes objetivos que levamos a cabo o presente ensaio clínico

Os resultados permitiram verificar novamente a eficácia da associação no tratamento da otite média aguda, já que 60 dos 69 pacientes avaliados tiveram uma boa resposta (89,9%)

Esta resposta foi similar para ambos os regimes de dosificação: 85,7% no Grupo A e 88,2% no Grupo B Isto corroboraria a hipótese de que é possível alcançar eficácia similar com doses menores do que as padrão

Com respeito às reações adversas, foi constatada diarréia autolimitada em forma similar nos dois grupos e nenhum paciente suspendeu o tratamento

Além disso, as reações adversas consideradas globalmente não diferem das cifras informadas com Ampicilina + Sulbactam e Amoxicilina + Clavulanato, pela bibliografia internacional, ainda que neste estudo seja superior à detectada no anterior

Conclusões

Ambas as posologias são efetivas no tratamento da otite média aguda em crianças (Grupo A, 30/35, e Grupo B, 30/34) • A realização de timpanocentese não parece interferir no resultado terapêutico • A ocorrência de diarréia, como reação adversa do tratamento, é geralmente um fenômeno auto limitado •

A frequência da ocorrência de diarréia não difere das cifras obtidas com as associações Ampicilina + Sulbactam e Amoxicilina + Clavulanato na bibliografia internacional, ainda que neste estudo a frequência tenha sido superior à detectada num estudo prévio

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Otite Média Supurada Prolongada em Crianças - Eficácia Terapêutica de Amoxicilina + SulbactamCristina Miro1; Maria Cristina Lura2

1 Especialista en ORL. Ex Residente del Servicio de ORL. Hospital J. B. Iturraspe, Santa Fé; 2Chefe da Sección Bacteriología. Hospital J. B. Iturraspe, Santa Fe.La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 36-39.

Foi realizado um estudo aberto, não-controlado, para avaliar a eficácia e a segurança da associação Amoxicilina + Sulbactam em pacientes pediátricos, portadores de uma otite supurada prolongada, nos quais os tratamentos antibióticos prévios haviam fracassado

Participaram 32 pacientes de ambos os sexos, de idades compreendidas entre quatro meses e 13 anos (média: quatro anos), dos quais 25 (78%) foram eutróficos e sete (22%) distróficos de I e II graus

A duração da doença atual foi de 10 a 180 dias (média: 29 dias) e nenhum apresentou mastoidite

Foram avaliados 31 pacientes, dado que um foi excluído do estudo pelo desenvolvimento de uma otite externa a patógeno resistente

Em todos os casos, obteve-se a interrupção da supuração ouvido médio A cultura das secreções careceu, praticamente, de valor, pela alta contaminação por bactérias do conduto auditivo externo e pela impossibilidade de realizar estudo para anaeróbios

A associação Amoxicilina + Sulbactam utilizou-se de uma dose média de 40mg/kg/dia de cada componente (80mg/kg da associação), durante um período que oscilou entre 10 e 21 dias (média: 14 dias)

Foi apresentado um único efeito adverso, diarréia, em quatro pacientes, que foi bem tolerada e cedeu com o tratamento sintomático

A associação Amoxicilina + Sulbactam mostrou-se muito efetiva e bem tolerada no tratamento das supurações de ouvido médio prolongadas

Eficácia de Amoxicilina-Sulbactam no Tratamento da Otite Média Aguda e Sinusite Aguda em PediatriaHerrera, Emilio1; Moyano, Hugo Mario2

1 Médico del Servicio de Terapia Intensiva. Hospital Materno Infantil San Roque. Paraná, Pcia. de Entre Rios; 2Servicio de ORL. Hospital Materno Infantil San Roque, Paraná. Pcia. de Entre Rios.La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 38-41.

Foi realizado um estudo aberto não-comparativo para avaliar a eficácia e a segurança da associação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da otite média aguda (OMA) e sinusite aguda (SA) de etiologia provavelmente bacteriana

Participaram 29 pacientes de ambos os sexos, 16 com OMA e 13 com SA Foi empregada a associação Amoxicilina + Sulbactam (1: 1) em suspensão No primeiro grupo, a idade oscilou entre sete meses e 14 anos (média: 4:4 anos), apresentando, 13 deles, uma otorréia purulenta A associação foi administrada em uma dose de 27-63mg/kg/dia de cada componente, durante sete dias

Os resultados obtidos foram: muito bom em 62,5% dos casos, bom em 25%, regular em 6,25% e nulo em 6,25%

No segundo grupo, a idade oscilou entre três e 12 anos (média: 6:7 anos) A dose utilizada de cada componente da associação esteve entre 25 e 50mg/kg/dia, durante sete a 14 dias, em 100% dos casos

Foi apresentado um único efeito adverso em três pacientes, sobre o total deles: diarréia de intensidade leve a moderada, que induziu à suspensão do tratamento em dois casos, sem interferir no sucesso do tratamento

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser eficaz e segura no tratamento da otite média aguda e a sinusite aguda de etiologia provavelmente bacteriana

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Amoxicilina + Sulbactam em OtiteMédia Aguda em Crianças J.L Lanöel1; G. Fernandez Mc Laughlin1; D.Stamboulian1

1 Paideia, Centro de Medicina del Niño y el AdolescenteLa Prensa Médica Argentina, 1989, 76, (4/5): 235-237. Participaram 30 crianças de ambos os sexos, de idade entre seis meses e 13 anos de idade (média: três anos e dois meses), com diagnóstico clínico e otoscópico de otite média aguda, de etiologia supostamente bacteriana

Todos os pacientes receberam uma associação de Amoxicilina + Sulbactam em forma de suspensão, contendo 50mg de Amoxicilina + 50mg de Sulbactam por mililitro (Trifamox IBL 500 - Bagó) A dose foi calculada com base na Amoxicilina, na razão de 50mg/kg/dia, e foi administrada durante seis a 14 dias (média: 10 dias) Foi obtida a cura clínica e otoscópica em todos os pacientes

Como efeitos adversos foram constatados: diarréia e erupção cutânea (um caso); diarréias (dois casos); náuseas e vômitos (um caso) Sua presença não obrigou a descontinuidade do tratamento, salvo em um caso no qual a mãe mudou para a administração isolada da Amoxicilina, por decisão própria

Conclui-se que a Amoxicilina + Sulbactam é uma combinação antibiótica eficaz e segura para o tratamento de crianças com otite média aguda, em especial, pelo aparecimento de um número crescente de germes resistentes por produção de beta-Iactamases entre os responsáveis por esta patologia

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das InfecçõesRespiratórias Agudas Bacterianas,Altas e Baixas do Adulto, Adquiridas na ComunidadeDr. A. Velázquez1, Dr. J. Lasserra2, Dr. W. Pedreira3, Dr. H. Bagnulo4

1Assistente Clínica Médica, Assistência Primária de Saúde- Faculdade de Medicina. Montevidéu; 2Médico M.S.P - Montevidéu; 3Diretor Depto. Bacteriologia Hospital Maciel, M.S.P - Montevidéu; 4Diretor C.T.I. Hospital Maciel, M.S.P - Montevidéu.Arch. Med. lnt. (Montevideo) 1998: 2:55-63

Introdução

As infecções respiratórias constituem o principal motivo de consulta na assistência primária de saúde O tratamento mediante antibióticos das infecções respiratórias bacterianas altas e baixas, adquiridas na comunidade, tem recebido atenção de diversos pesquisadores em nosso meio

Objetivos

Analisar a incidência de bactérias patógenas do aparelho respiratório “clássicas e atípicas”, através de técnicas • microbiológicas por cultura e por sorologia;Analisar a eficácia clínica e a segurança terapêutica de Amoxicilina + Sulbactam por via oral, em pacientes adultos • ambulatoriais em uma policlínica de assistência primária suburbana

Pacientes e Métodos

Estudo prospectivo, aberto, não-comparativo, de 13 meses de duração (08/96-09/97), de 134 pacientes adultos portadores de infecções agudas bacterianas altas e baixas do trato respiratório, adquiridas na comunidade com base em dados clínicos, radiológicos e microbiológicos (culturas e sorologia): faringite aguda (FA), 46; sinusite maxilar aguda (SMA) , 18; bronquite

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aguda (BA) , 29; exacerbação aguda de bronquite crônica (EABC), 20, e pneumonia aguda comunitária (NAC), 21 Foram realizados, sistematicamente, estudos sorológicos para pesquisa de Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae em 95/134, não sendo pesquisado vírus O tratamento antimicrobiano foi Amoxicilina 250mg + Sulbactam 250mg, em duas doses diárias em FA, BA e EABC, durante sete dias, três doses diárias em SMA e NAC, durante 10 dias Conseguiu-se diagnóstico microbiológico (cultura + sorologia) em 39,4% da amostra, sendo detectada uma baixa porcentagem de bactérias na cultura (22%, assim como uma alta incidência de atípicos (27%)) Os microrganismos potencialmente causadores foram: Strep. pneumonias., 9; Strep. GrupoA, 8; Klebsiellapneumonial., 4; Morax. catarrhalis, 4; Hemoph. irifluenza, 1; predominando o Strep Grupo A em FA e o Strep. pneumonial em infecções respiratórias baixas (IRB) A sorologia mostrou positividade para Mycoplasma pneumonial15/95 (15%) e Chalm. pneumonial 11/95 (11%) Foram associadas culturas positivas e sorologia positiva em sete pacientes (7%) Em relação à eficácia do antibiótico, 126 pacientes obtiveram cura (94%), cinco melhoraram (4%) e houve três fracassos (3%) A droga demonstrou uma boa tolerabilidade 119/134 (89%) A diarréia foi o evento adverso de maior frequência (seis pacientes: 4,5%), seguida de prurido vulvar e anal (cinco pacientes: 4%)

Farmacodinâmica das Associações de Aminopenicilinacom Inibidor: Fundamentos para o Tratamento das Infecções Respiratórias Adquiridas na Comunidadena Era de Resistência à PenicilinaCarlos Bantar1*, Federico Nicola1, Liliana Fernandez Canigia1,2, Hector J. Arenoso3, Jorge Soutric3, Mariana Montoto2, Marcela Blanco2, Jorgelina Smayevsky1 e Abel Jasovich4

1 Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas, 2 Hospital Alemán, 3 Laboratórios Bagó SA., 4Hospital Bocalandro, Buenos Aires, Argentina.

Resumo

Avaliamos a farmacodinâmica da associação Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb) contra cepas sensíveis e resistentes de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis em 12 voluntários que receberam uma única dose oral A atividade bactericida sérica foi avaliada por estudos time-kill Os resultados sugerem que a associação Ax + Sb ainda é uma opção adequada para o tratamento das infecções do trato respiratório inferior adquiridas na comunidade, mesmo na era de organismos resistentes à penicilina

Introdução

As infecções do trato respiratório inferior adquiridas na comunidade (como, p ex , pneumonia bacteriana e agudização da bronquite crônica) representam um dos grupos de doenças infecciosas mais preocupantes que acometem os pacientes adultos em todo o mundo Na maioria dos pacientes, descrevem-se como agentes etiológicos o Streptococcus pneumoniae, o Haemophilus influenzae e, em menor grau, a Moraxella catarrhalis(1,2,3) Portanto, a associação de aminopenicilina com inibidor de b-Iactamase deve representar uma opção adequada para cobrir a maior parte dessas infecções No entanto, a maioria dos estudos farmacodinâmicos das associações aminopenicilina-inibidor, especialmente Amoxicilina + Clavulanato, só tem abordado o S. pneumoniae, um organismo incapaz de produzir b-Iactamase Além disso, com exceção de alguns estudos(1,6), essa associação não tem sido amplamente avaliada no contexto da “era de organismos resistentes à penicilina”

Descrevemos recentemente um modelo farmacodinâmico para corroborar o uso de um esquema de duas doses diárias de Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb), uma nova formulação oral de 875mg/125mg a ser comercializada na América Latina, no tratamento de infecções respiratórias inferiores adquiridas na comunidade(7) No entanto, uma formulação prévia dessa associação, ou seja, Ax + Sb 500mg/500mg, vem sendo comercializada na Argentina desde 1988, estando, no momento, disponível em 17 países De fato, de 1988 a 1999, só na Argentina, cerca de um milhão de pacientes com infecções do trato urinário ou respiratório já foram tratados com essa associação (dados dos arquivos dos Laboratórios Bagó, S A , Argentina) Portanto, avaliamos neste trabalho a farmacodinâmica de Ax + Sb 500mg/500mg contra cepas sensíveis e resistentes de S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis

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Foram incluídos nesse estudo 12 voluntários sadios (sete homens) (idade média, 30 anos; faixa etária, 20 a 41; peso médio, 67,5kg e faixa de peso, 52 a 86kg) Os indivíduos não haviam recebido nenhuma droga na semana anterior Após jejum de 10 horas, foram colhidas amostras de sangue (controle, 0h) dos voluntários e administrado a cada um deles um comprimido contendo 500mg de amoxicilina triidratada (Ax) e 500mg de sulbactam, como pivaloil-oximetil éster (Trifamox IBL, Laboratórios Bagó, Buenos Aires, Argentina) Foram obtidas amostras de sangue 1,5, 6,8 e 12h após a administração da dose

Determinaram-se os níveis de Ax no soro por método de bioensaio, descrito em outra parte(8) Foram feitos estudos time-kill com todo o soro dos voluntários, conforme se descreveu antes(7), contra os isolados obtidos de pacientes ambulatoriais com infecção do trato respiratório inferior, a saber, três cepas de S. pneumoniae (uma sensível à penicilina, uma com resistência intermediária e outra resistente; CIMs de 0,03, 0,25 e 2mg/ml, respectivamente), duas de H. influenzae não tipável (uma b-lactamase-positiva e outra b-lactamase-negativa; CIMs > 256mg/ml, 2mg/ml e 0,5mg/ml, 0,5mg/ml para Ax e Ax + Sb, respectivamente) e uma cepa de M. catarrhalis produtora de b-lactamase (CIMs de 2mg/ml e < 0,125mg/ml para Ax e Ax + Sb, respectivamente)

Os níveis de Ax (médias + desvios-padrão [DP]) (mg/ml) 1,5 e 6h após a dose foram de 7,61 + 1,68 e 0,36 + 0,20, respectivamente A maioria dos valores do soro de 8 e 12h foi < 0,1mg/ml Os resultados dos estudos time-kill contra as três cepas de S. pneumoniae são fornecidos na tabela 1 O soro de 1,5-, 6- e 8h após a administração da dose exibiu atividade bactericida (ou seja, diminuição média > 3 log UFC/ml das contagens de células viáveis do inóculo inicial) contra uma cepa de Streptococcus pneumoniae sensível à penicilina Essa característica também foi mostrada pelo soro de 1,5- e 6h contra uma cepa de S. pneumoniae de resistência intermediária, enquanto o soro de 8h se mostrou inibitório Somente as amostras de 1,5h mostraram atividade bactericida contra a cepa resistente à penicilina Os dados relativos ao H. influenzae e à M. catarrhalis são exibidos na tabela 2 Tanto as amostras de 1,5h quanto de 6h exibiram atividade bactericida contra a M. catarrhalis, enquanto o soro de 8h se mostrou inibitório Somente o soro de 1,5h mostrou atividade bactericida contra o H. influenzae, embora o soro de 6h tenha se provado inibitório contra a cepa b-lactamase-negativa Tanto as amostras de 0h (controle de crescimento) quanto as de 12h se mostraram inativas contra todos os isolados

Embora as aminopenicilinas, associadas ou não a inibidor de b-lactamase, tenham sido consideradas por muitos anos uma das opções mais adequadas para o tratamento das infecções do trato respiratório inferior adquiridas na comunidade(9), as evidências crescentes de cepas de S. pneumoniae com Tabela 1 - Atividade bactericida do soro de 12 voluntários que receberam um comprimido de Amoxicilina + Sulbactam (500mg cada) contra três isolados clínicos de S. pneumoniae

Cepa* e soro no Contagem de células viáveis (log ufc/mI) após o seguinte seguinte momento tempo de incubação*: após a dose: 0h 2h 4h 6h 8h 24h S. pneumoniae S 0h (controle) 6,2+0,5 6,5+0,6 7,8+0,9 8,9+0,3 9,6+0,4 9,6+0,8 1 5h 6,2+0,5 4,3+1,0 3,3+1,1 2,6+0,8 2,3+0,4 2,0+0,1 6h 6,2+0,5 4,4+1,0 3,6+1,1 2,9+0,8 2,4+0,6 2,0+0,1 8h 6,2+0,5 4,8+1,0 3,9+1,2 3, 1+ 1,3 3,1+1,5 3,0+2,1 12h 6,2+0,5 6,1+0,7 7,4+1,1 8,2+0,8 9,1+0,5 8,7+0,7 S. pneumoniae I 0h (controle) 6,1+0,6 6,5+0,5 8,0+0,7 9,2+0,7 10,1+0,8 9,9+0,7 1 5h 6,1+0,6 4,2+ 1,3 3,3+1,2 2,8+0,9 2,5+0,7 2,0+0,1 6h 6,1 +0,6 4,4+1,4 3,7+1,2 3,0+1,1 3,0+1,1 3,2+1,8 8h 6,1+0,6 5,5+1,3 6,2+1,8 6,6+1,9 7,2+2,2 6,7+2,0 12h 6,1+0,6 6,4+0,6 8,0+0,7 8,8+0,7 9,3+1,0 9,0+0,9 S. pneumoniae R 0h (controle) 6,1+0,5 6,7+0,6 8,0+0,9 9,4+0,7 10,3+0,8 10,2+0,9 1 5h 6,1+0,5 4,8+0,8 3,9+0,8 3,1+0,9 2,8+0,8 2,5+0,8 6h 6,1+0,5 6,4+0,6 8,0+0,8 9,1+0,8 9,5+0,8 8,9+1,0 8h 6,1+0,5 6,5+0,7 0,8+1,0 9,1+0,7 9,6+0,9 9,4+0,9 12h 6,1+0,5 6,5+0,7 8,1+0,9 9,3+0,5 10,0+0,8 9,8+1,0

“S. pneumoniae 5, I e R representam cepas sensíveis (ClM = O,03glml), de resistência intermediária (CIM = O,25glml) e resistentes (CIM = 2Jlglml) à penicilina, respectivamente. *Os valores são fornecidos como média + DP.

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sensibilidade reduzida às penicilinas “diminuiu” a utilidade dessas drogas De fato, essa situação fez com que vários autores recomendassem outras opções de tratamento, como macrolídeos, doxicilina, ceftriaxona ou até vancomicina(3,10) Além disso, a atividade in vitro das novas quinolonas (p ex , levofloxacina e gatifloxacina) contra cepas de S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis resistentes à aminopenicilina(11,12), bem como a eficácia dessas drogas contra alguns “patógenos atípicos” prevalentes (p ex , espécies de Legionella e Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae), descrita nos países desenvolvidos, fazem delas uma opção adequada para o tratamento empírico inicial das infecções respiratórias adquiridas na comunidade(3) No entanto, o Grupo de Trabalho Terapêutico com Streptococcus pneumoniae resistentes às drogas ressaltou recentemente a necessidade de se utilizar as novas quinolonas com prudência, para limitar o surgimento de isolados resistentes(13) De fato, esses autores sugeriram que o uso de quinolonas se limitasse a adultos em que os esquemas iniciais falharam, a indivíduos alérgicos a outros agentes ou a pacientes com infecção documentada por pneumococos altamente resistentes à penicilina (ou seja, CIM > 4mg/ml) Os especialistas também definiram um ponto de corte clínico de resistência à penicilina na pneumonia causada por Streptococcus pneumoniae Afirmam que as cepas que exibem CIMs de penicilina não superiores a 1mg/ml e iguais a 2mg/ml podem ser consideradas sensíveis e de resistência intermediária, Tabela 2. Atividade bactericida do soro de 12 voluntários que receberam um comprimido de Amoxicilina + Sulbactam (500mg cada) contra H. influenzae e M. catarrhalis

Cepa e soro no Contagem de células viáveis (log. ufc/ml) após o seguinte seguinte momento tempo de incubação* após a dose 0h 2h 4h 6h 8h 24h H. Influenzae b-lactamase (-) 0h (controle) 6,1 +0,2 7,0+0,4 7,7+0,5 8,5+0,6 8,8+0,5 9,5+0,2 1 5h 6,1+0,2 5,8+0,4 5,0+0,5 4,3+0,5 3,6:t0,8 2,0+0,0 6h 6,1+0,2 6,5+0,4 7,0+0,7 7,2+1,1 7,2+1,6 7,3+2,3 8h 6,1+0,2 6,9+0,4 7,6+0,5 8,3+0,6 8,7+0,5 9,4+0,2 12h 6,1+0,2 7,0+0,4 7,6+0,5 8,5+0,6 8,8+0,5 9,3+0,3 H. Influenzae b-lactamase (+) Oh (controle) 6,4+0,2 6,9+0,4 7,7+0,6 8,4+0,6 8,9+0,5 9,5+0,3 1 5h 6,4+0,2 5,7+0,3 4,8+0,5 4,0+0,5 3,1+0,8 2,1+0,5 6h 6,4+0,2 6,5+0,4 7,2+0,6 7,8+0,8 8,4+0,6 9,2+0,2 8h 6,4+0,2 6,7+0,4 7,5+0,6 8,2+0,8 8,7+0,6 9,4+0,2 12h 6,4+0,2 6,8+0,3 7,6+0,6 8,3+0,7 8,8+0,6 9,4+0,3 M. Catarrhalis b-lactamase (+) 0h (controle) 5,9+0,3 6,6+0,4 7,4+0,9 8,0+0,5 8,9+0,6 9,3+0,4 1 5h 5,9+0,3 3,3+0,7 2,4+0,8 2,0+0,1 2,0+0,0 2,0+0,0 6h 5,9+0,3 4,4+0,5 3,3+0,8 2,5+0,6 2,2+0,6 2,1+0,5 8h 5,9+0,3 5,8+0,7 5,4+1,0 4,7+2,2 4,6+2,3 5,9+2,5 12h 5,9+0,3 6,5+0,4 7,2+0,9 7,8+0,4 8,3+0,5 8,9+0,4*Os valores sãnfornecidos como média+DP.

respectivamente Uma CIM > 4 mg/ml deve ser considerada como resistência de alto nível à penicilina A farmacodinâmica exibida pela associação Ax + Sb contra o S. pneumoniae nesse estudo está de acordo com esses “pontos de corte respiratórios”, já que o soro de 1,5- e 6h mostrou atividade bactericida após a administração da dose contra cepas sensíveis e de resistência intermediária à penicilina (definidas pelos “pontos de corte microbiológicos”), enquanto essa característica só foi exibida pelas amostras de 1,5h contra um isolado com CIM de penicilina de 2mg/ml Não obstante, esses tipos de cepas não foram isolados quando se fizeram ensaios clínicos de grande porte(2)

No momento, considera-se que o tempo durante o qual a concentração sérica de Ax permanece acima da CIM (T > CIM) seja um dos parâmetros farmacodinâmicos mais confiáveis para se prever a eficácia clínica contra as infecções respiratórias por pneumococos em modelos animais de infecção Demonstrou-se que T > CIM > 40% do intervalo de administração correlaciona-se com taxas de sobrevida de 90%-100%(4,5,6) A formulação de Ax + Sb testada aqui mostrou, nos estudos time-kill, propriedades equivalentes a T > CIM > 50% de um intervalo de 12h contra cepas de S. pneumoniae sensíveis e de resistência intermediária à penicilina Em contraste, somente as amostras de 1,5h se mostraram ativas contra a cepa resistente (CIM de penicilina, 2mg/ml) , o que corresponderia a um T > CIM de 18% Esses achados estão de acordo com os

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descritos por Andes e Craig(1) e por Woodnutt e Beny(6) que descreveram redução da eficácia da Ax nas infecções após doses simuladas de 500mg em modelos animais de infecções causadas por cepas resistentes de S. pneumoniae e melhora clínica com doses mais elevadas Do mesmo modo, demonstramos, recentemente, que o soro obtido 4h após a administração da dose (ou seja, 50% e 33% de um intervalo de administração de 8h e 12h, respectivamente) de voluntários que receberam uma dose maior de Ax (ou seja, 875mg) se mostrou inibitório contra a cepa resistente acima(7)

Os pontos de corte do parâmetro T > CIM para prever desfecho clínico ou bacteriológico favorável nas infecções do trato respiratório causadas por H. influenzae e M. catarrhalis foram avaliados em menor extensão do que os do S. pneumoniae Apesar disso, um T > CIM em tomo de 40% foi considerado adequado para Ax ou Ax-clavulanato(5) Em nosso estudo, o soro que correspondeu a 50% de um intervalo de administração de 12h mostrou atividade bactericida contra M. catarrhalis, ao passo que somente o soro de 1,5h mostrou essa característica com as duas cepas de H. influenzae, embora o soro de 6h (50% de um intervalo de administração de 12 h) tenha se mostrado inibitório contra o isolado b-lactamase-negativo Como descrevemos recentemente com a cepa de S. pneumoniae resistente à penicilina, o soro obtido 4h após a administração da dose (ou seja, 50% e 33% do intervalo de administração de 8- e 12 h, respectivamente) dos voluntários que receberam a formulação Ax + Sb 875mg/125mg se mostrou inibitório contra o isolado de H. influenzae b-lactamase-positivo(7)

Este estudo sugere que a associação Amoxicilina + Sulbactam (500mg/500mg) ainda é uma opção adequada para o tratamento das infecções respiratórias inferiores adquiridas na comunidade, permitindo a administração de um esquema de duas doses diárias para o combate a cepas de S. pneumoniae, H. influenzae b-lactamase-negativo e M. catarrhalis, sensíveis ou de resistência intermediária à penicilina Deve-se ter cautela nos casos de pneumonia causada por isolados de H. influenzae b-lactamase-positivo ou S. pneumoniae resistente à penicilina (CIM > 2 mg/ml) Nessas situações, podem ser necessários menores intervalos entre as doses ou maior conteúdo de amoxicilina na formulação

Bibliografia

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Exacerbação da Bronquite Crônica: Avaliação deseu Tratamento com Amoxicilina + SulbactamAlberto L. Dolmann1, Roberto M. Gonzalez1, Jose Maria Casellas2

1Hospital Zonal especializado em Agudos e Crônicos, “Dr. Antonio A. Cetrángolo”; 2Departamento de Enfermidades Infecciosas e Microbiologia Clínica, do Instituto de Ciencias de Ia Salud, Universidad Católica Argentina.La Prensa Médica Argentina, 1990, (77): 28-31.

Foi realizado um estudo aberto não-comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento da exacerbação bacteriana da bronquite crônica

Participaram 35 pacientes de ambos os sexos, entre 26 e 80 anos de idade, dos quais foram avaliados 31 Em todos os casos, foram efetuadas radiografias de tórax, estudos hematológicos (hemograma, eritrossedimentação), culturas a partir de amostras de esputo para aeróbios e anaeróbios

Page 63: Monografia Clínica Trifamox IBL

63Monografia Clínica

O microrganismo isolado com maior frequência foi S. pneumoniae (14 casos) Em oito casos, foram isolados germes Gram-negativos Todos foram sensíveis à associação, com exceção do Pseudomonas aeruginosa, o que era previsível, e do Citrobacter diversus

A evolução foi boa em 29 pacientes Dois doentes não responderam ao tratamento e quatro apresentaram reações adversas, tendo três deles de abandonar a terapia

A associação Amoxicilina + Sulbactam mostrou-se efetiva e bem tolerada no tratamento das exacerbações bacterianas da bronquite crônica

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamento das Pneumonias Bacterianas no AdultoEduardo Oscar Calafell1, Maria Cristina Lura2

1Médico Especialista de Pneumologia e Tisiologia. Docente Autorizado da Cátedra de Enfermidades Infecciosas, Faculdade de Ciencias Médicas, Rosário, Santa Fé; 2Chefe do Setor de Bacteriologia, Hospital Iturraspe, Santa Fé.La Prensa Médica Argentina, 1990, (70); 15-19.

Um total de 30 pacientes adultos, de ambos os sexos, portadores de pneumonia bacteriana, foram tratados com a associação Amoxicilina + Sulbactam (1:1), administrada por via oral, durante um tempo médio de 9,56 dias Em todos os pacientes foi realizado hemograma, eritrossedimentação, PPD2 UT, radiografias de tórax, hemocultura e cultura de expectoração

Foi obtida somente uma hemocultura positiva (S. grupo viridans), enquanto 90% das culturas de expectoração foram positivas, correspondendo às descobertas mais frequentes a: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e S. grupo viridans Todos eles foram sensíveis à associação Amoxicilina + Sulbactam A cura foi obtida em todos os pacientes tratados Foi apresentado um único efeito adverso, diarréia, que foi, de forma geral, bem tolerado, tendo sido o tratamento descontinuado, por este motivo, somente em três casos

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser efetiva e bem tolerada no tratamento das pneumonias bacterianas do adulto

Eficácia da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Respiratórias do Trato Inferior em CriançasT. Pereira Silva1; L. Garcia1; E. Casanueva2; M. Goldberg3; P. Nardose3; A. Farinati3; J .M. Casellas3

1Serviço de Pediatria. Hospital Municipal de Vicente López ‘’Dr. Bernardo Houssay’’; 2Serviço de Infectología. Hospital de Niños de San Justo; 3Instituto de Ciencias de Ia Salud. Univerdad Católica Argentina.Rev. Hospital Niños Bs.As.; 1989, XXXI (133):23-97.

Durante um período de 10 meses foram avaliadas a eficácia e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam (1:1) (Trifamox IBL - Bagó) em 56 pacientes, cujas idades oscilaram entre quatro meses e 9 anos, que apresentaram um episódio infeccioso agudo das vias aéreas inferiores, de etiologia bacteriana e de origem extra-hospitalar

Assim mesmo, foi determinada em todos os pacientes a utilidade do uso combinado dos seguintes métodos para o diagnóstico etiológico: hemocultura (HEM), contraimunoeletroforese (CIE) e coloração com laranja-de-acridina (NA)

A associação antibiótica mostrou ser efetiva em todos os pacientes estudados, com resolução completa da signosintomatologia, escassos efeitos adversos e boa tolerância

A combinação de HEM, CIE e NA permitiu identificar o agente causal em aproximadamente metade dos casos

A associação Amoxicilina + Sulbactam demonstrou ser útil no tratamento de pacientes com pneumonia aguda bacteriana extra-hospitalar

Page 64: Monografia Clínica Trifamox IBL

64 Monografia Clínica

Tratamento das Infecções da Pele e dos Tecidos Moles Mediante a Associação Amoxicilina + Sulbactam Jorge R. Nayar1; Mariano Gimenez2; Hercilia Copello2; Santiago Perera3; Pascual Ladelfa4

1 Médico residente del Servicio de Cirurgía. Complejo Médico Policial Churruca - Visca; 2Médico de Planta. Complejo Médico Policial Churruca- Visca; 3Chefe de Servicio de Cirurgía. Complejo Médico Policial Curruca - Visca; 4Sección Bacteriología. Complejo Médico Policial Churruca - Visca.La Prensa Médico Argentina, 1992, (79): 7-11.

Participaram 37 pacientes de ambos os sexos, com feridas cirúrgicas infectadas, localizadas, fundamentalmente, no hemi-abdomen superior

As bactérias isoladas com maior frequência foram: Staphylococcus aureus e Escherichia coli O tratamento foi realizado com a associação Amoxicilina + Sulbactam, comprimidos (1:1) e injetável (2:1), tendo sido obtido como resultado 94,6% (resultados muito bom e bom) de eficácia clínica, com mínimos efeitos adversos

A incorporação da associação Amoxicilina + Sulbactam, no tratamento das infecções de pele e dos tecidos moles, permitiu, na população estudada, uma rápida resolução do processo infeccioso produzido por bactérias que, previamente sensíveis aos antibióticos beta-Iactâmicos, desenvolveram resistência aos mesmos, através do aumento da produção de beta-Iactamases

Este tratamento, associado à cura tópica da ferida, permitiria, portanto, a diminuição da morbilidade ocasionada por esta complicação infecciosa

Tratamento de Pneumonias em PediatriaMediante a Associação Amoxicilina + SulbactamEscipion Lobo Paz1; Marta Silman2; Ana Villagra de Trejo2

1 Chefe de Terapia Intensiva. Hospital del Niño Jesús, Tucumán; 2 Departamento de Epidemiología. Hospital del Niño Jesús, TucumánLa Prensa Médica Argentina, 1990, (77):32-35.

Foi realizado um estudo aberto em 41 pacientes pediátricos, de ambos os sexos, de idade média de dois anos e um mês, portadores de pneumonias bacterianas

Como tratamento foi empregada a associação Amoxicilina + Sulbactam (inibidor de beta- lactamases)

Em 26 pacientes, os fármacos foram administrados por via oral (suspensão) e nos 15 restantes, o tratamento foi iniciado por via parenteral e, logo, foi completado por via oral

Foram isolados germes em 24 casos (hemoculturas e punção pleural), que em 96% dos casos foram Streptococcus pneumoniae influenzae Foi isolado num paciente Staphylococcus aureus, resistente à ampicilina e sensível à associação em estudo O único efeito adverso detectado foi diarréia leve a moderada em seis pacientes, que foi bem tolerada, de curta duração e não interferiu no tratamento Foi obtida a cura completa clínico-radiológica de todos os pacientes

Amoxicilina + Sulbactam no Tratamentode Diversas InfecçõesDr. Martino, Francisco Enrique1; Dra. Nasatsky, EIsa Gladys2; Dr. Martino, Gabrien Oario3

1 Especialista Jerarquizado en Terapia Intensiva, Jefe del Servicio de Terapia Intensiva, Sanatório Reconquista. Reconquista- Pcia. de Santa Fé; 2Especialista en Ginecología y Obstetricia. Ex Jefe del Servicio de Ginecologia, Hospital de Reconquista. Reconquista - Pcia. de Santa Fé; 3Especialista en Cardiología. Subjefe del Servicio de Terapia Intensiva. Sanatorio Reconquista. Reconquista - Santa Fé.Comahue Médico, 1992, XXII; (117): 27-35.

Page 65: Monografia Clínica Trifamox IBL

65Monografia Clínica

Foi realizado um estudo comparativo destinado a avaliar a eficácia e a segurança terapêutica da associação Amoxicilina + Sulbactam administrada por via oral e parenteral

Participaram 30 pacientes adultos, de ambos os sexos, com patologia infecciosa ginecológica, respiratória, urinária, dermatológica e otorrinolaringológica

A via de administração foi variável: exclusivamente oral, exclusivamente parenteral ou ambas combinadas O tempo de tratamento oscilou entre cinco e 18 dias

A eficácia clínica obtida foi de 90% Somente dois pacientes apresentaram efeitos adversos gastrointestinais, quando utilizada a via oral Não houve intolerância pela via parenteral

Conclui-se que, no presente estudo realizado com a associação Amoxicilina + Sulbactam, os resultados de eficácia e segurança apóiam seu emprego como tratamento inicial empírico em processos sépticos de diferentes localizações, produzidos por bactérias que se encontram dentro do espectro de ação da amoxicilina e que potencialmente possam haver desenvolvido resistência

Avaliação da Tolerância e Eficácia Clínicas da Associação Amoxicilina + Sulbactam em Pediatria, em Ginecologia e em Clínica MédicaTercillo A. Vago1; lreneo D’aquila2; EIsa di Martino3; AngeIa Luongo4

1 Director de Ia Unidade Sanitaria Nº 1 - Vila Domício - Dependiente de Ia Secretaria de Salud Pública de Ia Municipalidad de Avellaneda, Pcia. de Buenos Aires; 2Médico Pediatra de Ia Unidad Sanitaria Nº 1; 3Médica Toco-ginecóloga de Ia Unidade Sanitaria Nº 1; 4Médica Clínica de Ia Unidad Sanitaria Nº 1.Comahue Médú;o 1989; XIX (102): 51-54.

Foram tratados 226 pacientes de ambos os sexos, portadores de quadros infecciosos, com forte suspeita de ser de origem bacteriana, de diferentes localizações, que foram agrupados de acordo com três especialidades: Pediatria, Ginecologia e Clínica Médica Foi utilizada, como único tratamento antimicrobiano, a associação de Amoxicilina + Sulbactam, administrada por via oral (comprimidos e suspensão)

Em primeiro lugar, foi avaliada a tolerância clínica da associação, a qual resultou altamente satisfatória, já que somente 13 pacientes (5,7%) manifestaram algum tipo de efeito adverso e deles somente dois (0,8%) suspenderam o tratamento Os restantes o completaram sem inconvenientes

Apesar de a avaliação da resposta terapêutica ter sido um objetivo secundário neste estudo, pela impossibilidade de identificar o agente causal e sua sensibilidade antibiótica, o número de casos efetivamente tratados e avaliados, assim como a grande concordância das respostas obtidas (somente 1% de falha terapêutica), permite afirmar que a associação Amoxicilina + Sulbactam da e seguro do ponto de vista de sua tolerância clínica

Amoxicilina + Sulbactam em Infecções Bacterianas Agudas Comuns na Prática Diária. Experiência Clínica em 37 Pacientes AmbulatoriaisHorado GiurnoChefe de Unidad de Guardia deI Hospital Municipal de Infecciosas F. J. MunizComahue Médico; 1988, 18 (97): 17-19.

O objetivo deste ensaio foi o de avaliar a resposta terapêutica e a tolerância da associação Amoxicilina + Sulbactam no tratamento de infecções bacterianas ambulatórias, comuns na prática diária

Page 66: Monografia Clínica Trifamox IBL

66 Monografia Clínica

Esta associação foi utilizada num total de 37 pacientes, 20 do sexo masculino e 17 do sexo feminino As idades dos mesmos variaram de 15 a 71 anos (média: 36,8)

Todos os pacientes participantes do exame clínico possuíam uma infecção aguda, cuja etiologia bacteriana estava sustentada pelos dados clínicos, exame físico e exames de laboratório (hemograma e/ou bacteriologia)

A posologia utilizada foi de um comprimido a cada oito horas da associação (Amoxicilina 250 ou 500mg + Sulbactam 250 ou 500mg por comprimido Trifamox IBL 500-1000 - Bagó)

Em 94% dos pacientes tratados houve uma resposta terapêutica clinicamente satisfatória

Quanto à incidência de efeitos adversos, foram registrados seis casos de diarréia leve, de curta duração e autolimitadas, como única manifestação colateral

Conclui-se que a associação Amoxicilina + Sulbactam impressiona como uma alternativa eficaz e segura diante das infecções bacterianas comuns na prática diária, na qual a resistência bacteriana é um fenômeno preocupante e em crescimento

Profilaxia Perioperatória em Cirurgia Pediátrica:Avaliação da Associação Amoxicilina + SulbactamCecchini, Emilio1; Cobos, Marisa1

1 Hospital de Niños “Sor Maria Ludovica” Ia Plata, Buenos Aires.La Prensa Médica Argentina, 1992, (79): 33-37.

Foram apresentados os resultados de um estudo, prospectivo, realizado em três serviços de cirurgia pediátrica, com as associações: cloranfenicol/gentamicina vs Amoxicilina + Sulbactam (Ax + Sb), em profilaxia perioperatória da cirurgia do tubo disgestivo As doses utilizadas foram: cloranfenicol 75mg/kg/dia (50mg/kg pré-cirúrgicos), gentamicina 5mg/kg/dia (3mg/kg pré-cirúrgicos), AMS 100 mg/kg/dia (50 mg/kg/dia pré-cirúrgicos)

Cada um dos grupos que foram homologáveis esteve constituído por 15 pacientes com idades compreendidas entre cinco meses e 14 anos Treze meninas e 17 meninos

As patologias que deram lugar à intervenção foram: 20 apendicites flemonosas, cinco fechamentos de colostomias e cinco invaginações intestinais com sofrimento de asa

Foram apresentadas duas complicações infecciosas (abscessos de parede) correspondendo uma a cada grupo, o que significou uma taxa de infecção de 6,6%, considerada dentro do previsível neste tipo de cirurgia

Não se observaram efeitos adversos

Consideramos a associação Ax + Sb uma alternativa válida na profilaxia perioperatória de cirurgia do tubo digestivo em idade pediátrica

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67Monografia Clínica

Amoxicilina-Sulbactam: Estudo pós-marketing nas patologias respisratórias e infecção de partes moles – Análise de 1410 casosNucci F, M. Assessor Médico dos Laboratórios Bagó Ltda. Médico Hematologista. Mestre em Clinica Médica (Hematologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.

A amoxacilina-sulbactam é um antibiótico cuja pesquisa foi desenvolvida na Argentina, e, posteriormente, em outros países da América do Sul, com todos os testes de sensibilidade realizados em cepas oriundas de pacientes de nossa realidade Esse trabalho mostra o resultado clínico de Trifamox IBL em 1410 pacientes tratados no Brasil de junho a outubro de 2003

Esse é um estudo de casos, prospectivo e aberto Foi realizado por vários médicos das seguintes cidades: São Paulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, e Porto Alegre Os médicos utilizaram Trifamox IBL no tratamento de 10 pacientes cada, que apresentassem quadro bacteriano de otite, faringo-amigdalite, bronquite aguda ou agudização de bronquite crônica, pneumonia ou infecção de partes moles

Resultados de cura e falha no tratamento com TRIFAMOX IBL, por diferentes indicações.

Indicação Cura Falha Valor p/RROtite 250 7 NSSinusite 525 49 0,003 / 1,7Faringo-amigdalite 403 9 0,01 / 0,43

Bronquite 126 2 NSPneumonia 55 2 NSInfecção Partes Moles 27 2 NS

NS - não significativo

Dentre os inibidores da β-lactamase mais utilizados, o sulbactam tem a vantagem de ser melhor absorvido pelo trato gastrintestinal, o que reduz os eventos adversos gástricos e de causar uma menor indução de resistência, quando comparado à um outro inibidor da β-lactamase, o ácido clavulânico

Conclusão:

A combinação de amoxacilina-sulbactam na dose de 500mg (amoxicilina 500mg + sulbactam 250mg) três vezes ao dia, pode ser um antibiótico eficaz e tolerado, como primeira linha, para o tratamento das principais infecções que afetam os pacientes ambulatoriais Mesmo em pacientes que já vinham em tratamento prévio a taxa de cura foi comparável àquela obtida em primeira linha de tratamento (94,8% vs 94,2%)

O fato de ser um antimicrobiano de pesquisa latino-americana, ou seja, testado em pacientes e cepas bacterianas de nossa região, faz desse antibiótico uma excelente escolha para o tratamento dessas infecções na nossa região

100%

80%

60%

40%

20%

0%Taxa de cura

96,690,6

97,7 98,4 96,5 93

OtiteSinusiteFaringo-amigdaliteBronquitePneumoniaInf. Partes moles

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68 Monografia Clínica

Revisão dos Estudos da Farmacocinética, Farmacodinâmica e Clínicos com uma Moderna Combinação de Amoxicilina/SulbactamJ. Soutrica C. Bantarb N. Carusoa R. Heguiléna J. M. Casellas Jr.c J. M. Casellas Jr.d A. Farinatie A. Jasovichf H. Arenosoa M. Rodriguezg

a Departamento Médico, Laboratórios Bagó SA Argentina, b Hospital San Martín, Paraná, c FUNCEI, d CEA, e Universidad del Salvador, f Hospital Bocalandro e g Centro de Infectologia, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.Chemotherapy 2006;52;200-204.

A Amoxicilina/sulbactam é um moderno composto antibiótico Este composto mostrou-se útil no tratamento de várias infecções causadas por diferentes microorganismos, especialmente pelas espécies produtoras de β-lactamase Nesta revisão apresentaremos as informações mais pertinentes com respeito à farmacocinética, farmacodinâmica e estudos clínicos associadas a este uso

Fig 3 A evolução dos níveis plasmáticos Ax/Sb em gestantes e não-gestantes após dose intramuscular única de Ax 1 000 mg/Sb 500 mg

Conclusões

Estudos Farmacocinéticos, Farmacodinâmicos e Clínicos mostram o benefício da associação de Ax/Sb em diferentes concentrações para uma ampla faixa de quadros infecciosos, tais como OMA, infecções dos tratos respiratórios superior e inferior, incluindo exacerbação de bronquite crônica e CAP, ITU inferior e superior, infecções obstetrícias e ginecológicas, gonorréia, infecções cutâneas e de tecidos moles, além de infecções intra-abdominais

O amplo espectro de ação bactericida do composto Ax/Sb significa que este pode ser usado como tratamento empírico no sistema de saúde básico, onde nem sempre é possível realizar um diagnóstico microbiológico ‘a priori’, e seja necessário iniciar o tratamento com um antibiótico eficiente contra microorganismos causais mais comuns

Outro aspecto importante do composto As/Sb é o bom perfil de tolerabilidade É possível detectar uma tolerabilidade ainda mais favorável com a nova formulação a ser administrada em intervalos de 12 mhoras, o que ajuda no decorrer da observância ao tratamento devido à sua utilização prática

Conc

entr

ação

de

Plas

ma

(mg/

ml)

Tempo (h)

00:00 00:30 01:00 01:30 02:00 02:30 03:00 03:30 04:00

14

12

10

8

6

4

2

0

Ax gestantes

Ax não-gestantes

Sb gestantes

Sb não-gestantes

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69Monografia Clínica

Estudo Farmacodinâmico Comparativo da Atividade Bactericida da atividade da Amoxicilina/Sulbactam, Azitromicina, Doxiciclina e Levofloxacina em ex-vivo contra Streptococcus pneumoniae.Carlos Bantar1*, Federico Nicola2, Héctor Arenoso3, Jorge Soutric3, Norberto Caruso3, Liliana Fernández Canigia4

Laboratório Domingo I Nanni1 (Paraná); Laboratório Mutual Banco Provincia2, Laboratórios Bagó3, Hospital Alemán4 (Buenos Aires); Argentina.Journal of Chemotherapy 2004, Vol. 16 – n. 3: pp. 248-254.

Este estudo teve como objetivo analisar comparativamente a farmacodinâmica em ex-vivo das seguintes drogas: amoxicilina/sulbactam (AMX-SUL), azitromicina (AZM), doxiciclina (DOX) e levofloxacina (LVX) contra Streptococcus pneumoniae ATCC 49619

O presente estudo pode ajudar a entender a falha de tratamento da bacteremia pneumocócica durante o curso de terapia oral com azitromicina em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, bem como os fracassos crescentes observados de tratamento como a levofloxacina, e a seleção bacteriana de resistência durante a terapia com ambas as drogas Além disso, ele fornece um sinal de aviso no uso de doxiciclina oral e confirma a eficácia da amoxicilina/sulbactam

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Laboratórios Bagó Ltda. Rua Cônego Felipe, 365 - Taquara - CEP: 22713-010 - Rio de Janeiro - RJTel.: (21) 2159-2600 - SAC: 0800 2826 569 - e-mail: [email protected]

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