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Modulation der Skelettmuskel-Kontraktion

• Hemmung der Ach-Aufnahme durch Hemicholinum

(auch ganglionär und damit NW!!!)

• Hemmung der Ach-Freisetzung:

Botulinustoxin (SNAP25-Hemmung)

• Hemmung der postsynaptischen Signalweiterleitung:

hohe Dosen von Lokalanästhetika

Magnesium-Ionen

• Blockade der nAch-Rezeptoren:

kompetetiv-stabilisierende Muskelrelaxantien

• Dauerdepolarisation der Endplatte:

depolarisierende Muskelrelaxantien

• Hemmung der elektromechanischen Kopplung:

Dantrolen

Periphere Muskelrelaxantien:

Indikationen:

• große operative Eingriffe: Bauch- und Thoraxchirurgie

Reduktion des Narkosemittels, bessere Steurung der Beatmung, Senken des

Operationsrisikos

• Vergiftungen: zB. mit Strichnin

• Infektionen: Tetanus, Tollwut

• Psychiatrie: zB.: Elektroschocktherapie

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Stabilisierende Muskelrelaxantien

• Leiten sich vom Pfeilgift Curare ab

• sind oral nicht effektiv; lösen nach iv.-Gabe in der folgenden Reihenfolge

Muskelrelaxation aus:

Augen-Zunge-Finger-Nacken-Stamm-Extremitäten und zuletzt die Atemmuskulatur

• vor Muskelrelaxation immer die Narkose einleiten!!

Patient hätte sonst das Gefühl zu ersticken, ohne dagegen etwas machen zu können

• durch AchE-Hemmer kann ihre Wirkung aufgehoben werden (Neostigmin)

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten:

Verstärkte Wirkung durch:

Aminoglycoside, Amphoteriin B, Lincosamide, Chinidin, Ajmalin und Schleifendiuretika

(Ca2+, Mg2+ –Verluste)

d-Tubocurarin: ist der Prototyp dieser Klasse

• hat Histamin-freisetzende Aktivität ⇒Bronchokon-striktion und Blutdruckabfall.

• in hohen (toxischen) Dosen können auch die Ganglien blockiert werden

Alcuronium-chlorid:

• viel geringere Histamin-freisetzende Potenz

selbst eine 50-fache Überdosierung zeigt keine erhöhte Bronchokonstriktion

• stärker muskelrelaxierend und kürzer wirksam als Tubocurarin

• Gefahr der Kumulation

• Ausscheidung zu 80% über die Niere

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• Kontraindikationen: Muskelschwäche, Kachexie, schwere Nierenerkrankung

Initialdosis: 0.15 mg/kg KG i.v.

Wiederholungsdosis: 0.025 mg/kg KG i.v.

Pancuronium-bromid:

• ca. 5x wirksamer als Tubocurarin,

• rascher Wirkungseintritt und mittlere Wirkungsdauer

• keine Histaminausschüttung

bewährt bei Risiko-und Schockpatienten, Herzchirurgie

Initialdosis: 0.05 mg/kg KG i.v.

Wiederholungsdosis: 0.03 mg/kg KG i.v.

Vecuronium-bromid:

• kurze Wirksamkeit ⇒ keine Kumulation

• keine Ganglien-blockierende Potenz

• wird zu 50% biliär eliminiert ⇒ Niereninsuffizienz

Initialdosis: 0.08 mg/kg KG i.v.

Wiederholungsdosis: 0.02 mg/kg KG i.v.

Atracurium:

ist sehr kurz wirksam

Histamin-freisetzend

nur über Esterasen abgebaut

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Depolarisierende Muskerelaxantien

• depolarisieren die motorische Endplatte

• werden nur sehr langsam durch die AchE hydrolysiert

• verhindern erneute Depolarisation

⇒ Depolarisationsblock

AchE-Hemmstoffe sind kein Antidot sondern verstärken die Wirkung

Suxamethoniumchlorid:

• derzeitig einzige im Handel befindliche

• ist ein doppeltes Ach-Molekül

• rascher Wirkungseintritt und auch Wirkungsdauer

• Es sei denn ein Pseudocholinesterase-Defekt (2-4%) liegt vor

⇒ nur 20% der Aktivität, sehr langsamer Abbau und damit auch Gefahr der

Atemlähmung!!

harmlose Nebenwirkungen:

• meist einem Tag nach der Operation tritt Muskelkater auf ⇒ durch die Depolarisation

würde sich durch kleine Dosen nicht depolarisierender MR vermeiden lassen!

schwere Nebenwirkungen:

maligne Hyperthermie

schwere Lebererkrankungen und Kachexie ⇒ verlängerte Wirkdauer

Dantrolen:

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• senkt den Muskeltonus durch partielle Blockade der Ca2+-Freisetzung aus dem

sarkoplasmatischen Retikulum

• oral wird nur 20-30% resorbiert

• t1/2: 8-10 Std.

• Ausscheidung hauptsächlich über die Niere

Indikationen:

• erhöhter Skelettmuskeltonus:

Zustand nach Hirn-oder Rückenmarksläsionen

zB.: Querschnittslähmungen, zerebraler Kinderlähmung, multipler Sclerose

• Maligne Hyperthermie

Dosierung:

bei spastischen Zuständen einschleichend:

50 mg tägl. nach einer Woche bis maximal 200 mg erhöhen; eine Wirkung wird erst nach

etwa zwei Wochen sichtbar

Nebenwirkungen:

• Müdigkeit, Schwäche, Schwindel (Wegfall des Muskeltonus beim venösen Reflux)

• Hepatitis-ähnliche Symptome

• >200 mg tägl. Gefahr der Halluzinationen und Anfälle (bes. bei Kindern)

Kontraindiziert:

• Schwangerschaft-teratogen

• Photosensibilisierung-Hautverfärbungen

• Lebererkrankungen

• Herzmuskelschwäche

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Clostridium-botulinum Toxin:

Ist in der Lage Synaptobrevin (SNAP25) zu spalten und damit die Freisetzung von Ach zu

verhindern

Indikationen:

Blepharospasmus: lokal in das Lid injeziert

Schiefhals

Nebenwirkungen:

Blepharoptose, Lidschwellung und Doppeltsehen

Initialdosis: 6-12 Einheiten; max. 100 Einheiten

nur von sehr geschulten Kräften!!!

Zentral wirksame Muskelrelaxantien:

indiziert bei Krämpfen und Tonuserhöhung im Rahmen

von Posttraumatischen Hirnveränderungen, Entzündungen (Tetanus, Rheumatismus),

Vergiftungen (Strichnin) und ZNS Erkrankungen (multiple Sklerose)

Baclufen: stimuliert den GABAB-Rezeptor

Benzodiazepine: erhöhen die Affinität für GABA am GABAA-Rezeptor (erhöhter

Chlorideinstrom)

Memantin: nicht kompetitiver NMDA-Rezeptor Antagonist

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Diuretika:

Mit Ausnahme der Schleifendiuretika führen sie initial zu einer

• Reduktion des Glomerulofiltrats

• und damit zu einer Reduktion harnpflichtiger Substanzen

Gebräuchlich:

• Benzothiadiazine (Thiazide; Sulfonamid-derivate)

• Schleifendiuretika

• Kaliumsparende Diuretika

Reserve:

• Osmodiuretika

• Carboanhydrasehemmer

• Xanthinderivate

Neben dem diuretischen Effekt sind nach iv. Gabe von Furosemid Verbesserung einer

Herzinsuffizienz und über die Freisetzung von Prostaglandinen Vasodilatation zu

beobachten.

Angriffsorte:

• Carboanhydrasehemmer im proximalen Tubulus

• Schleifendiuretika im aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife

• Thiazide im nahen distalen Tubulus

• K-sparende im distalen Tubulus bis Sammelrohr

High-ceiling Diuretika:

durch steigern der Dosis kann über lange Zeit die

diuretische Wirkung linear gesteigert werden

zB.: Schleifendiuretika

kippt die Dosis-Wirkungskurve allerdings rasch ⇒

Low-ceiling Diuretika : zB. Thiazide u, K-sparende

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Der diuretische Effekt hängt auch großteils von der Filtrationsleistung der Niere ab.

Bei Herzinsuffizienz mit Ödemen oder Leberzirrhose mit Aszites ist das effizient

zirkulierende Blutvolumen REDUZIERT

Daher nimmt die Na+- und Wasserretention im proximalen Tubulus von ca. 60% auf ca.

70-80% zu.

⇒ Na+-und Wasserangebot im distalen Bereich reduziert ⇒d.h. reduzierte Wirksamkeit

der dort angreifenden Diuretika ⇒ sog. Diuretikaresistenz

• Läßt sich durch hochdosierte Schleifendiuretika nicht (oder kaum) durchbrechen.

• Kombination eines Carboanhydrasehemmers und eines Schleifendiuretikums in

niedriger Dosis

Indikationen:

• Akute Ödeme (Lungenödeme)

• Chronische Ödeme

• Hypertonie

• Akute und chronische Herzinsuffizienz

Weiters:

• Forcierte Diurese zur „Entgiftung“

• Glaukom (Carboanhydrasehemmer)

Ödeme im Rahmen einer Spätgestose sollen nicht mit diuretika ausgeschwemmt werden

⇒ reduziertes Geburtsgewicht, erhöhte Viskosität des Blutes und Minderdurchblutung des

Feten

Indurierte Ödeme bei Veneninsuffizienz können nur vorübergehend mit Diur. behandelt

werden, ⇒Kompressionsbehandlung!

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Xanthin-Derivate:

Coffein, Theophyllin und Theobromin

Blockade der Adenosinrezeptoren ⇒ milde Diurese

Über eine Mehrdurchblutung der Niere

Vas afferentia stärker dilatiert als vas efferentia ⇒ GF⇑

Ihre Wirkung läßt mit der Zeit nach ⇒ therapeutisch nicht eingestzt

Osmodiuretika:

Mannit und Sorbit

• Werden nach i.v.Gabe glomerulär Filtriert aber nicht rückresorbiert

• Der entstehende osmotische Druck reduziert die Rückresorption von Wasser

• Elektrolyte sind davon kaum betroffen!!

Indikationen:

• Bei drohendem Nierenversagen ⇒ Harnfluß⇑

• Zur forcierten Diurese

• Bei Hirnödemen (heute Schleifendiruetika gemeinsam mit GCC!)

Dosierung:

500-1000ml einer 10%igen oder 200-500ml einer 20% Mannitlösung

• Bei Anurie sollte erst eine „Probiermenge“ zum Testen gegeben werden!

• Wenn Diurese nicht anspringt ⇒sofort abbrechen

⇒ Gefahr der Volumsverschiebung:

extravasal ⇒ intravasal

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Carboanhydrasehemmer:

Führen zu einem Basenverlust und damit zur Azidose

⇒ dadurch wiederum nimmt ihre Wirkung rasch ab

Acetazolamid (Diamox):

wird enteral gut resorbiert

fast vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden

Wirkungseintritt ist verzögert, ca. nach 6 Std.

Wirkdauer ca. 4-6 Std.

Bei Ödemen ca. 250mg/Tag, gleichzeitig wird mit Kaliumhydrogenkarbonat alkalisiert!!!

Thiazide

Sind durch basteln an den Carboanhydrasehemmern entstanden

⇒ bicyclische Sulfonamide, wobei eine Sulfamidgruppe Teil des Rings ist

Die Vertreter dieser Gruppe unterscheiden sich hauptsächlich in der Eliminationskinetik,

nicht in der Wirksamkeit

Wirkung:

• Steigern die Ausscheidung von Na+ und Cl- Ionen, nebenbei auch noch von K+ und

Mg2+!!!

• Hemmen den Na+/Cl- Cotransporter

• Die Ausscheidung von Ca2+ und Phosphat nimmt ab!!

• Die glomeruläre Filtrationsrate wird zu Beginn reduziert

• Sind auch bei Azidose wirksam! s. Carboanh.-Hemmer

• Kein Wirkungsverlust, doch wird durch Gegenregulation über das Renin-

Angiotensin-Aldosteron-System die saluretische Wirkung geringer

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• Werden gut und rasch resorbiert

• Über GF und tubuläre Sekretion eliminiert

• Die Tagesdosis beträgt je nach Substanz zwischen 2-25mg

• Gehören zu den low-ceiling Diuretika, es ist also bei Wirkungslosigkeit keine

Dosissteigerung sinvoll

Hydrochlorothiazid

Chlortaidon: länger wirksam

Mefrusid:

Schleifendiuretika:

Furosemid, Azosemid, Piretanid, Torasemid

Etacrynsäure, Etozolin

• Stark wirksame am dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife ansetzende

Diuretika

(high-ceiling-Diuretika)

Furosemid (Lasix) ist ein Thiazid-Abkömmling

Eine Sulfonamidgruppe wurde durch eine Carboxylgruppe ersetzt.

Wirkung:

• Blockieren von luminal den Na/K:Cl-Symporter

• Im Vergleich zu Thiaziden wesentlich kürzer, dafür aber umso wirksamer!!

• Nach parenteler Gabe ⇒ unmittelbarer Na, Cl u. H2O-Anstieg

• Theoretisch könnten 30% des filtrierten Na-Gehalts im Primärharn ausgeschieden

werden

• Wird nicht nachdosiert so sistiert der natriuretische Effekt und Na wird vermehrt

rückresorbiert ⇒ Rebound-Phänomen

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• Zusätzlich werden K+-, Ca2+- und Mg2+-Ionen ausgeschieden!!

• Die glomeruläre Filtrationsrate wird nicht reduziert! Da sie den Na-Sensor in der

Macula densa (ebenfalls ein Na/K:Cl Symporter) auch hemmen und damit die GFR

nicht erniedrigt wird.

• Gelangen über Filtration und proximal tubuläre aktive Sekretion ins Lumen; diese ist

bei Niereninsuffizienz reduziert ⇒ Schleifendiuretika weniger wirksam!!

Furosemid:

• Hauptvertreter;

• oral gut resorbiert 60%, Plasmaproteinbindung 98%

• t1/2: 1 Std.

Piretanid und Torasemid:

• Zu 80-90% resorbiert

• Teilweise zu aktiven Metaboliten verändert

• t1/2: 2,5 Std.

Indikationen:

• Rasche Ödemausschwemmung: Lungenödem

• Prophylaxe des akuten Nierenversagens

• Bei Niereninsuffizienz ⇒ Na-uptake reduziert

• Forcierte Diurese

• Und den bisher typischen Indikationen

Dosierung:

Für Furosemid 20-40mg

Piretanid 3-6 mg

Torasemid 2-5 mg

Bei Nierenversagen können bis zu 2g Furosemid gegeben werden

Etacrynsäure: Wird heute nicht mehr gegeben:

• Macht irreversible Höhrschäden

• Zellschwellungen

• Mikroblutungen im Nierenparenchym

Wäre ein Prodrug und zeigt aktive Metaboliten

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Etozolin, ein Derivat, wird ebenfalls zum aktiven Ozolinon

Wirkmechanismus unbekannt, 200-400mg Einzeldosis Wirkdauer länger als bei Furosemid

Kaliumsparende Diuretika:

Aldosteronantagonisten und cyclische Amidine

Aldosteronantagonisten

Spironolakton, u. dessen Metabolit Canrenon

• Ihre Wirkung setzt erst nach ein bis zwei Tagen ein

• Blockieren kompetitiv den Aldosteronrezeptor

• Aldosteron-induzierte Expression von Proteinen blockiert

zB.: Amilorid-sens. Na-Kanal, Na/K-ATPase, Cytochromoxi-dase

• Sind 17-Spironolacton-Steroide

• Reduzierte Na-Rückresorption und erniedrigte K-Aus-scheidung

• Wirken nur in Anwesenheit von Aldosteron, nicht in Nephrexktomierten Individuen

• Rasch und gut resorbiert

• Reichlich verstoffwechselt

• Kaliumcanrenoat kann auch iv. gegeben werden

• Ausscheidung erfolgt renal

Indikationen:

Bei Ödemen mit Hyperaldosteronismus (Pat. mit Leberzirrhose und Aszites)

Dosis:

initial: 200-400mg/Tag, dann 100-200mg täglich

Der Elektrolythaushalt ist regelmäßig zu kontrollieren

Nebenwirkungen:

• Aus Canrenon entstehen kanzerogene EPOXIDE, nicht aus Spironolacton!!!

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• Dadurch stark eingeschränkte Indikationen

• Hyperkalämie

• Exantheme

• Gynäkomastie und Potenzstörung, antiandrogene Wirkung

• Amenorrhoe, Hirsutismus, Spannungsgefühl der Brüste

• Stimmveränderungen Männer und Frauen

Cycloamidin-Derivate:

Triamteren und Amilorid

Blockieren den Na+-Kanal im distalen Tubulus und Sammelrohr und einen Na+-Protonen-

Antiporter

Wirkung:

• Werden gut und rasch enteral resorbiert

• Wirkungseintritt erst nach 3-4 Std.

• Triamteren wird stark zu teilweise wirksamen Metaboliten umgewandelt, Amilorid kaum

• Triamteren t1/2= 4-6 Std. ; Amilorid t1/2= 18-20 Std.

• Renal und bilär ausgeschieden

Dosis:

• Triamteren: 25-50 mg/Tag

• Amilorid: 2.5-5.0mg/Tag

Nebenwirkungen:

Hyperkalämie, Schwindel GIT-Beschwerden; bei disponierten Patienten (Leberzirrhose)

megaloblastäre Anämie: Triamteren hat milde Folsäure-antagonisierende Wirkung

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Koronartherapeutika (Antianginosa)

Koronararteriendilatatoren sind ineffektiv bei Angina pectoris, da die Arteriolen des

hypoxischen Areals bereits maximal dilatiert sind.

Wirksame Prinzipien:

• Senken des Myokardialen O2-Verbrauchs: neg. inotrop, senken der Wandspannung

• Erhöhen des Suaerstoffverbrauchs: verlängern der Diastole, senken der extravasalen

Komponente des Koronarwiderstands (Wandspannung, intramuraler Druck)

• Beseitigung von Koronarspasmen

Substanzklassen:

• Nitrate –„Nitroverbindungen“

• β-Rezeptorenblocker

• Calcium-Antagonisten- „Ca2+-Kanal-Blocker“

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Nitrate –„Nitroverbindungen“

• Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure

• Wirken pharmakodynamisch gleich

• Unterscheiden sich nur in der Pharmakokinetik

Wirkungseintritt und –dauer

Wirkung:

• Dilatieren die Venenmuskulatur –„venöses pooling“

⇒ venöser Rückfluß zum Herzen sinkt !!!

• Füllvolumen sinkt ⇒ reduzierte diastol. Wandspanung

• = preload-Reduktion = Vorlastsenkung !!!

• in sehr reduziertem Ausmaß und sehr kurz werden die großen Arterien dilatiert (bes.

Aorta) ⇒peripherer Widerstand sinkt und damit die systolische Wandspannung ⇒

afterload-Reduktion=Nachlastsenkung

• epikardiale Koronargefäße werden leicht dilatiert und bestehende Spasmen

aufgehoben!

Wirkungsmechanismus:

• Nitrate ⇒ durch Reduktion (Cytochrom P450) zu NO !!!

• Nitrate sind also typische Prodrugs!

• NO stimuliert die cytosolische Guanylatzyklase (cGMP-Formation) ⇒ durch Abnahme

der intrazellulären Ca2+-Konzentration kommt es zur Relaxation,

• weiters wird die Thrombozytenadhäsion und –aggregation herabgesetzt

• NO=EDRF,endothelium derived relaxing factor

• Wird aus Arginin synthetisiert und durch Häm und Superoxid-Anionen rasch inaktiviert

(t1/2= Sekunden)

• NO wird von atherosklerotischem Endothel NICHT gebildet ⇒ erleichtert

Gefäßspasmus!!!

• Nitrate substituieren in diesem Fall endogenes NO!!

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Nitrattoleranz:

• Nach hohen Dosen oder längerer Applikation (>24Std.) deutliche Abnahme der

Wirksamkeit

• ⇒ Nitrat-freies Intervall von midestens 6-8 Std.

• Ursache ist bis heute nicht geklärt

• Eventuell reduzierte Menge an Thiolgruppen oder NO-Synthese

Kinetik:

• Nitrate werden gut und rasch resorbiert

• Oral und perilunguale Resorption

• In der Leber werden die Ester gespalten und durch Konjugation inaktiviert ⇒ renal

ausgeschieden

Substanzen Wirkdauer Einzeldosis

Nitroglycerin: 10-30 min 0.4-2.4 mg

Isosorbiddinitrat: 180-360 min 20-60 mg

Isosorbid-5-mononitrat: 300-360 min 20-60 mg

Nebenwirkungen:

Als Folge der Vasodialatation:

• Häufig zu Beginn: „Nitratkopfschmerzen“

• Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl, Hautrötung

Höhere Dosen:

⇒ Blutdruckabfall und reflektorische Tachykardie

Kontraindikationen:

Hypotone Zustände, insbesonder Schock

Hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln:

Blutdrucksenkende Wirkung anderer Medikamente wird verstärkt

i.v. Applikation von Nitroglycerin reduziert die Wirksamkeit von HEPARIN

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Nitroglycerin=Glyceroltrinitrat

Ø Zerbeißkapsel oder Spray wirken am schnellsten, aber auch am kürzesten!!

Ø Nicht sinnvoll ist die orale Prophylaxe mit Retardpräparaten

Ø Hoher first pass effect und verzögerte Wirkung machen eine unsicher Wirkung

Ø Perkutan!!! Nitro-Pflaster umgeht großteils die Leber, wirkt 6 -8 Std. und sollte in der

Nacht entfernt werden (12Std. Nitrat-freies Intervall)

Isosorbiddinitrat (ISDN):

Ø Zur Prophylaxe gut geeignet

Ø Wird schon nach der ersten Leberpassage gänzlich biotransformiert

Ø Die Metaboliten-Mononitrate- sind noch bioaktiv!!!

Isosorbidmononitrat (Metabolit des ISDN):

Ø Ist weniger lipophil,als die bisher erwähnten Substanzen und somit in seinem

Wirkungseintritt verzögert ⇒

Ø Nur zur Prophylaxe geeignet

Molsidomin:

Ø Hat ein ähnliches Wirkprofil wie die Nitroverbindungen

Ø Der Vorlast-senkende Effekt ist aber ausgeprägter

Ø Wirkungseintritt erst nach ca. 20min. ⇒also auch

Ø Anfallsprophylaxe

Ø Ist ein Prodrug das erst durch mehrmalige Modifikation (über SIN-1⇒SIN-1A⇒) NO

freisetzt.

Ø NO benötigt in diesem Fall keine reduzierenden Substanzen (Thiol-Gruppen) ⇒ KEINE

TOLERANZ!!!

Ø Oral verabreicht wird Molsidomin vollständig resorbiert

Ø t1/2= 1,0-1,5 Std.

Ø Ausscheidung der Metabolite über die Niere

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Ø Dosis: 2x täglich 8mg in retardierter Form

Nebenwirkungen entsprechen denen von Nitraten:

Ø Erzeugt bei Ratten Nasentumore

Ø Daher nur bei alten Menschen, wenn andere Medikam-ente nicht eingestzt werden

können

Ø Zur Überbrückung der nächtlichen Nitratkarenz geeignet

β-Blocker:

Ø Zur Anfallsprophylaxe

Ø Schirmen das Herz vor sympathischer Hyperaktivität ab:

zB.: körperl. Arbeit oder emotioneller Stress

Wirkung:

Ø Reduktion der Frequenz

Ø Geringer neg. inotroper Effekt

Ø Dadurch Reduktion des O2-Bedarfs

CAVE:

Bei gesicherter Diagnose: vasospastische Angina, sollten β-Blocker nur mit Dilatatoren

gemeinsam gegeben werden (Nitrate und Ca2+-Kanal-Blocker).

Metoprolol, Propranolol und Timolol haben sich zur Sekundärprophylaxe von

Herzinfarkt sehr gut bewährt!

Dipyridamol

Ø Erhöht die intravasale Konzentration von Adenosin durch

Ø Blockade des Adenosin-Transporters in Erythrozyten und Thrombozyten

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Ø Adenosin löst in den Koronargefäßen Vasodilatation aus, aber nicht in den

ischämischen Arealen ⇒“coronary steal-phenomenon“

Wird aus diesem Grund bei der KHK nicht eingesetzt (auch zur Prophylaxe nicht)

Therapie des Herzinfarkts:

Akut:

Thromboseaggregationshemmung:

Mit 500 mg Acetylsalicylsäure i.v., ev. auch oral

Schmerzen:

100 mg Pethidin oder 10mg Morphin langsam iv., ev. auch s.c.

Psychische Ruhigstellung:

Diazepam 5-10 mg langsam i.v. oder s.c.

Verbesserung der Hämodynamik des Herzens:

Glyceroltrinitrat 0,8 -2,4 mg sublingual;

Ø Nicht bei ausgeprägter Hypotonie

Tachyarrhythmien:

Lidocain 100 mg langsam iv. dann 3 mg/min als Kurzinfusion

Thrombolysebehandlung (Fibrinolytika):

Beginn innerhalb der ersten Stunde senkt die Mortalitä t um 50%, bis zur dritten um 25%,

bis zur sechsten um 10%.

Streptokinase und Urokinase;

Gewebeplasminogenaktivator (Alteplase, Reteplase) bindet Fibrin und hat jetzt eine

wesentlich höhere Affinität zum Plasminogen! (NW: Blutungen und Allergien)

Chronisch:

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Schmerzbekämpfung, Sedierung, Sauerstoffzufuhr per Nasensonde und Monitorkontrolle

werden je nach Bedarf aufrecht erhalten

Komplikationen:

Bei Bradykardien: tempoärer Schrittmacher

Bei Kammerflimmern: elektrische Defibrillation

Bei Herzinsuffizienz : ACE-Hemmer

Kardiogener Schock: trotz Intensivmedizin 80-90% Letalität

Durch alle hier erwähnten Maßnahmen Gesamtmortalität um ca. 50% gesenkt!

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Ca2+-Antagonisten, Ca2+-Kanal-Blocker

Ø Im Cytosol wird die freie Ca2+-Konzentration sehr niedrig gehalten (0.1-1µM)

Ø intrazellulären Speichern (1-10mM)

Ø extrazellulärem Raum (ca. 3mM)

⇒ ein starker Ca2+-Gradient

Minimale Ca2+-Einströme ins Cytosol

Über Plasmamembran Ca2+-Kanäle

Oder aus intrazellulären Speichern über den IP3-Rezeptor und den Ryanodinrezeptor

Durch die Regulation dieser Kanäle kann der second messenger Ca2+ moduliert werden

Derzeit wird nur der Ca2+-Kanal der Plasmamembran, der spannungsabhängige L-Typ

moduliert

Ø Dihydropyridine (Nifedipin)

Ø Phenylalkylamine (Verapamil)

Ø Benzothiazepine (Diltiazem)

Wirkmechanismus:

Ø [Ca2+]i reduziert ⇒ geringere Myosin-ATPase-Aktivität

= Muskelkontraktion

Ø dadruch verringerter O2- und ATP-Verbrauch im Herz

Ø reduzierter Tonus der glatten Gefäßmuskulatur

dh., direkt neg. inotrop und Reduktion der Nachlast, gering nur der Vorlast

Greifen an großen Koronararterien an und daher bei Koronarspasmen

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Nifedipin Verapamil Diltiazem

Koronarwiderstand ⇓⇓⇓ ⇓ ⇓

Periph. Widerstand ⇓⇓⇓ ⇓ ⇓

Blutdruck ⇓ ⇓ ⇓

Herzfrequenz ⇑ ⇓ ⇓

AV-Überleitung o ⇓ ⇓

Kontraktilität o ⇓ ⇓

Nifedipin induzierte Frequenzsteigerung ⇒ reflektorische Sympatikusaktivierung, die auch

die negativ inotrope Wirkung antagonisiert!

Indikationen:

Koronare Herzkrankheit: Anfallsprophylaxe und Intervall-therapie; vasospastische

Angina im akuten Anfall!!

Hypertonie

Dihydropyridine (Nifedipin)

Wird oral zu 80% resorbiert, doch wegen eines geringen first pass effects ⇒

Bioverfügbarkeit nur 60%!!

Ø T1/2: 2-5 Std.

Ø Plasmaproteinbindung: 90%

Ø In der Leber gänzlich metabolisiert und renal ausgeschieden

Dosis:

3x täglich 5-max. 20mg

Retardpräparate 2 x 20mg/Tag

Nebenwirkungen:

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Blutdruckabfall, reflektorische Herzfrequenzstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel,

Übelkeit, GIT-Störungen, Hautrötung und Knöchelödeme

Andere Antihypertonika verstärken die Wirkung von Nifedipin

Kontraindikationen:

Ø Hohe Dosen Nifedipin haben bei Ratten und Mäusen teratogene Effekte gezeigt ⇒

nicht in der gesamten Schwangerschaft

Ø Schwere Hypotonie

Weitere Vertreter:

Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin

Die Bioverfügbarkeit der Substanzen ist mit Nifedipin vergleichbar.

Plasmahalbwertszeit unterscheidet sich deutlich

Nicardipin: t1/2:1-3 Std.

Amlodipin: t1/2: 35-50Std.

Ø Amlidopin, Nicardipin und Nisoldipin⇒ bei KHK und Hypertonie

Ø Isradipin, Nilvadipin und Nitrendipin⇒ nur bei Hypertonie

Nimodipin ist sehr lipophil,

gut ZNS-gängig

bei hirnorganischer Leistungsstörung im Alter indiziert

auch bei zerebralen Vasospasmen (nach Subarachnoidal-blutungen)

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Phenylalkylamine (Verapamil)

Ø Verapamil wird oral gut resorbiert unterliegt aber noch einem stärkeren first pass effect

als Nifedipin

Ø Bioverfügbarkeit: 10-20%, kann aber bei Leberer-krankungen bis zu 80% steigen

Ø Plasmahalbwertszeit: 3-4 Std.

Ø Plasmproteinbindung: 90%

Ø Wird fast vollständig metabolisiert und renal ausgeschieden

Ø Metaboliten sind kaum aktiv

Ø Tagesdosis: 240-480mg

Nebenwirkungen:

Überleitungsstörungen (AV-Block), unerwünschter Blutdruckabfall, Bradykardien,

Verstärkung einer Herz-insuffizienz, Hautrötung, Obstipation (häufig) und allergische

Reaktionen

Kontraindikationen:

AV-Block II. u. III. Grades, dekompensierte Herzinsuffizienz

Sinusknotensyndrom, frischer Herzinfarkt und schwere Hypotonie

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

Ø Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit Antiarrhythmika

Verstärkung von Überleitungsstörungen

Ø β-Blocker verstärken die kardiodepressive und blutdrucksenkende Wirkung

Gallopamil:

Ist dem Verapamil in allen Eigenschaften ähnlich

Tagesdosis: 75-150mg

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Benzothiazepine (Diltiazem)

Chemisch dem Verapamil nicht verwandt, dennoch

sehr ähnliches pharmakologisches Wirkprofil

Ø wird vollständig nach oraler Gabe resorbiert

Ø Bioverfügbarkeit liegt aber bei 50% (first pass effect)

Ø Plasmahalbwertszeit: 4-5 Std.

Ø Heftig metabolisiert und biliär und renal ausgeschieden.

Tagesdosis: etwa 180mg

Nebenwirkungen und Kontraindikationen entsprechen dem Verapamil

Teratogen im Tierversuch, deshalb in der Schwanger-schaft kontraindiziert.

Andere Vasodilatatoren:

Hydralazin und Dihydralazin

Wirkungsmechanismus ist derzeit noch unbekannt

Dihydralazin:

Ø Wird rasch und gut resorbiert

Ø Der first pass effect ist bei langsamen und raschen Acetylierern unterschiedlich

ausgeprägt

Ø Plasmahalbwertszeit: 1-2Std.

Ø Wirkdauer 6-8Std. (verlängert)

Wirkung:

Ø Senkte den Blutdruck

Ø Dennoch nimmt die Nierendurchblutung zu!!!

Nebenwirkungen:

Reflektorische Frequenzsteigerung (Sympathikus)

Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems⇒Ödeme

Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, GIT-Beschwerden,

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Durchfälle und Allergien

Langzeittherapie: rheumatische Arthritis⇒Lupus erythemadodes ähnliches Syndrom Th.:

GCC

Neuritiden: durch eine Antivitaminose-B6 Wirkung von Dihydralazin ⇒ Vit.B6-Gaben

Indikation: 10-25 mg 2xtäglich; Hypertonie, zur Kombination

Kaliumkanalöffner:

Minoxidil und Diazoxid

Minoxidil:

Wirken stärker und länger blutdrucksenkend als Dihydralazin

Wegen der Nebenwirkungen aber nur als Reservemittel einzusetzen

Wirkungsmechanismus:

Die Offenwahrscheinlichkeit von ATP-abhängigen K+-Kanälen wird verlängert ⇒ K+-

Ausstrom hyperpolarisiert die glatte Muskelzelle der Arteriolen

Bei Monotherapie ist die Sympathikusgegenregulation beträchtlich (Tachykardie und

Na+/H2O-Retention)

⇒Ideale Kombination: Diuretika und β-Blocker (oder zentrales α2-Sympathomimetikum)

oral wird es vollständig resorbiert

Plasmahalbwertszeit: 4 Std.; Wirkung hält bis zu 24Std. an

90% werden in der Leber metabolisiert zum aktiven Minoxidil-Sulfat

Ausscheidung erfolgt renal

Tagesdosis:

5-40 mg; langsam mit 5mg beginnen

Nebenwirkungen:

Hypertrichose, beginnt im Gesicht und breitet sich am gesamten Körper aus; bildet sich

nach Absetzen wieder zurück (nach ca. 3 Monaten)

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Bei Patienten mit eingeschränkter Niereninsuffizienz⇒ bei ca. 3% Perikardergüsse

Diazoxid:

Mit dem Benzothiadiazin-Diuretika verwandt.

Wirkt allerding Na+/H2O-retinierend

Senkt den Blutdruck und erhöht das Herzzeitvolumen

Erniedrigt glomeruläre Filtrationsrate

Erhöht den Glukosespiegel durch Hemmung der Insulinsekretion und vermehrte

Katecholaminausschüttung

Indikationen:

Ø Analog zu Nitroprussidnatrium bei hypertonen Krisen und therapieresistenten

Hypertonien indiziert

Dosis:

Ø 300mg werden rasch iv.appliziert., die hohe Plasma-proteinbindung schwächt

ansonsten die Effizienz ab

Ø Die Wirkung hält 4-6 Std. an

Nebenwirkungen:

Blutzuckeranstieg, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Benommenheit, nach i.v. Gabe

Venenreizung, Hypotonie, nach Langzeitgaben: Ödeme und K+-Verluste

Wechselwirkungen:

Die Cumarin-Wirkung von Diazoxid verstärkt!!!

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Die hypertone Krise:

Lebensbedrohlich,wegen Gefahr der Hirnblutung, akuten Linksherzinsuffizienz mit

Lungenödem

Notarzt:

Ø Nifedipin oral 10mg (Kapsel zerbeißen) eventuell wiederholen

Ø Wenn ohne Erfolg, nach 15 min.: 75µg Clonidin langsam i.v. (ZNS-gängig, im Nucleus

tractus solitarii werden α2-adrenerge Rezeptoren postsynaptisch erregt und der

Sympatikotonus über die Barorezeptoren gedämpft)

Klinikeinweisung:

Ø Nochmals 0.3mg Clonidin langsam i.v. und/oder

Ø Dihydralazin 6-12mg i.v.

Ø Ohne Erfolg? ⇒ Diazoxid 150-300mg rasch iv.

Bei nicht vorliegender Dehydratation:

Ø Furosemid 20-40mg iv.

Ø Phäochromozytom ausschließen

Ø Ultimo ratio: Nitroprussidnatrium unter Intensivüber-wachung

Hypertonie in der Schwangerschaft:

Ø Über 170/110 erhöhte perinatale Kindersterblichkeit

Ø Um Uteroplazentäre Perfusion nicht zu reduzieren

⇒ langsam und schonend dosieren

Besonders geeignet:

β1-Blocker, Methyldopa und zur Reserve Dihydralazin

Kontraindiziert sind:

Diuretika, ACE-Hemmer: reduzieren Durchblutung und Fruchtwasser

Ca2+-Antagonisten sind potentiell teratogen!

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Antiarrhythmika:

Ø Steigern oder senken die Herzfrequenz

Ø Unterdrücken die ektopische Erregungsbildung

Ø Überleitungsgeschwindigkeit erhöht oder gesenkt

Therapie nur bei subjektiven Beschwerden oder gestörter Hämodynamik ⇒ (vgl. CAST-

Studie)

Risikoklassivikation nach Lown:

Klasse Störung

O keine VES

I einzelne monotope VES

II >30 VES/Stunde

IIIa polytope VES

IIIb Bigeminus

IVa gekoppelte VES (Couplets)

IVb alven von VES

V VES in die T-Welle (R-auf-T-Phänomen)

Klasse I Antiarrhythmika:

Natriumantagonisten, membranstabilisierende Antiarrhyth-mika

Wirkung:

Blockade des Spannungs-abhängigen Na+-Kanals ⇒

Ø reduzierte Leitungsgeschwindigkeit

Ø erhöhte Depolarisationsschwelle

Ø Zunahme der Gesamtrefraktärzeit

Ø Negativ inotrop

Die weitere Unterteilung ist fließend und überschneidend:

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Klasse IA: Chinidin-artige,

Chinidin, Ajmalin, Prajmalium,Procainamid, Disopyramid

Wirkung:

Ø Dauer des Aktionspotentials verlängert (milde Klasse III)

Ø Erholungszeit der Na-Kanäle nicht verändert

Ø Wirken bei jedem Membranpotential gleich

Ø Anticholinerger Effekt antagonisiert teilweise diese Wirkungen (sog. paradoxe

Chinidinwirkung ⇒ Tachykardie) bes. in niederen Dosen!!

Indikationen:

Vorhofflimmern, -flattern, VES, Tachykardien

Bei supraventrikulären Tachykardien digitalisieren, erst dann Klasse IA (Um

Kammerfrequenz nicht zu steigern)

VORSICHT: Herzinsuffizienz, da Klasse IA neg.inotrop!!!

Nebenwirkungen:

Anticholinerg: GIT-Störungen, Mundtrockenheit, erschwerte Miktion,

Akkomodationsstörung

Überdosierung: AV-Block, polytope Extrasystolen, Asystolie

Kontraindikationen:

Dekompensierte Herzinsufizienz, Bradykardie, Erregungs-leitungstörung,

Digitalisintoxikation

Chinidin:

Stereoisomer zum Chinin und somit wirksam als Antimalariamittel und

uteruskontrahierend!

Oral gut resorbiert; t1/2: 5 Std., renal eliminiert

Überdosierung: sog. Cinchonismus: zu den kardialen Wirkungen kommen: Seh-und

Hörstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Delirien.

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Nebenwirkungen:

Allergische Reaktionen

Disopyramid:

Zeigt die stärkste anticholinerge Wirkung

Dafür weniger allergische Reaktionen

Alle anderen Vertreter sind dem Chinidin sehr ähnlich

Klasse IB:

Lidocain, Tocainid, Mexiletin und Phenytoin

Wirkung:

Ø Dauer des Aktionspotentials wird kaum beeinflußt

Ø Beschleunigung der Repolarisation des Na-Kanals

Ø Verringern die Depolarisationsgeschindigkeit, bes. bei niedrigem (wenig neg.)

Membranpotential

Ø Angriffpunkt ist hauptsächlich der Ventrikel

Nebenwirkungen:

Ähnlich der Klasse IA, + zentrale Erregungszustände und Krämpfe

Lidocain:

Bei ventrikulären Arrhythmien, bes. wenn Auslöser ⇒ Infarkt oder Herzchirurgie

Rascher Wirkungseintritt bei iv.Gabe und gute Steuerbarkeit

Oral wegen des first pass effects nicht eingesetzt.

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Tocainid und Mexiletin:

analog zu Lidocain, jedoch oral applizierbar

Phenytoin:

Hauptsächlich als Antiepileptikum,

t1/2: 4-6 Std., hohe Plasmaproteinbindung, stark metabolisiert.

Indikation:

Ø bei ventrikulären Arrhythmien durch Digitalisintoxikationen

Therapie:

zunächst iv., bis sich am EKG eine Verbesserung einstellt

dann oral weiter

Klasse IC:

Flecainid und Propafenon

Stehen zwischen IA und IB;

Ø Aktionspotentialdauer wird eher verlängert

Ø Verringern die Depolarisationsgeschindigkeit, bes. bei niedrigem (wenig neg.)

Membranpotential

Nach der CAST-Studie ist ihre Indikation streng einge-schränkt: vetrikuläre tachykarde

Arrhythmie

Klasse II: β -Blocker:

Antiadrenerge Wirkung indiziert bei:

Ø Sinustachykardien

Ø Supraventrikulären paroxysmalen Tachykadien

Ø VES

Ø Nach Defibrillation ⇒vermehrte Katecholaminaus-schüttung: „counter shock-

Arrythmien“

Ø Angeborene Syndrome mit QT-Streckenverlängerung

Ø Post Infarkt Tachykardien, nicht in der Akutphase

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Werden sehr gut vertragen, gelten deshalb als

Basisantiarrhythmika

Propranolol:

Ausgeprägten lokalanästischen Effekt (membranstabili-sierend), aber erst 1-3 µg/ml

blockieren den Na-Kanal!!

Verlängert die Refraktärzeit am AV-Knoten: starke Sieb-wirkung

Esmolol:

Ø T1/2: nur 10 min. daher sehr gut steuerbar, als Kurzinfusion

Ø Ausnahme: Tachykardien nach frischen Infarkt

Ø Bei supraventrikulären Tachykardien

Vorsicht:

Gefahr der Dekompensation

setzten die AV-Überleitung herab (totaler AV-Block) und auch die von den

Schrittmacherzellen ausgehenden Erregung

Klasse III:

Sotalol und Amiodaron (Bretylium nur in USA)

Charakteristik:

Ø Verlängern das Aktionspotential ⇒ QT-Verlängerung

Unter Hypokalämie und Überdosierung kann dieser Umstand ⇒ „torsades de pointes“

auslösen

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Ø Während Amiodaron zusätzlich den Na-Kanal blockiert (Klasse I-Wirkung), ist Sotalol

ein β-Blocker (Klasse II-Wirkung), der erst in subtox. Mengen so wirkt

Sotalol:

Neben den klassischen β-Rezeptor blockierenden Eigen-schaften als einziger Vertreter

Klasse III Verhalten

Führt zu Bradykardie/neg. inotrop ⇒ Dekompensation

Indikation:

Ø Therapieresistente Arrhythmien, wenn Toxizität von Amiodaron gefürchtet

Ø Sotalol nicht so toxisch, aber auch nicht so wirksam

Ø Post Infarkt Tachykardien

Ø Hypertonie mit Rhythmusstörung

Ø Razemat, wobei beide Enantiomere gleich effektiv sind

Ø Wird oral vollständig resorbiert (100% Bioverfügbarkeit)

Ø Plasmahalbwertszeit: 7-18Std.

Ø Renal unverändert eliminiert

Nebenwirkungen:

Ø „torsades de pointes“ in 4-5%, nicht mit Thiazid-Diuretika kombinieren ⇒ Hypokalämie

⇒ QT-Verlängerung

Ø alle anderen β-Blocker NW.

Dosierung:

initial 160mg Tag/oral

weitere Dosierung unter EKG-Kontrolle, bis zu 450mg/Tag

Herzfrequenz sollte nicht unter 55 Schläge/min fallen

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Amiodaron:

Indikation:

Ø supraventrikulären und vetrikulären Arrhythmien indiziert

Ø als Reservemittel, bei Versagen der Anderen!

Ø Wiederholter Herzstillstand

Ø Paroxysmales Vorhofflimmern und –flattern

Wirkung:

Ø Verlängert Aktionspotential ⇒ verlängerte Refraktärzeit

Ø Na-Kanalblockade

Ø Ca-Kanal blockierende Wirkung ⇒ Schrittmacherzellen

Ø Vasodilatation an koronar- und Peripherigefäße

Kinetik:

Extrem lange Halbwertszeit: 14-28 (110)Tagen

Ø Daher über 1 Woche Sättigungsdosis 600mg; in Notfällen ev. iv.; der Wirkungseintritt

ist selten beschleunigt

Ø Anschließend 200mg Erhaltungsdosis (am Wochenende pausieren!!!)

SPIEGELKONTROLLEN, EKG, Lungen-Röntgen, Schildrüsentest, Dosis so gering als

möglich

Ø Extrem hohen Verteilungsvolumen ⇒Ablagerungen (NW)

Ø Ausscheidung nicht renal, sondern Tränendrüse, Haut und Galle!!!

Nebenwirkungen:

Ø Starke Anreicherung in den unterschiedlichesten Organen:

Ø Auge: Gelbbraune, lipofuscin-ähnlich Einlagerung in der Hornhaut in fast 100%

Ø Lunge: Lungenfibrose in 10%, durch GCC reduziert

Ø Herz: Torsades de pointes: bei Hypokaliämie (Erbrechen, Durchfall, Laxantien,

Diuretika)

Sinus-und AV-Knoten Hemmung

Ø Haut: Photosensibilität in 10%; grau-blau verfärbt

Ø ZNS: periphere Neuropathien, Kopfschmerzen, Ataxie, Tremor, Schlaflosigkeit und

Gedächtnisstörungen

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Ø Schilddrüse: Amiodaron enthält Jod, ist dem Thyroxin strukturverwandt ⇒ hemmt

kompetitiv T4 ⇒T3-Konversion; in 1-2% Hypo-/Hyperthyreose

Wechselwirkungen:

Ø Erhöht Plasmaspiegel von Digoxin

Ø Die Cumarin-Wirkung kann verstärkt werden

Klasse IV:

Calciumantagonisten:

Phenylalkylamine: Verapamil und Gallopamil

Benzothiazepine: Diltiazem

Wirkung:

Ø Reduzieren die langsamen Ca2+-Ströme im Sinus- und AV-Knoten,

Ø verlängern AV-Überleitung

Ø verlängern die effektive Refraktärzeit

Ø verhindern die Nachpotentiale (vgl. Digitalis)

Indikation:

Supraventrikuläre tachykarde Rhythmusstörung

Nebenwirkungen:

Ø AV-Block

Ø RR-Abfall mit reflektorischer Frequenzsteigerung

Ø Sick-Sinus-Syndrom: Asystolie!!

Ø Mit β-Blockern/od. Herzglykosiden zusammen Gefahr der Bradykardie

Ø Obstipation

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Dosis:

Ø Verapamil: 5mg i.v.; 40-80mg oral 3x täglich

Ø Gallopamil: 50mg 3-4x täglich, oral

Ø Diltiazem: 3x 60-120 mg täglich, oral

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Andere antiarrhythmisch wirksame Substanzen:

Kaliumkanalöffner:

Hyperpolarisieren die Zellen über Adenosinrezeptoren

Indikation:

Reenteries- supraventrikuläre Tachykardien des AV-Knotens; Adenosin und ATP i.v.

hemmen so den AV-Knoten

Adenosin:

T1/2=10-30 sek. Dosis: i.v. 6 mg im Bolus ⇒ ohne Erfolg nochmals 12mg

Nebenwirkungen:

Ø Dyspnoe durch Bronchokonstriktion

Ø Flush bei 18%; Kopfschmerzen 2%

Ø Brustschmerzen: eventuell an der Scherzbildung (Angina pectoris) beteiligt

Ø Exzessiver AV-Block

Ø Transiente neue Arrhythmien

Kontraindikationen:

Asthma; AV-Block Grad II/III; Sick-Sinus-Syndrom

ATP:

Sehr effektiv bei reentery supraventrikulären Tachykardien

10-20mg iv. wirken sofort, ATP wird sofort zu ADP hydrolysiert

Soll erst gegeben werden, wenn zB Verapamil ineffektiv!

Nebenwirkungen:

Ø AV-Block

Ø Neue Arrhythmien

Ø Extrakardiale Wirkungen analog zu Adenosin

⇒ Vasoldilatation

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Kombinationstherapie:

Sinvoll:

Klasse IB: binden an den inaktiven Na+-Kanal

+ Klasse IA: ... aktiven ...

Mexiletin + Chinidin

+ Procainamid

+ Propranolol (Klasse II)

Chinidin + Verapamil (hypotensives Risiko)

Pro-arrhythmischer Effekt d. Antiarrhythmika

Auftreten zwischen 5-15%

Ø Besonders bei Hypokalämie und Bradykardie

⇒ Mit Klasse IA und Klasse III

Ø Vorhofflimmern bei Klasse IC

Wenn nichts mehr hilft ⇒ Mg2+ -Infusion