Modified Release Per Oral Dosage Form

Embed Size (px)

Citation preview

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    1/43

    MODIFIED RELEASE PER ORAL

    DOSAGE FORM

    Agus Siswanto

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    2/43

    Chapter content

    Maintenance of Therapeutic drug

    concentration by MR per oral dosage form

    Design of peroral modified-release drug

    delivery system

    Formulation of modified-release dosage form

    Membrane-controlled drug delivery system

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    3/43

    Ideal dosage regimen

    Therapeutic concentation of drug at the site

    (s) of action is attained immediately and is

    then maintained constant for the desire

    duration

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    4/43

    Conventional per oral dosage form

    Complete dose of drug contained is

    immediately released rapidly following

    administration

    Available for absorption into the sistemic

    circulation

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    5/43

    Limitation of conventional per oral

    dosage form

    Drug conc. in plasma and at site(s) of action:

    fluctuates over dosing interval not possible to

    maintain constant

    Fluctuation patient being over or

    undermedicated for periods of time if Cmin& Cmax

    rise or fall, beyond the therapeutic range

    Drug with short biological half-lives frequentdoses forgotten doses & overnight no-dose

    period therapeutic inefficiency or failure

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    6/43

    Modified-release Dosage Form

    MR will be used to describe peroral dosage formsthat continously release drugs at rates which aresufficiently controlled to provide periods ofprolonged therapeutic action following each

    administration of a single dose A variety of terms was used to describe this

    system: Prolonged-release

    Sustained-release Extended-release

    Controlled-release

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    7/43

    Disain MR product

    Dg segera memberikan konsentrasi obat pada plasma dantetap konstan pd interval nilai terapetik (A)

    Mencapai konsentrasi plasma meskipun tdk konstan danmenurun secara lambat dlm kadar plasma

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    8/43

    Metode formulasi MR product

    Initial priming dose dapat dilepaskan dengan cepat

    Terpisah dari maintenance dose

    Terletak dipermukaan porous wax atau plastic matrix

    Maintenance dose dilepaskan secara lambat dalamdurasi yang diinginkan memerlukan barrier baiksecara fisik atau kimia

    Coating

    Embedding of drug in a wax or plastic matrix

    Microencapsulation

    Chemical bindering to ion exchange resin

    Incorporation in an osmotic pump

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    9/43

    Kinetic pattern of drug release required for the ideal

    modified controlled-release per oral dosage form

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    10/43

    KEUNTUNGAN MR PRODUCT

    Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah

    Mengurangi frekuensi pemberian

    Meningkatkan kepuasan dan kenyamananpasien

    Mengurangi efek samping yang merugikan

    Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    11/43

    Kandidat zat aktif untuk MR Product

    Solubility (> 1 mg/mL)

    Permeability (> 0,5x 10-6mm/detik)

    Biological half life antara 26 jam

    Tidak terjadi akumulasi dalam tubuh

    Dosis obat yang rendah (125325 mg) keterbatasan ukuran sediaan

    Stabilitas yang baik Tdk mengalami first pass effect metabolism

    Tdk rusak akibat pengaruh enzim dan cairan salurancerna

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    12/43

    Keterbatasan MR Product

    Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dandibatasi oleh lama waktu tinggal di saluran cerna

    Kemungkinan adanya dose dumping sejumlah besar obat dari sediaan yg dilepaskan

    dengan cepat

    Sering mempunyai korelasi invitro-invivo yangjelek

    Biaya produksi lebih mahal dibanding sediaankonvensional

    Tidak dapat digunakan untuk obat dengan dosisbesar (500 mg)

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    13/43

    Mekanisme pelepasan obat

    1. Pembasahan bentuk sediaan

    Misal: hidrokoloid mengembang (sweeling)

    channeling agent larut

    2. Difusi air ke dalam bentuk sediaan3. Disolusi obat

    4. Difusi zat aktif keluar bentuk sediaan

    Keempat proses tersebut tidak saling tergantung

    (dpt terjadi secara bersamaan atau berurutan)

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    14/43

    Choice of the dosage form

    Active ingredient

    Single unit system: tablet, coated tablet, matrixtablet, capsule)

    Multiple unit system: granule, beads, capsule,microcapsule)

    MR dosage form

    Monolithic or matrix system

    Reservoir or membrane-controlled system

    Osmotic pump system

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    15/43

    Component of a MR delivery system

    Active drug

    Release-controlling agent(s): matrix former,membrane former

    Matrix or membran modifier Channeling agent for wax matrices

    Wicking agent for hydrophilic matrices

    Solubilizer, pH modifier, density modifier

    Lubricant and glidant Biasanya bersifat hidrofob

    Dpt mempengaruhi pelepasan (mg stearat, as stearat)

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    16/43

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    17/43

    MR dosage form

    Monolithic or matrix system

    Reservoir or membrane-controlled system

    Osmotic pump system

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    18/43

    A. Monolithic matrix

    delivery system

    1. Matrik koloid hidrofilik

    Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yg larut

    Obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau

    mengembang Kec disolusi tergantung pelarutan matrik

    2. Matrik lipid atau polimer yg tidak larut

    Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yg

    tidak larut Obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik

    dan melarutkan obat

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    19/43

    1. Lipid matrix system

    Zat aktif dicampur dengan eksipien yang bersifathidrofobik

    Manufacturing: direct compression, rollercompaction or hot-melt granulation

    Formulasi Zat aktif

    Wax matrix former

    Channeling agent

    Solubilizer and pH modifier

    Antiadherent/glidant

    Lubricant

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    20/43

    Formulasi Lipid matrix system

    Zat aktif

    Matrix former Hydrophobic material (padat pada suhu ruangan dan tidak meleleh

    pada suhu tubuh)

    Contoh: carnauba wax, microcrystalline wax, cottonseed oil, soya oil

    Jumlah 2040 %

    Channeling agent Larut dalam saluran pencernaan lepas dari sediaan terbentuk

    matrik yang berpori

    Partikel obat berdifusi keluar melewati pori dlm matrik yg dibentukoleh channeling agent

    Contoh: NaCl, gula, polyol (2030 %)

    Solubilizer & pH modifier Utk meningkatkan kelarutan zat aktif

    Misal: PEG, surfaktan, polyol

    Antiadhernt/glidant 0,51 % colloidal silicon dioxide

    46 % talk

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    21/43

    Mekanisme pelepasan zat aktif dari

    lipid matrix system

    1. Air berdifusi ke dalam matriks

    2. Pelarutan channeling agent

    3. Pelarutan zat aktif4. Zat aktif yg larut mengisi kapiler/kanal

    chaneling agent keluar dari matriks

    Kontrol pelepasan obat ditentukan oleh jumlahdan panjang channeling agent yg terbentuk

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    22/43

    2. Insoluble polymer matrix system

    Drug is embedded in an inert polimer which is notsoluble in the gastrointestinal fluids

    Drug release from inert matrices = leaching fromsponge

    Release rate depends on drug molecules in aquoussolution diffusing through a network of capillariesformed between compacted polymer particles

    Release rate can be modified by changes with:

    The addition of pore forming hydrophilic salt Compression force

    The particle size of the insoluble matrix

    Solubility of active compound

    Insoluble polymer matrix: ethylcellulose

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    23/43

    Pengaruh eksipien thd pelepasan obat

    dari Insoluble polymer matrix system

    Eksipien larut air

    Pembasahan matrik

    Porositas

    Eksipien tidak larut Pembasahan matrik

    Penetrasi medium disolusi

    Ukuran partikel insoluble matrix componentsmempengaruhi kec pelepasan

    Partikel besar struktur matrik lebih terbuka kecdisolusi

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    24/43

    Drug release from insoluble matrices

    a. Obat dlm bentuk larutan dlm matriks Obatberdifusi lewat membran dlm bentuk larutan

    b. Obat terdispersi padat dlm matriks setelahobat terdisolusi maka terdifusi dlm bentuklarutan

    c. Obat dlm bentuk larutan dlm matriks difusi

    melalui pori matriks (channeling agent)d. Obat terdispersi padat dlm matriks setelah

    obat terdisolusi maka difusi terjadi melalui air ygmengisi pori2 dlm matriks

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    25/43

    3.Hydrophilic Colloid matrix system

    Obat dicampur dengan water-swellable hyrophilicpolymer

    The system swelling gel formation erosion &

    dissolution in aqueous media Matrik kontak dg air matrik koloid hidrofilik

    mengembang (swelling) membentuk lapisanyg bersifat sticky pengontrol disolusi zat aktif

    Mekanisme pelepasan obat air masuk kedalam sediaan shg melarutkan obat dlm matrik zat aktif keluar melalui lapisan koloid hidrofilik

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    26/43

    Keuntungan matrik hidrofilik

    Sederhana

    Harga matrik lebih murah

    High drug loading

    Erodible shg secara perlahan2 matrik keluar daritubuh

    Mudah diproduksi (cetak langsung, granulasibasah, roller compaction)

    Profil pelepasan obat dpt mengikuti: zero order,first order, etc.

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    27/43

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    28/43

    Formulasi Hydrophilic Colloid matrix

    system

    Zat aktif

    Koloid hidrofilik

    Matrix modifier optional Solubilizer and/or pH modifier optional

    Compression aid

    Lubricant

    Glidant optional

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    29/43

    Koloid hidrofilik

    Matrix-forming agent

    20-80 % of the mass. Actual amount depends

    on drug & desired release characteristics

    + air a hydrated gel sebaiknya tetap utuh

    agar dpt mengontrol pelepasan obat

    Contoh: NaCMC, HPMC, alginat, Xanthan gum,

    carbopol

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    30/43

    Gel modifier

    Untuk memodifikasi karakter difusi lapisan gel

    hidrofilik

    Hidrasi koloid hidrofil lebih seragam

    Mempercepat hidrasi koloid hidrofilik

    Misal: gula, polyols, soluble salts

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    31/43

    Solubilizer & pH modifiers

    Solubilizing agent

    PEG

    Polyols

    Surfactans

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    32/43

    Pelepasan obat dari

    matrik koloid hidrofilik

    Matriks dalam medium air

    Air melarutkan obat (water soluble) dipermukaanuntuk dosis awal

    Polimer hidrofilik terhidrasi & membentuk outergel layer

    Gel layer berfungsi sbg barrierterhadapmasuknya air dan transfer obat

    Pelepasan obat (soluble) terjadi melalui difusimelalui lapisan gel

    Pelepasan obat (insoluble) terjadi melalui erosi

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    33/43

    B. Membrane-controlled drug delivery

    system

    Membrane

    Sebagai pengontrol pelepasanobat dari sediaan

    Lapisan yg mengendalikan

    kecepatan air yg masuk danpelepasan obat

    Permeable

    Dpt dilewati air (cairan GI)

    Dpt dilewati oleh obat

    Tidak mengembang

    Tidak mengalami erosi

    Terdapat dipermukaan sediaan

    Drug reservoir

    Tablet atau multiparticulate

    pelletyg disalut dg

    membran Obat sebaiknya tdk

    berdifusi dlm bentuk padat,

    meskipun membran dpt

    dimuati obat utk initial dose

    Air dpt masuk ke sistem

    fase kontinyu awal difusi

    obat & pelepasan

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    34/43

    Formula sistem membran

    Core (inti)

    Active drug

    Filler or substrate

    (solubilizer) Lubricant/glidant

    Membran (coating)

    Membran polymer Misal : ethyl cellulose, acrylic

    copolymers (Eudragit)

    Plasticizer Memudahkan pelarutan obat

    dlm membran

    Sbg pelentur kemungkinanpecahnya membran saatdikempa

    Misal: dibutyl phthalate, citricacid ester utk ethyl cellulose(10-25% dari polimer)

    (membrane modifier)

    (colour/opacifier)

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    35/43

    1. Single unit system (tablet)

    Tablet cetak

    Inti tablet tidak hancur namun dapatmelepaskan obat

    Memungkinkan air dapat berpenetrasi &melarutkan obat shg terjadi difusi zat aktifmelewati membran

    Bahan pengisi : laktosa, MCC, dektrosa,sukrosa, polyols (mannitol, sorbitol, xylitol)

    Buffer: surfaktan, polyols, PEG

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    36/43

    2.Multiple-unit systems Terdapat lebih dari 1 unit individual

    Misal: granul atau pellet yg disalut Coated spheroids (pellet dg diameter 1 mm)

    Dimasukkan dalam kapsul keras atau dikempa dalambentuk tablet (jarang dilakukan krn bisa merusakmembran)

    Formulasi:1. Penggunaan pellet yg berisi gula, lalu disalut dg obat

    (berada dipermukaan pellet), kemudian dilapisimembran

    2. Formulasi utk small spheroids yg mengandung obat dgmetode extrusion/spheronization

    Pelepasan obat terjadi dari bagian per bagiantergantung permeabilitas membran : Ketebalan membran

    Jenis material coating

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    37/43

    C. Osmotic pump systems

    Another form of membrane-controlled release drug(terdapat holesbg pintu keluarnya obat)

    Obat (water soluble) dimasukkan tablet inti

    Tablet inti disalut dg membran yg bersifatsemipermiable Air masuk ke dalam tablet inti melewati membran

    Zat aktif dlm tablet inti terlarut (suspensi/ larutan)

    tekanan hidrostatik Pemompaan larutan obat (atau suspensi) melewati hole

    Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh Kecepatan penetrasi air ke dalam tablet inti

    Kecepatan obat keluar melalui holemembran

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    38/43

    Formulasi Osmotic pump systems

    Tablet inti

    Active drug

    Filler

    (viscosity modifier) (solubilizer)

    Lubricant/glidant

    Coating

    Membran polymer

    Plasticizer

    (membrane modifier) (colour/opacifier)

    Catatan:Membran bersifat semipermiable

    Harus ada holedlm membran utk tempat keluarnya obat

    Air melarutkan obat dlm tablet inti (jika obat kurang larut maka +

    solubilizer)

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    39/43

    Penentuan dosis modified-release product

    kr = konstanta kec pelepasan

    ka = konstanta kec absorpsi

    ke = konstanta kec eliminasi

    Rate limiting step kr (kr

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    40/43

    Kecepatan pelepasan yg diharapkan

    Asumsi farmakokinetika obat mengikuti model 1kompartemen terbuka

    Utk mempertahankan kadar obat dlm darah konstanmaka jml obat yg dikeluarkan (eliminasi) harus sama dgpelepasan obat dari sediaan (rate out = rate in)

    Rate out = kr = Ct Ke VdRate in = W = Di + kr h

    W = total dosis

    Di = initial dose

    h = durasi efek Vd = volume distribusi

    Ct = kadar obat dalam darah (MECMTC)

    Ke = konstanta kec eliminasi

    Kr = konstanta kec pelepasan obat dari sediaan

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    41/43

    Contoh

    Buatlah sediaan lepas terkontrol untuk

    pemakaian oral suatu obat A! Diketahui

    parameter farmakokinetika obat A sbb: Di =

    500 mg, ka = 2,0/jam, ke = 0,2/jam, Ct = 10g/mL, dan Vd = 42 L.

    Hitung berapa dosis total yg diperlukan

    selama 12 jam! (asumsi F = 100%)

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    42/43

    Jawab

    1. Rate in = rate out = kr = Ct ke Vd = 10g/mL x

    0,2/jam x 42000 mL = 84000 g/jam

    2. W = Di + kr h = 500 000 g + (84000 g/jam x

    12 jam) = 1508000 g = 1,508 g/ tablet

  • 7/26/2019 Modified Release Per Oral Dosage Form

    43/43

    TERIMAKASIH