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Ing. Enrico Grisan

Modelli di popolazione in farmacocinetica

Ing. Enrico Grisan D.E.I. Univ. Padova (Italy)2

Sommario

Modelli a singolo soggetto

Modelli di popolazione

Nave pooling

Stime basate sul singolo soggetto

Modelli a effetti misti

Linearizzazione del modello

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Perch la farmacocinetica

farmaco dosaggio

Efficacia / tossicit

Concentrazione nel corpo

Simulazione

Informazioni sul dosaggio

Personalizzazione della terapia

Riduzione dei costi

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Modelli compartimentali in farmacocinetica

Modello

PK

Concen-

trazione

Modello

PD

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Modelli a singolo soggetto

Modello di stato( ) ( , , , )( ) ( , , , )~ ( , , )

t tt t

t

= = +

x g x a y d x a d a

&

D

Modello esplicito

( ) ( , , )~ ( , , )t t

t= +y f a

f aD

( )k kt=y y 1, ,k N= L

Identificabilit a priori

Identificabilit a posteriori

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Stima parametrica di massima verosimiglianza

( , , )var( )

k k kt= =e y f a

e

10.5( )1(2 ) det( )

T

pe

=

e e arg maxMV =

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Stima parametrica ai minimi quadrati

1

2 1TW L SO

= = e e e

1 ln(det( ))TELSO= + e e arg minO O=

1

~ ( , ) ( ) ( ) ln(det( ))TLS Bayesian LS

R

O O R R+ = + +

N

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Esempio 1 : Studio di glucosio

Esperimento :n misure di concentrazione di glucosio plasmatico prese da m pazienti diabetici selezionaticasualmente da una popolazione di pazienti in una clinica

Obiettivo :Stimare il livello medio di glucosio per la popolazione di pazienti della clinica

Considerazioni :

Pi misure di concentrazione per paziente

Misure provenienti dallo stesso paziente sono pi simili di quelle da pazienti diversiMisure dallo stesso paziente sono correlateMediare le misure pu non portare alla stima migliore

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Esempio 2 : Studio multicentro

Esperimento :In 9 centri, 4 dosaggi differenti per i pazientiAllinterno di ogni centro, pazienti divisi in 3 blocchi di 4, un soggetto per tipo di dosaggio: 12 soggetti per centroPer ogni soggetto n campioni di concentrazione plasmatica del farmaco

Obiettivo :Valutare la differenza della concentrazione plasmatica con dosaggi differenti

Considerazioni :

Si vorrebbe che i risultati fossero rilevanti per lintera popolazione di pazienti considerate,indipendentemente dal blocco e dal centroMisure dallo stesso blocco potrebbero essere correlateCi potrebbe essere una interazione fra centro e concentrazione

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Limiti del modello a singolo individuo

Distribuzioni a priori

Variabilit intra-individuale (ritmi circadiani, fluttuazioni)

Variabilit inter-individuale

Variabili antropometriche, demografiche, terapeutiche

Condizioni patofisiologiche

Presenza di sottopopolazioni significative

Numerosit delle misure

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Dallindividuo a gruppi di individui

I meccanismi fisiologici sono uguali allinterno di una specie

Esistono gruppi che presentano delle omogeneit

Molte cause di etereogeneit sono modellabili

Italiani

Ipertesi Diabetici

Tennisti

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Modelli di popolazione

I modelli di popolazione devono servire a:

Studiare le sorgenti della variabilit nella popolazione

Studiare le variabili correlate a tale variabilit

Quantificare le componenti inspiegate

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Nave Pooling (1)

Tutti i dati sono considerati come un campione di numerosit N

I dati sono trattati come un unico individuo

Dati sbilanciati possono polarizzare le stime

Non possibile distinguere tra variabilit inter- ed intra- individuale

Non possibile valutare (e sfruttare) informazioni soggetto-specifiche

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Nave pooling (2)

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Stima basata sul singolo soggetto

Situazioni di dati ricchi

~ (0, )i iRe N ~ ( , )i D N

? ,i iR , D

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Metodo Two-Stage

Distribuzione campionaria

~ ( , )i i i

i

AD

= + bb 0N

| ~ ( , )i iC N1

1

1

1 ( ) ( )

M

ii

MT

i i i ii

M

D A AM

=

=

=

=

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Metodo Iterative Two Stage (1)

Sono stimate la media di popolazione e la

covarianza DStima individuale

Vengono inseriti i parametri di popolazione come informazione a priori

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Metodo Iterative Two Stage (2)

2

, ,

arg min

[ ]

i

ii k i j

OF

LJ E

=

=

1

1

1 1 1

1 1

1

1 1 ( ) ( )

Mn n

ii

M Mn n n T n n n

i i i i ii i

M

D A A JM M

+

=

+ + +

= =

=

= +

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Stima di popolazione pura

Situazione di dati sparsi

Tutti i soggetti ed i dati entrano nello stimatorecontemporaneamente

I dati relativi ad ogni soggetto gli sono specifici

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Modelli gerarchici a effetti misti (mixed effects)

Due livelli di variabilit

f(t,) = D e-kt/V k e V D (, )

y = f(t,,) + e

intra-individualee D (0, R)

inter-individuale

y = f(t,,)

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Livello 1 : intra-individuale

Per lindividuo i-esimo, la risposta j-esima

( , )ij ij i ijy f e= +x

( )i i i i= +y f e

| ~ ( , ( , ))i i i iRe 0 N

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Livello 2 : inter-individuale

( , , )i i i= d x b ~ ( , )ib 0 DD

effetti stocastici effetti fissi

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Stima parametrica

R

ib

Dyi = f(ti, xi, i) + ei, eiN(0, Ri(xi, i,))

i = d(, xi, bi), biN(0, D)

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Verosimiglianza (1)

Dati ni campioni per lindividuo i-esimo

10.5( ( , )) ( ( , ))/ 2 1/ 21( | , , , )

(2 ) | |T

i i i

i

Ri i i i n

i

l eR

= y f y f y x b K K

10.5/ 2 1/ 21( | )

(2 ) | |Ti i

i

Di nl D eD

= b bb

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Verosimiglianza (2)

Prendiamo la verosimiglianza marginaleIntegrando rispetto agli effetti stocastici

( | , , , ) ( | )i i i i il l D d+

= y x b b b

1

M

ii

OF=

=

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Perch non la verosimiglianza congiunta?

bi come parametri stima simultanea di e bi

[1]

, ( , , )~ (0,1)~ (0, )

kt

i k i k i i i i

i

i

y f t b e b eeb d

=

= + = + +

NN

Es:Modello monocompartimentaleM individuiUn campione t=1

Se d

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Formula di Laplace

( ) / 2 ( )

2

2

(2 ) det( ( ))

arg min ( )

( )( )

h n hL e d H e

h

hH

+

=

=

=

b b

b

b b

b b

bbb

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Metodo Laplaciano

2 ( ) 2 ln[ ( | , , , ) ( | )]i i i i i i i ih l l Db y x b b

( , , , ) ( , , , )/ 2 (2 ) det( ( , , , ))i i i i i ih hn Li i i i ie d H e+

= x b x bb x b

1

lnM

L Li

i

L=

=

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Metodo First Order Conditional (FOCE)

( , , ) 0i iR =x b

bHyp 1 :

1 1[ ( , )]T

y i ii i

E H D R = +

F F bb b

*

*

( , , )

( )( , )i i i

ii

i =

=

d x b

f F b

[ ( , )] ( , , )Ei y i i iH E H H i b x b

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Metodo First Order (FO)

( , , )i iF k =x b

bHyp 2 :

[ ( , )] ( , , )Ei y i iH E H H i b x 0

f deve essere lineare rispetto agli effetti stocastici in un intorno della media

Assunzione di poter confondere gli effetti stocastici con la loro media

La media marginale E[yi] non considera la variabilit inter-individuale

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Linearizzazione (1)

Serie di Taylor negli effetti stoc