MODEL PREDIKSI MORTALITAS DINI PASCA FASE RESUSITASI AWAL PASIEN SEPSIS BERAT DAN SYOK ...lib.ui.ac.id/file?file=digital/20367262-SP-Robert Sinto.pdf · Kesimpulan. Model prediksi

Universitas Indonesia

UNIVERSITAS INDONESIA

MODEL PREDIKSI MORTALITAS DINI

PASCA FASE RESUSITASI AWAL

PASIEN SEPSIS BERAT DAN SYOK SEPSIS

BERDASARKAN PARAMETER AKHIR RESUSITASI

TESIS

ROBERT SINTO

0906564750

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM

JAKARTA

DESEMBER 2013

Model prediksi..., Robert Sinto, FK UI, 2013


UNIVERSITAS INDONESIA





TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Spesialis-I

Ilmu Penyakit Dalam

ROBERT SINTO

0906564750

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM

JAKARTA

DESEMBER 2013









UCAPAN TERIMA KASIH

Salam sejahtera untuk kita semua,

Puji syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa atas rahmat

dan berkat yang dilimpahkan sehingga saya dapat menyelesaikan tesis dan

pendidikan saya di Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia.

Saya menyadari bahwa semua pencapaian selama proses pendidikan ini

tidak lepas dari bimbingan, dukungan, kerja sama, serta doa restu dari berbagai

pihak. Pada kesempatan ini, izinkan saya mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada:

1. DR. dr. Imam Subekti, Sp.PD, K-EMD sebagai Ketua Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FKUI, sekaligus anggota Dewan Penguji ujian tesis terbuka

saya, dan DR. dr. Czeresna Heriawan Soejono, Sp.PD, K-Ger, M.Epid,

sebagai Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam terdahulu atas kesempatan

yang diberikan kepada saya untuk dapat mengikuti pendidikan di Departemen

Ilmu Penyakit Dalam FKUI.

2. dr. Aida Lydia, Ph.D, Sp.PD, K-GH sebagai Ketua Program Studi saat ini,

sekaligus anggota Dewan Penguji ujian proposal dan tesis tertutup saya, dan

DR. dr. Aru W. Sudoyo, Sp.PD, K-HOM sebagai Ketua Program Studi

terdahulu sekaligus pembimbing akademik saya, serta kepada para Staf

Koordinator Pendidikan atas kesempatan, bimbingan, dukungan, nasihat,

kritik, dan teguran yang diberikan selama masa pendidikan saya.

3. DR. dr. Suhendro, Sp.PD, K-PTI sebagai Ketua Divisi Penyakit Tropik dan

Infeksi FKUI/RSUPN-CM sekaligus pembimbing tesis saya, yang telah

memberikan bimbingan, motivasi, dukungan, koreksi, serta kesempatan, dan

kemudahan bagi saya untuk melakukan penelitian di divisi yang beliau

pimpin. Dari beliau-lah saya banyak belajar cara berpikir, meneliti dan

menulis secara sistematis dan rasional.

4. Para pembimbing tesis saya, dr. Rudyanto Sedono, Sp.An, K-IC dan dr.

Kuntjoro Harimurti, Sp.PD, M.Sc atas segala waktu, ide, ilmu, kritik,



saran, koreksi, perhatian, dan dukungan yang sangat berharga sejak awal

hingga akhir penelitian ini baik dalam segi materi maupun metode penelitian.

5. Para penguji saya, Prof. DR. dr. Harry Isbagio, Sp.PD, K-R, K-Ger

sebagai anggota Dewan Penguji ujian proposal penelitian, DR. dr. Imam

Effendi, Sp.PD, K-GH dan dr. Ikhwan Rinaldi, Sp.PD, K-HOM sebagai

anggota Dewan Penguji ujian tesis tertutup, dr. Bambang Setyohadi, Sp.PD,

K-R sebagai anggota Dewan Penguji ujian tesis terbuka, dr. Dono Antono,

Sp.PD, K-KV sebagai anggota Dewan Penguji ujian tesis tertutup dan

terbuka, atas segala pertanyaan, kritik, saran, koreksi untuk perbaikan konsep

dan pelaporan penelitian ini.

6. Para Guru Besar dan Staf Pengajar di lingkungan Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FKUI/RSUPN-CM, yang telah menjadi guru dan teladan

selama masa pendidikan ini dan yang akan tetap menjadi tempat bertanya

bagi saya di kemudian hari.

7. Para Koordinator dan Ketua Divisi beserta staf di lingkungan Departemen

Ilmu Penyakit Dalam, baik di RSCM maupun rumah sakit jejaring (RS.

Persahabatan, RSU. Tangerang, RS. Fatmawati, RSPAD. Gatot Subroto,

RS. Kanker Dharmais, RSPI. Sulianti Saroso), dan para Staf Puskesmas

Kecamatan Tambora yang telah memberikan dukungan sarana dan

prasarana selama proses pendidikan saya selama ini.

8. Staf administrasi di semua lingkungan Departemen Ilmu Penyakit

Dalam FKUI/RSUPN-CM terutama Staf Administrasi Pendidikan Sp-1

(Ibu Yanti, Mbak Aminah, Bapak Heri), Staf Administrasi Divisi

Penyakit Tropik dan Infeksi (Bapak Anto, Mbak Leni, Mbak Rita) yang

telah banyak membantu proses pendidikan saya sampai penyelesaian tesis ini.

9. Koordinator dan semua staf Rekam Medik RSUPN-CM yang selama ini

dengan sabar membantu saya menelusuri rekam medik.

10. Semua pasien di RSUPN-CM dan semua rumah sakit jejaring yang telah

memberikan ilmu, mengikhlaskan diri sebagai sarana pembelajaran saya.

11. Sahabat dan teman-teman PPDS Ilmu Penyakit Dalam Periode Juli 2009: dr.

Irwin Tedja, dr. Bagus Anindito, dr. Kemal Fariz Kalista, dr. Ade

Yonata, dr. Adeputri Tanesha Idhayu, dr. Agus Jati Sunggoro, dr. Anna



Ariane, dr. Barry Anggara Putra, dr. Dadang Herdiana, dr. Elizabeth

Yasmine Wardoyo, dr. Elli Arsita, dr. Griskalia Christine Theowidjaja,

dr. Hery Agung Samsu Alam, dr. Hesti Novianti, dr. Indria Yogani, dr.

Ken Ayu Mastini, dr. Lusiana Kurniawati, dr. Yohana Sitompul, dr.

Yulidar atas kebersamaan, persahabatan, persaudaraan, kerja sama,

dukungan, serta kekompakan yang terbina selama pendidikan ini.

12. Sahabat dan rekan seperjuangan saya selama masa pendidikan spesialis ini,

secara khusus dalam penelitian model prediksi mortalitas pasien sepsis berat

dan syok sepsis, dr. Arif Sejati atas kerja sama yang sangat baik dalam

memulai, mengerjakan dan menyelesaikan penelitian ini. Ide yang menarik,

baik dalam aspek keilmuan maupun metode penelitian, selalu saya dapatkan

dalam berbagai kesempatan diskusi kita.

13. Sahabat-sahabat saya, dr. Darmawan, M.Kes dan dr. Rabbinu Rangga

Pribadi, atas suka dan duka yang kita bagi bersama, baik dalam bidang

akademis maupun non-akademis, selama menjalani pendidikan spesialis

penyakit dalam ini. Semoga persahabatan kita dapat terus berlanjut.

14. Yang tercinta kedua orang tua saya, Soeharsono Sinto dan Esther Lukito

Setiawan atas kasih sayang, doa, dorongan, nasihat dan dukungan dalam

segala hal yang telah diberikan kepada saya tanpa henti. Terima kasih atas

semua yang sudah diberikan kepada saya, sehingga saya dapat menyelesaikan

pendidikan saya. Hanya Tuhan yang dapat membalas kasih sayang dan

perhatian papa dan mama. Terima kasih juga untuk kakak saya, dr. Linda

Sinto, MARS dan Eric Hariyanto Wijaya, S.Kom yang telah mendukung

saya selama masa pendidikan.

15. Serta kepada seluruh pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang

telah memberikan bantuan dan perhatian kepada saya selama ini.

All that I am and ever hope to be

I owe it all to Thee Just let me live my life

Let it be pleasing Lord to Thee And if I gain any praise, let it go to Calvary

To God be the glory, for the things He has done ~Andrae Crouch, 1971~





ABSTRAK

Nama : dr. Robert Sinto

Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Judul : Model Prediksi Mortalitas Dini Pasca Fase Resusitasi Awal

Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis Berdasarkan Parameter

Akhir Resusitasi

Latar Belakang. Angka kejadian dan mortalitas pasien sepsis berat dan syok

sepsis di dunia masih tinggi. Belum diketahui peran gabungan parameter akhir

resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi yang disusun dalam sebuah model

prediksi mortalitas dini pasca fase resusitasi awal pasien sepsis berat dan syok

sepsis.

Tujuan. Menentukan model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase

resusitasi awal pasien sepsis berat dan syok sepsis berdasarkan parameter akhir

resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi.

Metode. Penelitian dengan desain kohort retrospektif dilakukan terhadap pasien

sepsis berat dan/atau syok sepsis yang berusia lebih dari sama dengan 18 tahun

dan dirawat di ruang rawat intensif Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo pada

periode waktu Januari 2011 sampai Desember 2012. Pasien diamati selama 120

jam pertama pasca inisiasi fase resusitasi awal untuk melihat luaran yang terjadi

dan waktu timbul luaran berupa mortalitas. Sembilan prediktor terjadinya

mortalitas dini yang telah didefinisikan sebelumnya diidentifikasi pasca pasien

melewati fase resusitasi awal. Prediktor independen mortalitas dini diidentifikasi

dengan analisis regresi Cox’s Proportional Hazard dan setiap faktor independen

dikuantifikasi untuk mengembangkan suatu model prediksi mortalitas dini.

Kemampuan kalibrasi model tersebut ditentukan dengan uji Hosmer-Lameshow

dan kemampuan diskriminasinya ditentukan dengan menghitung area under curve

(AUC) dari receiver operating curve.

Hasil. Subjek penelitian terdiri atas 268 pasien. Sebagian besar (54,9%)

merupakan pasien laki-laki, dengan median (rentang) usia 49 tahun (18;86).

Mortalitas terjadi pada 70 pasien (insidens kumulatif 26,1%, insidens densitas

0,002 per orang-jam) dalam 120 jam pertama pasca inisiasi fase resusitasi awal.

Dua prediktor independen mortalitas dini diidentifikasi, yakni: bersihan laktat

(adjusted hazard ratio[HR] 11,81 [IK95% 6,50-21,46]) dan jumlah disfungsi

organ (2 disfungsi organ, adjusted HR 1,47 [IK95% 0,58- 3,72]; >3 disfungsi

organ, adjusted HR 3,79 [IK95% 1,65-8,69]). Model prediksi ditentukan dengan

menggunakan model akhir analisis multivariat dan distratifikasi menjadi dua

kelompok tingkatan risiko: rendah (probabilitas mortalitas dini 7,8%), dan tinggi

(72,3%). Uji Hosmer-Lemeshow menunjukkan presisi yang baik (p 0,745) dan

AUC menunjukkan kemampuan diskriminasi yang sangat baik (0,91 [IK95%

0,87-0,95]).

Kesimpulan. Model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase resusitasi awal

pasien sepsis berat dan syok sepsis berdasarkan parameter akhir resusitasi

makrosirkulasi dan mikrosirkulasi dapat disusun berdasarkan parameter bersihan

laktat dan jumlah disfungsi organ.

Kata Kunci. sepsis berat, syok sepsis, mortalitas dini, model prediksi



ABSTRACT

Name : dr. Robert Sinto

Study Program: Internal Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia

Title : End Points Resuscitation Based-Prediction Model for Early

Mortality after Early Resuscitative Phase of Severe Sepsis and

Septic Shock

Introduction. The incidence and mortality rates of patients with severe sepsis and

septic shock in the world is still high. There is unknown role of macrocirculation

and microcirculation end points resuscitation which are combined as the

component of prediction model for early mortality after early resuscitative phase

of patient with severe sepsis and septic shock.

Aim. To develop a prediction model for early mortality after early resuscitative

phase of patient with severe sepsis and septic shock based on macrocirculation

and microcirculation end points resuscitation.

Method. A retrospective cohort study was conducted in severe sepsis and septic

shock patients (aged 18 years and older) who were hospitalized in Intensive Care

Unit Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo from January 2011 until December

2012. Patients’ outcome and time to outcome were observed during first 120

hours of initiation of early resuscitative phase. Nine predefined predictors for

development of early mortality were identified after early resuscitative phase.

Independent predictors for early mortality were identified by Cox’s proportional

hazard regression analysis and each independent predictor was quantified to

develop early mortality prediction model. The calibration performance of the

model was tested by Hosmer-Lameshow test and its discrimination ability was

determined by calculating area under the receiver operating characteristic curve

(AUC).

Results. Subjects consist of 268 patients, predominantly male (54.9%), with

median (range) age of 49 (18;86) years old. Mortality developed in 70 patients

(cumulative incidence 26.1%, incidence density 0.002 per person-hours) during

first 120 hours of initiation of early resuscitative phase. Two independent

predictors for early mortality were identified, including: lactate clearance

(adjusted hazard ratio[HR] 11.81 [95%CI 6.50-21.46]) and number of organ

dysfunction (2 organs dysfunction, adjusted HR 1.47 [95%CI 0.58- 3.72]; >3

organs dysfunction, adjusted HR 3.79 [95%CI 1.65-8.69]). Predictive model was

performed using the final model of multivariate analysis and stratified into two

levels: low- (probability for early mortality 7.8%), and high-risk (72.3%) groups.

The Hosmer-Lemeshow test revealed good precision (p-value 0.745) and the AUC

showed very good discrimination ability (0.91 [95% CI 0.87-0.97]).

Conclusion. A prediction model for early mortality after early resuscitative phase

of patient with severe sepsis and septic shock based on macrocirculation and

microcirculation end points resuscitation can be developed based on two

parameters, i.e. lactate clearance and number of organ dysfunction.

Keywords. severe sepsis, septic shock, early mortality, prediction model



DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL i

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ii

HALAMAN PENGESAHAN iii

HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI iv

UCAPAN TERIMA KASIH v

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI

TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS viii

ABSTRAK ix

ABSTRACT x

DAFTAR ISI xi

DAFTAR GAMBAR xiv

DAFTAR TABEL xv

DAFTAR SINGKATAN xvi

BAB 1 PENDAHULUAN 1

1.1 Latar Belakang Masalah 1

1.2 Identifikasi dan Rumusan Masalah 4

1.3 Tujuan Penelitian 5

1.3.1 Tujuan Umum 5

1.3.2 Tujuan Khusus 5

1.4 Manfaat Penelitian 6

1.4.1 Manfaat Ilmiah 6

1.4.2 Manfaat kepada Tenaga Kesehatan 6

1.4.3 Manfaat kepada Masyarakat 6

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 7

2.1 Mortalitas Dini pada Sepsis Berat dan Syok Sepsis 7

2.2 Pemantauan Perfusi Jaringan pada Sepsis Berat dan Syok Sepsis 8

2.2.1 Tekanan Vena Sentral 11

2.2.2 Rerata Tekanan Arteri 13

2.2.3 Produksi Urin 14

2.2.4 Saturasi Oksigen Vena Kava Superior 15

2.2.5 Hematokrit 16

2.2.6 Laktat dan Bersihan Laktat 18

2.2.7 Ekses Basa Standar 19

2.2.8 Jumlah Disfungsi Organ 20

2.3 Kerangka Teori 21

BAB 3 KERANGKA DAN DEFINISI OPERASIONAL 23

3.1 Kerangka Konsep 23

3.2 Identifikasi Variabel 23

3.3 Definisi Operasional 24

3.3.1 Variabel Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis 24

3.3.2 Variabel Parameter Akhir Resusitasi 25



3.3.3 Variabel Tekanan Vena Sentral 26

3.3.4 Variabel Rerata Tekanan Arteri 26

3.3.5 Variabel Produksi Urin 26

3.3.6 Variabel Saturasi Oksigen Vena Kava Superior 27

3.3.7 Variabel Hematokrit 27

3.3.8 Variabel Laktat 27

3.3.9 Variabel Bersihan Laktat 27

3.3.10 Variabel Ekses Basa Standar 28

3.3.11 Variabel Jumlah Disfungsi Organ 28

3.3.12 Variabel Waktu Kematian 29

3.3.13 Variabel Mortalitas Dini 29

3.3.14 Variabel Ketepatan Pemberian Antibiotika 29

BAB 4 METODE PENELITIAN 31

4.1 Desain Penelitian 31

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian 31

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian 31

4.4 Besar Sampel 31

4.5 Kriteria Penelitian 31

4.5.1 Kriteria Inklusi 31

4.5.2 Kriteria Eksklusi 32

4.6 Alur Penelitian 32

4.7 Cara Kerja 32

4.8 Pengolahan dan Analisis Data 34

4.9 Anggaran Biaya Penelitian 35

4.10 Etik Penelitian 35

4.11 Jadwal Penelitian 35

4.12 Organisasi Penelitian 35

4.13 Penulisan dan Pelaporan Hasil Penelitian 35

BAB 5 HASIL PENELITIAN 37

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian 37

5.2 Pencapaian Parameter Akhir Resusitasi 37

5.3 Insidens Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis 39

5.4 Analisis terhadap Data yang Tidak Lengkap 39

5.5 Analisis Bivariat Prediktor Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat

dan Syok Sepsis 41

5.6 Analisis Multivariat, Probabilitas Terjadinya Mortalitas Dini, dan

Pembuatan Model Prediksi Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan

Syok Sepsis 42

BAB 6 PEMBAHASAN 47

6.1 Karakteristik Sampel 47

6.1.1 Karakteristik Demografis 47

6.1.2 Karakteristik Klinis 47

6.2 Pencapaian Parameter Akhir Resusitasi 48

6.3 Insidens Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis 50

6.4 Prediktor Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis 50



6.4.1 Bersihan laktat 51

6.4.2 Jumlah Disfungsi Organ 52

6.4.3 Parameter Akhir Resusitasi Lain 53

6.5 Aplikasi dan Manfaat Klinis Skor Prediksi Mortalitas Dini

Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis yang Telah Dibuat 54

6.6 Kelebihan dan Keterbatasan Penelitian 58

6.7 Generalisasi Hasil Penelitian 59

BAB 7 SIMPULAN DAN SARAN 62

7.1 Simpulan 62

7.2 Saran 62

7.2.1 Saran untuk peneliti 62

7.2.2 Saran untuk klinisi 62

7.2.3 Saran untuk institusi rumah sakit 63

RINGKASAN 64

SUMMARY 66

DAFTAR PUSTAKA xvii

LAMPIRAN xxii



DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Kurva kesintasan pasien sepsis berat dan syok sepsis pada

penelitian oleh Macias, dan Nelson (2004) 8

Gambar 2.2 Protokol EGDT 9

Gambar 2.3 Kerangka teori mortalitas dini pada pasien sepsis berat dan

syok sepsis 21

Gambar 4.1 Alur penelitian 32

Gambar 4.2 Waktu pengambilan data 33

Gambar 5.1 Kurva Kaplan Meier yang menunjukkan kesintasan dini

pasien sepsis berat dan syok sepsis 40

Gambar 5.2 Kurva kalibrasi model prediksi sesuai uji Hosmer-Lemeshow 45

Gambar 5.3 Kurva ROC prediktor mortalitas dini pasien sepsis berat

dan syok sepsis 45



DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Parameter penilaian perfusi global dan regional 11

Tabel 5.1 Karakteristik demografis subjek penelitian 37

Tabel 5.2 Karakteristik klinis subjek penelitian 38

Tabel 5.3 Pencapaian parameter akhir resusitasi makrosirkulasi 38

Tabel 5.4 Pencapaian parameter akhir resusitasi mikrosirkulasi 39

Tabel 5.5 Distribusi variabel dengan data yang tidak lengkap 40

Tabel 5.6 Hasil analisis bivariat prediktor mortalitas dini 42

Tabel 5.7 Hasil analisis multivariat prediktor mortalitas dini 43

Tabel 5.8 Hasil analisis multivariat untuk membuat skor prediksi 44

Tabel 5.9 Skor prediksi mortalitas dini dan kelas risikonya 44

Tabel 6.1 Rekomendasi protokol resusitasi berdasarkan jumlah skor 56

Tabel 6.2 Sistem skor prediksi mortalitas kasus 1 57

Tabel 6.3 Sistem skor prediksi mortalitas kasus 2 58



DAFTAR SINGKATAN

ALI acute lung injury

APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

aPTT activated partial thromboplastin time

ARDS acute respiratory distress syndrome

ATP adenosine tri phosphate

AUC area under receiver operating characteristic curve

CaO2 arterial content of O2

CVP central venous pressure

Cr kreatinin

DO2 delivery O2

DPG diphosphoglycerate

EGDT early goal-directed therapy

FIO2 fraksi inspirasi O2

Hb hemoglobin

Ht hematokrit

HR hazard ratio

IL interleukin

IK interval kepercayaaan

INR international normalized ratio

MAP mean arterial pressure

MAR missing at random

MCAR missing completely at random

MCP Monocyte Chemoattractant Protein

MIP Macrophage Inflammatory Proteins

MPM Mortality Probability Model

NAD+ nicotinamide adenine dinucleotide

NADH nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen

NIS near-infrared spectroscopy

OPS orthogonal polarization spectral

PaO2 tekanan O2 arteri

PIRO Predisposition Infection Response Organ dysfunction

PPOK penyakit paru obstruktif kronik

ROC receiver operating characteristic

RSCM Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo

SaO2 saturasi O2 arteri

SAPS Simplified Acute Physiology Score

SB simpang baku

SBE standard base excess

ScvO2 superior vena cava oxygen saturation

SD standard deviasi

SE standard error

SOFA Sequential Organ Failure Assessment

SvO2 mixed venous oxygen saturation

TNF-SRI Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor Type I

TRICC Transfusion Requirement in Critical Care



BAB 1

PENDAHULUAN

1.4 Latar Belakang Masalah

Sepsis berat dan syok sepsis telah menjadi masalah kesehatan yang utama di

seluruh dunia. Hal ini dapat terlihat dari tingginya angka kejadian, kematian,

biaya kesehatan yang diperlukan untuk menata laksana seorang pasien dengan

sepsis berat dan syok sepsis, serta peningkatan menetap angka-angka tersebut dari

tahun ke tahun [1-4]. Penelitian kohort prospektif di Amerika Serikat

menunjukkan terdapat 415.280 kasus sepsis berat dan syok sepsis yang

didiagnosis pada tahun 2003 dan meningkat menjadi 711.736 kasus pada tahun

2007, dengan angka kematian sebesar 29,1% pada tahun 2007. Biaya rawat inap

yang telah disesuaikan dengan inflasi untuk pasien sepsis berat dan syok sepsis

meningkat menjadi $24,3 juta pada tahun 2007 [5]. Penelitian kohort lain yang

dilakukan pada tahun 2002 di 198 ruang perawatan intensif pada 24 negara di

benua Eropa menunjukkan sepsis berat dan syok sepsis merupakan 29,5%

diagnosis perawatan intensif. Mortalitas pasien sepsis berat dalam perawatan

intensif mencapai 32,2% dan meningkat menjadi 54,1% pada syok sepsis [6].

Pada analisis kesintasan 840 pasien sepsis berat, Macias, dan Nelson (2004) [7]

mendapati kurun waktu 5 hari pertama setelah diagnosis ditegakkan, lebih lanjut

disebut dengan fase alfa atau fase dini, merupakan kurun waktu dengan laju

kematian tertinggi, meliputi 33,9% dari seluruh subjek. Pada fase ini kematian

terutama disebabkan oleh syok sepsis, yang merupakan manifestasi gangguan

perfusi jaringan akibat respon inflamasi tubuh yang paling berat pada sepsis [7, 8].

Di benua Asia, penelitian pada tahun 2009 di 150 ruang perawatan intensif

pada 16 negara (termasuk Indonesia) menunjukkan sepsis berat dan syok sepsis

merupakan 10,9% diagnosis perawatan intensif dengan angka kematian mencapai

44,5% [9]. Pengamatan 1 bulan pada tahun 2012 di ruang rawat intensif Rumah

Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta menunjukkan sepsis berat dan syok

sepsis ditemukan pada 23 dari 84 kasus perawatan intensif, dengan angka

kematian dalam perawatan mencapai 47,8% dan angka kematian pada fase dini

mencapai 34,7%. Data Koordinator Pelayanan Masyarakat Departemen Ilmu

Penyakit Dalam RSCM menunjukkan bahwa syok sepsis merupakan penyebab



kematian tertinggi selama 3 tahun berturut-turut (2009-2011), yaitu pada 49%

kasus kematian pada tahun 2009 dan meningkat menjadi 55% pada tahun 2011

(data tidak dipublikasi).

Upaya pendekatan resusitasi untuk menangani gangguan perfusi jaringan

secara dini pada pasien sepsis telah dimulai pada tahun 2001, menyerupai konsep

diagnosis dan tata laksana dini pada infark miokard, trauma dan stroke yang telah

terbukti memperbaiki luaran [10]. Pada penelitian terhadap 263 subjek sepsis

berat dan syok sepsis, protokol early goal-directed therapy (EGDT) yang

diajukan oleh Rivers dkk (2001) [11], yang kemudian diadopsi dalam Surviving

Sepsis Campaign 2012, terbukti dapat menurunkan mortalitas sebesar 16%,

dengan number needed to treat sebesar 6. Terdapat 4 parameter utama yang

hendak dicapai dalam implementasi EGDT yaitu tekanan vena sentral (central

venous pressure [CVP]), rerata tekanan arteri (mean arterial pressure [MAP]),

produksi urin, saturasi oksigen vena kava superior (superior vena cava oxygen

saturation [ScvO2]). Hematokrit (Ht) merupakan parameter perfusi jaringan lain

yang perlu diperhatikan jika target ScvO2 belum tercapai. Target parameter

tersebut harus dicapai pada enam jam pertama diagnosis ditegakkan, yakni selama

fase resusitasi awal [1, 4, 11]. Analisis gabungan yang dilakukan oleh Rivers dkk

(2012) [12] 10 tahun setelah implementasi EGDT pada 19.441 pasien di seluruh

dunia menunjukkan penurunan risiko absolut dan relatif secara berturutan sebesar

18,3% dan 0,37 sebelum dan sesudah implementasi protokol EGDT. Pada pasien

sepsis berat dan syok sepsis beberapa parameter tersebut juga telah diuji dan

menunjukkan kemampuan prediksi mortalitas yang baik [13, 14].

Seiring dengan pengembangan konsep mikrosirkulasi pada sepsis,

diketahui bahwa gangguan perfusi jaringan pada sepsis tidak terbatas terjadi pada

pasien sepsis yang mengalami syok sepsis saja. Gangguan perfusi jaringan dapat

terjadi dengan perubahan parameter hemodinamik makrosirkulasi secara nyata

(overt septic shock), maupun secara tidak nyata dengan perubahan parameter

hemodinamik mikrosirkulasi (cryptic septic shock) yaitu pada keadaan sepsis

berat. Karena itu, untuk menekan angka mortalitas dini, upaya resusitasi yang

dilakukan pada keadaan sepsis berat dan syok sepsis harus mencapai target

parameter makrosirkulasi (upstream), seperti yang telah banyak tercantum pada



EGDT, maupun mikrosirkulasi (downstream), yang selanjutnya disebut sebagai

parameter akhir resusitasi (resuscitation end-point). Selanjutnya diharapkan

dengan pencapaian target parameter sirkulasi, dapat pula terjadi perbaikan pada

parameter disfungsi organ [15-18].

Beberapa parameter untuk menilai perfusi mikrovaskular secara tidak

langsung selain ScvO2, seperti laktat dan bersihan laktat, mulai diuji pada

beberapa penelitian dan terbukti memiliki kemampuan prediksi mortalitas yang

baik pada pasien sepsis [19-23]. Ketidaktersediaan pemeriksaan laktat secara rutin

kemudian menimbulkan beberapa penelitian yang berusaha melihat korelasi kadar

laktat dengan ekses basa standar (standard base excess [SBE]) pada analisis gas

darah untuk memandu resusitasi dan menjadi prediktor kematian pengganti laktat

[24, 25]. Beberapa peneliti lain menggunakan parameter disfungsi organ, yang

sebenarnya menggambarkan hasil akhir adanya gangguan sirkulasi baik pada

tingkat mikrosirkulasi maupun makrosirkulasi ke organ yang bersangkutan,

sebagai parameter akhir resusitasi dan prediktor mortalitas dini pasien sepsis.

Beberapa sistem skoring disusun berdasarkan konsep ini dan telah terbukti

memiliki kemampuan prediksi yang baik [26, 27]. Bahkan, penilaian sederhana

dengan menghitung jumlah organ yang mengalami disfungsi dapat digunakan

sebagai prediktor mortalitas dini [26, 28-30]. Dengan demikian, konsep parameter

akhir resusitasi dapat disarankan untuk diperluas dengan menambahkan parameter

lain yaitu laktat, bersihan laktat, SBE, jumlah disfungsi organ dan tidak terbatas

hanya pada parameter yang digunakan dalam konsep EGDT (meliputi CVP,

MAP, produksi urin, ScvO2, Ht).

Di sisi lain, meskipun protokol EGDT telah terbukti pada banyak

penelitian mampu menekan angka mortalitas pasien sepsis, penelitian

menunjukkan EGDT hanya dikerjakan pada kurang dari 60% pasien sepsis berat

dan syok sepsis [31, 32]. Penelitian yang dilakukan di 150 ruang rawat intensif

pada 16 negara di benua Asia (termasuk Indonesia) bahkan menunjukkan EGDT

hanya dikerjakan pada 7,6% pasien sepsis berat dan syok sepsis [9]. Berbagai

faktor yang berhubungan dengan rendahnya implementasi EGDT antara lain

faktor kemampuan tenaga kesehatan, tidak tersedianya fasilitas pemeriksaan

parameter EGDT, keterlambatan memulai EGDT di instalasi gawat darurat serta



ketidaksepakatan beberapa ahli terhadap parameter yang termasuk di dalam

protokol EGDT, seperti beberapa contoh yang akan dikemukakan berikut ini [9,

31, 33].

Dalam hal pencapaian target CVP, Marik, Baram, dan Vahid (2008) [34]

dan Smith, dan Perenr (2012) [35] mendapatkan bahwa CVP tidak memiliki

korelasi baik dengan volume darah, respon hemodinamik pasca resusitasi dan

kematian. Marik (2011) [33] menjelaskan bahwa kadar ScvO2 yang normal atau

meningkat pada pasien sepsis dapat menggambarkan ketidakmampuan jaringan

dalam ekstraksi oksigen, sehingga tidak dapat secara langsung diinterpretasikan

sebagai ketiadaan hipoksia jaringan dan dijadikan penanda kecukupan resusitasi.

Keberatan lain terhadap target parameter perfusi jaringan yang ada pada EGDT

adalah sehubungan dengan pencapaian target Ht dengan pemberian transfusi darah

[33, 36, 37]. Sadaka, Aggu-Sher, Krause, O'Brien, Armbrecht, dan Taylor (2011)

[37] menunjukkan bahwa upaya transfusi sel darah merah untuk mencapai target

Ht tertentu pada pasien sepsis berat tidak terbukti selalu memperbaiki oksigenasi

mikrovaskular.

Melihat paparan di atas, dapat disimpulkan telah banyak penelitian

dilakukan untuk mengevaluasi peran parameter akhir resusitasi sebagai prediktor

mortalitas pasien sepsis, dengan hasil kontroversial. Belum diketahui peran

gabungan parameter akhir resusitasi, baik yang tercantum pada EGDT, maupun

laktat, bersihan laktat, SBE, jumlah disfungsi organ, sebagai prediktor mortalitas

dini pasien sepsis berat dan syok sepsis. Dari penelitian ini diharapkan dapat

dilakukan kuantifikasi parameter akhir resusitasi makrosirkulasi dan

mikrosirkulasi yang bermakna sebagai prediktor mortalitas dini dalam bentuk

skoring prediktor sehingga dapat dilakukan stratifikasi pasien dan perencanaan

yang optimal dalam upaya pendekatan tata laksana lanjut pasien sepsis berat dan

syok sepsis.

1.5 Identifikasi dan Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat diidentifikasi masalah penelitian

sebagai berikut:



- Angka kejadian dan mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis di

dunia, termasuk di RSCM, masih tinggi. Untuk dapat menekan mortalitas

dini, perlu dilakukan resusitasi pada fase resusitasi awal dengan protokol

EGDT. Parameter akhir resusitasi yang tercantum pada EGDT (meliputi

CVP, MAP, produksi urin, ScvO2, dan Ht) mayoritas merupakan

parameter akhir resusitasi makrosirkulasi (upstream). Parameter-parameter

tersebut telah diketahui merupakan prediktor mortalitas dini pasien sepsis

berat dan syok sepsis yang baik, walaupun tidak secara konsisten terbukti

pada setiap penelitian.

- Diketahui pula bahwa pencapaian target akhir mikrosirkulasi

(downstream) meliputi laktat, bersihan laktat, SBE, serta jumlah disfungsi

organ juga merupakan prediktor mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis.

- Hingga saat ini belum diketahui peran gabungan parameter akhir resusitasi

makrosirkulasi dan mikrosirkulasi yang bermakna sebagai prediktor

mortalitas dini pasca fase resusitasi awal pasien sepsis berat dan syok

sepsis, yang disusun dalam sebuah model prediksi.

Berdasarkan identifikasi masalah di atas, maka dapat dirumuskan

pertanyaan penelitian sebagai berikut:

Bagaimana model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase resusitasi awal


makrosirkulasi dan mikrosirkulasi?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui peran parameter akhir resusitasi sebagai prediktor mortalitas dini

pasca fase resusitasi awal pasien sepsis berat dan syok sepsis.

1.3.2 Tujuan Khusus

Menentukan model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase resusitasi awal


makrosirkulasi dan mikrosirkulasi.



1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Ilmiah

Dengan diketahuinya model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase


resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi diharapkan dapat menjadi sumber

informasi pengetahuan dan landasan untuk penelitian lebih lanjut. Sebagai contoh,

model prediksi yang didapatkan dapat digunakan sebagai acuan kesetaraan

kelompok pada uji klinis yang menilai dampak pemberian terapi pada pasien

sepsis berat dan syok sepsis.

1.4.2 Manfaat kepada Tenaga Kesehatan

Dengan diketahuinya model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase


resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi diharapkan tenaga kesehatan dapat

melakukan stratifikasi pasien dan perencanaan yang optimal dalam upaya

pendekatan tata laksana lanjut pasien sepsis berat dan syok sepsis.

1.4.3 Manfaat kepada Masyarakat

Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi dasar pemberian informasi kepada

masyarakat, termasuk keluarga pasien, mengenai prediksi mortalitas dini pasca

fase resusitasi awal pasien sepsis berat dan syok sepsis berdasarkan parameter

akhir resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi.



BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

Sebagai dasar dari penelitian ini, pada bab ini akan ditampilkan telaah pustaka

yang berkaitan dengan konsep mortalitas dini pada sepsis berat dan syok sepsis

beserta hasil berbagai penelitian terdahulu mengenai peran parameter akhir

resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi pasca fase resusitasi awal pada

mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis.

2.1 Mortalitas Dini pada Sepsis Berat dan Syok Sepsis

Konsep mortalitas dini dan lanjut pada sepsis telah diajukan pada periode tahun

1990 saat beberapa penelitian menunjukkan terdapat perbedaan faktor risiko

mortalitas antara kematian yang terjadi pada hari-hari awal pasca diagnosis sepsis

ditegakkan dan pada pengamatan jangka panjang. Secara ringkas, kematian dini

berhubungan dengan jumlah dan derajat kegagalan organ yang ditemukan,

sementara kematian lanjut berhubungan dengan derajat berat penyakit dasar dan

jumlah komorbid yang ada pada pasien tersebut [26, 38]. Namun demikian, setiap

peneliti menggunakan batasan waktu yang tidak seragam dalam mendefinisikan

“dini” dan “lanjut”. Batasan waktu diajukan berdasarkan kesepakatan definisi

operasional yang digunakan pada satu penelitian tersebut.

Upaya menjelaskan dasar penentuan waktu “dini” dan “lanjut” berlanjut

ketika beberapa penelitian baik pada hewan coba maupun manusia menemukan

kesamaan titik waktu. Macias, dan Nelson (2004) [7] pada penelitian

Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis

mendapatkan kurva kesintasan pasien sepsis berat dan syok sepsis dapat dibagi

menjadi 4 bagian dengan laju kematian yang berbeda, seperti yang terlihat pada

gambar 1. Kurun waktu 5 hari pertama, lebih lanjut disebut dengan fase alfa atau

fase dini, merupakan kurun waktu dengan laju kematian tertinggi, meliputi 33,9%

subjek. Kurun waktu kedua, yakni hari ke 6 hingga 15 perawatan, dikenal dengan

fase beta dengan kematian terjadi pada 34,6% subjek. Kematian pada 18,1% kasus

terjadi pada fase gamma (didefinisikan sebagai hari perawatan ke 16 hingga 28)

dan 13,4% kasus terjadi pada fase delta (didefinisikan sebagai hari perawatan



setelah ke 28). Kematian pada fase alfa disebut sebagai kematian dini dan

kematian pada fase selanjutnya disebut sebagai kematian lanjut.

Pro

pors

ik

esin

tasa

n(%

)

Waktu pengamatan pasca inisiasi penelitian (hari)

Gambar 2.1 Kurva kesintasan pasien sepsis berat dan syok sepsis

pada penelitian oleh Macias, dan Nelson (2004) [7]

Penelitian pada 840 pasien sepsis berat dan syok sepsis tersebut

menunjukkan terdapat perbedaan karakteristik subjek dan penyebab kematian

pasien sepsis dalam periode yang berbeda tersebut. Kematian pada fase dini

terkait dengan defisiensi berat protein C (didefinisikan sebagai kurang dari 40%)

dan peningkatan kadar Interleukin (IL)-6. Hal ini serupa dengan hasil penelitian

pada hewan coba yang menunjukkan perbedaan mekanisme pada kematian dini

dan lanjut terkait dengan perubahan kadar sitokin dan reaksi inflamasi. Pada fase

akut, kematian dikaitkan dengan kadar peningkatan IL-6 dan penurunan kadar

leukosit di sirkulasi. Sebaliknya, pada fase kronik, kematian terjadi pada hewan

coba dengan kadar IL-6 yang tersupresi dan peningkatan kadar leukosit di

sirkulasi, Macrophage Inflammatory Proteins (MIP)-2, Monocyte

Chemoattractant Protein (MCP)-1, IL-1 Receptor Antagonist (IL-1ra), dan

Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor Type I (TNF-SRI) [7, 39, 40].

2.2 Pemantauan Perfusi Jaringan pada Sepsis Berat dan Syok Sepsis

Upaya menekan mortalitas pada pasien sepsis telah dilakukan sejak lama, seiring

dengan banyak penelitian yang menekankan pada pentingnya pemberian



antibotika dan terapi suportif yang adekuat. Perubahan besar tata laksana sepsis

berat dan syok sepsis dimulai pada tahun 2001, saat Rivers dkk (2001) [11]

mempublikasi konsep resusitasi dini pada pasien sepsis berat dan syok sepsis

dalam bentuk protokol early goal-directed therapy (EGDT) dengan penekanan

pada aspek kecukupan perfusi jaringan. Konsep resusitasi dini yang diterapkan

menyerupai konsep diagnosis dan tata laksana dini pada infark miokard, trauma

dan stroke yang telah banyak dikenal sebelumnya dan terbukti memperbaiki

luaran [10]. Seperti pada konsep resusitasi pada umumnya, pada protokol EGDT

tercantum parameter akhir resusitasi yang hendak dicapai, beserta nilai target

parameter, target waktu dan cara pencapaian parameter tersebut. Secara singkat,

protokol tersebut dapat dilihat pada gambar 2.2 berikut [11]. Protokol tersebut

kemudian diadopsi dalam Surviving Sepsis Campaign 2012, yang merupakan

acuan pedoman tata laksana sepsis berat dan syok sepsis di seluruh dunia hingga

saat ini [4].

Suplementasi oksigen ± intubasi

endotrakeal dan ventilasi mekanik

Kateterisasi vena sentral dan arteri

CVP

MAP

ScvO2

Target tercapai

Masuk perawatan

Kristaloid

Koloid

Agen vasoaktif

Transfusi eritrosit sampai

Ht ≥30%

Agen inotropik

<8 mmHg

≥65 mmHg dan ≤90

mmHg

>90 mmHg

<70%

<70%

≥70%

≥70%

8-12 mmHg

YaTidak

<65 mmHg

Sedasi, paralisis (bila diintubasi),

atau keduanya

Gambar 2.2 Protokol EGDT[11]

Keterangan singkatan: CVP: central venous pressure, MAP: mean arterial

pressure, ScvO2: superior vena cava oxygen saturation



Seperti terlihat pada gambar 2.2, terdapat 3 parameter utama yang hendak

dicapai dalam implementasi EGDT yaitu tekanan vena sentral (central venous

pressure [CVP]), rerata tekanan arteri (mean arterial pressure [MAP]), dan

saturasi oksigen vena kava superior (superior vena cava oxygen saturation

[ScvO2]). Hematokrit (Ht) merupakan parameter perfusi jaringan lain yang perlu

diperhatikan jika target ScvO2 belum tercapai. Parameter produksi urin tidak

tercantum pada protokol tersebut, namun dalam prinsip tata laksana hemodinamik

pasien sepsis berat dan syok sepsis seperti yang dijabarkan pada publikasi awal

konsep EGDT dan Surviving Sepsis Campaign 2012, produksi urin merupakan

salah satu parameter akhir resusitasi yang harus dicapai. Target parameter tersebut

harus dicapai pada enam jam pertama diagnosis ditegakkan, yakni selama fase

resusitasi awal [1, 4, 11].

Pasca publikasi protokol EGDT, banyak telaah literatur dan penelitian

dilakukan untuk menilai dampak keberhasilan implementasi EGDT secara

keseluruhan maupun peran pencapaian masing-masing parameter yang diajukan

pada EGDT dalam menurunkan mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis

dengan hasil yang beragam. Seiring pengembangan konsep mikrosirkulasi pada

sepsis, beberapa peneliti mengemukakan pencapaian seluruh parameter resusitasi

tidak cukup untuk menekan mortalitas karena inti dasar disfungsi mikrosirkulasi

dan mitokondria pada sepsis tidak terselesaikan dengan pemenuhan seluruh target

parameter EGDT [17, 41]. Beberapa parameter untuk menilai perfusi

mikrosirkulasi secara langsung mulai dikembangkan. Metode pencitraan yang

berkembang untuk tujuan ini adalah laser doppler flowmetry, intravital

microscopy dan orthogonal polarization spectral (OPS). Sementara untuk tujuan

evaluasi oksigenasi jaringan, berkembang pemeriksaan near-infrared

spectroscopy (NIRS), tekanan O2 arteri (PaO2) transkutan, tonometri gaster dan

sublingual [41-43]. Cara penilaian perfusi mikrosirkulasi tersebut belum banyak

tersedia pada praktek klinis sehari-hari. Penelitian kemudian diarahkan pada

penggunaan parameter yang dapat menilai perfusi mikrosikulasi global secara

tidak langsung selain ScvO2, yaitu dengan penilaian kadar laktat dan bersihan

laktat pasca resusitasi, yang lebih lanjut dicoba untuk diwakili dengan nilai ekses



basa standar (standard base excess [SBE]) pada analisis gas darah. Secara

lengkap, daftar parameter yang dapat digunakan untuk menilai perfusi

makrosirkulasi dan mikrosirkulasi baik secara global maupun regional dapat

dilihat pada tabel 2.1 berikut.

Tabel 2.1 Parameter penilaian perfusi global dan regional (Dimodifikasi dari 10)

Global Regional

Makrosirkulasi - CVP

- MAP

- Frekuensi denyut

jantung

- Cardiac output

- Mottled skin

- Capillary refill time

- Kesadaran

- Produksi urin

- Kadar bilirubin,

transaminase

- Kadar enzim jantung

Mikrosirkulasi - Kadar laktat

- ScvO2

- SvO2

- Laser doppler flowmetry

- Intravital microscopy

- OPS

- NIRS

- PaO2 transkutan

- Tonometri gaster,

sublingual


pressure, ScvO2: superior vena cava oxygen saturation, SvO2: mixed venous

oxygen saturation, OPS: orthogonal polarization spectral, NIRS: near-infrared

spectroscopy, PaO2: tekanan O2 arteri

Selanjutnya, akan dibahas peran parameter akhir resusitasi yang “diperluas”

(mencakup parameter perfusi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi) dan dapat

diaplikasikan pada praktek klinis sehari-hari, pada mortalitas dini pasien sepsis

berat dan syok sepsis. Parameter tersebut meliputi CVP, MAP, produksi urin,

ScvO2, Ht, laktat, bersihan laktat, SBE, serta jumlah disfungsi organ.

2.2.1 Tekanan Vena Sentral

Tekanan vena sentral adalah salah satu parameter yang dipercaya berguna dan

banyak digunakan dalam memandu kecukupan resusitasi, terutama dalam

penilaian kecukupan volume cairan resusitasi. Penelitian kohort retrospektif pada

111 pasien syok sepsis yang dilakukan oleh Varpula, Tallgren, Saukkonen,

Voipio-Pulkki, dan Pettila (2005) [14] membuktikan nilai CVP pada jam ke 48



pasca diagnosis syok sepsis ditegakkan memiliki kemampuan prediksi mortalitas

dengan area under receiver operating characteristic curve (AUC) 0,712 (interval

kepercayaaan [IK]95% 0,599–0,825). Surviving Sepsis Campaign 2012

menganjurkan resusitasi volume dilakukan hingga mencapai target CVP 8-12

mmHg pada pasien dengan napas spontan dan 12-15 mmHg pada pasien dengan

ventilasi mekanik, dicapai dalam 6 jam pertama [4]. Survey pada 232 intensivis di

Kanada mendapati CVP digunakan sebagai parameter pemantauan oleh 89,2%

intensivis yang menangani pasien sepsis [44]. Rasionalisasi penggunaan CVP

sebagai parameter pemantauan adalah CVP dapat menggambarkan volume

intravaskular, sehingga pasien dengan nilai CVP rendah dinilai berada dalam

keadaan kekurangan cairan dan sebaliknya. CVP menggambarkan tekanan atrium

kanan, yang merupakan penentu utama dari tekanan pengisian ventrikel kanan.

Volume sekuncup ventrikel kanan akan menentukan pengisian ventrikel kiri, pada

akhirnya akan menentukan volume sekuncup ventrikel kiri dan volume

intravaskular. Namun demikian, secara mengejutkan rasionalisasi ini hanya

pernah dibuktikan pada 2 penelitian dengan menggunakan kuda dalam posisi

berdiri sebagai subjek [43, 45, 46].

Lebih dari 100 penelitian yang dilakukan pada manusia membuktikan

hubungan linear antara CVP dengan volume intravaskular tidak selalu benar. Pada

pasien sepsis, adanya perubahan tonus vaskular, tekanan intratorakal,

kontraktilitas ventrikel kanan dan kiri, penyakit dasar yang ada pada pasien

(seperti penyakit paru obstruktif kronik [PPOK], kelainan katub jantung,

hipertensi pulmonal) akan mempengaruhi hubungan linear tersebut. Dalam hal

prediksi mortalitas, Marik, Baram, dan Vahid (2008) [34] dan Smith, dan Perenr

(2012) [35] mendapatkan bahwa CVP tidak memiliki korelasi baik dengan

volume darah, respon hemodinamik pasca resusitasi dan kematian. Pada penelitian

retrospektif pada 778 pasien syok sepsis Boyd, Forbes, Nakada, Walley, dan

Russell (2011) [47] mendapatkan pasien dengan CVP kurang dari 8 mmHg pada

jam ke 12 memiliki risiko kematian yang lebih rendah dibandingkan mereka yang

mencapai target 8-12 mmHg (adjusted hazard ratio [HR] 0,606 [IK95% 0,363–

0,913]). Berdasarkan keterbatasan-keterbatasan tersebut, beberapa ahli mulai

merekomendasikan untuk meninggalkan CVP sebagai parameter rutin



pemantauan kecukupan cairan dan resusitasi pada berbagai keadaan, termasuk

sepsis berat dan syok sepsis. CVP tetap dapat dianjurkan penggunaannya pada

pasien yang bernapas spontan, tanpa adanya penyakit yang menyebabkan

perubahan fisiologi hubungan linearitas antara nilai CVP dengan volume

intravaskular [45].

2.2.2 Rerata Tekanan Arteri

Penggunaan MAP sebagai salah satu parameter akhir resusitasi didasarkan pada

pemahaman bahwa MAP menggambarkan tekanan perfusi pada organ vital,

menentukan oksigenasi dan dengan demikian menjadi syarat mutlak fungsi organ

yang bersangkutan. Penurunan MAP di bawah batas autoregulasi organ akan

menyebabkan gangguan pada aliran darah regional organ. Varpula, Tallgren,

Saukkonen, Voipio-Pulkki, dan Pettila (2005) [14] membuktikan pada 111 pasien

syok sepsis, resusitasi dengan mencapai target MAP >65 mmHg memiliki nilai

prognosis kesintasan yang baik, dengan AUC 0,853 (IK95% 0,772-0,934). Hal

serupa dibuktikan pula oleh Sakr, Dubois, Backer, Creteur, Vincent (2004) [48].

Surviving Sepsis Campaign 2012 menganjurkan resusitasi dilakukan hingga

mencapai target MAP >65 mmHg [4]. Beberapa keterbatasan dengan penggunaan

satu angka sebagai target MAP akan dijabarkan berikut ini.

Keterbatasan pertama adalah dalam hal komorbiditas yang dialami pasien.

Pada pasien dengan hipertensi lama, telah terjadi perubahan kurva autoregulasi

organ. Dibutuhkan tekanan perfusi yang lebih tinggi dibandingkan pasien tidak

hipertensi, sehingga penggunaan target yang sama dengan pasien tidak hipertensi

menjadi kurang tepat. Kedua, pencapaian MAP tidak berarti terjadi kecukupan

aliran mikrosirkulasi. Hal ini sesuai konsep cryptic septic shock yang telah

dijelaskan sebelumnya. Banyak penelitian menunjukkan bahwa tidak adanya

asosiasi kuat antara parameter perfusi global yang diwakili dengan nilai MAP

dengan parameter perfusi regional [49]. Penggunaan vasokonstriktor untuk

mencapai target MAP telah terbukti dapat pula mengganggu aliran mikrosirkulasi.

Pencapaian target MAP tidak lebih baik dalam prediksi mortalitas dibandingkan

dengan parameter perfusi regional. Keterbatasan ketiga adalah terdapat perbedaan

hasil pada pengukuran dengan metode yang berbeda. Nilai MAP terbaik yang



dianggap sebagai baku emas didapatkan melalui pemeriksaan dengan

menggunakan akses arteri invasif. Pada pasien dengan syok hiperdinamik

(termasuk syok sepsis), MAP yang diukur melalui akses intraarteri menunjukkan

hasil yang lebih rendah dibandingkan yang diukur dengan sfingmomanometer

karena terjadi peningkatan pulse wave reflection pada saat manset mengembang

[15-18, 45, 49].

2.2.3 Produksi Urin

Produksi urin telah diterima baik sebagai salah satu parameter keberhasilan

resusitasi cairan pada pasien dengan sepsis berat dan syok sepsis. Parameter

produksi urin, selain kadar kreatinin (creatinine, Cr), menggambarkan disfungsi

dan perfusi regional pada organ ginjal. Penelitian pada 415 pasien sepsis berat dan

syok sepsis di Jerman oleh Oppert dkk (2008) [50] menunjukkan sebanyak 41,4%

pasien mengalami gangguan ginjal akut yang didefinisikan sebagai peningkatan

kadar Cr 2 kali batas atas normal dan/atau produksi urin <0,5 mL/kg/jam. Belum

ada penelitian yang menunjukkan kemampuan prediksi penurunan produksi urin,

tanpa menggabungkannya dengan parameter kadar Cr, terhadap mortalitas.

Moreno dkk (1999) [51] menunjukkan bahwa disfungsi ginjal menunjukkan rasio

odds terjadinya kematian sebesar 1,46 (IK95% 1,29-1,64), dengan kemampuan

memprediksi mortalitas yang baik (AUC 0,73).

Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dalam penggunaan produksi

urin sebagai parameter akhir resusitasi antara lain adalah adanya penyakit dasar,

penggunaan obat-obatan, dan patofisiologi disfungsi ginjal pada sepsis. Penyakit

dasar yang menyebabkan produksi urin berkurang (contoh: penyakit ginjal kronik,

obstruksi saluran kemih) dan pemberian obat yang mempengaruhi produksi urin

(contoh: diuretika) menyebabkan parameter ini tidak dapat secara rutin digunakan

untuk menyimpulkan kecukupan resusitasi volume. Faktor hemodinamik

merupakan kontributor utama adanya disfungsi ginjal pada sepsis, sehingga dapat

dimengerti rasionalisasi penggunaan produksi urin untuk menilai faktor

hemodinamik. Namun demikian, terdapat berbagai perubahan intrinsik ginjal yang

turut mempengaruhi terjadinya gangguan ginjal akut, antara lain vasokonstriksi

arterol aferen, hipoperfusi tubulus ginjal dan redistribusi medular. Perubahan



intrinsik ginjal terjadi akibat perubahan fisiologi global pada sepsis (sistem saraf

simpatis, poros renin-angiotensin-aldosteron, metabolit asam arakidonat, sistem

kinin-kalikrein, peptida natriuretik dan hormon antidiuretik) maupun perubahan

yang diinduksi mediator yang jumlahnya meningkat pada sepsis (meliputi sitokin

pro-inflamasi, platelet activating factor, molekul adhesi dan neutrophil-derived

mediator). Adanya perubahan intrinsik pada ginjal menyebabkan produksi urin

tidak selalu mencerminkan kecukupan resusitasi. Pada pasien sepsis yang

mengalami gangguan intrinsik pada ginjal, produksi urin dapat tetap rendah

meskipun hemodinamik (pre-renal) telah cukup diresusitasi [50, 52].

2.2.4 Saturasi Oksigen Vena Kava Superior

Seperti diketahui, hantaran O2 arteri (delivery O2, DO2) ditentukan oleh curah

jantung dan kandungan O2 pada arteri (arterial content of O2, CaO2). Parameter

CaO2 memiliki 2 komponen, yakni O2 yang terikat dengan hemoglobin (Hb) dan

O2 yang terlarut dalam plasma. Jumlah O2 yang terikat dengan Hb akan ditentukan

oleh kadar Hb dan afinitas Hb terhadap O2. O2 yang terkandung dalam arteri

kemudian akan diekstraksi pada jaringan dalam jumlah yang tergantung

kebutuhan konsumsi jaringan (VO2) dan kemampuan jaringan dalam

mengekstraksi O2. Kadar O2 pada vena, atau yang dikenal dengan atau saturasi

oksigen vena campur (mixed venous oxygen saturation [SvO2]), selanjutnya akan

ditentukan oleh kadar O2 pada arteri (SaO2) dan ekstraksi jaringan. Dengan

demikian, dapat dimengerti bahwa SvO2 dapat mencerminkan keseimbangan

antara DO2 dan VO2 [53, 54].

SvO2 didapatkan dengan mengukur kadar O2 pada sampel darah yang

diambil dari kateter arteri pulmonalis. Insersi kateter arteri pulmonalis adalah

prosedur rumit dengan risiko tinggi yang tidak banyak dikerjakan sekalipun pada

pasien di dalam perawatan intensif. Tingginya angka insersi kateter vena sentral

menimbulkan penelitian untuk menggantikan nilai SvO2 dengan ScvO2 yang

menggambarkan kadar arteri pada vena cava superior. Secara umum, kadar SvO2

akan lebih rendah dibandingkan kadar ScvO2 mengingat SvO2 adalah hasil

pencampuran ScvO2 dengan saturasi O2 darah dari vena cava inferior dan sinus

coronaria yang cenderung lebih mengalami desaturasi O2. Pada populasi umum,



penelitian telah banyak dilakukan untuk menilai korelasi antara SvO2 dan ScvO2

dengan hasil baik, sehingga saat ini ScvO2 saat ini diterima sebagai alternatif

SvO2 dengan selisih penyesuaian 5% [13, 53].

Varpula, Tallgren, Saukkonen, Voipio-Pulkki, dan Pettila (2005) [14]

membuktikan bahwa SvO2 memiliki kemampuan prediksi prognosis pada pasien

syok sepsis dengan AUC 0,747 (IK95% 0,618-0,876). Surviving Sepsis Campaign

2012 merekomendasikan pencapaian target ScvO2 >70%, dan mencantumkan

beberapa langkah tambahan jika target tersebut belum tercapai dengan perbaikan

CVP dan MAP [4]. Namun demikian, pada pasien sepsis berat dan syok sepsis,

beberapa keterbatasan penggunaan ScvO2 telah dibuktikan dalam beberapa

penelitian.

Keterbatasan pertama adalah bahwa pada pasien syok sepsis, Ho, Harding,

Chamberlain, dan Bulsara (2010) [55], Kopterides, Bonovas, Mavrou, Kostadima,

Zakynthinos, dan Armaganidis (2009) [56], dan Varpula, Karlsson, Ruokonen,

dan Pettila (2006) [57] membuktikan bahwa ScvO2 terbukti tidak memiliki

korelasi yang baik dengan SvO2. Keterbatasan kedua adalah dalam interpretasi,

kadar ScvO2 yang normal atau meningkat dapat menggambarkan

ketidakmampuan jaringan dalam ekstraksi O2, peningkatan pintas kapiler sesuai

teori shunting pada sepsis atau peningkatan afinitas Hb terhadap O2. Dengan

demikian, kadar ScvO2 yang normal atau meningkat tidak dapat secara langsung

diinterpretasikan sebagai ketiadaan hipoksia jaringan, seperti yang dibuktikan oleh

Beest, Hofstra, Schultz, Boerma, Spronk, dan Kuiper (2008) [58]. Keterbatasan

ketiga adalah ScvO2 menggambarkan hasil pencampuran kadar O2 pada vena dari

berbagai organ. Kadar O2 yang rendah pada vena organ tertentu dapat tertutupi

dengan kadar O2 yang tinggi pada organ lain, sehingga ScvO2 tidak dapat

menggambarkan perfusi pada tingkat regional. Nagdyman dkk (2004) [59]

membuktikan bahwa SvO2 tidak dapat mencerminkan tingkat oksigenasi pada

jaringan serebral.

2.2.5 Hematokrit

Anemia, yang diwakili dengan nilai Ht, adalah salah satu parameter yang

digunakan sebagai target resusitasi. Pencantuman Ht di dalam target resusitasi



sepsis berat dan syok sepsis didasarkan pada peran Ht dalam menentukan DO2

(seperti yang telah dibahas sebelumnya). Pada kondisi umum, DO2 tidak

menentukan nilai VO2 secara langsung. Hal ini berarti berapapun DO2, VO2 akan

berada dalam kisaran tetap hingga saat kebutuhan O2 melebihi DO2, tubuh akan

menjalankan metabolisme anaerob. Pada beberapa keadaan, misalnya sepsis dan

acute respiratory distress syndrome (ARDS), terjadi peningkatan ambang

metabolisme anaerob. Di bawah ambang metabolisme anaerob tersebut (atau yang

disebut dengan ambang kritis DO2), VO2 akan berkurang secara linear seiring

penurunan DO2. Pada keadaan ini, rentan terjadi hipoksia jaringan yang dapat

berakhir dengan disfungsi organ. Hubungan linear abnormal ini dikenal dengan

istilah pathologic supply dependence. Adanya pathologic supply dependence ini

menegaskan pentingnya mempertahankan DO2 dalam rentang fisiologis untuk

mempertahankan VO2 [60]. Pada keadaan penurunan hemoglobin (Hb) yang

potensial menurunkan CaO2, tubuh memiliki mekanisme adaptasi untuk

mempertahankan DO2 dalam rentang fisiologis. Beberapa mekanisme adaptasi

tersebut adalah peningkatan curah jantung, redistribusi aliran darah ke sirkulasi

serebral dan koroner, peningkatan 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG) yang

memudahkan disosiasi O2 pada jaringan [53, 60].

Pada pasien sepsis berat dan syok sepsis, belum dapat dibuktikan apakah

mekanisme adaptasi ini berlangsung sempurna, mengingat pada keadaan sepsis

berat dan syok sepsis terjadi gangguan hemodinamik yang merupakan komponen

kompensasi tubuh terpenting. Oleh sebab itu, dengan tujuan mempertahankan

DO2 dalam rentang fisiologis, transfusi sel darah merah merupakan cara termudah

dan terefisien yang banyak ditempuh [36, 53, 60]. Namun demikian, terdapat

pertentangan di antara para ahli mengenai pemikiran tersebut. Tidak semua

penelitian dapat membuktikan kebijakan transfusi pada pasien sepsis dan ARDS

dapat meningkatkan VO2 seiring dengan peningkatan DO2 [36]. Hubungan DO2

dan VO2 sulit diprediksi, terlebih bila VO2 dinilai dengan melihat perfusi jaringan

menggunakan pH mukosa lambung dan NIRS. Sadaka, Aggu-Sher, Krause,

O'Brien, Armbrecht, dan Taylor (2011) [37] menunjukkan bahwa upaya transfusi

sel darah merah untuk meningkatkan kadar Hb pada pasien sepsis berat tidak

memperbaiki oksigenasi mikrovaskular. Ada sedikitnya 2 alasan tidak terjadinya



peningkatan VO2 dan oksigenasi mikrovaskular pasca transfusi. Alasan pertama

adalah terjadi perubahan pada sel darah merah yang disimpan sebelum transfusi

diberikan, yang dikenal dengan lesi penyimpanan (the storage lesion). Lesi

tersebut mencakup penurunan kadar 2,3-DPG, perubahan membran sel darah

merah (meliputi vesikulasi membran, peroksidasi lipid, peningkatan kadar

fosfatidilserin, penurunan adaptasi terhadap deformitas), dan perubahan pada

media hidup sel darah merah (penurunan pH, peningkatan K+ dan peningkatan

sitokin pro-inflamasi). Sel darah merah yang disimpan juga memiliki

kecenderungan perlekatan pada endotel dan menyebabkan vasokonstriksi. Alasan

kedua adalah konsep bahwa transfusi sel darah merah hanya akan meningkatkan

VO2 bila dilakukan pada mereka yang berada dalam keadaan pathologic supply

dependence [36, 60, 61].

Sampai sekarang belum ada satu angka Hb atau Ht yang diterima sebagai

patokan memulai transfusi. Dengan didasarkan pada uji Transfusion Requirement

in Critical Care (TRICC), Hb < 7,0 g/dL dapat dijadikan sebagai patokan umum

memulai transfusi, dengan mempertimbangkan ada tidaknya hipoksia jaringan

(angina, penurunan kesadaran, peningkatan kadar laktat, perubahan

elektrokardiogram yang mencerminkan iskemia jantung) dan penurunan ScvO2

[36, 62]. Rivers dkk (2001) [11], yang selanjutnya dikutip dalam Surviving Sepsis

Campaign 2012, merekomendasikan pencapaian target Ht >30% pada pasien

sepsis berat dan syok sepsis yang setelah mencapai target CVP dan MAP, tetap

menunjukkan nilai ScvO2 <70% [4]. Dengan mencantumkan target Ht sebagai

salah satu target resusitasi, didapatkan perbaikan kesintasan pasien. Namun

demikian, perlu dicatat Rivers dkk (2001) [11] tidak secara tunggal meneliti

hubungan nilai Ht dengan mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis.

2.2.6 Laktat dan Bersihan Laktat

Laktat adalah produk metabolisme hasil reduksi piruvat yang terbentuk pada

keadaan anaerob atau pada keadaan ketidakmampuan tubuh menjalankan

metabolisme oksidatif. Pada proses ini, selain laktat akan dihasilkan pula

regenerasi nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dari nicotinamide adenine

dinucleotide hydrogen (NADH) yang selanjutnya akan digunakan pada proses



glikolisis dan adenosine tri phosphate (ATP). Laktat akan kembali ke dalam

sirkulasi dan dapat menyebabkan penurunan pH. Jika kebutuhan O2 terpenuhi

kembali, laktat akan diubah di hati menjadi piruvat dan selanjutnya masuk

kembali ke siklus Krebs. Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara

produksi dan metabolisme laktat, dengan nilai normal antara 0,5-1,8 mmol/L.

Dengan memahami metabolisme tersebut, dapat dimengerti bahwa peningkatan

kadar laktat merupakan cerminan adanya hipoperfusi jaringan, yang dapat terjadi

secara nyata dengan perubahan parameter hemodinamik makrosirkulasi, maupun

secara tidak nyata dengan perubahan parameter hemodinamik mikrosirkulasi yaitu

pada keadaan sepsis berat [16, 63-65].

Penggunaan konsentrasi laktat sebagai salah satu parameter dalam

resusitasi telah berkembang luas, seiring banyak penelitian yang menunjukkan

hubungan kuat dengan kejadian gagal multi organ dan kematian. Tinjauan

sistematik terhadap 33 penelitian yang dilakukan oleh Kruse, Grunnet, dan

Barford (2011) [65] menunjukkan kadar laktat pada awal masuk rumah sakit dapat

digunakan untuk memprediksi kematian pasien sakit kritis. Pada pasien sepsis,

pasien dengan kadar laktat >4 mmol/L memiliki risiko kematian tertinggi (rasio

odds 6,1 [IK95% 3,7-10,5]) dan dapat digunakan untuk memprediksi kematian 3

hari (AUC 0,8) dan 28 hari (AUC 0,67). Pasien sepsis dengan kadar laktat >2,5

mmol/L harus diamati untuk menilai perburukan klinis yang terjadi. Perubahan

kadar laktat pasca resusitasi, yang dinyatakan dengan bersihan laktat, juga dapat

digunakan untuk menilai risiko kematian pasien. Ngunyen dkk (2004) [20]

menunjukkan pasien dengan bersihan laktat >10% dalam 6 jam resusitasi

menunjukkan risiko mortalitas 60 hari yang lebih rendah secara bermakna

dibandingkan mereka dengan bersihan laktat <10%, dengan rasio odds 0,989

(IK95% 0,978–0,999). Bersihan laktat bahkan telah terbukti dapat menggantikan

parameter ScvO2 untuk memandu resusitasi [23]. Pada Surviving Sepsis Campaign

2012, kadar laktat >4 mmol/L telah dijadikan salah satu inidikasi memulai

resusitasi awal. Resusitasi dianjurkan untuk dikerjakan hingga kadar laktat

mencapai nilai normal [4].

2.2.7 Ekses Basa Standar



Ekses basa standar adalah jumlah basa yang tersedia pada tiap liter darah untuk

mempertahankan nilai pH dalam batas normal, didapatkan menggunakan

normogram standar yang menggunakan data analisa gas darah berdasarkan nilai

PCO2, pH, dan HCO3- [24]. SBE adalah salah satu cerminan gangguan metabolik

pada sepsis, dan telah banyak diteliti memiliki kemampuan prediksi kesintasan

yang baik seperti yang ditunjukkan oleh penelitian-penelitian berikut ini.

Penelitian oleh Smith dkk (2001) [66] pada 148 pasien dalam perawatan

intensif menunjukkan SBE dapat memprediksi kesintasan (AUC 0,73) sama

baiknya dengan kemampuan prediksi kadar laktat pada saat masuk perawatan

(AUC 0,78). Palma, Ferreira, Amaral, Brauer, Azevedo, dan Park (2003) [67]

menunjukkan bahwa pasien sepsis berat dan syok sepsis yang mengalami

peningkatan SBE pada hari ketiga perawatan intensif memiliki risiko mortalitas

28 hari yang lebih rendah secara bermakna dibandingkan mereka yang mengalami

penurunan SBE (perburukan asidosis). Park, Azevedo, Maciel, Pizzo, Noritomi,

dan Neto (2006) [25] pada tahun 2006 menunjukkan bahwa tidak hanya

peningkatan SBE, pola evolusi SBE rupanya juga memiliki peran prognostik.

Pasien sepsis berat dan syok sepsis yang selamat memiliki peningkatan SBE

secara linear dan konstan pada hari kedua hingga kelima perawatan dibandingkan

dengan pasien yang meninggal. Pada penelitian EGDT oleh Rivers dkk (2001)

[11], pola perbaikan SBE juga dapat diamati pada pasien yang mendapatkan terapi

sesuai protokol EGDT dibandingkan dengan kelompok yang mendapat terapi

standar. Pada semua penelitian tersebut, perubahan SBE terlihat terjadi paralel

dengan perubahan laktat. Hal ini menimbulkan ide penggunaan SBE sebagai

pemandu resusitasi pada daerah dimana pemeriksaan laktat belum tersedia secara

rutin [24, 25]. Hingga saat ini, SBE belum digunakan sebagai parameter akhir

resusitasi yang diterima secara universal dan tidak termasuk anjuran pemantauan

pada Surviving Sepsis Campaign 2012.

2.2.8 Jumlah Disfungsi Organ

Beberapa peneliti menggunakan parameter disfungsi organ, yang sebenarnya

menggambarkan hasil akhir adanya gangguan sirkulasi baik pada tingkat

mikrosirkulasi maupun makrosirkulasi ke organ yang bersangkutan, sebagai



prediktor mortalitas dini pasien sepsis. Beberapa sistem skoring disusun

berdasarkan konsep ini dan telah terbukti memiliki kemampuan prediksi yang

baik [26, 27]. Adanya gangguan pada organ tertentu telah dibuktikan memiliki

nilai kontribusi yang berbeda terhadap terjadinya mortalitas. Moreno dkk (1999)

[51] menunjukkan bahwa disfungsi kardiovaskular menunjukkan kontribusi

kematian terbesar, dengan rasio odds 1,68 (IK95% 1,49-1,91), disusul berturutan

dengan disfungsi ginjal (rasio odds 1,46 [IK95% 1,29-1,64]), neurologi (rasio

odds 1,4 [IK95% 1,28-1,55]), koagulasi (rasio odds 1,22 [IK95% 1,06-1,4]) dan

respirasi (rasio odds 1,18 [IK95% 1,01-1,38]). Demikian halnya dalam hal

kemampuan memprediksi mortalitas, disfungsi kardiovaskular memiliki

kemampuan diskriminasi yang terbaik dengan AUC 0,802, disusul disfungsi

ginjal (0,739), respirasi (0,736), neurologi (0,727).

Lebih lanjut, penilaian sederhana dengan menghitung jumlah organ yang

mengalami disfungsi dapat digunakan sebagai prediktor mortalitas dini [26, 28-

30]. Pada penelitian kohort 150 pasien sepsis di Uganda, Ssekitoleko, Pinkerton,

Muhindo, Bhagani, dan Moore (2011) [28] mendapatkan bahwa dibandingkan

pasien tanpa disfungsi organ, pasien dengan satu, dua dan tiga atau lebih disfungsi

organ pada hari pertama perawatan memiliki HR mortalitas berturut-turut sebesar

2,8 (IK95% 1,0–7,9), 3,8 (IK95% 1,4–10,7) dan 15,1 (IK95% 4,9–46,8). Pada

analisis multivariat, tiga atau lebih disfungsi organ bahkan dapat meningkatkan

risiko kematian dengan adjusted HR 2,9 (IK95% 1,1–7,3). Penelitian kohort

prospektif di Spanyol oleh Blanco dkk (2008) [29] pada 2.619 pasien sepsis berat

dalam perawatan intensif juga menemukan pola peningkatan risiko mortalitas

seiring peningkatan jumlah kegagalan organ saat diagnosis sepsis berat

ditegakkan, dengan mortalitas perawatan intensif mencapai 75,6% pada pasien

dengan disfungsi 5 organ.

2.3 Kerangka Teori



Mikroorganisme

Pengenalan patogen

Aktivasi respon inflamasi selular dan

humoral (sitokin, radikal bebas)

Disfungsi

mitokondria

Disfungsi

mikrosirkulasi

Disfungsi

kardiovaskularDisfungsi

serebral

Disfungsi

hati

Disfungsi

respirasi

Disfungsi

ginjalDisfungsi

gastrointestinal

Disfungsi

koagulasi

Sepsis berat dan syok sepsis

Mortalitas dini

Aktivasi respon antiinflamasi

Antibiotika

Resusitasi awal

Laktat ScvO2 SBE

Ht

Produksi

urin

Cr MAP CVP PaO2/

FiO2

Trombosit

Gambar 2.3 Kerangka teori mortalitas dini pada pasien sepsis berat dan syok sepsis.

Daerah diarsir merupakan ruang lingkup penelitian, garis terputus menunjukkan peran intervensi pada mortalitas dini.

Keterangan singkatan: Ht: hematokrit, SBE: standard base excess, ScvO2: superior vena cava oxygen saturation, PaO2: tekanan O2, FIO2:

fraksi inspirasi O2, CVP: central venous pressure, MAP: mean arterial pressure, Cr: creatinine


BAB 3

KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL

3.1 Kerangka Konsep

3.2 Identifikasi Variabel

Variabel bebas (independen)

- CVP

- MAP

- Produksi urin

- ScvO2

- Ht

- Laktat

- Bersihan laktat

- SBE

- Jumlah disfungsi organ

Variabel tergantung (dependen)

- Mortalitas dini

Parameter akhir resusitasi:

CVP

MAP

Produksi urin

ScvO2

Ht

Laktat

Bersihan laktat

SBE

Jumlah disfungsi organ

Mortalitas dini


3.3 Definisi Operasional

3.3.1 Variabel Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis

Sepsis adalah respons inflamasi sistemik yang disebabkan karena infeksi. Cara

pengukuran: diagnosis ditegakkan berdasarkan data anamnesis, pemeriksaan fisik

dan laboratorium menggunakan kriteria diagnosis menurut Surviving Sepsis

Campaign 2012, yang mengadopsi kriteria the Society of Critical Care Medicine,

The European Society of Intensive Care Medicine, the American College of Chest

Physicians, the American Thoracic Society, and the Surgical Infection Society

(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS) tahun 2001, sebagai berikut: infeksi,

terdokumentasi atau tersangka, dengan beberapa temuan berikut [4]:

1. Variabel umum:

- Suhu tubuh >38,30 C atau <360 C

- Frekuensi denyut jantung >90x/menit atau > 2 standar deviasi (SD) di

atas nilai normal sesuai usia

- Frekuensi napas >20x/menit

- Perubahan status mental

- Edema yang bermakna atau balans cairan positif (>20 mL/kg selama 24

jam)

- Hiperglikemia (glukosa plasma >140 mg/dL) tanpa diagnosis diabetes

2. Variabel inflamasi:

- Leukositosis (hitung leukosit >12.000/μL) atau leukopenia (hitung

leukosit <4.000/μL) atau adanya >10% leukosit muda (batang)

- Konsentrasi C-reactive protein >2 SD di atas nilai normal

- Konsentrasi prokalsitonin >2 SD di atas nilai normal

3. Variabel hemodinamik:

- Hipotensi arteri (tekanan darah sistolik <90 mmHg atau rerata tekanan

arteri (mean arterial pressure [MAP]) <70 mmHg atau penurunan

tekanan darah sistolik >40 mmHg pada dewasa atau >2 SD di bawah

nilai normal sesuai usia

4. Variabel organ disfungsi:

- Hipoksemia (tekanan O2 arteri (PaO2)/ fraksi inspirasi O2 (FIO2) <300)

- Oliguria akut (produksi urin <0,5 mL/kg selama >2 jam, setelah


resusitasi cairan dilakukan secara adekuat

- Peningkatan kreatinin (creatinine, Cr) >0,5 mg/dL

- Koagulopati (international normalized ratio [INR] >1,5 atau activated

partial thromboplastin time [aPTT] >60 detik)

- Ileus (hilangnya bising usus)

- Trombositopenia (hitung trombosit <100.000/μL)

- Hiperbilirubinemia (bilirubin total plasma >4 mg/dL)

5. Variabel perfusi jaringan:

- Hiperlaktatemia (>1 mmol/L)

- Penurunan pengisian kapiler atau bercak kebiruan

Sepsis berat adalah sepsis disertai disfungsi organ akibat sepsis atau hipoperfusi

jaringan, dengan satu manifestasi sebagai berikut [4]:

1. Hipotensi akibat sepsis

2. Konsentrasi laktat melebihi batas atas nilai normal laboratorium

3. Produksi urin <0,5 mL/kg selama >2 jam, setelah resusitasi cairan

dilakukan secara adekuat

4. Acute lung injury (ALI) pada keadaan tidak ada pneumonia atau PaO2/

FIO2 <200 pada keadaan adanya pneumonia sebagai sumber infeksi

5. Konsentrasi Cr >2,0 mg/dL

6. Konsentrasi bilirubin >2 mg/dL

7. Hitung trombosit <100.000/μL

8. Koagulopati (INR >1,5)

Syok sepsis adalah hipotensi pada sepsis yang menetap setelah dilakukan

resusitasi cairan [4].

3.3.2 Variabel Parameter Akhir Resusitasi

Parameter akhir resusitasi adalah parameter dengan target tertentu yang harus

dicapai pada akhir fase resusitasi awal yakni dalam waktu 6 jam pasca diagnosis

sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan. Parameter akhir resusitasi meliputi

parameter makrosirkulasi (meliputi tekanan vena sentral (central venous pressure

[CVP]), MAP, produksi urin, hematokrit [Ht]) dan mikrosirkulasi (meliputi



[ScvO2], laktat, bersihan laktat, ekses basa standar (standard base excess [SBE]),

serta jumlah disfungsi organ) [15-18].

3.3.3 Variabel Tekanan Vena Sentral

Tekanan vena sentral adalah tekanan yang diukur dari vena cava superior,

mencerminkan tekanan atrium kanan dan digunakan sebagai penanda preload [13,

45]. Cara pengukuran: didapatkan melalui pembacaan pada kateter vena sentral

dengan posisi ujung (tip) kateter terletak di atas atrium kanan.

Skala nominal, berdasarkan nilai target resusitasi menurut early goal-directed

therapy (EGDT), yaitu [11]:

0. 8-12 mmHg

1. <8 mmHg

2. >12 mmHg

3.3.4 Variabel Rerata Tekanan Arteri

Rerata tekanan arteri adalah rerata tekanan darah, mencerminkan tekanan perfusi

jaringan [13]. Cara pengukuran: berdasarkan data pemeriksaan fisik tekanan darah

sistolik dan diastolik yang diukur secara non-invasif dengan menggunakan

sfingmomanometer. MAP dihitung dengan rumus [(2x tekanan darah diastolik)+

tekanan darah sistolik]/ 3.

Skala nominal, berdasarkan nilai target resusitasi menurut EGDT, yaitu [11]:

0. > 65 mmHg

1. < 65 mmHg

3.3.5 Variabel Produksi Urin

Produksi urin adalah jumlah urin yang tertampung, mengambarkan perfusi

regional pada organ ginjal [16]. Cara pengukuran: berdasarkan data jumlah urin

yang tertampung dalam waktu tertentu, selanjutnya dihitung dengan rumus jumlah

urin yang tertampung dalam periode waktu tertentu dalam satuan mL/ berat badan

pasien dalam satuan kg/ periode waktu tertampungnya urin dalam satuan jam.

Skala nominal, berdasarkan nilai target resusitasi menurut EGDT [11]:

0. >0,5 mL/kg/jam


1. <0,5 mL/kg/jam

3.3.6 Variabel Saturasi Oksigen Vena Kava Superior

Saturasi oksigen vena kava superior adalah saturasi oksigen pada vena campur

dari tubuh sisi atas yang memiliki aliran balik melalui vena cava superior,

menggambarkan perubahan hantaran dan konsumsi oksigen pada sisi superior

tubuh dan otak, yang mewakili gambaran seluruh tubuh [13]. Cara pengukuran:

berdasarkan pemeriksaan laboratorium, bahan darah vena yang diambil melalui

kateter vena sentral dengan posisi ujung (tip) kateter terletak di atas atrium kanan.


0. >70 %

1. <70 %

3.3.7 Variabel Hematokrit

Hematokrit adalah volume semua eritrosit dalam 100 ml darah, disebut dengan %

dari volume darah tersebut [60]. Cara pengukuran: berdasarkan pemeriksaan

laboratorium, bahan darah vena yang diambil melalui vena perifer.


0. >30 %

1. <30 %

3.3.8 Variabel Laktat

Konsentrasi laktat adalah jumlah mmol laktat dalam tiap liter serum penderita

[22]. Cara pengukuran: berdasarkan pemeriksaan bed site bahan darah kapiler.

Skala nominal, berdasarkan klasifikasi yang diajukan Trzeciak dkk (2007) [22],

yaitu :

0. <2 mmol/L

1. 2-3,9 mmol/L

2. >4 mmol/L

3.3.9 Variabel Bersihan Laktat


Bersihan laktat adalah derajat perbedaan konsentrasi laktat sebelum dan sesudah

resusitasi. Cara pengukuran: berdasarkan data pemeriksaan laboratorium, bahan

darah kapiler. Bersihan laktat dihitung dengan rumus [(konsentrasi laktat sebelum

resusitasi – konsentrasi laktat sesudah resusitasi) / konsentrasi laktat sebelum

resusitasi] x 100% [16, 20]. Sampel darah untuk pengukuran konsentrasi laktat

sebelum resusitasi diambil saat diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis

ditegakkan. Sampel darah untuk pengukuran konsentrasi laktat sesudah resusitasi

diambil dalam kurun waktu jam ke 6 hingga 24 jam pasca diagnosis sepsis berat

dan/atau syok sepsis ditegakkan.

Skala nominal, berdasarkan klasifikasi yang diajukan Arnold dkk (2009) [19] dan

Ngunyen dkk (2004) [20], yaitu:

0. >10%

1. <10%

3.3.10 Variabel Ekses Basa Standar

Ekses basa standar adalah jumlah basa yang tersedia pada tiap liter darah untuk

mempertahankan nilai pH dalam batas normal, didapatkan menggunakan

normogram standar yang menggunakan data analisa gas darah berdasarkan nilai

PCO2, pH, dan HCO3- [24]. Cara pengukuran: berdasarkan pemeriksaan

laboratorium, bahan darah arteri.

Skala nominal, berdasarkan klasifikasi yang diajukan Davis dkk, yaitu [68]:

0. >-2 mmol/L

1. -2 sampai -5,9 mmol/L

2. -6 sampai -14,9 mmol/L

3. <-15 mmol/L

3.3.11 Variabel Jumlah Disfungsi Organ

Jumlah disfungsi organ adalah jumlah organ yang mengalami disfungsi, sesuai

dengan kriteria yang digunakan pada sistem skoring SOFA (sepsis-related organ

failure assessment), dapat dinilai, dan diperiksa secara rutin, yaitu [27]:

1. Disfungsi respirasi: PaO2/FIO2 <400 atau penggunaan alat bantu napas.

2. Disfungsi koagulasi: hitung trombosit <150.000/μL.


3. Disfungsi kardiovaskular: MAP <70 mmHg atau penggunaan dopamin

atau dobutamin atau norepinefrin.

4. Disfungsi ginjal: Cr >1,2 mg/dL atau produksi urin <500 mL/24 jam.

Penilaian disfungsi organ dilakukan dengan mengambil data terburuk dari masing-

masing parameter.

Skala nominal, yaitu:

0. 0 disfungsi organ



3. >3 disfungsi organ

3.3.12 Variabel Waktu Kematian

Waktu kematian adalah lama waktu dihitung sejak saat diagnosis sepsis berat dan/

atau syok sepsis ditegakkan di ruang rawat intensif (sebagai awal dimulainya fase

resusitasi awal dan selanjutnya dinyatakan sebagai jam 0) hingga saat pasien

dinyatakan meninggal. Cara pengukuran: berdasarkan data tanggal dan jam yang

tertera pada rekam medis.

Skala numerik, dinyatakan dalam satuan jam.

3.3.13 Variabel Mortalitas Dini

Mortalitas dini adalah mortalitas yang terjadi pada jam 0 hingga jam ke-120 pasca

diagnosis sepsis berat dan/ atau syok sepsis ditegakkan [7, 39, 40]. Cara

pengukuran: berdasarkan data tanggal dan jam yang tertera pada rekam medis.


0. Tidak terjadi mortalitas dini

1. Terjadi mortalitas dini

3.3.14 Variabel Ketepatan Pemberian Antibiotika

Ketepatan pemberian antibiotika adalah penilaian terhadap jenis antibiotika awal

yang diberikan. Cara pengukuran: penilaian ditegakkan berdasarkan data rekam

medis menggunakan kriteria menurut Surviving Sepsis Campaign 2012 sebagai

berikut [4]:


1. Pemberian satu atau lebih antibiotika dengan aktivitas terhadap patogen

tersangka dan penetrasi yang baik ke lokasi infeksi.

2. Pemberian antibiotika kombinasi pada infeksi Acinetobacter,

Pseudomonas spp dan pasien neutropenia.

3. Pemberian antibiotika kombinasi extended spectrum beta-laktam dan

aminoglikosida atau fluorokuinolon pada pasien dengan infeksi berat

disertai gagal napas atau syok sepsis, dengan bakteremia P. aeruginosa.

4. Pemberian antibiotika beta-laktam dan makrolid pada pasien syok sepsis

akibat bakteremia Streptococcus pneumoniae.


0. Pemberian antibiotika tepat

1. Pembertan antibiotika tidak tepat


BAB 4

METODE PENELITIAN

4.1 Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian kohort retrospektif.

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan dengan menggunakan data sekunder pasien berusia lebih dari

sama dengan 18 tahun yang dirawat di ruang rawat intensif Rumah Sakit Cipto

Mangunkusumo (RSCM) pada periode waktu Januari 2011 sampai Desember

2012. Ekstraksi data sekunder dari rekam medis dilakukan pada bulan Januari

sampai Maret 2013.

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien berusia lebih dari sama dengan

18 tahun dengan sepsis berat dan syok sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif

di Indonesia. Populasi terjangkau penelitian ini adalah pasien berusia lebih dari

sama dengan 18 tahun dengan sepsis berat dan syok sepsis yang dirawat di ruang

rawat intensif RSCM Januari 2011 sampai Desember 2012. Sampel penelitian

merupakan bagian dari populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan

tidak mempunyai kriteria eksklusi.

4.4 Besar Sampel

Besar sampel pada penelitian ini dihitung berdasarkan rule of thumb:

Jumlah variabel x 10 9 x 10

n = = = 265 subjek (4.1)

Angka mortalitas dini 34% [7]

Berdasarkan rumus di atas ditetapkan besar sampel adalah 265 subjek.

4.5 Kriteria Penelitian

4.5.1 Kriteria Inklusi

1. Pasien berusia lebih dari sama dengan 18 tahun


2. Menderita sepsis berat dan/atau syok sepsis

3. Mendapat perawatan di ruang rawat intensif RSCM pada kurun waktu

Januari 2011 sampai Desember 2012

4.5.2 Kriteria Eksklusi

1. Meninggal pada kurun waktu fase resusitasi awal (jam perawatan 0-6

pasca diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan)

4.6 Alur Penelitian

Gambar 4.1 Alur penelitian

4.7 Cara Kerja

Subjek penelitian diambil dengan melihat rekam medis pasien yang memenuhi

kriteria inklusi hingga besar sampel minimal terpenuhi.

Data yang dikumpulkan mencakup:

1. Karakteristik sampel: usia, jenis kelamin, penyakit penyerta (meliputi

gagal jantung kronik, penyakit ginjal kronik dengan dialisis rutin, stroke,

sirosis hati, keganasan, diabetes melitus), lokasi infeksi, sumber infeksi,

ketepatan pemberian antibiotika.

2. Nilai parameter akhir resusitasi yang meliputi tekanan vena sentral

(central venous pressure [CVP]), rerata tekanan arteri (mean arterial

Pasien berusia lebih dari sama dengan 18 tahun yang dirawat di ruang rawat

intensif RSCM, memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi

Identifikasi karakteristik subjek dan variabel bebas

Identifikasi luaran dan waktu timbul luaran berupa mortalitas

Analisis dan pengolahan data


pressure [MAP]), produksi urin, saturasi oksigen vena kava superior

(superior vena cava oxygen saturation [ScvO2]), hematokrit (Ht), laktat,

bersihan laktat, ekses basa standar (standard base excess [SBE]), dan

jumlah disfungsi organ.

3. Luaran yang terjadi pada pasien dan waktu timbul luaran berupa

mortalitas.

Diagnosis Fase resusitasi

awal selesai

Fase

resusitasi awal

Jam 0 6 24

-Karakteristik

-Laktat

-CVP

-MAP

-Produksi urin

-ScvO2

-Ht

-Laktat

-SBE

-Jumlah disfungsi organ

-Luaran

-Waktu timbul luaran

48 72 96 120

Gambar 4.2 Waktu pengambilan data


pressure, ScvO2: superior vena cava oxygen saturation, Ht: hematokrit, SBE:

standard base excess

Data diambil saat diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan di

ruang rawat intensif (untuk karakteristik sampel dan variabel laktat sebelum

resusitasi dan SBE sebelum resusitasi) dan pasca fase resusitasi awal (pada jam ke

6 pasca diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan untuk variabel

CVP, MAP, produksi urin; dan pada jam ke 6 sampai 24 pasca diagnosis sepsis

berat dan/atau syok sepsis ditegakkan untuk variabel ScvO2, Ht, laktat sesudah

resusitasi, jumlah disfungsi organ). Jika terdapat lebih dari 1 data untuk variabel

yang dinilai pada jam ke 6 sampai 24 pasca diagnosis sepsis berat dan/atau syok


sepsis ditegakkan, data yang dicatat adalah data dengan nilai terburuk. Keadaan

pasien diikuti kemudian untuk diketahui luarannya (meninggal dini atau tidak).

Hasil-hasil yang didapat kemudian dicatat dan selanjutnya dilakukan analisis.

4.8 Pengolahan dan Analisis Data

- Pengolahan data penelitian dilakukan secara elektronik menggunakan perangkat

SPSS 20.0.

- Karakteristik dasar dan klinis subjek penelitian disajikan dalam bentuk tabel.

Data kategorik disajikan dalam persentase. Data numerik disajikan dalam mean

dengan SD. Insidens mortalitas dini ditampilkan dalam kurva Kaplan-Meier

yang menunjukkan kesintasan kumulatif terjadinya mortalitas dini.

- Untuk menjawab pertanyaan penelitian, analisis dilakukan secara bertahap:

- Tahap 1: Analisis bivariat dengan Cox’s Proportional Hazard Regression

Model dilakukan dengan masing-masing variabel independen menjadi

kovariat terhadap terjadinya mortalitas dini. Berdasarkan analisis bivariat ini

didapatkan crude hazard ratio (HR) dari masing-masing kovariat beserta

interval kepercayaan (IK)95% dan nilai-p nya.

- Tahap 2: Variabel independen dengan nilai-p<0,2 pada analisis bivariat

dimasukkan ke dalam analisis multivariat dengan teknik Cox’s Proportional

Hazard Regression Model secara bersama-sama. Berdasarkan analisis ini

didapatkan adjusted HR dari masing-masing kandidat prediktor beserta

IK95% dan nilai-p nya, prediktor dengan nilai-p <0,05 merupakan variabel

yang berhubungan bermakna dengan terjadinya mortalitas dini pasien sepsis

berat dan syok sepsis.

- Tahap 3: Hasil analisis multivariat dilanjutkan dengan pembuatan sistem

skor. Sistem skor didapatkan dengan cara nilai koefisien regresi yang

didapat dari regresi logistik dibagi nilai standar error koefisien pada masing-

masing variabel. Sistem skor tersebut kemudian dinilai kemampuan

kalibrasinya (dengan uji Hosmer-Lemeshow) serta kemampuan

diskriminasinya (dengan menilai area under receiver operating

characteristic curve [AUC]-nya). Dari rentang skor yang mungkin didapat


dari sistem skor yang dibuat, kemudian dibuat klasifikasi berdasarkan risiko

kematian yang terjadi.

4.9 Anggaran Biaya Penelitian

Biaya ATK Rp. 1.500.000,00

Biaya tak terduga Rp. 1.000.000,00

Total Rp. 2.500.000,00

4.10 Etik Penelitian

Penelitian ini tidak mengandung unsur intervensi kepada penderita yang tunduk

pada Deklarasi Helsinki. Penelitian ini telah mendapatkan ethical clearance

nomor 25/H2.F1/ETIK/2013 tanggal 14 Januari 2013 dari Panitia Tetap Etik

Penelitian Kedokteran FKUI, Jakarta. Semua data rekam medis yang digunakan

dijaga kerahasiaannya.

4.11 Jadwal Penelitian

Okt

2012

Nov

2012

Des

2012

Jan

2013

Feb

2013

Maret

2013

April

2013

Mei

2013

Juni

2013

Proposal

Pelaksanaan

Analisis data

Publikasi

4.12 Organisasi Penelitian

Peneliti I : dr. Robert Sinto

Pembimbing I : DR. dr. Suhendro, SpPD, K-PTI

Pembimbing II : dr. Rudyanto Sedono, SpAn, KIC

Pembimbing Metodologi Penelitian : dr. Kuntjoro Harimurti, SpPD, MSc

4.13 Penulisan dan Pelaporan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini akan dipublikasikan di dalam jurnal kedokteran atau kesehatan

nasional/ internasional, pertemuan ilmiah nasional/ internasional dan secara


keseluruhan hasil akhir penelitian dibuat dalam bentuk tesis sebagai salah satu

syarat untuk mencapai sebutan Spesialis-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.


BAB 5

HASIL PENELITIAN

5.4 Karakteristik Subjek Penelitian

Penelitian ini dilakukan dengan melihat data rekam medis pasien berusia lebih

dari sama dengan 18 tahun yang dirawat di ruang rawat intensif Rumah Sakit

Cipto Mangunkusumo (RSCM) pada periode waktu Januari 2011 sampai

Desember 2012. Ekstraksi data dilakukan secara berurutan setiap bulan dan

dihentikan setelah tercapai jumlah subjek sesuai perhitungan besar sampel, yakni

268 subjek. Sebanyak 147 orang (54,9%) diantaranya adalah pasien laki-laki,

dengan median usia 49 (18; 86) tahun. Karakteristik demografis dan klinis subjek

penelitian dapat dilihat secara berturutan pada tabel 5.1 dan 5.2.

Tabel 5.1 Karakteristik demografis subjek penelitian

Karakteristik demografis n (%)

Jenis kelamin

Laki-laki

Perempuan

147 (54,9)

121 (45,1)

Usia (tahun), median (rentang) 49 (18;86)

Asal ruang

Ruang rawat inap

Ruang gawat darurat

Ruang operasi elektif

Ruang operasi gawat darurat

100 (37,3)

45 (16,8)

85 (31,7)

38 (14,2)

5.5 Pencapaian Parameter Akhir Resusitasi

Sebanyak 233 (86,9%) dari 268 subjek memiliki data lengkap untuk seluruh

variabel parameter akhir resusitasi menurut early goal-directed therapy (EGDT)

(gambar 2.2). Sebanyak 44 (18,8%) dari 233 subjek dengan data lengkap tersebut

memenuhi seluruh target parameter resusitasi menurut EGDT. Tabel 5.3 dan 5.4

menunjukkan pencapaian setiap parameter akhir resusitasi, baik makrosirkulasi

maupun mikrosirkulasi, pada subjek yang memiliki data parameter akhir

resusitasi.


Tabel 5.2 Karakteristik klinis subjek penelitian

Karakteristik n (%)

Sepsis berat 268 (100)

Syok sepsis 152 (56,7)

Komorbiditas

Gagal jantung kronik

Penyakit ginjal kronik dengan dialisis rutin

Stroke

Sirosis hati

Keganasan

Diabetes melitus

40 (14,9)

20 (7,5)

34 (12,7)

8 (3)

100 (37,3)

81 (30,2)

Lokasi infeksi

Intra kranial

Saluran napas

Intra abdomen dan saluran cerna

Saluran kemih

Kulit dan jaringan lunak

12 (4,5)

181 (67,5)

84 (31,3)

22 (8,2)

44 (16,4)

Sumber infeksi

Komunitas

Nosokomial

164 (61,1)

93 (34,7)

Komunitas dan nosokomial

Ketepatan antibiotika empiris

Ya

Tidak

11 (4,1)

268 (100)

0 (0)

Disfungsi organ

Disfungsi respirasi

Disfungsi koagulasi

Disfungsi kardiovaskular

Disfungsi ginjal

210 (78,4)

92 (34,3)

153 (57,1)

86 (32,1)

Tabel 5.3 Pencapaian parameter akhir resusitasi makrosirkulasi

Parameter akhir resusitasi n (%)

CVP

8-12 mmHg

<8 mmHg

>12 mmHg

84 (34)

148 (59,9)

15 (6,1)

MAP

>65 mmHg

<65 mmHg

226 (84,3)

42 (15,7)

Produksi urin

>0,5 mL/kg/jam

<0,5 mL/kg/jam

223 (83,2)

45 (16,8)

Ht

>30 %

<30%

133 (50,2)

132 (49.8)


pressure, Ht: hematokrit


Tabel 5.4 Pencapaian parameter akhir resusitasi mikrosirkulasi

Parameter akhir resusitasi n (%)

ScvO2

>70 %

<70 %

175 (74,8)

59 (25,2)

Laktat

<2 mmol/L

2-3,9 mmol/L

>4 mmol/L

111 (44,8)

83 (33,5)

54 (21,8)

Bersihan laktat

>10%

<10%

178 (72.1)

69 (27,9)

SBE

>-2 mmol/L

-2 sampai -5,9 mmol/L


<-15 mmol/L

120 (45,1)

65 (24,4)

71 (26,7)

10 (3,8)


0 disfungsi organ

1 disfungsi organ

2 disfungsi organ

>3 disfungsi organ

17 (6,3)

77 (28,7)

78 (29,1)

96 (35,9)

Keterangan singkatan: ScvO2: superior vena cava oxygen saturation, SBE:


5.6 Insidens Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis

Pada penelitian ini didapatkan insidens mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis adalah 26,1% (interval kepercayaaan [IK]95% 20,9-31,3) dengan

incidence density 0,002 person hours, kesintasan kumulatif 73,5% (SE 2,7%) dan

rerata kesintasan 103,9 jam (IK95% 99,9-107,9). Kurva Kaplan-Meier yang

menunjukkan kesintasan kumulatif terjadinya mortalitas dini pasien sepsis berat

dan syok sepsis dapat dilihat pada gambar 5.1.

5. 4 Analisis terhadap Data yang Tidak Lengkap

Berdasarkan hasil ekstraksi data pasien yang menjadi subjek penelitian, terdapat

beberapa variabel yang tidak memiliki data lengkap (missing data) dengan rincian

seperti ditunjukkan oleh tabel 5.5.


Fungsi kesintasan

Kes

inta

san

ku

mu

lati

f

Waktu (jam)

Fungsi kesintasan

Censored

Gambar 5.1 Kurva Kaplan Meier yang menunjukkan kesintasan dini pasien sepsis

berat dan syok sepsis

Tabel 5.5 Distribusi variabel dengan data yang tidak lengkap

Jumlah data yang tidak lengkap (%)

Variabel dengan

data tidak

lengkap

Seluruh subjek

(n=268)

Subjek yang

tidak mengalami

mortalitas dini

(n=198)

Subjek yang

mengalami

mortalitas dini

(n=70)

CVP 21 (7,8) 20 (10,1) 1 (1,4)

ScvO2 34 (12,7) 28 (14,1) 6 (8,5)

Ht 3 (1,1) 3 (1,5) 0 (0)

Laktat 20 (7,5) 14 (7) 6 (8,5)

Bersihan laktat 21 (7,8) 15 (7,5) 6 (8,5)

SBE 2 (0,7) 2 (1) 0 (0)




Tabel di atas menunjukkan bahwa pada beberapa variabel prediktor

dengan data tidak lengkap, tidak terdapat perbedaan proporsi ketidaklengkapan

data yang cukup besar berdasarkan luaran yang dinilai sehingga besar probabilitas

bahwa nilai variabel yang hilang tidak terkait dengan karakteristik pasien.

Variabel yang dimaksud adalah hematokrit (Ht), laktat, bersihan laktat dan ekses


basa standar (standard base excess [SBE]). Atas dasar demikian, jenis

ketidaklengkapan data yang terjadi pada 4 variabel prediktor tersebut digolongkan

sebagai missing completely at random (MCAR).

Pada sisi lain, terdapat dua variabel prediktor dengan data tidak lengkap

yang memiliki perbedaan proporsi ketidaklengkapan data yang cukup besar

berdasarkan luaran yang dinilai. Dua variabel tersebut adalah yaitu tekanan vena

sentral (central venous pressure [CVP]), dan saturasi oksigen vena kava superior

(superior vena cava oxygen saturation [ScvO2]). Walaupun perbedaan proporsi

ini berpotensi menyebabkan bias pada hasil analisis, namun kami tidak dapat

mengidentifikasi bahwa perbedaan proporsi data yang tidak lengkap pada kedua

variabel tersebut terkait dengan luaran yang terjadi. Atas dasar demikian, jenis

ketidaklengkapan data yang terjadi pada 2 variabel prediktor tersebut digolongkan

sebagai missing at random (MAR). Selanjutnya, untuk mempertahankan power

penelitian ini serta menghindari bias yang terjadi akibat tidak menyertakan subjek

dengan data tidak lengkap pada analisis, kami melakukan imputasi dengan teknik

multiple imputation.

5. 5 Analisis Bivariat Prediktor Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok

Sepsis

Pada analisis bivariat, didapatkan parameter akhir resusitasi makrosirkulasi dan

mikrosirkulasi yang berhubungan dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis adalah CVP, rerata tekanan arteri (mean arterial pressure [MAP]),

produksi urin, Ht, laktat, bersihan laktat, SBE dan jumlah disfungsi organ. Pada

analisis bivariat untuk variabel jumlah disfungsi organ dilakukan penyusunan

kategori ulang dengan menggabungkan kelompok 0 dan 1 disfungsi organ. Hal ini

karena terdapat perbedaan jumlah yang besar di antara kelompok yaitu tidak

terdapat mortalitas pada kelompok 0 disfungsi organ. Hazard ratio (HR) dengan

IK95% dari setiap parameter prediktor dapat dilihat pada tabel 5.6.


Tabel 5.6 Hasil analisis bivariat prediktor mortalitas dini

Parameter akhir resusitasi HR (IK95%) Nilai-p

CVP

8-12 mmHg

<8 mmHg

>12 mmHg

1,00

0,65 (0,39-1,07)

1,58 (0,69-3,61)

0,05

0,09

0,28

MAP <65 mmHg 3,67 (2,21-6,09) 0,00

Produksi urin <0,5 mL/kg/jam 4,97 (3,07-8,06) 0,00

ScvO2 <70 % 0,82 (0,47-1,43) 0,49

Ht <30% 1,87 (1,15-3,05) 0,01

Laktat

<2 mmol/L

2-3,9 mmol/L

>4 mmol/L

1,00

3,84 (1,85-7,98)

9,77 (4,82-19,8)

0,00

0,00

0,00

Bersihan laktat <10% 15,67 (8,79-27,94) 0,00

SBE

>-2 mmol/L



<-15 mmol/L

1,00

2,33 (1,16-4,66)

4,57 (2,47-8,45)

8,82 (3,41-22,84)

0,00

0,01

0,00

0,00


0-1 disfungsi organ

2 disfungsi organ

>3 disfungsi organ

1,00

2,68 (1,08-6,65)

9,52 (4,31-21,06)

0,00

0,03

0,00




5. 6 Analisis Multivariat, Probabilitas Terjadinya Mortalitas Dini, dan

Pembuatan Model Prediksi Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok

Sepsis

Variabel yang diikutkan dalam analisis multivariat adalah variabel yang pada

analisis bivariat memberikan nilai p<0,2 yaitu CVP, MAP, produksi urin, Ht,

laktat, bersihan laktat, SBE, jumlah disfungsi organ. Analisis multivariat

dilakukan dengan menggunakan Cox’s Proportional Hazard Regression Model

dengan metode backward stepwise. Terdapat tiga variabel (MAP, bersihan laktat,

jumlah disfungsi organ) yang pada akhir analisis multivariat mencapai kemaknaan

secara statistik (tabel 5.7).


Tabel 5.7 Hasil analisis multivariat prediktor mortalitas dini

Parameter akhir resusitasi HR (IK 95%) Nilai-p

CVP

8-12 mmHg

<8 mmHg

>12 mmHg

1,00

1,17 (0,68-2,01)

1,99 (0,84-4,74)

0,29

0,56

0,11

MAP <65 mmHg 2,54 (1,50-4,29) 0,00

Produksi urin <0,5 mL/kg/jam 1,06 (0,58-1,92) 0,83

Ht <30% 1,33 (0,78-2,25) 0,29

Laktat

<2 mmol/L

2-3,9 mmol/L

>4 mmol/L

1,00

1,16 (0,50-2,70)

1,27 (0,51-3,15)

0,87

0,73

0,60

Bersihan laktat <10% 11,81 (6,50-21,46) 0,00

SBE

>-2 mmol/L



<-15 mmol/L

1,00

1,00 (0,48-2,10)

1,88 (0,95-3,72)

2,05 (0,73-5,75)

0,10

0,98

0,07

0,17


0-1 disfungsi organ

2 disfungsi organ

>3 disfungsi organ

1,00

1,47 (0,58-3,72)

3,79 (1,65-8,69)

0,00

0,41

0,00


pressure, Ht: hematokrit, SBE: standard base excess

Untuk memprediksi probabilitas terjadinya mortalitas dini pasien sepsis

berat dan syok sepsis, kami melakukan analisis multivariat dengan teknik regresi

logistik untuk mendapatkan koefisien regresi, menggunakan 3 variabel prediktor

yang bermakna secara statistik pada analisis Cox’s Proportional Hazard

Regression Model. Berdasarkan analisis regresi logistik tersebut, variabel MAP

<65 mmHg selanjutnya tidak disertakan pada rumus probabilitas maupun sistem

skor prediksi mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis karena tidak

mencapai kemaknaan statistik (p=0,123). Probabilitas terjadinya mortalitas dini

pasien sepsis berat dan syok sepsis dapat ditentukan dengan bersihan laktat <10%,

jumlah disfungsi organ yang bertambah, dengan rumus sebagai berikut:

1+e-(-3,65 + 3,43 Bersihan laktat <10% + 0,39 Jumlah disfungsi organ 2 + 2,29 Jumlah disfungsi organ >3)

1


Untuk menyederhanakan prediksi probabilitas mortalitas dini pasien sepsis berat

dan syok sepsis berdasarkan analisis regresi logistik di atas, dibuat sistem skor

yang dapat digunakan dengan mudah pada praktik klinis sehari-hari. Sebagai

langkah pertama, dilakukan pembagian koefisien regresi (B) dengan standar eror

(SE) dari masing-masing variabel prediktor. Hasil pembagian terkecil (dalam

penelitian ini B/SE untuk 2 disfungsi organ, yakni 0,66) menjadi referensi untuk

penentuan skor. Skor untuk setiap variabel prediktor ditentukan berdasarkan

pembulatan dari pembagian B/SE setiap variael dengan 0,66 (tabel 5.8).

Tabel 5.8 Hasil analisis multivariat untuk membuat skor prediksi

Variabel prediktor Koef

regresi

(B)

SE B/SE Skor Pembulatan

skor

Nilai-

p

Bersihan laktat <10% 3,429 0,427 8,03 12,1 12 0,000

Jumlah disfungsi

organ

2

>3

0,390

2,289

0,590

0,546

0,66

4,19

1

6,34

1

6,5

0,000

Konstanta -3,649 0,519 0,000

Tahap selanjutnya adalah menentukan titik potong (cut-off) jumlah skor

sebagai prediktor mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis berdasarkan

probabilitas kematian pada berbagai katergori skor dengan teknik eye ball, dan

kemudian dibagi dalam dua kategori risiko (tabel 5.9).

Tabel 5.9 Skor prediksi mortalitas dini dan kelas risikonya

Skor Kelas risiko Probabilitas terjadinya mortalitas dini

<12 Rendah 7,8%

>12 Tinggi 72,3%

Sistem skor prediksi mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis

yang telah dibuat di atas, dinilai performanya melalui kalibrasi (dengan uji

Hosmer-Lemeshow) serta kemampuan diskriminasinya (dengan menilai area

under receiver operating characteristic curve [AUC]-nya). Pada uji Hosmer-

Lemeshow didapatkan nilai-p 0,745 yang artinya model prediksi yang dibuat ini

cukup baik presisinya (tidak ada perbedaan bermakna jumlah pasien sepsis berat


dan syok sepsis yang diprediksi mengalami mortalitas dini/tidak [expected]

dengan jumlah pasien sepsis berat dan syok sepsis yang benar-benar mengalami

mortalitas dini/tidak [observed]). Gambar 5.2 menunjukkan kurva kalibrasi model

prediksi yang telah disusun.

Gambar 5.2 Kurva kalibrasi model prediksi sesuai uji Hosmer-Lemeshow.

Garis terputus menunjukkan kurva kalibrasi model prediksi

Kemampuan diskriminasi sistem skor ini untuk membedakan pasien sepsis

berat dan syok sepsis yang diprediksi mengalami mortalitas dini atau tidak adalah

sangat baik (AUC 0,91 dengan IK95% 0,87-0,95), seperti yang ditunjukkan oleh

kurva receiver operating characteristic (ROC) pada gambar 5.3.

Kurva ROC

Sen

siti

vit

as

1-Spesifisitas

Gambar 5.3 Kurva ROC prediktor mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok

sepsis (AUC 0,91; IK95% 0,87-0,95)

Ob

serv

ed p

rob

ab

ilit

y

Predicted probability

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0


Langkah selanjutnya adalah melakukan uji validasi internal, untuk menilai

apakah model prediksi yang telah disusun dapat diaplikasikan pada populasi.

Untuk memperkirakan kemampuan model prediksi tersebut di populasi, akan

digunakan metode bootstrapping. Metode ini merupakan metode pengambilan

sampel baru (resampling) secara satu per satu dari data asal dengan pengembalian

sampai sejumlah N kali. Dengan menggunakan metode bootstrapping dan nilai N

sebesar 1000, didapatkan nilai p=0,001. Hal ini berarti tidak didapatkan perbedaan

bermakna jika model prediksi ini diaplikasikan pada sampel yang jauh lebih besar.


BAB 6

PEMBAHASAN

6.4 Karakteristik Sampel

6.4.1 Karakteristik Demografis

Penelitian ini adalah suatu penelitian kohort retrospektif dengan jumlah subjek

penelitian 268 pasien sepsis berat dan syok sepsis berusia lebih dari sama dengan

18 tahun yang dirawat di ruang rawat intensif Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo

(RSCM). Subjek laki-laki lebih banyak dibandingkan perempuan, yaitu sebanyak

147 orang (54,9%). Hal ini serupa dengan karakteristik subjek beberapa penelitian

kohort lain mengenai epidemiologi pasien sepsis berat dan syok sepsis di Amerika

Serikat, 198 ruang rawat intensif di 24 negara di Eropa, dan 150 ruang rawat

intensif di 16 negara di Asia [5, 6, 9]. Median usia subjek adalah 49 tahun

(rentang 18;86 tahun), lebih muda dibandingkan data penelitian lain. Penelitian

pada 2.899.917 subjek sepsis berat di Amerika Serikat pada tahun 2003-2007

mendapatkan rentang usia terbanyak adalah 65-84 tahun [5]. Penelitian pada

1.177 subjek sepsis berat dan syok sepsis di 198 ruang rawat intensif di 24 negara

di Eropa pada tahun 2002 mendapatkan median usia 65 tahun (rentang 51;74

tahun), sementara penelitian pada 1.285 subjek sepsis berat dan syok sepsis di 150

ruang rawat intensif di 16 negara di Asia pada tahun 2009 mendapatkan rerata

usia 59,2 tahun (simpang baku [SB] 17,8) [6, 9]. Kasus non-operatif dari ruang

rawat inap merupakan kasus terbanyak pasien sepsis berat dan syok sepsis

(sebanyak 37,3%), disusul dengan ruang operasi elektif (31,7%). Hal ini serupa

dengan penelitian lain, baik di Eropa maupun di Asia [6, 9].

6.4.2 Karakteristik Klinis

Pada subjek penelitian ini, komorbid yang paling banyak didapatkan adalah

keganasan, sebanyak 100 (37,3%), diabetes melitus 81 (30,2%), gagal jantung

kronik 40 (14,9%), stroke 34 (12,7%), penyakit ginjal kronik dengan dialisis rutin

20 (7,5%), sirosis hati 8 (3%). Komorbiditas berupa penyakit kronik telah

dibuktikan merupakan faktor yang dapat menjadi predisposisi pasien terhadap

sepsis, menggambarkan fungsi awal organ yang lebih buruk, serta dapat

memperburuk luaran [69, 70]. Beberapa model prediksi luaran pasien sakit kritis


(termasuk di dalamnya pasien sepsis berat dan syok sepsis) menerapkan konsep

tersebut. Model prediksi tersebut antara lain adalah Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation (APACHE), Simplified Acute Physiology Score (SAPS),

Mortality Probability Model (MPM), Predisposition Infection Response Organ

dysfunction (PIRO) [38, 69, 70].

Saluran napas merupakan lokasi infeksi tersering pada subjek penelitian

ini, yakni sebanyak 181 subjek (67,5%), disusul dengan intra abdomen dan

saluran cerna 84 (31,3%), kulit dan jaringan lunak 44 (16,4%), saluran kemih 22

(8,2%), intra kranial 12 (4,5%). Intra abdomen dan saluran cerna, serta saluran

napas juga merupakan lokasi infeksi penyebab sepsis berat dan syok sepsis pada

penelitian di Amerika Serikat, Eropa maupun Asia [5, 6, 9].

Di antara 4 disfungsi dari organ yang dapat dinilai dan diperiksa secara

rutin, disfungsi respirasi merupakan disfungsi yang paling banyak terjadi, yakni

sebanyak 210 subjek (78,4%), disusul dengan kardiovaskular 153 (57,1%),

koagulasi 92 (34,3%), ginjal 86 (32,1%). Pada penelitian di Amerika Serikat,

Eropa maupun Asia, disfungsi repirasi, kardiovaskular dan ginjal merupakan 3

disfungsi organ yang paling banyak didapatkan [5, 6, 9].

6.5 Pencapaian Parameter Akhir Resusitasi

Pada penelitian ini, sebanyak 44 dari 233 subjek dengan data lengkap (18,8%)

dapat memenuhi seluruh target parameter resusitasi menurut early goal-directed

therapy (EGDT). Pencapaian ini lebih rendah dibandingkan dengan hasil

penelitian serupa yang dilakukan di Amerika Serikat. Penelitian kohort pada 330

pasien sepsis berat dan syok sepsis di Amerika Serikat tahun 2003-2005 oleh

Nguyen dkk (2007) [71] mendapati seluruh target EGDT tercapai pada 28,1%

subjek. Sementara itu, penelitian kohort pada 340 pasien sepsis berat dan syok

sepsis di Amerika Serikat tahun 2005-2007 oleh Mikkelsen dkk (2010) [31]

mendapati seluruh target EGDT tercapai pada 32,9% subjek. Penelitian yang

dilakukan pada 150 ruang rawat intensif di 16 negara di Asia (termasuk

Indonesia) menunjukkan EGDT hanya dikerjakan pada 7,6% pasien sepsis berat

dan syok sepsis. Penelitian ini tidak merinci pencapaian parameter EGDT pada

setiap negara Asia. Namun demikian, terdapat kesenjangan antara pencapaian


parameter EGDT di beberapa negara Asia, seperti Singapura dan Korea Selatan

yang secara berturutan mencapai 18% dan 12%, sementara pada 14 negara

lainnya, pencapaian parameter EGDT hanya tercapai pada kurang dari 10% subjek

[9]. Pada berbagai penelitian, telah ditunjukkan bahwa kekerapan pencapaian

parameter EGDT yang lebih tinggi terjadi pada negara dengan tingkat ekonomi

yang lebih tinggi, rumah sakit pendidikan, ruang rawat intensif pasca pembedahan

elektif.

Analisis lebih rinci pada subjek penelitian kami menunjukkan bahwa

tekanan vena sentral (central venous pressure [CVP]) merupakan parameter

dengan pencapaian akhir terendah, yakni pada 34% pasien. Penelitian Mikkelsen

dkk (2010) [31] mendapatkan 12% subjek tidak mencapai target CVP dan 13%

subjek tidak mencapai target saturasi oksigen vena kava superior (superior vena

cava oxygen saturation [ScvO2]), sementara penelitian Nguyen dkk (2007) [71]

mendapatkan 37% tidak mencapai target CVP dan ScvO2. Pada penelitian di Asia,

didapatkan 31% subjek tidak mencapai target CVP dan 75,5% subjek tidak

mencapai target ScvO2 [9].

Selain parameter akhir resusitasi menurut EGDT, penelitian ini juga

menunjukkan kekerapan pencapaian parameter akhir resusitasi mikrosirkulasi.

Bersihan laktat >10% dapat dicapai pada 72,1% subjek. Hasil ini lebih baik

dibandingkan hasil penelitian Nguyen dkk (2007) [71] yang menunjukkan

bersihan laktat >10% pada 48,4% subjek. Dalam hal jumlah disfungsi organ,

penelitian ini menunjukkan sebanyak 96 dari 268 subjek (35,9%) mengalami >3

disfungsi organ, disusul dengan 2 disfungsi organ pada 29,1% subjek, 1 disfungsi

organ pada 28,7% subjek. Hasil serupa ditunjukkan pada penelitian di 198 ruang

rawat intensif di 24 negara di Eropa. Sebanyak 25,3%, 38,3%, 36,4% subjek

secara berturut mengalami disfungsi 1, 2, dan >3 organ [6]. Hasil yang berbeda

ditunjukkan pada penelitian di Amerika. Penelitian pada 2.899.917 subjek sepsis

berat di Amerika Serikat pada tahun 2003-2007 menunjukkan berkurangnya

jumlah subjek dengan jumlah disfungsi organ yang meningkat. Sebanyak 45%,

29%, 26% subjek secara berturut mengalami disfungsi 1, 2, dan >3 organ. Hal ini

menunjukkan adanya deteksi dan penanganan dini pasien sepsis yang lebih baik,

sebelum pasien mengalami penambahan jumlah disfungsi organ [5].


6.6 Insidens Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis

Pada penelitian ini didapatkan insidens mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis adalah 26,1% (interval kepercayaan [IK]95% 20,9-31,3) dengan

kesintasan kumulatif 73,5% (SE 2,7%). Rerata kesintasan 103,9 jam (IK95%

99,9-107,9) dengan incidence density 0,002 person hours. Incidence density 0,002

person hours berarti dalam setiap 1000 pasien sepsis berat dan syok sepsis, maka

2 orang akan mengalami kematian setiap jamnya. Tidak banyak penelitian yang

menunjukkan insidens mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis.

Mayoritas penelitian mencantumkan insidens mortalitas dalam perawatan rumah

sakit. Pada analisis kesintasan 840 pasien sepsis berat, Macias, dan Nelson (2004)

[7] mendapatkan insidens mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis

adalah 33,9%. Kami tidak dapat menjelaskan alasan lebih rendahnya insidens

mortalitas dini pada subjek penelitian ini, karena pada penelitian Macias, dan

Nelson (2004) tidak ditampilkan pencapaian parameter akhir resusitasi, yang

teoritis berhubungan dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis.

6.4 Prediktor Mortalitas Dini Pasien Sepsis Berat dan Syok Sepsis

Pada penelitian ini diidentifikasi 9 faktor prediktor mortalitas dini pasien sepsis

berat dan syok sepsis. Pada analisis bivariat, didapatkan 8 parameter akhir

resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi yang berhubungan dengan mortalitas

dini pasien sepsis berat dan syok sepsis adalah CVP, MAP, produksi urin, Ht,

laktat, bersihan laktat, ekses basa standar (standard base excess [SBE]), jumlah

disfungsi organ. Pada akhir analisis multivariat hanya variabel MAP, bersihan

laktat, jumlah disfungsi organ yang mencapai kemaknaan secara statistik.

Selanjutnya, pada upaya perumusan probabilitas dan sistem skor terjadinya

mortalitas dini dengan teknik regresi logistik hanya variabel bersihan laktat dan

jumlah disfungsi organ yang mencapai kemaknaan secara statistik. Seperti akan

dijelaskan berikut ini, kedua variabel tersebut mewakili 2 aspek penting dalam

penanganan sepsis berat dan syok sepsis secara adekuat [1, 4]. Variabel bersihan

laktat mewakili ketepatan dalam melakukan resusitasi, sementara variabel jumlah

disfungsi organ mewakili kecepatan dalam memulai resusitasi.


6.4.1 Bersihan laktat

Pada penelitian ini, didapatkan bersihan laktat merupakan salah satu parameter

akhir resusitasi yang hingga akhir analisis multivariat tetap memiliki hubungan

bermakna dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis, dengan

hazard ratio (HR) 11,81 (IK95% 6,50-21,46). Hasil ini serupa dengan banyak

hasil penelitian lain, seperti yang akan dijabarkan berikut.

Pada penelitian prospektif 111 pasien sepsis berat dan syok sepsis,

Ngunyen dkk (2004) [20] menunjukkan pasien dengan bersihan laktat >10%

dalam 6 jam resusitasi menunjukkan risiko mortalitas 60 hari yang lebih rendah

secara bermakna dibandingkan mereka dengan bersihan laktat <10%, dengan rasio

odds 0,989 (IK95% 0,978–0,999) setelah disesuaikan terhadap faktor lain yang

berhubungan dengan mortalitas. Bersihan laktat merupakan satu-satunya variabel

yang berhubungan dengan mortalitas, yang pada akhir analisis multivariat tetap

menunjukkan kemaknaan statistik. Variabel lain yang diuji adalah syok sepsis,

trombosit, waktu protrombin, albumin, bilirubin total, dan laktat. Penelitian lain

oleh Arnold dkk (2009) [19] yang dikerjakan secara prospektif pada 166 pasien

sepsis berat menunjukkan bersihan laktat <10% pada jam ke 6 pasca resusitasi

merupakan prediktor independen kematian dalam rumah sakit dengan rasio odds

4,9 (IK95% 1,5–15,9) setelah disesuaikan terhadap tekanan darah, kadar laktat

awal, jenis disfungsi organ, total skor Sequential Organ Failure Assessment

(SOFA), dan ScvO2. Penelitian prospektif oleh Hambali (2011) [72] di Indonesia

pada 60 pasien sepsis berat menunjukkan bersihan laktat <10% pada jam ke 6

pasca resusitasi merupakan prediktor independen kematian pada hari ke 3, dengan

HR 2,87 (IK95% 1,41–5,83).

Ketiga penelitian tersebut, menggunakan bersihan laktat pada jam ke 6

pasca resusitasi sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis.

Penelitian oleh Marty dkk (2013) [73] pada 96 pasien syok sepsis menunjukkan

bahwa bersihan laktat pada jam ke 6, 12 dan 24 dapat digunakan sebagai prediktor

mortalitas 28 hari pasien syok sepsis. Bersihan laktat pada jam ke 24 merupakan

prediktor mortalitas 28 hari terbaik (area under receiver operating characteristic

curve [AUC] 0,791 [IK95% 0,6-0,85]), dibandingkan dengan bersihan laktat pada


jam ke 6 (AUC 0,619 [IK95% 0,5-0,72]), dan jam ke 12 (AUC 0,662 [IK95%

0,55-0,76]).

Pada penelitian prospektif yang dilakukan oleh Nguyen dkk (2010) [74]

pada 220 pasien sepsis berat dan syok sepsis, dibuktikan bahwa sebagai penanda

perbaikan hipoksia jaringan global, bersihan laktat memiliki hubungan bermakna

dengan penurunan biomarker, disfungsi organ dan luaran pasien. Pada kelompok

dengan bersihan laktat yang tinggi, nilai rerata semua penanda inflamasi,

koagulasi dan apoptosis lebih rendah secara bermakna dibandingkan kelompok

dengan bersihan laktat yang rendah. Penanda inflamasi, koagulasi dan apoptosis

tersebut adalah interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-1 receptor antagonist (IL-1ra),

tumor necrosis factor-alpha, intercellular adhesion molecule-1, high mobility

group box-1, d-dimer and caspase-3. Penanda biologis ini telah diketahui

berhubungan dengan patogenesis disfungsi organ multipel pada sepsis, yang

berakhir dengan mortalitas. Dengan demikian, secara biologis dapat dijelaskan

kemampuan bersihan laktat memprediksi mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis.

6.4.2 Jumlah Disfungsi Organ

Penelitian ini menunjukkan jumlah disfungsi organ merupakan parameter akhir

resusitasi yang hingga akhir analisis multivariat tetap memiliki hubungan

bermakna dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis, dengan HR

1,47 (IK95% 0,58-3,72) untuk disfungsi 2 organ dibandingkan dengan disfungsi

kurang dari 2 organ, dan HR 3,79 (IK95% 1,65-8,69) untuk disfungsi lebih dari

sama dengan 3 organ dibandingkan dengan disfungsi kurang dari 2 organ. Pada

penelitian ini tidak dinilai derajat berat disfungsi organ dan tidak dilakukan

pembobotan untuk disfungsi organ tertentu.

Banyak penelitian yang telah dipublikasi, menunjukkan hasil serupa

penelitian ini. Pada penelitian kohort 150 pasien sepsis di Uganda, Ssekitoleko,

Pinkerton, Muhindo, Bhagani, dan Moore (2011) [28] mendapatkan bahwa

dibandingkan pasien tanpa disfungsi organ, pasien dengan satu, dua dan tiga atau

lebih disfungsi organ pada hari pertama perawatan memiliki HR mortalitas

berturut-turut sebesar 2,8 (IK95% 1,0–7,9), 3,8 (IK95% 1,4–10,7) dan 15,1


(IK95% 4,9–46,8). Pada analisis multivariat, tiga atau lebih disfungsi organ

bahkan dapat meningkatkan risiko kematian dengan adjusted HR 2,9 (IK95% 1,1–

7,3). Penelitian kohort prospektif di Spanyol oleh Blanco dkk (2008) [29] pada

2.619 pasien sepsis berat dalam perawatan intensif juga menemukan pola

peningkatan risiko mortalitas seiring peningkatan jumlah kegagalan organ saat

diagnosis sepsis berat ditegakkan, dengan mortalitas perawatan intensif mencapai

75,6% pada pasien dengan disfungsi 5 organ. Pada penelitian oleh Vincent, Sakr,

Sprung, Ranieri, Reinhart, dan Gerlach (2006) [6] pada 930 pasien sepsis berat di

Eropa, ditunjukkan bahwa penambahan jumlah disfungsi organ berhubungan

dengan peningkatan mortalitas secara bermakna. Pada pasien dengan 1 disfungsi

organ, mortalitas hanya sebesar 7,2%, meningkat secara berturut menjadi 26,7%,

45,7%, 72,5% pada pasien dengan 2, 3, dan lebih dari sama dengan 4 disfungsi

organ.

Jumlah disfungsi organ menggambarkan hasil akhir adanya gangguan

sirkulasi, baik pada tingkat mikrosirkulasi maupun makrosirkulasi ke organ yang

bersangkutan. Hal ini terkait pula dengan keterlambatan penanganan pasien sepsis

berat dan syok sepsis, baik akibat keterlambatan pasien mencari pertolongan

medis maupun keterlambatan dokter mendeteksi dini pasien sepsis, sesuai

penekanan yang diajukan pada Surviving Sepsis Campaign 2012 [4]. Selain

mencerminkan gangguan yang terjadi secara akut sebagai akibat perubahan

inflamasi dan metabolik pada sepsis, disfungsi organ mencerminkan pula

kapasitas fungsional organ pasien sebelum sepsis terjadi atau komorbiditas yang

ada pada pasien, yang pada berbagai penelitian juga terbukti berhubungan dengan

mortalitas pada pasien sepsis berat dan syok sepsis [30, 69, 70].

6.4.3 Parameter Akhir Resusitasi Lain

Pada penelitian ini, terdapat 6 parameter akhir resusitasi lain yang secara analisis

bivariat menunjukkan hubungan dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis. Parameter tersebut adalah CVP, MAP, produksi urin, Ht, laktat, SBE.

Namun demikian, pada analisis multivariat, hubungan antara parameter tersebut

dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis tidak mencapai

kemaknaan statistik. Hal ini serupa dengan hasil beberapa penelitian lain [19, 74].


Banyak penelitian yang pada analisis bivariat menunjukkan hubungan yang

bermakna secara statistik antara variabel parameter akhir resusitasi dengan

mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis, namun menjadi tidak bermakna

secara statistik pada analisis multivariat terutama bila variabel bersihan laktat ada

pada tahap analisis multivariat tersebut. Namun demikian, hasil ini tidak dapat

diinterpretasikan sebagai inferioritas pencapaian parameter akhir resusitasi lain

dibandingkan dengan bersihan laktat sebagai target resusitasi.

Selain dipengaruhi oleh kecepatan produksi dan metabolismenya di otot,

ginjal dan hati, bersihan laktat ditentukan oleh keberhasilan resusitasi jaringan

untuk memperbaiki perfusi dan oksigenisasi jaringan, salah satunya dengan

menjalankan protokol EGDT [63, 65]. Pada penelitian yang dilakukan Nguyen

dkk (2011) [75] pada 556 pasien sepsis berat dan syok sepsis yang menjalani

protokol EGDT, ditunjukkan bahwa kelompok subjek yang mencapai bersihan

laktat lebih banyak menyelesaikan protokol EGDT dibandingkan kelompok

subjek yang tidak mencapai bersihan laktat (p<0,01). Upaya untuk mencapai

target bersihan laktat tidak dapat dilepaskan dari upaya untuk mencapai seluruh

target EGDT. Cara untuk memperbaiki pencapaian target bersihan laktat adalah

dengan pencapaian parameter akhir resusitasi menurut EGDT [75, 76]. Karena itu,

di dalam Surviving Sepsis Campaign 2012, bersihan laktat ditambahkan sebagai

salah satu target resusitasi awal namun tidak menggantikan target resusitasi yang

telah dicantumkan pada Surviving Sepsis Campaign 2008 [1, 4]. Dengan

demikian, dapat dimengerti bahwa secara klinis hubungan pencapaian target

bersihan laktat dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis, sama

pentingnya dengan hubungan pencapaian parameter akhir resusitasi

makrosirkulasi dan mikrosirkulasi dengan mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis.

6.7 Aplikasi dan Manfaat Klinis Skor Prediksi Mortalitas Dini Pasien Sepsis

Berat dan Syok Sepsis yang Telah Dibuat

Skor prediksi dibuat berdasarkan model akhir dari Cox’s Proportional Hazard

Regression Model dengan metode backward stepwise, dengan hanya memasukkan

prediktor yang bermakna. Koefisien regresi dari prediktor yang hingga akhir tahap


regresi logistik tetap menunjukkan kemaknaan statistik digunakan untuk

menentukan skor prediksi. Skor prediksi selanjutnya dibagi menjadi dua

kelompok risiko, yakni risiko rendah (skor <12), risiko tinggi (>12), dengan

kemampuan prediksi mortalitas secara berturut 7,8% dan 72,3%.

Informasi yang didapat dari hasil penelitian ini dapat diaplikasikan dalam

berbagai aspek. Prediktor jumlah disfungsi organ didapatkan dengan

menggunakan data klinis dan laboratorium yang telah secara rutin diperiksa dalam

perawatan pasien sepsis berat dan syok sepsis di ruang rawat intensif (trombosit,

kreatinin, tekanan O2 arteri [PaO2]) [4]. Di sisi lain, prediktor bersihan laktat

didapatkan melalui pengukuran kadar laktat secara serial, yakni sebelum dan

sesudah resusitasi dikerjakan. Pemeriksaan laktat secara serial belum secara rutin

dikerjakan di ruang rawat intensif di Indonesia, walaupun telah dianjurkan pada

berbagai pedoman internasional penanganan pasien sepsis berat dan syok sepsis.

Oleh sebab itu, hasil penelitian ini dapat dijadikan dasar oleh pengelola rumah

sakit untuk memasukkan penilaian kadar laktat sebelum dan sesudah resusitasi

sebagai standar pelayanan operasional pada pasien sepsis berat dan syok sepsis.

Bagi klinisi, informasi ini dapat menjadi dasar untuk memberikan

penjelasan prognosis bagi pasien dan keluarga, serta mengetahui stratifikasi risiko

pasien guna perencanaan optimal bagi penatalalaksanaan lebih lanjut. Berdasarkan

pengetahuan yang telah ada dan analisis seluruh tahap penelitian ini, diusulkan

untuk dilakukan konversi sistem skor dalam bentuk rekomendasi protokol

resusitasi sesuai tabel 6.1.

Pada pasien kelompok risiko rendah, resusitasi dapat dinyatakan selesai

dilakukan. Pada pasien kelompok risiko tinggi, resusitasi masih perlu dilanjutkan

mengikuti protokol yang diajukan oleh Jones, Shapiro, Trzeciak, Arnold,

Claremont, dan Kline (2010) dengan mempertimbangkan kadar Ht [23, 77]. Bila

Ht <30%, perlu diberikan transfusi sel darah merah hingga mencapai target Ht

>30%, tanpa memandang komorbiditas yang ada pada pasien. Bila Ht >30%,

resusitasi perlu dilanjutkan dengan pemberian dobutamin hingga mencapai target

bersihan laktat >10%. Perlu diperhatikan, pada keadaan tidak tercapainya bersihan

laktat >10%, harus dilakukan evaluasi terhadap berbagai penyebab menetapnya

kadar laktat pasien selain karena hipoperfusi jaringan yang membutuhkan


resusitasi lanjut. Berbagai penyebab lain antara lain adalah iskemia jaringan lokal

(iskemia tungkai, luka bakar, trauma), obat-obatan (contoh: metformin, asam

valproat, linezolid, nucleoside reverse transcriptase inhibitors, isoniazid), toksin

(contoh: kokain, alkohol, karbonmonoksida, sianida), defisiensi tiamin, kejang,

disfungsi hati, ketoasidosis diabetikum [78].

Tabel 6.1 Rekomendasi protokol resusitasi berdasarkan jumlah skor

Skor Kelas risiko Rekomendasi protokol resusitasi

<12 Rendah Resusitasi selesai

>12 Tinggi Resusitasi dilanjutkan dengan melihat kadar Ht [23, 77]

Ht <30%: diberikan transfusi sel darah merah hingga

mencapai target Ht >30%

Ht >30%: diberikan dobutamin hingga mencapai

target bersihan laktat >10%

Aplikasi klinis dari skor prediksi ini dapat diilustrasikan pada kasus

berikut (kasus 1). Seorang pria, 56 tahun, dalam perawatan di ruang rawat intensif

untuk pemantauan pasca operasi laparotomi eksplorasi karena appendisitis

perforasi. Pada pemeriksaan fisik, didapatkan pasien tampak sakit berat, kompos

mentis, demam dengan suhu 38,9oC, takipnu 28 kali permenit dan takikardia 118

kali permenit. Tekanan darah pasien 80/50 mmHg (MAP 60 mmHg). Terdapat

drain abdomen dengan produksi cairan purulen 50 cc dalam 3 jam, nyeri tekan

pada seluruh regio abdomen. Hasil laboratorium awal menunjukkan leukositosis

23.500 sel/mm3, dengan neutrofil segmen 92%, trombositopenia 89.000 sel/mm3,

laktat 4,8 mmol/L. Hasil laboratorium lain dalam rentang normal. Pada pasien

ditegakkan masalah sepsis berat karena infeksi intra abdomen. Pada pasien

kemudian dilakukan resusitasi mengacu pada protokol Surviving Sepsis Campaign

Bundles, termasuk di dalamnya implementasi protokol EGDT. Enam jam pasca

resusitasi, didapatkan parameter akhir resusitasi sebagai berikut: CVP 7 mmHg,

MAP 62 mmHg (dalam norepinefrin 2 μg/menit), produksi urin 0,3 cc/kgBB/jam,

ScvO2 68%, Ht 24%, laktat 4,6 mmol/L, SBE -14,9 mmol/L, kreatinin (Cr) 3,6

mg/dL, tekanan O2 arteri (PaO2) 108 mmHg dalam fraksi inspirasi O2 (FIO2) 28%.

Berdasarkan data pasien di atas, maka dapat ditentukan probabilitas mortalitas

dini berdasarkan rumus yang telah didapat atau dengan menggunakan klasifikasi

faktor risiko yang telah ditentukan.


Sebagai langkah awal, harus ditentukan terlebih dahulu nilai dua faktor

yang menentukan probabilitas mortalitas yakni bersihan laktat dan jumlah

disfungsi organ. Pada kasus di atas, nilai bersihan laktat adalah sebesar (4,8-

4,6)/4,8 x 100%= 4,16%. Jumlah disfungsi organ yang didapatkan sebesar 3 yakni

disfungsi kardiovaskular, koagulasi, ginjal. Probabilitas terjadinya mortalitas dini

adalah 88,8%. Sementara berdasarkan kategori skor, seperti dapat dilihat pada

tabel 6.2, didapatkan total skor pasien 18,5 sehingga masuk dalam kelompok

risiko tinggi terjadinya mortalitas dini dengan probabilitas berdasarkan skoring

adalah 72,3%.

Tabel 6.2 Sistem skor prediksi mortalitas kasus 1

Prediktor Kondisi

Pasien Skor

Kondisi x

Skor

Bersihan laktat

>10%

<10%

1

0

12

12


0-1

2

>3

1

0

1

6,5

6,5

Jumlah skor 18,5

Selanjutnya, dengan melihat kadar Ht pasien sebesar 24%, yang berarti

belum mencapai target Ht >30%, resusitasi pada pasien tersebut perlu dilanjutkan

dengan pemberian transfusi sel darah merah hingga mencapai target Ht >30%.

Pada kasus yang sama, apabila kadar Ht pasien ternyata 34%, tidak didapatkan

perbedaan probabilitas dan kelas risiko mortalitas dini, namun resusitasi perlu

dilanjutkan dengan pemberian dobutamin.

Contoh aplikasi sistem skor pada kasus lain (kasus 2) adalah sebagai

berikut. Seorang wanita, 66 tahun, dalam perawatan di ruang rawat intensif karena

mengalami sepsis berat dan gagal napas karena hospital acquired pneumonia yang

didapatkan pada perawatan hari ke 7 di rumah sakit atas indikasi pecah aneurisma

intra kranial. Pada pemeriksaan fisik, didapatkan pasien tampak sakit berat, sopor,

demam dengan suhu 38oC, takipnu 28 kali permenit dan takikardia 118 kali

permenit. Tekanan darah pasien 80/50 mmHg (MAP 60 mmHg). Hasil

laboratorium awal menunjukkan leukositosis 17.500 sel/mm3, dengan neutrofil


segmen 92%, trombositopenia 97.000 sel/mm3, laktat 4,8 mmol/L. Hasil

laboratorium lain dalam rentang normal. Pada pasien ditegakkan masalah sepsis

berat karena hospital acquired pneumonia. Pasien kemudian menjalani resusitasi

mengacu pada protokol Surviving Sepsis Campaign Bundles, termasuk di

dalamnya implementasi protokol EGDT. Enam jam pasca resusitasi, didapatkan

parameter akhir resusitasi sebagai berikut: CVP 14 mmHg, MAP 72 mmHg (tanpa

pemberian norepinefin), produksi urin 0,6 cc/kgBB/jam, ScvO2 72%, Ht 24%,

laktat 2,4 mmol/L, SBE -5 mmol/L, Cr 0,6 mg/dL, PaO2 88 mmHg (FIO2 28%).

Pada kasus ini, nilai bersihan laktat adalah sebesar (4,8-2,4)/4,8 x 100%=

50%. Jumlah disfungsi organ yang didapatkan sebesar 2 yakni disfungsi respirasi

dan koagulasi. Probabilitas terjadinya mortalitas dini adalah 3,6%. Sementara

berdasarkan kategori skor, seperti dapat dilihat pada tabel 6.3, didapatkan total

skor pasien 1 sehingga masuk dalam kelompok risiko rendah terjadinya mortalitas

dini dengan probabilitas berdasarkan skoring adalah 7,8%. Resusitasi selesai

dikerjakan.

Tabel 6.3 Sistem skor prediksi mortalitas kasus 2

Prediktor Kondisi

Pasien Skor

Kondisi x

Skor

Bersihan laktat

>10%

<10%

1

0

12

0


0-1

2

>3

1

0

1

6,5

1

Jumlah skor 1

6.8 Kelebihan dan Keterbatasan Penelitian

Sejauh yang dapat ditelusuri dari publikasi yang ada, penelitian ini adalah

penelitian prognostik pertama dengan desain kohort retrospektif yang membuat

model prediksi dan sistem skor prediksi mortalitas dini pasien sepsis berat dan

syok sepsis di ruang rawat intensif di Indonesia, yang tentu memiliki karakteristik

berbeda dengan pasien sepsis berat dan syok sepsis di negara lain. Sistem skor

yang didapatkan dapat diaplikasikan secara mudah dalam praktik klinis sehari-

hari.


Berbeda dengan penelitian lain yang meneliti hubungan antara banyak

faktor dari berbagai kelompok serta parameter biokimiawi yang kurang aplikatif

dalam praktik klinis sehari-hari terhadap mortalitas pasien sepsis berat dan syok

sepsis, penelitian ini secara khusus meneliti hubungan antara setiap parameter

akhir resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi secara bersama-sama dengan

mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis. Parameter akhir resusitasi yang

diteliti merupakan parameter yang dianjurkan diperiksa dalam praktik pasien

sepsis berat dan syok sepsis untuk tujuan tata laksana optimal.

Pada penelitian ini, data yang tidak lengkap mendapatkan penanganan

seperti yang dianjurkan pada literatur. Untuk mempertahankan power penelitian

ini serta menghindari bias yang terjadi akibat tidak menyertakan subjek dengan

data tidak lengkap pada analisis, kami melakukan imputasi dengan teknik multiple

imputation. Analisis kemudian dilakukan dengan menggunakan data kohort yang

ada.

Penelitian ini adalah penelitian retrospektif yang tidak terlepas dari

kekurangan sebuah penelitian retrospektif, antara lain data yang tidak lengkap di

rekam medis (termasuk data karakteristik pasien maupun data prediktor) dan

faktor bias khususnya bias informasi.

Pada aspek variabel penelitian, terdapat beberapa keterbatasan pada

penelitian kami. Parameter bersihan laktat ditentukan dengan menggunakan data

konsentrasi laktat sebelum dan sesudah resusitasi. Pada penelitian ini, sampel

darah untuk pengukuran konsentrasi laktat sesudah resusitasi tidak diambil dalam

satu waktu secara seragam, melainkan diambil dalam kurun waktu jam ke 6

hingga 24 jam pasca diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan.

Walaupun penelitian oleh Marty dkk (2013) [73] menunjukkan bersihan laktat

pada jam ke 6, 12 dan 24 dapat digunakan sebagai prediktor mortalitas pasien

syok sepsis, keseragaman penggunaan konsentrasi laktat pasca resusitasi pada satu

kisaran waktu dipikirkan akan menunjukkan kemampuan prediksi terjadinya

mortalitas dini yang lebih baik.

Parameter jumlah disfungsi organ ditentukan berdasarkan penilaian

disfungsi hanya pada 4 sistem organ yang dapat dinilai dan diperiksa secara rutin

sehingga tercatat pada data rekam medis, yaitu respirasi, koagulasi,


kardiovaskular, ginjal. Dua sistem organ lain tidak dimasukkan dalam penilaian

karena tidak diperiksa secara rutin (bilirubin untuk penilaian organ hati) dan dapat

menyebabkan kesalahan interpretasi data rekam medis (skala koma Glasgow

untuk penilaian organ susunan saraf pusat) jika tidak tercantum keterangan apakah

skala koma Glasgow tersebut didapatkan dengan atau tanpa pengaruh obat.

Penelitian prospektif dengan menilai 6 sistem organ tersebut secara lengkap

dipikirkan akan menunjukkan kemampuan prediksi terjadinya mortalitas dini yang

lebih baik.

6.9 Generalisasi Hasil Penelitian

Pada akhir pembahasan, akan diuraikan seberapa jauh hasil penelitian ini dapat

diaplikasikan pada populasi yang lebih luas. Generalisasi akan dilakukan dengan

melakukan penilaian terhadap validitas interna serta validitas eksterna I dan II.

Penilaian terhadap validitas interna dilakukan dengan memperhatikan

apakah subjek yang menyelesaikan penelitian dapat merepresentasikan sampel

yang memenuhi kriteria pemilihan subjek. Pada penelitian ini, seluruh subjek

yang memenuhi kriteria pemilihan subjek berjumlah 268, yaitu memenuhi besar

sampel minimal yang dibutuhkan sebesar 265 orang. Atas dasar itu, validitas

interna dari penelitian ini diperkirakan baik.

Untuk validitas eksterna I, penilaian dilakukan terhadap representasi

subjek yang direkrut sesuai dengan kriteria pemilihan terhadap populasi

terjangkau. Populasi terjangkau penelitian ini adalah pasien berusia lebih dari

sama dengan 18 tahun dengan sepsis berat dan syok sepsis yang dirawat di ruang

rawat intensif RSCM. Teknik perekrutan subjek dari populasi terjangkau diambil

secara konsekutif dengan melihat rekam medis pasien yang memenuhi kriteria

inklusi pada kurun waktu Januari 2011 sampai Desember 2012. Teknik sampling

ini merupakan jenis nonprobability sampling yang paling baik untuk

merepresentasikan populasi terjangkau. Berdasarkan hal tersebut, validitas

eksterna I dari penelitian ini dianggap cukup baik.

Untuk validitas eksterna II, penilaian dilakukan secara common sense,

berdasarkan penilaian klinis dan sesuai dengan kriteria yang diajukan Green, dan

Glasgow (2006) [79]. Dalam hal ini, yang perlu dinilai adalah apakah populasi


terjangkau penelitian ini merupakan representasi populasi target, yakni pasien

berusia lebih dari sama dengan 18 tahun dengan sepsis berat dan syok sepsis yang

dirawat di ruang rawat intensif di Indonesia. Penelitian ini hanya dilakukan pada

satu ruang rawat intensif saja dengan potensi perbedaan karakteristik pasien sepsis

berat dan syok sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif di Indonesia pada

umumnya. Hal ini dapat dilihat antara lain dari komorbiditas subjek terbanyak

(yakni keganasan) yang dapat berbeda dari komorbiditas pasien sepsis berat dan

syok sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif lain di Indonesia. Namun

demikian, patofisiologi dan perjalanan penyakit pada fase awal sepsis berat dan

syok sepsis tidak dipengaruhi oleh jenis komorbiditas yang ada pada pasien. Hal

ini dapat terbukti dari konsistensi hasil penelitian ini dengan berbagai penelitian

lain yang meneliti prediktor mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis,

terlepas dari karakteristik subjek penelitian-penelitian tersebut [6, 19, 20, 28, 29,

72-74]. Dengan demikian, peneliti menilai bahwa validitas eksterna II penelitian

ini cukup baik. Selanjutnya perlu dilakukan uji validasi untuk penerapan pada

pasien sepsis berat dan syok sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif rumah

sakit lain dengan karakteristik yang berbeda. Generalisasi hasil penelitian hanya

dapat dilakukan secara terbatas pada pasien sepsis berat dan syok sepsis yang

dirawat di ruang rawat intensif. Untuk penerapan pada pasien sepsis berat dan

syok sepsis yang dirawat di ruang rawat biasa, harus pula dilakukan uji validasi

terhadap model prediksi yang didapatkan pada penelitian ini.


BAB 7

SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan

1. Model prediksi terjadinya mortalitas dini pasca fase resusitasi awal pasien

sepsis berat dan syok sepsis berdasarkan parameter akhir resusitasi

makrosirkulasi dan mikrosirkulasi dapat disusun berdasarkan parameter

bersihan laktat dan jumlah disfungsi organ. Model tersebut memiliki

presisi cukup baik dan kemampuan diskriminasi sangat baik.

7.2 Saran

7.2.1 Saran untuk peneliti

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk menilai validasi model

prediksi dan dampak (impact) aplikasi model prediksi tersebut di ruang

rawat intensif.

2. Perlu dilakukan uji validasi terhadap model prediksi yang didapatkan pada

penelitian ini untuk memastikan kesahihan model prediksi pada pasien

sepsis berat dan syok sepsis di ruang rawat biasa.

7.2.2 Saran untuk klinisi

1. Bagi pasien sepsis berat dan syok sepsis yang mempunyai risiko tinggi

untuk meninggal atau dengan jumlah skor ≥12, resusitasi perlu dilanjutkan

dengan mengacu pada protokol yang diajukan oleh Jones, Shapiro,

Trzeciak, Arnold, Claremont, dan Kline (2010).

2. Pemeriksaan bersihan laktat pasien sepsis berat dan syok sepsis perlu

dikerjakan untuk memprediksi kejadian mortalitas dini.

3. Pemeriksaan seluruh parameter klinis (rerata tekanan arteri, produksi urin)

maupun laboratorium (hitung trombosit, kreatinin, (tekanan O2 arteri

[PaO2]) untuk mendeteksi disfungsi organ yang terjadi pada pasien sepsis

berat dan syok sepsis perlu dikerjakan untuk memprediksi kejadian

mortalitas dini.


7.2.3 Saran untuk institusi rumah sakit

1. Direkomendasikan pada institusi rumah sakit untuk mengidentifikasi

penyebab rendahnya pencapaian seluruh target parameter resusitasi

menurut early goal-directed therapy (EGDT), khususnya parameter

tekanan vena sentral 8-12 mmHg, serta melakukan upaya untuk

meningkatkan kepatuhan klinisi dalam memenuhi seluruh target resusitasi

seperti yang direkomendasikan menurut EGDT.


RINGKASAN

Angka kejadian dan mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis di dunia masih

tinggi. Untuk dapat menekan mortalitas dini, perlu dilakukan resusitasi pada fase

resusitasi awal dengan protokol early goal-directed therapy (EGDT). Protokol

EGDT menganjurkan penggunaan beberapa target parameter akhir resusitasi, yang

mayoritas merupakan parameter akhir makrosirkulasi yang telah diketahui

merupakan prediktor mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis yang baik.

Parameter akhir resusitasi mikrosirkulasi diketahui juga merupakan prediktor

mortalitas dini pasien sepsis berat dan syok sepsis. Belum diketahui peran

gabungan parameter akhir resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi yang

disusun dalam sebuah model prediksi mortalitas dini pasca fase resusitasi awal

pasien sepsis berat dan syok sepsis.

Penelitian ini bertujuan untuk menentukan model prediksi terjadinya

mortalitas dini pasca fase resusitasi awal pasien sepsis berat dan syok sepsis

berdasarkan parameter akhir resusitasi makrosirkulasi dan mikrosirkulasi.

Penelitian dilakukan dengan desain kohort retrospektif terhadap pasien sepsis

berat dan/atau syok sepsis yang berusia lebih dari sama dengan 18 tahun dan

dirawat di ruang rawat intensif Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo pada periode

waktu Januari 2011 sampai Desember 2012. Pasien diamati selama 120 jam

pertama pasca inisiasi fase resusitasi awal untuk melihat luaran yang terjadi dan

waktu timbul luaran berupa mortalitas. Sembilan prediktor terjadinya mortalitas

dini diidentifikasi pasca pasien melewati fase resusitasi awal. Sembilan prediktor

tersebut adalah tekanan vena sentral (central venous pressure [CVP]), rerata

tekanan arteri (mean arterial pressure [MAP]), produksi urin, hematokrit [Ht],


[ScvO2], laktat, bersihan laktat, ekses basa standar (standard base excess [SBE]),

serta jumlah disfungsi organ.

Subjek penelitian terdiri atas 268 pasien, Sebagian besar (54,9%)

merupakan pasien laki-laki, dengan median (rentang) usia 49 tahun (18;86).

Mortalitas terjadi pada 70 pasien (insidens kumulatif 26,1%, insidens densitas

0,002 per orang-jam) dalam 120 jam pertama pasca inisiasi fase resusitasi awal.


Pada analisis bivariat, didapatkan delapan parameter (CVP, MAP, produksi urin,

Ht, laktat, bersihan laktat, SBE, jumlah disfungsi organ) dapat memprediksi

terjadinya mortalitas dini. Pada analisis multivariat, didapatkan hanya dua

parameter yang dapat memprediksi mortalitas dini secara independen, yakni:

bersihan laktat (adjusted hazard ratio[HR] 11,81 [IK95% 6,50-21,46]) dan jumlah

disfungsi organ (2 disfungsi organ, adjusted HR 1,47 [IK95% 0,58- 3,72]; >3

disfungsi organ, adjusted HR 3,79 [IK95% 1,65-8,69]). Model prediksi ditentukan

dengan menggunakan model akhir analisis multivariat dan distratifikasi menjadi

dua kelompok tingkatan risiko: rendah (probabilitas mortalitas dini 7,8%), dan

tinggi (72,3%). Uji Hosmer-Lemeshow menunjukkan model prediksi tersebut

memiliki presisi yang baik (p 0,745) dan area under receiver operating

characteristic curve (AUC) menunjukkan model tersebut juga memiliki

kemampuan diskriminasi yang sangat baik (0,91 [IK95% 0,87-0,95]).


SUMMARY

The incidence and mortality rates of patients with severe sepsis and septic shock

in the world is still high. To reduce the mortality rate, implementation of

resuscitation using early goal-directed therapy (EGDT) protocol is highly

recommended. EGDT protocol recommends implementation of several end points

resuscitation, mainly macrocirculation end points resuscitation. These

macrocirculation end points resuscitation are the good predictors of early

mortality of patients with severe sepsis and septic shock. However, it is also

known that microcirculation end points resuscitation are also the good predictors

of early mortality of patients with severe sepsis and septic shock. There is

unknown role of macrocirculation and microcirculation end points resuscitation

which are combined as the component of prediction model for early mortality

after early resuscitative phase of patient with severe sepsis and septic shock.

This study aim to develop a prediction model for early mortality after

early resuscitative phase of patient with severe sepsis and septic shock based on

macrocirculation and microcirculation end points resuscitation. A retrospective

cohort study was conducted in severe sepsis and septic shock patients (18 years

old and older) who were hospitalized in Intensive Care Unit Rumah Sakit Cipto

Mangunkusumo from January 2011 until December 2012. Patients’ outcome and

time to outcome were observed during first 120 hours of initiation of early

resuscitative phase. Nine predictors for development of early mortality were

identified after early resuscitative phase. Those predictors were central venous

pressure (CVP), mean arterial pressure (MAP), urine output, hematocrit (Ht),

superior vena cava oxygen saturation (ScvO2), lactate, lactate clearance,

standard base excess (SBE), and number of organ dysfunction.

Subjects consist of 268 patients, predominantly male (54.9%), with median

(range) age of 49 (18;86) years old. Mortality developed in 70 patients

(cumulative incidence 26.1%, incidence density 0.001 per person-hours) during

first 120 hours of initiation of early resuscitative phase. Bivariate analysis reveals

eight significant predictors for early mortality are CVP, MAP, urine output,

hematocrit, lactate, lactate clearance, standard base excess, number of organ


dysfunction. In multivariate analysis, two independent predictors for early

mortality were identified, including: lactate clearance (adjusted hazard ratio

[HR] 11.81 [95%CI 6.50-21.46]) and number of organ dysfunction (2 organs

dysfunction, adjusted HR 1.47 [95%CI 0.58- 3.72]; >3 organs dysfunction,

adjusted HR 3.79 [95%CI 1.65-8.69]). Predictive model was performed using the

final model of multivariate analysis and stratified into two levels: low-

(probability for early mortality 7.8%), and high-risk (72.3%) groups. The

Hosmer-Lemeshow test revealed good precision (p-value 0.745) and the area

under receiver operating characteristic curve (AUC) showed very good

discrimination ability (0.91 [95% CI 0.87-0.97]).


DAFTAR PUSTAKA

1. Dellinger RP, Levy M, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R dkk.

Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of

severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 2008;36:296–327.

2. Martin GS, Mannino D, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in

the united states from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003;348:1546-

54.

3. Dunser MW, Festic E, Dondorp A, Kissoon N, Ganbat T, Kwizera A dkk.

Recommendations for sepsis management in resource-limited settings.

Intensive Care Med. 2012;38:557–74.

4. Dellinger RP, L.M., Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM dkk.

Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of

severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41:580–637.

5. Lagu T, Rothberg MB, Shieh MS, Pekow PS, Steingrub JS, Lindenauer

PK. Hospitalizations, costs, and outcomes of severe sepsis in the united

states 2003 to 2007. Crit Care Med. 2012;40:754–61.

6. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, Ranieri VM, Reinhart K, Gerlach H.

Sepsis in european intensive care units: results of the SOAP study. Crit

Care Med. 2006;34:344–53.

7. Macias WL, Nelson DR. Severe protein C deficiency predicts early death

in severe sepsis. Crit Care Med. 2004;32:S223-8.

8. Abraham E, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced organ dysfunction.

Crit Care Med. 2007;35:2408-16.

9. Phua J, Koh Y, Du B, Tang YQ, Divatia JV, Tan CC dkk. Management of

severe sepsis in patients admitted to asian intensive care units: prospective

cohort study. BMJ. 2011;342:d3245.

10. Rivers E. The outcome of patients presenting to the emergency department

with severe sepsis or septic shock. Crit Care. 2006;10:154.

11. Rivers E, Ngunyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B dkk.

Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and

septic shock. N Engl J Med. 2001;345:1368-77.

12. Rivers EP, Katranji M, Jaehne KA, Brown S, Dagher GA, Cannon C dkk.

Early interventions in severe sepsis and septic shock: a review of the

evidence one decade later. Minerva Anestesiol. 2012;78:712-24.

13. Varpula M. Hemodynamics and outcome of septic shock [disertasi].

Helsinki: University of Helsinki; 2007.

14. Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K, Voipio-Pulkki LM, Pettila V.

Hemodynamic variables related to outcome in septic shock. Intensive Care

Med. 2005;31:1066–71.

15. Hollenberg SM. General hemodynamic support. Dalam: Vincent JL,

Carlet J, Opal SM, penyunting. The sepsis text. Massachusetts: Kluwer

Academic Publishers; 2002. h.375-87.

16. Jones AE, Puskarich MA, Sepsis-induced tissue hypoperfusion. Crit Care

Clin. 2009;25:769-79.

17. Otero RM, Ngunyen HB, Huang DT, Gaiesk DF, Goyal M, Gunnerson KJ

dkk. Early goal-directed therapy in severe sepsis and septic shock


revisited: concepts, controversies, and contemporary findings. Chest.

2006;130;1579-95.

18. Trzeciak S, Cinel I, Dellinger RP, Shapiro NI, Arnold RC, Parrillo JE dkk.

Resuscitating the microcirculation in sepsis: the central role of nitric oxide,

emerging concepts for novel therapies, and challenges for clinical trials.

Acad Emerg Med. 2008;15:399–413.

19. Arnold RC, Shapiro NI, Jones AE, Schorr C, Pope J, Casner E dkk.

Multicenter study of early lactate clearance as a determinant of survival in

patients with presumed sepsis. Shock. 2009;32:35-9.

20. Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, Jacobsen G, Muzzin A, Ressler JA

dkk. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe

sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32:1637-42.

21. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, Nathanson LA, Lisbon A, Wolfe RE

dkk. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department

patients with infection. Ann Emerg Med. 2005;45:524-8.

22. Trzeciak S, Dellinger RP, Chansky ME, Arnold RC, Schorr C, Milcarek B

dkk. Serum lactate as a predictor of mortality in patients with infection.

Intensive Care Med. 2007;33:970-7.

23. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, Arnold RC, Claremont HA, Kline JA.

Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early

sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA. 2010;303:739-46.

24. Husain FA, Martin MJ, Mullenix PS, Steele SR, Elliott DC. Serum lactate

and base deficit as predictors of mortality and morbidity. Am J Surg.

2003;185:485-91.

25. Park M, Azevedo LCP, Maciel AT, Pizzo VR, Noritomi DT, Neto LMC.

Evolutive standard base excess and serum lactate level in severe sepsis and

septic shock patients resuscitated with early goal-directed therapy: still

outcome markers? Clinics. 2006;61:47-52.

26. Moreno R, Matos R, Fevereiro T. Organ failure. Dalam: Vincent JL,



27. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, Mendonca AD, Bruining H

dkk. The SOFA (sepsis-related organ failure assessment) score to describe

organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22:707-10.

28. Ssekitoleko R, Pinkerton R, Muhindo R, Bhagani S, Moore CC. Aggregate

evaluable organ dysfunction predicts in-hospital mortality from sepsis in

uganda. Am J Trop Med Hyg. 2011;85:697–702.

29. Blanco J, Muriel-Bombín A, Sagredo V, Taboada F, Gandía F, Tamayo L

dkk. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a spanish

multicentre study. Crit Care. 2008;12:R158.

30. Esper AM, Martin GS. Extending international sepsis epidemiology: the

impact of organ dysfunction. Crit Care. 2009;13:120.

31. Mikkelsen ME, Gaieski DF, Goyal M, Miltiades AN, Munson JC, Pines

JM dkk. Factors associated with nonadherence to early goal-directed

therapy in the ED. Chest 2010;138:551-8.

32. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, Linde-Zwirble WT, Marshall JC,

Bion C dkk. The surviving sepsis campaign: results of an international


guideline based performance improvement program targeting severe

sepsis. Crit. Care Med. 2010;38:367–74.

33. Marik PE. Surviving sepsis: going beyond the guidelines. Ann Intensive

Care. 2011;1:17.

34. Marik PE, Baram M, Vahid B. Does central venous pressure predict fluid

responsiveness: systematic review of the literature and the tale of seven

mares. Chest. 2008;134:172–8.

35. Smith SH, Perenr A. Higher vs. lower fluid volume for septic shock:

clinical characteristics and outcome in unselected patients in a prospective,

multicenter cohort. Crit Care. 2012;16:R76.

36. Lelubre C, Vincent JL. Red blood cell transfusion in the critically ill

patient. Ann Intensive Care. 2011;1:43.

37. Sadaka F, Aggu-Sher R, Krause K, O'Brien J, Armbrecht ES, Taylor RW.

The effect of red blood cell transfusion on tissue oxygenation and

microcirculation in severe septic patients. Ann Intensive Care. 2011;1:46.

38. Wax RS, Angus DC, Knaus W. Quantifying risk in sepsis: a review of

ilness severity and organ dysfunction scoring. Dalam: Vincent JL, Carlet J,

Opal SM, penyunting. The sepsis text. Massachusetts: Kluwer Academic

Publishers; 2002. h.81-96.

39. Osuchowski MF, Welch K, Yang H, Siddiqui J, Remick DG. Chronic

sepsis mortality characterized by an individualized inflammatory response.

J Immunol 2007;179:623-30.

40. Xiao H, Siddiqui J, Remick DG. Mechanisms of mortality in early and late

sepsis. Infect Immun. 2006;74:5227-35.

41. Backer DD, Donadello K, Taccone FS, Ospina-Tascon G, Salgado D,

Vincent JL. Microcirculatory alterations: potential mechanisms and

implications for therapy. Ann Intensive Care. 2011;1:27.

42. Suhendro. Disfungsi mikrosirkulasi dan disfungsi mitokondria pada sepsis.

Dalam: Setiyohadi B, Sumariyono, Salim S, Kurniawan J, Hamonangan R,

penyunting. Naskah lengkap Pertemuan Ilmiah Tahunan Penyakit Dalam;

25-27 Juli 2010; Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam; 2010.

h.184-201.

43. Casserly B, Read R, Levy MM. Hemodynamic monitoring in sepsis. Crit

Care Nurs Clin N Am. 2011;23:149–69.

44. McIntyre LA, Hébert PC, Fergusson D, Cook DJ, Aziz A. A survey of

canadian intensivists' resuscitation practices in early septic shock. Crit

Care. 2007;11:R74.

45. Huettemann E, Sakka SG, Reinhart K. Invasive hemodynamic monitoring.

Dalam: Vincent JL, Carlet J, Opal SM, penyunting. The sepsis text.

Massachusetts: Kluwer Academic Publishers; 2002. h.286-307.

46. Marik PE, Monnet X, Teboul JL. Hemodynamic parameters to guide fluid

therapy. Ann Intensive Care. 2011;1:1.

47. Boyd JH, Forbes J, Nakada T, Walley KR, Russell JA. Fluid resuscitation

in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous

pressure increase mortality. Crit Care Med. 2011;39:259-65.

48. Sakr Y, Dubois MJ, Backer DD, Creteur J, Vincent JL.Persistent-

microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in

patients with septic shock. Crit Care Med. 2004;32:1825-31.


49. Backer DD, Ortiz JA, Salgado D. Coupling microcirculation to systemic

hemodynamics. Curr Opin Crit Care. 2010;16:250-4.

50. Oppert O, Engel C, Brunkhorst FM, Bogatsch H, Reinhart K, Frei U dkk.

Acute renal failure in patients with severe sepsis and septic shock—a

significant independent risk factor for mortality: results from the german

prevalence study. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:904–9.

51. Moreno R, Vincent JL, Matos R, Mendonca A, Cantraine F, Thijs L dkk.

The use of maximum SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in

intensive care: results of a prospective, multicentre study. Intensive Care

Med. 1999;25: 686–96.

52. Vervloet MG, Piepot HA, Groeneveld ABJ. The kidney in sepsis. Dalam:

Vincent JL, Carlet J, Opal SM, penyunting. The sepsis text.

Massachusetts: Kluwer Academic Publishers; 2002. h.665-86.

53. Nebout S, Pirracchio R. Should we monitor ScvO2 in critically ill

patients?. Cardiology Research and Practice [internet]. 2012 [diakses 22

September 2012]. Diunduh dari

http://www.hindawi.com/journals/crp/2012/370697.

54. Boulain T, Teboul JL. Value of SvO2 in sepsis. Dalam: Vincent JL, Carlet

J, Opal SM, penyunting. The sepsis text. Massachusetts: Kluwer


55. Ho KM, Harding R, Chamberlain J, Bulsara M. A comparison of central

and mixed venous oxygen saturation in circulatory failure. J Cardiothorac

Vasc Anesth. 2010;24:434–9.

56. Kopterides P, Bonovas S, Mavrou I, Kostadima E, Zakynthinos E,

Armaganidis A. Venous oxygen saturation and lactate gradient from

superior vena cava to pulmonary artery in patients with septic shock.

Shock. 2009;31:561-7.

57. Varpula M, Karlsson S, Ruokonen E, Pettila V. Mixed venous oxygen

saturation cannot be estimated by central venous oxygen saturation in

septic shock. Intensive Care Med. 2006;32:1336–43.

58. Beest PA, Hofstra JJ, Schultz MJ, Boerma EC, Spronk PE, Kuiper MA.

The incidence of low venous oxygen saturation on admission the the

intensive care unit: a multi-center observational study in the netherlands.

Crit Care. 2008;12:R33.

59. Nagdyman N, Fleck T, Barth S, Abdul-Khaliq H, Stiller B, Ewert P dkk.

Relation of cerebral tissue oxygenation index to central venous oxygen

saturation in children. Intensive Care Med. 2004;30:468-71.

60. Neilipovitz D, Hebert PC. Blood transfusion and sepsis. Dalam: Vincent

JL, Carlet J, Opal SM, penyunting. The sepsis text. Massachusetts: Kluwer


61. Nduka OO, Parrillo JE. The pathophysiology of septic shock. Crit Care

Clin. 2009;25:677-702.

62. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G

dkk. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion

requirements in critical care. N Engl J Med 1999,340:409-17.

63. Kruse JA. Blood lactate concentrations in sepsis. Dalam: Vincent JL,




http://www.hindawi.com/journals/crp/2012/370697

64. Phypers B, Pierce JT. Lactate physiology in health and disease. Contin

Educ Anaesth Crit Care Pain. 2006;6:128-32.

65. Kruse O, Grunnet N, Barford C. Blood lactate as a predictor for in-hospital

mortality in patients admitted acutely to hospital: a systematic review.

Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine

2011;19:74.

66. Smith I, Kumar P, Molloy S, Rhodes A, Newman PJ, Grounds RM dkk.

Base excess and lactate as prognostic indicators for patients admitted to

intensive care. Intensive Care Med. 2001;27:74-83.

67. Palma LC, Ferreira GF, Amaral ACKB, Brauer L, Azevedo LCP, Park M.

Acidosis and mortality in severe sepsis and septic shock evaluated by base

excess variation. Crit Care. 2003;7:39.

68. Ramos FJS, Azevedo LCP. Hemodynamic and perfusion end points for

volemic resuscitation in sepsis. Shock. 2010;34:34-9.

69. Rabello LSCF, Rosolem MM, Leal JV, Soares M, Lisboa T, Salluh JIF.

Understanding the PIRO concept: from theory to clinical practice – part 1.

Rev Bras Ter Intensiva. 2009;21:425-31.

70. Howell MD, Talmor D, Schuetz P, Hunziker S, Jones AE, Shapiro NI.

Proof of principle: the predisposition, infection, response, organ failure

sepsis staging system. Crit Care Med. 2011;39:322-7.

71. Nguyen HB, Corbett SW, Steele R, Banta J, Clark RT, Hayes SR dkk.

Implementation of a bundle of quality indicators for the early management

of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality.

Crit Care Med. 2007;35:1-8.

72. Hambali W. Peran bersihan laktat pada kesintasan pasien sepsis berat

[tesis]. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2011.

73. Marty P, Roquilly A, Vallée F, Luzi A, Ferré F, Fourcade O dkk. Lactate

clearance for death prediction in severe sepsis or septic shock patients

during the first 24 hours in intensive care unit: an observational study. Ann

Intensive Care. 2013;3:3.

74. Nguyen HB, Loomba M, Yang JJ, Jacobsen G, Shah K, Otero RM dkk.

Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation,

coagulation, apoptosis, organ dysfunction and mortality in severe sepsis

and septic shock. J Inflamm. 2010;7:6.

75. Nguyen HB, Kuan WS, Batech M, Shrikhande P, Mahadevan M, Li CH

dkk. Outcome effectiveness of the severe sepsis resuscitation bundle with

addition of lactate clearance as a bundle item: a multi-national evaluation.

Crit Care. 2011;15:R229.

76. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, Visser SJ, van der Klooster

JM, Lima AP dkk. Early lactate-guided therapy in intensive care unit

patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J

Respir Crit Care Med. 2010;82:752-61.

77. Fuller BM, Dellinger RP. Lactate as a hemodynamic marker in the

critically ill. Curr Opin Crit Care. 2012; 18: 267-72.

78. Andersen LW, Mackenhauer J, Roberts JC, Berg KM, Cocchi MN,

Donnino MW. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels

Mayo Clin Proc. 2013; 88: 1127-40.


79. Green LW, Glasgow RE. Evaluating the relevance, generalization, and

applicability of research: issues in external validation and translation

methodology. Evaluation & the Health Professions. 2006; 29: 126-53.


Lampiran: Borang penelitian

BORANG PENELITIAN

Nomor :





No. Rekam Medis ________________

Nama pasien ________________

Jenis kelamin 1. Laki-laki 2. Perempuan

Tanggal lahir _____/_____/_____

Tanggal masuk ICU _____/_____/20___

Tanggal dan jam diagnosis sepsis

berat dan/atau syok sepsis

_____/_____/20___, pukul ____:____

Tanggal keluar ICU ___/___/20__, pukul ___:___ hidup/meninggal

Tanggal pulang rawat ___/___/20__, pukul ___:___ hidup/meninggal

Karakteristik klinis

Sepsis berat 0. Tidak 1. Ya

Syok sepsis 0. Tidak 1. Ya

Komorbiditas

Gagal jantung kronik

Penyakit ginjal kronik-dialisis rutin

Stroke

Sirosis hati

Keganasan

Diabetes melitus

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

Lokasi infeksi

Intra kranial

Saluran napas

Intra abdomen dan saluran cerna

Saluran kemih

Kulit dan jaringan lunak

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya


Bakteremia 0. Tidak 1. Ya

Hasil kultur ______________________________

Sumber infeksi

Komunitas

Nosokomial

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

Ketepatan antibiotika empiris 0. Tidak 1. Ya

Disfungsi organ

Disfungsi respirasi

Disfungsi koagulasi

Disfungsi kardiovaskular

Disfungsi ginjal

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

0. Tidak 1. Ya

Parameter akhir resusitasi sebelum fase resusitasi awal

(jam 0 saat diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan)

Laktat mmol/L

Pencapaian parameter akhir resusitasi pasca fase resusitasi awal

(jam ke 6 pasca diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan)

CVP mmHg 0. 8-12 1. <8 2. >12

MAP mmHg 0. >65 1. <65

Produksi urin mL/kg/jam 0. >0,5 1. <0,5

Pencapaian parameter akhir resusitasi pasca fase resusitasi awal

(nilai terburuk jam ke 6-24 pasca diagnosis sepsis berat dan/atau syok sepsis ditegakkan)

ScvO2 % 0. >70 1. <70

Ht % 0. >30 1. <30

Laktat mmol/L 0. <2 1. 2-3,9 2. >4

Bersihan laktat % 0. >10 1. <10

SBE mmol/L 0. >-2 2. -6 - -14,9

1. -2 - -5,9 3. <-15

Jumlah disfungsi organ 0. 0 1. 1 2. 2 3. >3


Documents

MODEL PREDIKSI MORTALITAS DINI PASCA FASE RESUSITASI AWAL PASIEN SEPSIS BERAT DAN SYOK ...lib.ui.ac.id/file?file=digital/20367262-SP-Robert Sinto.pdf · Kesimpulan. Model prediksi